2013-11-19
Choroby neurodegeneracyjne.
Zjawisko stresu
Wykład
Prof. dr hab. Ewa Szczepańska-Sadowska
Uwaga: wykład autorski do bezpośredniego wykorzystania, bez możliwości
rozpowszechniania i powielania
DEFINICJA STRESU I ZWI
ZANYCH Z NIM POJ
Ć
vðStress - klasyczna definicja: niespecyficzna odpowiedz

układu podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego
na uszkadzajÄ…cy lub potencjalnie uszkadzajÄ…cy
bodziec
vðMc Ewen and Seeman 1999 -
vðStresor  każdy bodziec, który może potencjalnie
pobudzić jakikolwiek układ fizjologiczny w stopniu
prowadzÄ…cym do wyczerpania (wear and fear)
vðOrganizm ma możliwość allostazy czyli  aktywnego
procesu adaptacji do stresu przy udziale mózgu,
układu autonomicznego, hormonalnego i
immunologicznego.
vðObciążenie allostatyczne wyznaczajÄ… :
ØðSpecyficzna sytuacja
ØðTryb życia
ØðCzynniki genetyczne
ØðPoprzednie doÅ›wiadczenie
ØðSytuacja spoÅ‚eczno-ekonomiczna
1
2013-11-19
USZKODZENIE KOMÓRKI
Stan, w którym komórka jest tak silnie pobudzona przez
czynniki zewnętrzne lub wewnętrzne, że nie jest się w
stanie zaadaptować. Może być odwracalne lub
nieodwracalne
Objawy uszkodzenia odwracalnego Śmierć komórki:
(przez naprawienie): - Nekroza  duże uszkodzenie
- Redukcja fosforylacji błon
oksydatywnej i wytwarzania ATP - Apoptoza  bez wyraz
nego
- Wzrost reaktywnych związków uszkodzenia błony
tlenu (stres oksydacyjny) komórkowej
- Zaburzenia transportu i - Autofagia  trawienie
rozmieszczenia jonów składników własnej komórki
- Obrzęk komórek i organelli z tworzeniem wakuoli
- Zaburzenia funkcji autofagicznych trawionych
mitochondriów i cytoszkieletu przez enzymy lizosomalne
ZASADNICZE CECHY NEKROZY
Duże uszkodzenie błony komórkowej i błon struktur subkomórkowych
(siateczki, lizosymów, mitochondriów)
Wyjście enzymów lizosomalnych, duża redukcja syntezy ATP (obniżenie
fosforylacji oksydatywnej, transportu jonów, przeciążenie komórek
wapniem, uszkodzenie DNA, zaburzenia syntezy białek)
ZASADNICZE CECHY APOPTOZY
Uszkodzenie i rozpłynięcie jądra komórki bez wyraz
nego
uszkodzenia błony komórkowej i cytoszkieletu
2
2013-11-19
PRZYCZYNY ŚMIERCI KOMÓREK (1)
Hipoksja:
Ischemia, niewydolność sercowo-naczyniowa, zmniejszenie
pojemności tlenowej krwi (anemia, zatrucie CO), krwotok
Czynniki fizyczne:
uraz mechaniczny, szok elektryczny, nagłe zmiany ciśnienia
atmosferycznego
Czynniki chemiczne:
ZwiÄ…zki toksyczne, hiperglikemia, hipoglikemia, hiper-
hiponatrenia, alkohol
Czynniki infekcyjne:
Patogeny wytwarzane przez wirusy, bakterie, riketsje, pasożyty
PRZYCZYNY ŚMIERCI KOMÓREK (2)
Zaburzenia genetyczne:
Zniekształcenia kongeniczne spowodowane anomalią
chromosomów, synteza nieprawidłowego białka
(strukturalnego, enzymatycznego itp.)
Zaburzenia żywienia:
Niedożywienie (niedobór białek, witamin)
Przekarmienie (miażdżyca, otyłość nadciśnienie)
Czynniki imunogenne:
Czynniki powstajÄ…ce w reakcjach obronnych
przeciw autoantygenom i antygenom
drobnoustrojów
3
2013-11-19
PRZEA
ADOWANIE JONAMI WAPNIA
Początkowo napływ z mitochondriów i
siateczki śródplazmatycznej, potem z
zewnÄ…trz
Skutek: aktywacja enzymów potencjalnie
uszkadzajÄ…cych (fosfolipazy, proteazy --->
uszkodzenie błon) (endonukleazy - --->
fragmentacja DNA i chromatyny)
USZKODZENIE MITOCHONDRIÓW
Przyczyny:
Tworzenie kanałów mitochondrialnych o dużej
przewodności (pory mitochondrialne z cyklofiliną D)
Skutek:
Redukcja potencjału błonowego --> redukcja
fosforylacji oksydatywnej --> ATP --> nekroza
4
2013-11-19
STRES OKSYDACYJNY
- Jedna z głównych przyczyn uszkodzenia komórek:
Wywoływany przez reaktywne formy i związki tlenu (ROS)
W nadmiarze wywołują stres oksydacyjny
Powstawanie ROS
- ROS powstają w mitochondriach w toku prawidłowych
przemian w łańcuchu oddechowym. W stanach
patologicznych pod wpływem czynników uszkadzających
- Powstawanie ROS katalizowane przez miedz
i żelazo
- Mogą tworzyć reakcje autokatalityczne
- Powstawanie ROS blokowane przez antyoksdanty (wit.
A, wit. E, kwas akorbinowy, glutation)
- Działanie ROS hamowane przez białka wiążące i
transportujÄ…ce jony (dysmutazy supertlenkowe, katalazy)
- Rozpad katalizowany przez peroksydazÄ™ glutationu
PATOLOGICZNE DZIAA
ANIA WOLNYCH
RODNIKÓW
- Peroksydacja lipidów błonowych --> atakowanie
podwójnych wiązań nienasyconych kwasów
tłuszczowych --> peroksydacja --> związki utleniające,
uszkadzajÄ…ce
- Oksydacja białek --> uszkodzenie aktywnych miejsc
enzymów, niewłaściwe zwijanie i rozwijanie białek,
nieprawidłowe tworzenie mostków stabilizujących
strukturę, zwiększona degradacja przez proteosom.
- Uszkodzenie DNA
- Mogą spowodować nekrozę lub autofagię.
5
2013-11-19
APOPTOZA
- Śmierć komórek poprzez ściśle regulowany program
śmierci komórek
- Komórki przeznaczone do apoptozy aktywują enzymy
degradujące jądrowy DNA własnego jądra oraz jądrowe i
cytoplazmatyczne białka
- Białka błony komórkowej i struktur
wewnątrzkomórkowych są trawione przez fagocyty
ATROFIA
Definicja: zmniejszenie liczby komórek i ich rozmiarów
powodujące zmniejszenie wielkości narządu lub tkanki
Atrofia fizjologiczna: naturalny proces zachodzÄ…cy
podczas rozwoju i życia organizmu.
Atrofia patologiczna: zmniejszenie rozmiarów narządów i
tkanek spowodowane procesem patologicznym. Przebieg
różny w zależności od przyczyny:
Przyczyny atrofii patologicznej:
- Zmniejszona aktywność (atrofia z braku użytku)
- Odnerwienie
- Zmniejszone ukrwienie (np. w miażdżycy)
- Brak składników odżywczych
- Niedobór hormonów
- Nadmierny ucisk
6
2013-11-19
CECHY I MECHANIZM ATROFII
Początkowo zmniejszenie rozmiarów komórki i organelli ułatwia
przeżycie ograniczając ich funkcję
W póz
niejszym okresie nieodwracalne uszkodzenie i śmierć w
procesie apoptozy
Mechanizm: obniżenie syntezy i wzrost degradacji białek
- Redukcja syntezy białek spowodowana obniżeniem
metabolizmu
- Wzrost degradacji spowodowany zwiększoną aktywnością
układu ubiquityna-proteasom (niedobór składników
odżywczych) ---> wzrost aktywności ligazy ubiquitynowej
- ---> większa liczba białek jest znakowana przez ubikwitynę i
przeznaczana do degradacji.
CHOROBY NEURODEGENERACYJNE
Definicja:
- Choroby istoty szarej charakteryzujÄ…ce siÄ™
progresywną uratą neuronów i wtórnymi zmianami
istoty białej
- Dotyczą kory mózgowej lub struktur podkorowych
Wspólne cechy:
- Obecność białkowych agregatów opornych na
degradację przez układ ubiquityna-proteasom
- W różnych jednostkach chorobowych zmiany dotyczą
różnych grup neuronów
- W różnych chorobach składniki agregatów mogą się
różnić a ich tworzenie ma różne przyczyny
7
2013-11-19
CHOROBA ALZHEIMERA
Cechy:
- Główna przyczyna otępienia starszych osób
- Częstość wzrasta z wiekiem (60-64 lata  1 % populacji;
85 89 lat  40 % populacji (w chorobie Downa  trisomia
21, wcześniej)
- Jedynie u 5-10% wyraz
ny czynnik genetyczny
(Główne objawy:
- Ubytek wyższych czynności intelektualnych wraz ze zmianą
nastroju i zachowania
- Progresywna dezorientacja (ubytek pamięci, utrata zdolności
matematycznych, niemożność uczenia się, budowy zdań,
afazja)
- Zaburzenia funkcji układu autonomicznego, regulacji ciśnienia
tętniczego, odwrócenie rytmu sen-czuwanie
- Po 5-10 latach całkowite inwalidztwo, mutyzm, brak zdolności
porozumienia siÄ™ z otoczeniem
GA
ÓWNE CECHY PATOLOGICZNE CHOROBY ALZHEIMERA
- Zanik kory mózgowej, zwłaszcza czołowej skroniowej i ciemieniowej.
- W układzie limbicznym - zwłaszcza hipokampie, ciele migdałowatym i
korze śródwęchowej
- Zanik, splątanie neuronów, dystrofia neurytów, patologiczne nacieki
w neuronach zawierajÄ…ce ²-amylinÄ™.
- Charakterystyczne pęczki filamentów w cytoplazmie,
przemieszczające się i naciekające jądro, zawierają białko TAU, MAP2
(microtubule associated protein) i ubikwitynÄ™.
Angiopatia naczyniowa
Degeneracja ziarnisto-wakuolarna  wewnÄ…trzneuronalne wakuole w
cytoplazmie
Ciałka Hirano  wydłużone krystaliczne eozynofilne struktury
Wszystkim postaciom towarzyszy redukcja aktywności
acetylotransferazy choliny, obecność immunoreaktywnej
synaptofizyny
8
2013-11-19
CECHY BIAA
EK W CHOROBIE ALZHEIMERA
APP  białko receptorowe z pojedyncza domeną
przezbłonową.
Gen APP na chromosomie 21
Kompleks białkowy ł-sekretazy zawiera presynilinę (1 i 2) ,
pen-2, nikastrynÄ™
²-amylina tworzy agregaty --> dysfunkcja neuronów
--> blokowanie LTP , odpowiedz
zapalna mikrogleju i
agregatów --> zwiększona fosforylacja białka TAU, stres
oksydacyjny
GENETYKA CHOROBY ALZHEIMERA
Mutacje w miejscach odpowiadajÄ…cych sekwencji:
- APP w chromosomie 21
- ²-amyloidu lub odcinania przez ²- albo Å‚- sekretazÄ™
(chromosom 21  mutacja punktowa lub duplikacja)
Preseniliny (PS1 chromosom 14; PS2 - chromosom 1)
(powstajÄ… nadmierne iloÅ›ci ²-amyloidu --> odpowiedz

mikrogleju i astrocytów, zwiększona fosforylacja
białka TAU, stres oksydacyjny)
- Apolipoproteiny E (chromosom 19)
- Białka TAU
9
2013-11-19
DEMENCJA CZOA
OWO-SKRONIOWA Z TAUPATI

Cechy:
- Atrofia płatów czołowych i skroniowych z utratą neuronów i
obecnością nacieków neurofibrylarnych zawierających białko
TAU, może jej towarzyszyć degeneracja istoty czarnej
- Progresywna utrata zdolności tworzenia mowy, zmiany
osobowości
- Gromadzenie depozytów białka TAU
- Może występować z objawami Parkinsonizmu
- Może występować rodzinnie, towarzyszy jej mutacja genu
MAPT kodujÄ…cego TAU
POST
PUJ
CE PORAŻENIE PONADJ
DROWE
Początek między 5 i 7 dekadą życia
Utrata neuronów gałki bladej, jadra niskowzgórzowego
istoty szarej okołokomorowej, jądra zębatego
hipokampa i móżdżku
Cechy: Sztywność tułowia, zaburzenia równowagi,
zaburzenia mowy, ruchów gałek ocznych, wiotkość
karku, otępienie
Poliformizm genu MAPT
10
2013-11-19
DEMENCJA CZOA
OWO-SKRONIOWA BEZ TAUPATII
- Prawidłowa ilość TAU, nadmierna ilość
ubiquityny w płacie czołowym, skroniowym i
zakręcie zębatym.
- Niektóre przypadki występują rodzinnie i
wykazujÄ… zwiÄ…zek z chromosomem 17.
CHOROBA PICKA  ATROFIA PA
ATOWA
- Progresywne otępienie ze zmianami osobowości i
zachowania
- Atrofia obejmuje niesymetrycznie płat czołowy i skroniowy ,
rzadziej dodatkowo jÄ…dro ogoniaste i skorupÄ™
- Występują charakterystyczne komórki Picka, które mogą
zawierać białko TAU
DEGENERACJA KOROWO-PODSTAWNA
Cechy:
Zanik kory, głównie motorycznej i przedmotorycznej oraz
przednich płatów ciemieniowych
Ugrupowania wypustek zawierających białko TAU wokół
astrocytów, oligodendrocytów, neuronów jąder podstawy mózgu i
neuronów kory. Utrata pigmentu w istocie czarnej i miejscu
sinawym
Objawy:
Sztywność pozapiramidowa, asymetryczne zaburzenia ruchów,
postępujące zaburzenia mowy, apraksja, ubytki funkcji
poznawczych, niedowłady
11
2013-11-19
DEMENCJA NACZYNIOWA
Demencja spowodowana zaburzeniami perfuzji
naczyń mózgu (miażdżyca, nadciśnienie tętnicze,
arteriopatie (rodzinna podkorowa).
Często dotyczy  strategicznych części mózgu
(podwzgórze, kora czołowa, zakręt obręczy))
Nekroza spowodowana niedostatecznÄ… dostawa
tlenu do neuronów
CHOROBY DEGENERACYJNE ZWOJÓW
PODSTAWY
Wspólne cechy:
Zaburzenia obiegu informacji w obrębie neuronów istoty
czarnej-prążkowia
Zaburzenia ruchów (ubytek lub nadmiar)
Przyczyny:
Zespół Parkinsona
- Choroba Parkinsona
- Atrofia struktur nigrostratalnych
- Zapalenie mózgu
- Progresywny paraliż ponadjądrowy
Choroba Huntingtona
12
2013-11-19
CHOROBA PARKINSONA
Cechy morfologiczne:
Redukcja neuronów dopaminergicznych, --> zblednięcie istoty
czarnej, redukcja neuronów cholinergicznych w jądrze Meynerta
Obecność ciałek Levy ego w cytoplazmie neuronów istoty
czarnej i w neuronach cholinergicznych jÄ…dra podstawnego oraz
w miejscu sinawym i j ądrze nerwu błędnego. Zawierają
filamenty zbudowane z alfa-synukleiny.
Objawy:
- Zaburzenia napięcia i ruchów mięśni
- U 10-15% halucynacje i otępienie (ciałka Levy ego w korze
mózgowej)
GENETYKA MOLEKULARNA CHOROBY
PARKINSONA
Zidentyfikowano 12 miejsc wykazujÄ…cych mutacje. W 5
niewÄ…tpliwy zwiÄ…zek z chorobÄ… Parkinsona.
- GEN ą-synukleiny  białko wiążące lipidy, mutacja punktowa
+ amplifikacja w regionie 4q21.
- Gen kodujacy kinazÄ™ 2 zawierajacÄ… fragment bogaty w
leucynÄ™ (LRRK22)
- Gen kodujÄ…cy ligazÄ™ ubikwitynowÄ… Parkin (Parkin-linked
Parkison disease)
- Gen kodujacy kinazÄ™ PINK1, regulujÄ…cÄ… funkcje
mitochondrialne
13
2013-11-19
ATROFIA WIELOMIEJSCOWA
Wspólne cechy:
- Wielomiejscowe zmiany degeneracyjne, które mogą dominować
w móżdżku, jądrach autonomicznych.
- Wielomiejscowe nacieki glejowe w cytoplazmie
oligodendrocytów
DominujÄ…ce objawy:
- Parkinsonizm w degeneracji striato-nigralnej
- Zaburzenia funkcji móżdżku w atrofii oliwkowo-mostowo-
móżdżkowej (atrofia móżdżku, podstawnej części mostu i
rdzenia przedłużonego)
- Zespół Shy-Dragera (zanik neuronów katecholaminergicznych
rdzenia przedłużonego + nacieki glejowe)
CHOROBY NEURODEGENERACYJNE RDZENIOWO-
MÓŻDŻKOWE
Degeneracja rdzeniowo-móżdżkowa (SLA)
Zmiany degeneracyjne w korze móżdżku, rdzeniu kręgowym i
nerwach obwodowych (29 odmian, kilka udokumentowanych
genetycznie)
Choroba Friedreicha  defekt genetyczny w chromosomie 9q13 w
miejscu kodującym białko frataksynę (wewn. Błona
mitochondriów --> regulacja transportu żelaza, funkcji
mitochondriów, fosforylacji oksydatywnej).
Skutek: utrata aksonów szlaków korowo-rdzeniowych, neuronów
rdzenia i pnia mózgu, komórek Betza kory, destrukcyjne zmiany w
mięśniu sercowym
14
2013-11-19
CHOROBY NEURODEGENERACYJNE DOTYCZ
CE
NEURONÓW MOTORYCZNYCH
Zmiany zwyrodnieniowe dotyczące neuronów motorycznych rogów
przednich, pnia mózgu, kory mózgowej i rdzenia kręgowego
Atrofia i słabość mięśni, zaburzenia czucia, wygórowane odruchy,
rzadziej demencja
Postaci:
- Amotropowe stwardnienie boczne
Mutacja w obrębie genu kodującego dysmutazę supertlenkową,
nadmierne wytwarzanie glutaminianu. Zaburzenia transportu
aksonalnego, zaburzenia i osłabienie mięśni, również gałek ocznych
- Atrofia opuszkowo-rdzeniowa (zespół Kennedy ego)
- Związek z chromosomem i genem receptora androgenów
(element poliglutaminowy CAG)
- Degeneracja motoneuronów mięśni kończyn i pnia mózgu
- Zanik mięśni, niewrażliwość na androgeny, zanik jąder,
oligospermia, gynekomastia
- Rdzeniowa atrofia mięśni
- zanik komórek przedniego rogu rdzenia kręgowego
CHOROBA HUNTINGTONA
Objawy i przyczyny:
Ruchy pląsawicze (choreatetoza), otępienie. W póz
niejszym
okresie mogą wystąpić objawy zespołu Parkinsona
Degeneracja neuronów prążkowia (głównie dopaminergicznych,
(w mniejszym stopniu GABA, dynorfinergicznych,
enkefalinergicznych), atrofia jądra ogoniastego, wtórnie gałki
bladej, płata czołowego i ciemieniowego, czasami całej kory.
Zakłócenie obiegu informacji między prążkowiem i jądrami
podstawy odpowiedzialnymi za wyciszanie nadmiernych
pobudzeń
Uwarunkowanie genetyczne : Gen w regionie chromosomu
4p16.3, kodującym białko huntington. Związek z powtarzającymi
siÄ™ sekwencjami glutaminy.
15
2013-11-19
NEUROENDOKRYNNA ODPOWIEDy
NA STRES
PODWZGÓRZE (CRF, WAZOPRESYNA)
Proopiomelanokortyna
(POMC)
-
+
ACTH
Ä…- MSH
²-endorphin
-
+
Kortyzol
Hamowanie
Analgezja
głodu
Wzrost
metabolizmu
NEGATYWNE EFEKTY WAZOPRESYNY PODCZAS STRESU I
NIEWYDOLNOÅšCI SERCA
NIEWYDOLNOŚĆ
SERCA + STRES
WAZOPRESYNA
+ Układ
+ Układ
angiotensyn
angiotensyn
wchłaniania Na
Układ
i H2O w nerkach
współczulny
Niestabilność
+ CRH
behwioralna
oÅ›
neuroendokrynna
16