Sekrecyjna fosfolipaza A2  udział w stresie oksydacyjnym i stanach zapalnych
StreSzCzenie
Małgorzata Chalimoniuk*
osfolipaza A2 (eC 3.1.1.4, PLA2) należy do rodziny enzymów, które hydrolizując wiązanie
Festrowe w pozycji sn-2 glicerofosfolipidów, uwalniają kwasy tłuszczowe, w tym kwas
arachidonowy (KA). W warunkach fizjologicznych PLA2 reguluje obrót wolnych kwasów
Wydział Biologii i Nauk o Środowisku, Uni-
tłuszczowych i jest odpowiedzialna za stabilność, płynność i przepuszczalność błon oraz
wersytet Kardynała Stefana Wyszyńskiego,
błonowe procesy transportu. nadmierne uwalnianie kwasów tłuszczowych, a szczególnie
Warszawa
kwasu arachidonowego, przez cytosolową i sekrecyjną PLA2 powoduje wzrost aktywności
COX-2 i syntezę prostaglandyn, które mogą przyczyniać się do wzrostu produkcji wolnych
*
Wydział Biologii i Nauk o Środowisku,
rodników (rOS) i cytokin prozapalnych. Wolny kwas arachidonowy i jego metabolity mogą
UKSW, ul. Wóycickiego 1/3, 01-835 Warszawa;
powodować obniżenie stężenia ważnego endogennego przeciwutleniacza, glutationu. te
tel.: [phone], e-mail: m.chalimoniuk@uksw.
zmiany mogą mieć działanie neurotoksyczne i wywołać proces zapalny w mózgu. W choro-
edu.pl
bach neurodegeneracyjnych zaobserwowano wzrost aktywności zarówno cytosolowej, jak i
sekrecyjnej PLA2. Wzrost aktywności sekrecyjnej PLA2 następuje znacznie póz
niej, ale praw-
Artykuł otrzymano 9 marca 2012 r.
dopodobnie to ona odgrywa ważną rolę w chorobach neurodegeneracyjnych przez nasilenie
Artykuł zaakceptowano 4 maja 2012 r.
stresu oksydacyjnego i inicjacjÄ™ stanu zapalnego.
SÅ‚owa kluczowe: sekrecyjna fosfolipaza A2,
WPrOWAdzenie
kwas arachidonowy, cytokiny, stres oksyda-
cyjny, stan zapalny
Fosfolipidy są składnikami błon komórkowych i jądrowych, które odpowia-
dają za stabilność, płynność i przepuszczalność błony komórkowej, przez co
Stosowane skróty: COX  cyklooksygenaza;
zapewniają prawidłowe funkcjonowanie kanałów jonowych, receptorów i enzy-
cPLA2  cytosolowa fosfolipaza A2; iNOS 
mów w warunkach fizjologicznych. Nadmierna hydroliza wiązania estrowego
indukowana syntaza tlenku azotu; KA  kwas
arachidonowy; LOX  lipoksygenaza; LPS
w pozycji sn-2 fosfolipidów przez fosfolipazy A2 (PLA2) w konsekwencji prowa-
 lipopolisacharyd; PKG  kinaza białkowa
dzi do uwalniania kwasów tłuszczowych, a także do powstawania nadmiernego
zależna od cGMP; PLA2  fosfolipaza A2; ROS
stężenia lizofosfolipidów w błonach, co wywołuje zmiany konformacyjne błon,
 wolne rodniki tlenowe; sPLA2  sekrecyjna
modyfikuje aktywność enzymów błonowych, zaburza funkcjonowanie recep-
fosfolipaza A2
torów i prowadzi do lizy komórek nerwowych [1]. Uwalniane z fosfolipidów
nienasycone kwasy tłuszczowe, szczególnie kwas arachidonowy przez izofor-
my PLA2, są bardzo ważnymi przekaz
nikami w organizmie (układ nerwowy,
krwionośny, mięśniowy).
W komórkach ssaków w fosfolipidach w pozycji sn-1 występują nasycone
kwasy tłuszczowe, a w pozycji sn-2 nienasycone kwasy tłuszczowe, w tym kwas
arachidonowy, które są uwalniane przez izoformy PLA2 [2-5]. Kwas arachido-
nowy jest substratem do syntezy prostaglandyn, prostacyklin, tromboksanów
katalizowanych przez cyklooksygenazy (COX) lub leukotrienów i lipoksyn
katalizowanych przez lipoksygenazy (LOX) [3]. Ponadto, kwas arachidonowy
(KA) i jego metabolity są bardzo istotnymi wewnątrzkomórkowymi przekaz
ni-
kami drugiego rzędu, regulującymi wiele funkcji fizjologicznych, którym coraz
częściej przypisuje się udział w procesach patologicznych w organizmie. Meta-
bolity KA biorą udział w regulacji przepływu i ciśnienia krwi, agregacji płytek,
uczestniczą w procesach przekazywania sygnałów, uczenia i zapamiętywania w
układzie nerwowym, są materiałem energetycznym dla kardiomiocytów i mię-
śni prążkowanych. Istnieją liczne dane wskazujące, że KA i jego metabolity są
mediatorami stanu zapalnego i mają neurotoksyczne działanie [2-5].
W chorobach neurodegeneracyjnych jak ischemia, choroba Parkinsona (PD)
i Alzheimera (AD) obserwowano aktywacjÄ™ izoform PLA2, a co za tym idzie,
wzrost uwalniania KA, wzrost aktywności cyklooksygenazy-2 (COX-2) i syn-
tezy prostaglandyn [6-9]. Wzrost wolnego kwasu arachidonowego może pro-
wadzić do śmierci neuronów poprzez zmianę potencjału błony mitochondrium,
wzrost przepuszczalności błony mitochondrialnej z uwalnianiem białek pro-
apoptotycznych do cytosolu oraz wzrost produkcji cytokin i wolnych rodników
(ROS), powodujÄ…c aktywacjÄ™ procesu zapalnego [10].
204 www.postepybiochemii.pl
rycina 1. Mechanizm aktywacji sPLA2 w stanach zapalnych i stresie oksydacyjnym towarzyszÄ…cym chorobom neurodegeneracyjnym. Stres oksydacyjny i cytokiny, po-
przez uwalnianie wolnych rodników, wpływają na aktywację jednego z głównych enzymów prooksydacyjnych, takich jak NADPH oksydaza. Prowadzi to do aktywacji
szlaku PKC/ ERK1/2 i aktywacji cPLA2 oraz fosforylacji NFkB. NFkB ulega przemieszczeniu do jądra komórkowego, wywołując aktywację czynników transkrypcyjnych
AP-1, STAT, cJun i wzrost ekspresji genów kodujących sPLA2 i iNOS. Wzmożona synteza sPLA2 wpływa na wzrost produkcji wolnych rodników tlenowych i prozapal-
nych cytokin.
tyPy fOSfOLiPAzy A2 i WyStęPOWAnie
Z licznych dotychczasowych badań wynika, że izoformy
Fosfolipaza A2 (EC 3.1.1.4, PLA2) jest przedstawicielem cPLA2 i sPLA2 są zaangażowane w proces zapalny i neu-
dużej rodziny enzymów z klasy acylohydrolaz, które ka- rodegeneracyjny neuronów. Ich aktywację stwierdzono
talizujÄ… reakcjÄ™ hydrolizy wiÄ…zania estrowego w pozycji w takich chorobach neurodegeneracyjnych jak ischemia,
sn-2 w cząsteczkach glicerofosfolipidów, uwalniając kwa- AD czy PD. W PD, AD i ischemii obserwowano aktywację
sy tłuszczowe (szczególnie nienasycone) m.in. kwas ara- szlaku neuronalna syntaza tlenku azotu (nNOS)/rozpusz-
chidonowy (KA), oleinowy (OLA), dokozoheksaenowy czalna cyklaza guanylanowa (sCG)/cGMP w neuronach
(DHA) i lizofosfolipidy. PLA2 występuje w licznych pod- i astrocytach oraz wzrost aktywności cPLA2 i uwalnianie
typach. Do tej pory zidentyfikowano ponad 19 różnych kwasu arachidonowego. Aktywacja cPLA2 związana jest z
izoform PLA2, z których wyróżnia się 3 główne typy: za- fosforylacją w pozycji 505 reszty seryny łańcucha polipepty-
leżną od wapnia cytosolową PLA2 (cPLA2) zaliczaną do IV dowego [6]. W procesie tym bierze udział kinaza białkowa
grupy, zależną od jonów wapnia sekrecyjną PLA2 (sPLA2) zależna od cGMP (PKG) poprzez bezpośrednią aktywację
należącą do II grupy oraz niezależną od jonów wapnia PKC lub jej aktywację z udziałem ERK1/2, któremu towa-
PLA2 (iPLA2) należącą do grupy VI [11]. Podstawą klasy- rzyszy wzrost uwalniania KA i jego metabolitów. W kon-
fikacji PLA2 jest sekwencja nukleotydowa ich genów oraz sekwencji prowadzi to do wzrostu peroksydacji lipidów,
sekwencja aminokwasowa odpowiednich izoenzymów. apoptozy, zwiększenia procesów zapalnych, aktywacji
astrocytów oraz neurodegeneracji i śmierci neuronów do-
PLA2 występują powszechnie w organizmie ssaków w paminergicznych szlaku nigrostratialnego [6]. Wydaje się,
wielu narządach: w różnych regionach mózgu, płucach, że ten szlak metaboliczny może współuczestniczyć nie tyl-
nerce, sercu, śledzionie i trzustce oraz różnych tkankach: ko w neurodegeneracji neuronów, ale poprzez uszkodzenie
śródbłonku, mięśniach prążkowanych i gładkich, ner- układu pozapiramidowego w regulacji aktywności moto-
wowej, glejowej i komórkach jądrzastych krwi [12-15]. rycznej [6]. Istnieje coraz więcej danych wskazujących, że
Wszystkie trzy typy PLA2 znaleziono w astrocytach, neu- również sPLA2 (oprócz cPLA2) może odgrywać ważną rolę
ronach i komórkach mikroglejowych w różnych części w chorobach neurodegeneracyjnych poprzez inicjację stre-
mózgu (kory mózgowej, wzgórza, hipokampa i móżdż- su oksydacyjnego i stanu zapalnego towarzyszącego tym
ku), pnia mózgu i w rdzeniu kręgowym szczurów, myszy chorobom [16-18]. Stwierdza się aktywację cPLA2 i sPLA2
i ludzi [12,15]. w chorobach neurodegeneracyjnych, ale sPLA2 ulega akty-
wacji w póz
niejszym czasie i jest odpowiedzialna za proces
Postępy Biochemii 58 (2) 2012 205
zapalny, który towarzyszy chorobom neurodegeneracyj- palnych związanych z miażdżycą tętnic, reumatoidalnym
nym [19]. Z badań wynika, że istnieje wzajemna regulacja zapaleniem stawów i ostrym zawałem mięśnia sercowego
aktywności izoform cPLA2 i sPLA2 w mózgu w chorobach [37]. Izoformy sPLA2 są szeroko rozpowszechnione w tkan-
neurodegeneracyjnych [16,20-23]. Dlatego, coraz częściej kach ssaków, z preferencyjnym ich występowaniem w płyt-
przypisuje się sPLA2 udział i szczególną rolę w patogenezie kach krwi i maziach stawowych. Wcześniejsze badania po-
chorób neurodegeneracyjnych. kazały, że myszy transgeniczne zdolne do wzmożonej syn-
tezy ludzkiej sPLA2 typu II charakteryzowały się zwiększo-
SeKreCyjnA fOSfOLiPAzA A2 (sPLA2)
ną podatnością na miażdżycę [38,39]. Dodatkowo, podanie
dootrzewnowo IL-6, TNFa, lub IL-1² powodowaÅ‚o wzrost
CzÄ…steczka sekrecyjnej PLA2 (sPLA2) o masie czÄ…stecz-
poziomu sPLA2-IIA w surowicy u myszy transgenicznych
kowej (13 16 kDa) posiada dużą liczbę wiązań disiarczko-
z nadprodukcjÄ… ludzkiej sPLA2-IIA [39,40] oraz indukowa-
wych. sPLA2 występuje w licznych typach (I, II III, V, IX,
ło wzrost ekspresji mRNA i syntezy białka sPLA2 w mózgu
X, XI, XII, XIII i XIV), a dodatkowo każdy z nich zawiera
tych myszy [40]. Wzrost enzymatycznej aktywności i syn-
jeszcze kilka izoform [24,25]. Do aktywacji sPLA2 wymaga
tezy sPLA2 II obserwowano w mózgu w chorobach neuro-
milimolowego stężenia jonów wapnia. Najlepiej poznanymi
degeneracyjnych takich jak ischemia/reperfuzja [35,41] i w
i scharakteryzowanymi sÄ… sPLA2 typu I (trzustkowa) i typu
chorobie Alzhaimera [16,23].
II (nie występująca w trzustce, prozapalna).
UdziAÅ‚ SPLA2 W StreSie OKSydACyjnyM
sPLA2 typu I jest syntetyzowana i wydzielana przez
i StAnACH zAPALnyCH
trzustkę do światła jelita w postaci nieaktywnego prekur-
sora enzymu, który następnie ulega aktywacji w wyniku Chorobom neurodegeneracyjnym towarzyszą stany za-
ograniczonej proteolizy. Enzym ten nie wykazuje swoisto- palne zwiÄ…zane z syntezÄ… wielu cytokin prozapalnych (jak
Å›ci substratowej wobec uwalnianych kwasów tÅ‚uszczowych IL-1², IL-6, TNFÄ…) w komórkach jÄ…drzastych krwi, makro-
z pozycji sn-2 fosfolipidów. Brak specyficznoÅ›ci wobec sub- fagach, astrocytach i mikrogleju. Wzrost IL-1², IL-6, TNFÄ…
stratu (kwasów tłuszczowych w pozycji sn-2) jest wielce powoduje wzrost stresu oksydacyjnego i zaburzenia meta-
przydatny do pełnionej funkcji trawienia lipidów pokarmo- bolizmu lipidów [42].
wych. Stwierdzono, że trzustkowa sPLA2 występuje rów-
nież w śledzionie i płucach [26]. W badaniach in vitro na hodowlach pierwotnych astrocy-
tów stwierdzono, że cytokiny prozapalne, lipopolisacharyd
sPLA2 typu II syntetyzowana jest jako enzym, bezpośred- (LPS) i amyloid beta pośredniczą w indukcji sPLA2 w astro-
nio zdolny do katalizy i magazynowany w pęcherzykach cytach. Badania immunohistochemiczne wykazały wzrost
wewnątrzkomórkowych. sPLA2 typu II, pomimo dużego ekspresji genu kodującego sPLA2 typu II w reaktywnych
podobieństwa w swojej strukturze do sPLA2 typ I, posiada astrocytach; tego zjawiska nie zaobserwowano w komór-
preferencję do hydrolizy fosfolipidów zawierających etano- kach mikrogleju w globalnej i miejscowej ischemii/reperfu-
loaminę i cholinę, jak również powinowactwo do hepary- fuzji oraz w chorobie Alzheimera [15,23,41]. Inni badacze
ny, ale nie wykazuje specyficzności wobec kwasów tłusz- [41] w badaniach prowadzonych na hodowlach komórko-
czowych w pozycji sn-2 [27]. Katalizuje ona powstawanie wych potwierdzili, że LPS powoduje uwalnianie i syntezę
lipidowych mediatorów w różnych procesach patologicz- sPLA2 tylko z astrocytów (a nie z mikrogleju). TNF-a i IL1b
nych, głównie o podłożu zapalnym. Lipidowymi mediato- mogą indywidualnie indukować sPLA2 bez udziału INFg w
rami mogą być zarówno kwasy tłuszczowe i ich pochodne, astrocytach [43]. Ponadto stwierdzono, że w indukcji sPLA2
głównie metabolity kwasu arachidonowego, eikozanoidy IIA w astrocytach pośredniczą prozapalne cytokiny w cho-
(prostaglandyny) oraz lizofosfolipidy. Wiadomo, że eiko- robie Alzheimera [23]. Wzrost uwalniania kwasów tłusz-
zanoidy są zaangażowane w rozwój prawie wszystkich czowych przez sPLA2 powoduje wzrost aktywności COX-2
procesów patologicznych, zwłaszcza procesów zapalnych i biosyntezy prostaglandyn, które mogą przyczyniać się do
w ośrodkowym układzie nerwowym i w innych narządach wzrostu ROS i cytokin prozapalnych [22]. Wolny KA i jego
[28]. metabolity mogą powodować obniżenie stężenia glutatio-
nu, antyoksydantu w organizmie, ponieważ w procesie me-
Ekspresja genów kodującego sPLA2 typu II jest indukowa- tabolizmu KA do prostaglandyn powstają rodniki tlenowe
na podczas stymulacji cytokinami prozapalnymi lub/i przez (np. O2 " ), które powodują spadek poziomu GSH. Ponadto
nasilenie stresu oksydacyjnego w wielu typach komórek O2 " reagując z tlenkiem azotu (NO), tworzy anion peroksy-
jak: w komórkach mięśni gładkich naczyń [29], astrocytach azotawy (ONOO ), co prowadzi do śmierci komórek nerwo-
[30,31], makrofagach [12], neuronach [32] i fibroblastach wych [44]. Te dane mogą sugerować, że aktywacja w póz
-
[20]. Ponadto sPLA2 typu II znaleziono w rozpuszczalnej niejszym czasie sPLA2 przyczynia siÄ™ do podtrzymywania,
formie w miejscach zapalnych pacjentów z różnymi choro- stymulacji stresu oksydacyjnego w tym aktywacji NADPH
bami typy zapalnego, np. zapalenie trzustki [33], zwyrod- oksydazy, iNOS i stanu zapalnego (Ryc. 1) [17,45]. Warto
nieniu stawów [34,35] czy w szoku septycznym [36]. Enzym dodać, że jednym ze wskaz
ników stresu oksydacyjnego,
ten uczestniczy w trawieniu fosfolipidów pokarmowych, który może występować we wczesnym rozwoju chorób
bierze udział w metabolizmie fosfolipidów komórkowych, neurodegeneracyjnych, jest obniżenie stężenia glutationu,
w naprawie uszkodzeń peroksydacyjnych lipidów bło- w regulacji którego może mieć udział cPLA2 i sPLA2 [46].
nowych, stanowi barierę dla mikroorganizmów poprzez
zniszczenie fosfolipidów błon bakteryjnych, przeciwdziała Co ciekawe, wiele badań ewidentnie wskazuje, że cPLA2
agregacji płytek krwi, ale także uczestniczy w procesach za- jest potrzebna do indukcji sPLA2, gdyż zależne od sPLA2
206 www.postepybiochemii.pl
8. Hornykiewicz O, Kish SJ (1987) Biochemical pathophysiology of Par-
uwalnianie KA było blokowane przez inhibitor cPLA2 i od-
kinson s disease. Adv Neurol 45: 19-34
wracane przez dodanie endogennego KA [22]. W chorobach
9. Klivenyi P, Beal MF, Ferrante RJ, Andreassen OA, Wermer M, Chin
neurodegeneracyjnych, ischemii, chorobie Parkinsona i Al-
MR, Benventre JV (1998) Mice deficient in group IV cytosolic pho-
zheimerze obserwowano aktywacjÄ™ obu izoform PLA2, a co
spholipase A2 are resistant to MPTP neurotoxicity. J Neurochem 71:
za tym idzie, wzrost uwalniania KA, wzrost aktywności cy-
2634-2637
klooksygenzy-2 (COX-2) i wzrost syntezy prostaglandyn [7-
10. Scorrano L, Penzo D, Petronilli V, Pagano F, Bernardi P (2001) Arachi-
9]. Badania in vitro wykazały, że aktywacja sPLA2 występuje
donic acind causes cell death through the mitochondrial permeability
w póz
niejszym czasie niż cPLA2 w astrocytach poddanych
transition. J Biol Chem 276: 12035-12040
ischemii [19]. Wzrost 12/15 lipoksygenezy (12/15 LOX), od-
11. Kudo I, Murakami M (2002) Phospholipase A2 enzymes. J Biochem 3:
grywa główną rolę w zależnej od cytokin indukcji ekspresji 285-292
genu i aktywności sPLA2 II. Ten wzrost syntezy i aktywności
12. Arbibe L, Vial D, Rosinski-Chupin I, Havet N, Huerre M, Vargaftig BB, To-
uqui L (1997) Endotoxin induces expression of type II phospholipase
sPLA2 spowodowany aktywacjÄ… szlaku cPLA2/12/15LOX
A2 in macrophages during acute lung injury in guinea pigs: involve-
był hamowany przez antyoksydanty [22]. Te dane wskazują
ment of TNF-alpha in lipopolysaccharide-induced type II phospholi-
na to, że w aktywacji sPLA2 pośredniczy stres oksydacyj-
pase A2 synthesis. J Immunol 159: 391-400
ny. Ponadto wzrost produkcji sPLA2 prowadzi do wzrostu
13. Asai K, Hirabayashi T, Houjou T, Uozumin N, Taguachi R, Shimizu
uwalniania kwasów tłuszczowych, a to może prowadzić do
T (2003) Human group IVC phospholipasa A2 (cPLA2g). Roles in the
wzrostu syntezy prostaglandyn i wolnych rodników, w tym
membrane remodeling and activation induced by oxidative stress. J
O2 " oraz indukcji cytokin [43]. Wzrost aktywności sPLA2
Biol Chem 278: 8809-8814
prowadzi do syntezy indukowanej przez cytokiny syntazy
14. Sadurska B, Szumiło M (2005) Phospholipases A in mammalian cells:
tlenku azotu (iNOS) w neuronach i komórkach glejowych structure, properties, physiological and pathological role. Post Hig
Med Dośw 59: 116-123
[47]. Wydaje się, że sPLA2 ogrywa ważną role w regulacji
syntezy iNOS w chorobach neurodegeneracyjnych. Stwier- 15. Balboa MA, Isabel R, Killermann N, Lucas K, Dennis EA (2002) Expres-
sion and function of phospholipase A2 in brain. FEBS Lett 1: 12-17
dzono [48], że podanie sPLA2 powodowało wzrost syntezy
16. Molloy GY, Rattray M, Williams RJ (1998) Genes encoding multiple
iNOS i produkcji NO w makrofagach. Wzmożona synteza
forms of phospholipase A2 are expressed in rat brain. Neurosci Lett
sPLA2 wywołana przez cytokiny przyczynia się do produk-
258: 139-142
cji NO, poprzez aktywację kinazy ERK1/2, która fosfory-
17. Sun GY, Horrocks LA, Farooqui AA (2007) The role of NADPH oxi-
luje czynnik NFºB, powodujÄ…c jego przemieszczanie do jÄ…-
dase and phospholipase A2 in oxidative and inflamatory responses in
dra. Region promotorowy genu iNOS zawiera wiele miejsc
neurodegenerative diseases. J Neurochem 103: 1-16
wiązania czynników transkrypcyjnych takich jak czynnik
18. Sun GY, Xu J, Jensen MD, Simonyi A (2004) Phospholipase A2 in the
regulujÄ…cy interferon (IRF-1) i czynniki jÄ…drowe STAT1 i
central nervous system: implications for neurodegenerative diseases.
NFºB. Aktywacja przez sPLA2 szlaku ERK1/2 i JAK/STAT
J Lipid Res 45: 205-213
jest ważna w regulacji ekspresji genu iNOS indukowanego
19. Gabryel B, Chalimoniuk M, Stolecka A, Langfort J (2007) Activation of
przez IFN-ł [48,43]. Cytokiny mogą wzmagać uwalnianie
cPLA2 and sPLA2 in astrocytes exposed to simulated ischemia in vitro.
Cell Biol Inter 31: 958-996
wolnych rodników tlenowych, poprzez aktywację jednego
z głównych enzymów prooksydacyjnych, NADPH oksyda- 20. Han WK, Sapirstein A, Hung CC, Alessandrini A, Bonventre JV (2006)
Cross-talk between cytosolic phospholipase A2 alpha (cPLA2 alpha)
zy, co prowadzi do aktywacji szlaku PKC/ERK1/2, fosfo-
and secretory phospholipase A (sPLA2)in hydrogen peroxide- indu-
rylacji czynnika NFºB, przemieszczenie do jÄ…dra i aktywa-
ced arachidonic acid relase in murine mesangial cells: sPLA2 regulates
cji innych czynników transkrypcyjnych AP-1, STAT, cJun
cPLA2 alpha activity that is responsible for arachidonic acid relase. J
(Ryc. 1) [48,49].
Biol Chem 278: 24153-24163
21. Kuwath H, Nakatani Y, Murakami M (1998) Cytosolic phospholipase
PiÅšMienniCtWO
A2 is required for cytokine-induced expression of type IIA secretory
phospholipase A2 that mediates optimal cyclooxygenase-2-dependent
1. Wang A, Dennis E (1999) Mammalian lysophospholipases. Biochem
delayed prostaglandin E2 generation in rat 3Y1 fibroblasts J Biol Chem
Biophys Acta 1439: 1-16
273: 1733-1740
2. Cummigs BS, Mchowat J, Schnellman RG (2000) Phospholipases A2 in
22. Kuwata H, Yamamoto S, Miyazaki Y, Shimbara S, Nakatani Y, Suzuki
cell injury and death. J Parmacol Exp Ther 294: 793-799
H, Ueda N, Yamamoto S, Murakami M, Kudo I (2000) Studies on a
3. Farooqui AA, Yang HC, Rosenberger TA, Horrocks LA (1997) Pho-
mechanism by which cytosolic phospholipase A2 regulates the expres-
spholipase A2 and its role in brain tissue. J Neurochem 68: 889-901
sion and function of type IIA secretory phopholipase A2. J Immunol
4. Shen S, Yu S, Binek J, Chalimoniuk M, Zhang X, Lo SC, Hannink M,
165: 4024-4031
Wu J, Fritsche K, Donato R, Sun GY (2005) Distinct signaling pathways
23. Moses GSD, Jensen MD, Lue L-F, Walker DG, Sun AY, Simonui A,
for induction of type II NOS by IFN-gamma and LPS in BV-2 micro-
Sun GY (2006) Secretory PLA2-IIA: a new inflammatory factor for Al-
glial cells. Neurochem Int 47: 298-307
zheimer s disease. J Neuroinflammation 3: 28-39
5. Tischfield JA (1997) A reasssessmet of low molecular weith phospholi-
24. Gijon MA, Leslie CHC (1997) Phospholipase A2. Sem Cell Develop
pase A2 gene family in mammals. J Biol Chem 272: 17247-17250
Biol 8: 297-303
6. Chalimoniuk M, Stolecka A, Zieminska E, Stepien A, Langfort J,
25. Tariq M, Khan HA, Al Moutaery K, Al Deeb S (2001) Protective effect
Strosznjader JB (2009) Involvement of multiple protein kinases in
of quinacrine on striatal dopamine levels in 6-OHDA and MPTP mo-
cPLA2 phosphorylation, AA release and cell death in in vivo and in
dels of Parkinsonism in rodents. Brain Res Bull 54: 77-82
vitro models of 1-methyl-4-phenylpyridinium-induced parkinsonism
26. Lanine VJO, Grass DS, Neevalainen TJ (1999) Protection of group II
 the possible key role of PKG. J Neurochem 110: 307-317
phospholipase A2 against Staphlococcus aureus. J Immunol 162: 7402-
7. Gonzalez-Fraguela ME, Cespedes EM, Arenibia R, Broche F, Gomez
7408
AA, Castellano O, Garcia JC (1998) Indicators of oxidative stress and
27. Dennis E (2000) Phospholipase A2 in eicosanoids generation. Am J
the effect of antioxidant treatment in patients with primary Parkinson
Resp Crit Care Med 161: 32-35
disease. Rev Neurol 26: 28-33
Postępy Biochemii 58 (2) 2012 207
28. Edgar AD, Strosznajder J, Horrocks LA (1982) Activation of ethano- rosis, 1: increased atherogenesis and altered lipoproteins in transgenic
lamine phospholipase A2 in Brain during ischemia. J Neurochem 39: mice expressing group IIA phospholipase A2. Arterioscler Thromb
1111-1116 Vasc Biol 19: 1284-1290
29. Nakano T, Arita H (1990) Enhanced expression of group II phospholi- 39. Leitinger N, Waston AD, Hamas SY, Ivandic B, Qiao J-H, Huber J,
pase A2 gene in the tissues of endotoxin shocked rats and its suppres- Faull KF, Grass DS, Navab M, Fogelman AM, de Beer FC, Lusis AJ,
sion of glucocorticoid. FEBS Lett 273: 23-26 Berliner JA (1999) Role of group II secratory phospholipase A2 in athe-
rosclerosis: potential involvement of biologically active oxidized pho-
30. Oka S, Arita H (1991) Inflammatory factors stimulate expression of
spholipids. Arterioscler Thromb Vasc Biol 19: 1291-1298
group II phospholipase A2 in rat cultured astrocytes. Two distinct pa-
thways of the gene expression. J Biol Chem 266: 9956-9960 40. Hurt-Camejo E, Camejo G, Peilot H, Oorni K, Kovanen P (2001) Pho-
spholipase A2 in vascular disease. Circ Res 89: 298-304
31. Xu J, Chalimoniuk M, Shu Y, Simonyi A, Sun AY, Gonzalez FA, We-
isman GA, Wood WG, Sun GY (2003) Prostaglandin E2 production in 41. Wang Q, Sun AY, Paedeike J, Muller RH, Simonyi A, Sun GY (2009)
astrocytes: regulation by cytokines, extracellular ATP, and oxidative Neuroprotective effect of a nanocrystal formulation of sPLA2 inhibitor
agents. Prostagladins Leucot Essent 69: 437-448 PX-18 in cerebral ischemia/reperfusion in gerbils. Brain Res 1285: 188-
195
32. Philips JW, O Regan MH (2004) A potentially critical role of phospho-
lipases in central nervous system ischemic, traumatic, and neurodege- 42. Adibhatla RM, Hatcher JF (2007) Role of lipids in brain injury and di-
nerative disorders. Brain Res Brain Res Rev 44: 13-47 seases. Future Lipidol 2: 403-422
33. Mura M, Endo S, Kaku LL, Inoue Y, Sato N, Wakabayshi G, Baba E, 43. Six DA, Dennis EA (2000) The expanding superfamily of phospholi-
Katsuya H, Inada K, Sato S (2001) Plasma type II phospholipase A2 pase A2 enzymes: classification and characterization. Biochim Biophys
levels in patients with acute pancreatitis. Res Commun Mol Pathol Acta 1488: 1-19
Pharmacol 109: 159-164
44. Mytilineou C, Kramer B, Yabut JA (2002) Glutathione depletion and
34. Wei S, Ong WY, Thwin MM, Fong CW, Farooqio AA, Gopalakri- oxidative stress. Parkinsonism Relat Disord 8: 385-387
shnakone P, Hong W (2003) Group IIA Secretory Phospholipase A2
45. Schulz JB, Lindenau J, Seyfriend J, Dichgasns J (2000) Glutathione,
Stimulates exocytosis and neurotransmitter release in pheochromo-
oxidative stress and neurodegeneration. Eur J Biochem 267: 4904-4911
cytoma-12 cells and cultured rat hippocampal neurons. Neurosci 121:
46. Zhu D, Hu Ch, Sheng W, Tan KS, Haidekker MA, Sun AY, Sun GY,
891-898
Lee JC-M (2009) NAD(P)H oxidase-mediated reactive oxygen species
35. Yagami T, Ueda K, Asakura K, Hori Y (2001) Deterioration of axoto-
production alters astrocyte membrane molecular order via phospholi-
my-induced neurodegeneration by group IIA secretory phospholipase
pase A2. Biochem J 421: 201-210
A2. Brain Res 917: 230-234
47. Nardicchi V, Macchioni L, Ferrini M, Goracci G (2007) The preosence
36. Lauritzen I, Heurteaux C, Lazdunski M (1994) Expression of group II
of secretory phospholipase A2 in the nuclei of neuronal and glial cells
phospholipase A2 in rat brain after severe forebrain ischemia and in
of rat brain cortex. Biochem Biophys Acta 1771: 1345-1352
endotoxic shock. Brain Res 651: 353-356
48. Baek S-H, Lim J-H, Park D-W, Kim S-Y, Lee Y-H, Kim J-R, Kim J-H
37. Nakajima Y, Yamada M, Taguchi R, Satoh T, Hashimoto K, Ozawa
(2001) Group IIA secretory phospholipase A2 stimulates inducible ni-
A, Shibusawa N, Okada S, Monden T, Mori M (2011) Cardiovascular
tric oxide synthase expression via ERK and NF-ºB in macrophages.
complications of patients with aldosteronism associated with autono-
Eur J Immunol 31: 2709-2717
mous cortisol secretion. J Clin Endocrinol Metab 96: 2512-2518
49. Simonyi A, He Y, Sheng W, Sun AY, Gibson Wood, Weisman GA, Sun
38. Ivandic B, Castellani LW, Wang X-P, Qiao J-H, Mehrabian M, Navab
GY (2010) Targeting NADPH oxidase and phospholipase A2 in Alzhe-
M, Fogelman AM, Grass DS, Swanson ME, de Beer MC, de Beer F, Lu-
imer  s Disease. Mol Neurobiol 41: 73-86
sis AJ (1999) Role of group II secrotory phospholipase A2 in atheroscle-
Secretory phospholipase A2 and its role in oxidative stress and inflammation
Małgorzata Chalimoniuk*
Faculty of Biology and Environmental Sciences, Cardinal Stefan Wyszynski University in Warsaw, 1/3 Wójcickiego St., 01-938 Warsaw, Poland
*
e-mail: [e-mail]
Key words: secretory phospholipase A2, arachidonic acid, cytokines, oxidative stress, inflamation, neurodegenrative disease
AbStrACt
Phospholipase A2 (eC 3.1.1.4, PLA2) belongs to the group of enzymes that catalyze the hydrolysis of the ester bond at position sn-2 of glycero-
phospholipids and hence generate free fatty acids including arachidonic acid. Under physiological conditions, PLA2 regulates the turnover of
free fatty acids in membrane phospholipids, assuring membrane stability, fluidity and permeability, and thereby participates in regulation of
transport processes through the cell membrane. excessive release of free fatty acids by cytosolic and secretory PLA2 elevates the activity of cy-
clooxygenase 2 and the synthesis of prostaglandins, which can result in an enhance formation of free radicals and proinflammatory cytokines.
free arachidonic acid and its metabolites can reduce the level of the important endogenous antioxidant gluthatione. these changes can induce
inflammatory processes and exert a neurotoxic effect in the brain. increases in the activities of both cytosolic and secretory PLA2 isoforms were
observed in various neurodegenerative diseases. the rise in the activity of the secretory PLA2 is usually much delayed compared to that in the
cytosolic enzyme activity, but most likely it is the form that plays an important role in neurodegenerative diseases by enhancing oxidative
stress and initiating inflammation.
208 www.postepybiochemii.pl