Marihuana

w naszych

mózgach

Badania prowadzone nad naturalnymi substancjami

chemicznymi, które naÊladujà wp∏yw marihuany

na mózg, mogà pomóc w wyjaÊnieniu takich

zjawisk, jak ból, l´k, fobie i zaburzenia od˝ywiania,

oraz doprowadziç do odkrycia nowych,

skutecznych sposobów ich leczenia

Roger A. Nicoll i Bradley E. Alger

M

arihuana budzi mieszane uczucia. U jednych przy-
wo∏uje obraz ot´pia∏ych palaczy gandzi. Innym
kojarzy si´ z odpr´˝eniem, oderwaniem od
dzisiejszego zwariowanego Êwiata. Dla chorych

na raka poddanych chemioterapii oznacza nadziej´ na sku-
teczne opanowanie wyniszczajàcych nudnoÊci i wymiotów,
jest równie˝ obietnicà ulgi dla cierpiàcych z powodu przewle-
k∏ego bólu. Zarówno d∏uga historia marihuany, jak i jej po-
wszechnoÊç sprawiajà, ˝e nie pozostajemy wobec niej oboj´t-
ni. I choç nie wszyscy sà tego Êwiadomi, jest nam ona dobrze
znana z w∏asnego doÊwiadczenia – w pewnym sensie ka˝dy,
niezale˝nie od przekonaƒ i sk∏onnoÊci, jest producentem ma-
rihuany na w∏asny u˝ytek, bowiem uk∏ad nerwowy cz∏owie-
ka wytwarza naturalne substancje b´dàce jej chemicznym od-
powiednikiem, zwane endokanabinoidami (od greckiego endo
– wewnàtrz i ∏aciƒskiej nazwy konopi – Cannabis sativa).

Badania prowadzone w ostatnich latach nad endokanabi-

noidami pozwoli∏y naukowcom odkryç nieznany wczeÊniej
system komunikacji pomi´dzy neuronami (neuroprzekaê-
nictwo), którego istnienia jeszcze 15 lat temu nikt nawet nie
przewidywa∏. Pe∏ne zrozumienie dzia∏ania tego systemu mo-
˝e mieç dalekosi´˝ne konsekwencje – prowadziç do opraco-
wania nowych metod leczenia l´ku, bólu, nudnoÊci, oty∏oÊci,
uszkodzeƒ mózgu i wielu innych problemów zdrowotnych.
Badacze chcà te˝ wynaleêç takie sposoby wp∏ywania na sys-
tem endokanabinoidowy, by uniknàç wywo∏ywania dzia∏aƒ
niepo˝àdanych cechujàcych marihuan´.

Burzliwa historia

MARIHUANA I JEJ LICZNE ODMIANY

, jak bhang (utarte liÊcie ko-

nopi z dodatkiem wody lub mleka) czy haszysz, sà jednymi
z najbardziej rozpowszechnionych substancji psychotropo-
wych na Êwiecie. Stosowanie „zio∏a” jest w ró˝nych kultu-
rach odmienne. Staro˝ytni Chiƒczycy znali przeciwbólowe
w∏aÊciwoÊci marihuany i jej wp∏yw na psychik´, jednak efek-
ty psychoaktywne marihuany nie by∏y powszechnie wykorzy-
stywane, a z konopi przede wszystkim wytwarzano liny i tka-
niny. Podobnie staro˝ytni Grecy i Rzymianie u˝ywali konopi
do produkcji lin i ˝agli. Jednak w innych kulturach odurzajà-
ce w∏aÊciwoÊci marihuany pe∏ni∏y wa˝nà funkcj´. Na przy-
k∏ad w Indiach roÊlina ta by∏a u˝ywana podczas rytua∏ów re-
ligijnych. W Êredniowieczu powszechnie stosowano jà w
krajach arabskich. Mieszkaƒcy XV-wiecznego Iraku wykorzy-
stywali jà do leczenia padaczki, w Egipcie zaÊ marihuany
u˝ywano g∏ównie jako Êrodka odurzajàcego. To zastosowa-
nie poznali Europejczycy w czasie kampanii egipskiej Napo-

leona. W okresie handlu niewolnikami roÊlin´ transportowa-
no z Afryki do Meksyku, na Karaiby i do Ameryki Po∏udniowej.

W Stanach Zjednoczonych marihuana zyska∏a zwolenni-

ków stosunkowo niedawno. W drugiej po∏owie XIX i na po-
czàtku XX wieku u˝ywano cannabis, powszechnie dost´pnej
bez recepty, jako Êrodka na liczne dolegliwoÊci, z migrenà i
wrzodami w∏àcznie. W Nowym Orleanie i innych wielkich
miastach marihuan´ jako narkotyk „imprezowy” rozpowszech-
nili imigranci z Meksyku; wkrótce sta∏a si´ bardzo popular-
na w Êrodowisku muzyków jazzowych. Od lat trzydziestych in-
tensywny lobbing demonizowa∏ sza∏ marihuanowy („reefer
madness”).

1

W 1937 roku amerykaƒski Kongres, ignorujàc

zalecenia American Medical Association, przeg∏osowa∏ opo-
datkowanie marihuany, czyniàc jà kosztownà i trudnà do zdo-
bycia, i w ten sposób skutecznie uniemo˝liwiajàc jej u˝ywa-
nie. Od tamtej pory jest jednym z najbardziej kontrowersyjnych
narkotyków. Pomimo wysi∏ków zmiany jej statusu marihu-
ana pozostaje (razem z heroinà i LSD) „substancjà typu I” na
rzàdowej liÊcie narkotyków, czyli jest uwa˝ana za niebez-
piecznà i nieu˝ytecznà. Status substancji typu I oznacza w
praktyce, ˝e zastosowanie jej jest dozwolone jedynie w ce-
lach badawczych.

Tymczasem miliony ludzi palà i spo˝ywajà marihuan´ z po-

wodu jej odurzajàcych w∏aÊciwoÊci, które sà subiektywne i cz´-
sto porównywane ze stanem upojenia alkoholowego. Szacuje
si´, ˝e oko∏o 30% mieszkaƒców USA w wieku powy˝ej 12 lat
próbowa∏o trawki, lecz tylko 5% si´ga po nià stale. Du˝e daw-
ki narkotyku wywo∏ujà u niektórych halucynacje, a u innych
jedynie sennoÊç. Palenie gandzi upoÊledza pami´ç krótkotrwa-

26

ÂWIAT NAUKI STYCZE¡ 2005

VVG/SCIENCE PHOTO LIBRARY (

neur

on

) i RIC ERGENBRIGHT

Corbis

(liÊcie

) (

popr

zednie str

ony

); TOMMY MOORMAN (

na tej str

onie

)

n

Marihuana i podobnie dzia∏ajàce substancje wywo∏ujà zmiany

w zachowaniu, oddzia∏ujàc na receptory wytwarzanych w mózgu
zwiàzków zwanych endokanabinoidami.

n

Endokanabinoidy biorà m.in. udzia∏ w regulacji odczuwania

bólu, l´ku, g∏odu i poÊredniczà w odruchu wymiotnym.
WielokierunkowoÊç ich dzia∏ania wyjaÊnia, dlaczego
u˝ywanie marihuany powoduje tak wiele ró˝nych reakcji.

n

Badacze majà nadziej´, ˝e opracowanie substancji

naÊladujàcych korzystne efekty endokanabinoidów,
lecz pozbawionych ich dzia∏aƒ niepo˝àdanych, pozwoli
na leczenie nowymi sposobami ró˝nych chorób.

Przeglàd /

W∏asna marihuana

C

O

O

OH

OH

C

O

N

OH

CH

3

O

H

3

C

H

3

C

OH

POMIMO RÓ˚NIC w strukturze chemicznej, THC (delta-9-tetrahydrokana-
binol), aktywny sk∏adnik marihuany, oraz anandamid i 2-AG wytwarzane
przez mózg pobudzajà ten sam receptor (CB1) w uk∏adzie nerwowym.

Delta-9-tetrahydrokanabinol (THC)

Anandamid

2-arachidonyloglicerol (2-AG)

∏à i zdolnoÊç rozumowania oraz zaburza koordynacj´ ruchowà.
Efekty te sà odwracalne – ust´pujà, gdy tylko narkotyk zosta-
nie wydalony z organizmu. Natomiast dym marihuanowy jest
dla zdrowia szkodliwy podobnie jak dym tytoniowy.

U˝ywanie marihuany daje jednak – oprócz szkód – tak˝e

liczne korzyÊci lecznicze. Marihuana zmniejsza ból, l´k i nie-
pokój. Mo˝e zapobiec Êmierci uszkodzonych neuronów. T∏u-
mi nudnoÊci i odruch wymiotny oraz wzmaga apetyt. Sà to
w∏aÊciwoÊci cenne dla chorych na nowotwory, cierpiàcych
na brak apetytu i spadek wagi wywo∏any chemioterapià.

Na tropie aktywnej substancji

NIEMA

¸O CZASU

zaj´∏o ustalenie, w jaki sposób narkotyk wy-

wo∏uje tak wiele skutków. W roku 1964, po prawie stu latach
pracy ró˝nych grup badaczy, Raphael Mechoulam z Uniwer-
sytetu Hebrajskiego w Jerozolimie zidentyfikowa∏ delta-9-te-
trahydrokanabinol (THC) jako zwiàzek, który odpowiada za
w∏aÊciwie wszystkie farmakologiczne efekty marihuany. Ko-
lejnym zadaniem by∏o odnalezienie receptorów, z którymi
wià˝e si´ THC.

Receptory sà ma∏ymi strukturami bia∏kowymi zakotwiczo-

nymi w b∏onie ka˝dej komórki, tak˝e nerwowej. Gdy z recepto-
rem zwià˝e si´ odpowiednia czàsteczka – która musi do niego
pasowaç jak fragment uk∏adanki do ca∏oÊci – wywo∏uje zmiany
w komórce. Niektóre receptory majà pory lub kana∏y wype∏-
nione wodà, umo˝liwiajàce przep∏yw jonów z lub do wn´trza ko-
mórki. Pobudzenie albo zahamowanie tych tzw. receptorów jo-
notropowych zmienia ró˝nic´ potencja∏ów elektrycznych w
Êrodku i na zewnàtrz komórki nerwowej (dzi´ki temu neuron

mo˝e wyzwalaç potencja∏ czynnoÊciowy, przekazujàc informa-
cje). Innym typem receptorów sà receptory metabotropowe,
stanowiàce ogromnà rodzin´ bia∏ek. Wspó∏pracujà one z wyspe-
cjalizowanymi bia∏kami zwanymi bia∏kami G, uruchamiajàc
wiele biochemicznych kaskad przekaênictwa sygna∏u w neuro-
nach. Cz´sto prowadzi to tak˝e do zmian w kana∏ach jonowych.

W roku 1988 Allyn C. Howlett i jej wspó∏pracownicy z St.

Louis University podali szczurom pochodnà THC znakowa-
nà izotopowo i badali wiàzanie si´ preparatu z tkankà ner-
wowà. Zauwa˝yli, ˝e znakowany THC zwiàza∏ si´ ze specyficz-
nym receptorem, który póêniej nazwano receptorem
kanabinoidowym, znanym równie˝ jako CB1. Opierajàc si´ na
tych odkryciach oraz na badaniach Milesa Herkenhama z
National Institutes of Health (NIH), Lisa Matsuda, równie˝ z
NIH, sklonowa∏a receptor CB1. Kluczowej roli receptorów
CB1 w dzia∏aniu THC dowiedziono, gdy dwoje naukowców:
Catherine Ledent z Université Libre de Bruxelles i Andreas
Zimmer z Laboratorium Neurobiologii Molekularnej w Rhe-
inische Friedrich-Wilhelms-Universität w Bonn, niezale˝nie
wyhodowa∏o transgeniczne myszy pozbawione tego recepto-
ra. Badacze stwierdzili, ˝e podanie THC takim zmutowanym
myszom nie wywo∏a∏o w∏aÊciwie ˝adnych skutków, najpraw-
dopodobniej dlatego ˝e substancja nie mia∏a si´ z czym wià-
zaç. (Inny receptor kanabinoidowy, zwany CB2, zosta∏ od-
kryty póêniej. CB2 zlokalizowany jest wy∏àcznie poza mózgiem
i rdzeniem kr´gowym i uczestniczy w regulacji dzia∏ania uk∏a-
du odpornoÊciowego).

Dalsze badania prowadzone nad receptorem CB1 ujawni∏y,

˝e jest on jednym z najbardziej rozpowszechnionych recepto-

STYCZE¡ 2005 ÂWIAT NAUKI

27

ALICE CHEN

GDZIE W MÓZGU DZIA¸A MARIHUANA

NARKOTYK Cannabis sativa wià˝e si´ z receptorami kanabinoidowymi znajdujàcymi si´ w wielu strukturach mózgu, w tym
w wymienionych poni˝ej. Tak wielooÊrodkowe dzia∏anie odpowiada za mnogoÊç efektów, jakie wywo∏uje narkotyk (i jego ana-
logi wytwarzane przez mózg). Stwarza tak˝e niezwyk∏e mo˝liwoÊci opracowania leków, które bedà dzia∏aç wybiórczo na odpo-
wiednie cz´Êci mózgu i pozwolà swoiÊcie kontrolowaç apetyt lub odczuwaç ból.

PODWZGÓRZE
Odpowiada m.in. za apetyt,
kontroluje uk∏ad hormonalny
i zachowania seksualne

ZWOJE PODSTAWY MÓZGU
Biorà udzia∏ m.in.
w kontroli ruchów,
ich planowaniu,
jak równie˝ w
zapoczàtkowaniu
i zakoƒczeniu
czynnoÊci

CIA¸A MIGDA¸OWATE
Sà odpowiedzialne
za l´k, emocje i strach

PIE¡ MÓZGU I RDZE¡ KR¢GOWY
Odpowiada m.in. za odruch
wymiotny i odczuwanie bólu

KORA NOWA
Odpowiedzialna m.in. za
funkcje poznawcze i scalanie
informacji czuciowych

HIPOKAMP
Odpowiada m.in. za pami´ç
i uczenie si´ faktów i miejsc

MÓ˚D˚EK
Centrum kontroli motorycznej
i koordynacji ruchowej

rów metabotropowych w mózgu. Jego najwi´ksze skupiska
znajdujà si´ w korze mózgu, hipokampie, podwzgórzu, mó˝d˝-
ku, zwojach podstawy mózgu, rdzeniu kr´gowym i cia∏ach mig-
da∏owatych. To rozmieszczenie wyjaÊnia ró˝norodne efekty, ja-
kie wywo∏uje marihuana. Jej wp∏yw na psychik´ bierze si´ z
oddzia∏ywania na kor´ mózgowà. UpoÊledzenie pami´ci wy-
nika z dzia∏ania na hipokamp, struktur´ ÊciÊle zwiàzanà z za-
pami´tywaniem. Zaburzenia motoryczne sà skutkiem wp∏ywu
marihuany na oÊrodki ruchowe w mó˝d˝ku. Modulacja funk-

cji pnia mózgu i rdzenia kr´gowego hamuje odczuwanie bó-
lu; pieƒ mózgu odpowiada te˝ za odruch wymiotny. Podwzgó-
rze zawiaduje apetytem, a cia∏a migda∏owate kierujà emocja-
mi. Marihuana dzia∏a wi´c praktycznie wsz´dzie.

Z biegiem lat gromadzono nowe, coraz ciekawsze obserwa-

cje na temat receptora CB1. Badania Tamása F. Freunda z In-
stytutu Medycyny DoÊwiadczalnej W´gierskiej Akademii Nauk
w Budapeszcie i Kennetha P. Mackiego z University of Wa-
shington wykaza∏y, ˝e receptory kanabinoidowe wyst´pujà tyl-

28

ÂWIAT NAUKI STYCZE¡ 2005

ALICE CHEN

SYGNALIZACJA WSTECZNA

BADACZE ODKRYLI, ˝e endogenne kanabinoidy biorà udzia∏ w tzw. sygnalizacji wstecznej, nieznanej wczeÊniej formie komunikacji pomi´dzy
neuronami w mózgu. Zamiast pracowaç w normalny sposób, przekazujàc sygna∏ z neuronu presynaptycznego, który uwalnia neuroprzekaênik,
do neuronu postsynaptycznego (przyjmujàcego), endokanabinoidy dzia∏ajà wstecz, przemieszczajàc si´ z neuronu postsynaptycznego do pre-
synaptyczngo. Endokanabinoid 2-AG uwolniony przez neuron postsynaptyczny mo˝e hamowaç uwalnianie neuroprzekaênika GABA przez neu-
ron presynaptyczny (rysunki).

Gdy do neuronu postsynaptycznego razem z sygna∏em pobudzajàcym (w postaci np. glutaminianu) dociera sygna∏ hamujàcy (w postaci GA-
BA), przewodzenie sygna∏u pobudzajàcego zostaje zablokowane (powy˝ej). JeÊli jednak w neuronie postsynaptycznym zajdà zmiany w pozio-
mie wapnia, wyzwoli to produkcj´ 2-AG (poni˝ej), który przemieÊci si´ wstecznie do receptora CB1 znajdujàcego si´ na neuronie wydzielajà-
cym GABA. Dzi´ki indukowanemu depolaryzacjà zahamowaniu zahamowania (DSI – depolarization-induced suppression of inhibition) dzia∏anie
2-AG na receptor CB1 spowoduje zablokowanie uwalniania hamujàcego neuroprzekaênika GABA. W tej sytuacji sygna∏ pobudzajàcy b´dzie
bez przeszkód przekazany przez neuron postsynaptyczny.

Sygna∏

Sygna∏

Sygna∏

Sygna∏

Glutaminian

Glutaminian

Receptor
glutaminianu

Receptor
glutaminianu

Sygna∏
pobudzajàcy

Sygna∏
pobudzajàcy

Neuron postsynaptyczny

Neuron postsynaptyczny

Receptor CB1

Neurony presynaptyczne

Synapsa

Zamkni´ty
kana∏
wapniowy

Kwas
gamma-aminomas∏owy

Receptor

GABA

Receptor

GABA

Neuron
nie przewodzi

Neuron
przewodzi

Sygna∏ hamujàcy

Receptor CB1

Sygna∏
hamujàcy

2-AG

Otwarty
kana∏
wapniowy

Neurony presynaptyczne

ko na niektórych neuronach i tylko na specyficznych ich cz´-
Êciach. Sà g´sto rozmieszczone na neuronach uwalniajàcych
GABA (kwas gamma-aminomas∏owy), który jest najwa˝niej-
szym hamujàcym neuroprzekaênikiem (blokuje przekazywanie
sygna∏u przez neurony postsynaptyczne). Receptor CB1 odnale-
ziono w pobli˝u synaps, czyli miejsc, w których stykajà si´ dwa
neurony. Taka lokalizacja nasun´∏a przypuszczenie, ˝e recep-
tor kanabinoidowy uczestniczy w przekazywaniu sygna∏u przez
synapsy komunikujàce si´ za poÊrednictwem neuroprzekaêni-
ka GABA. Ale dlaczego systemy komunikacyjne mózgu mia∏y-
by zawieraç receptor substancji wytwarzanej przez roÊlin´?

Powtórka z opium

TO SAMO PYTANIE

postawiono w latach siedemdziesiàtych w

odniesieniu do morfiny, substancji otrzymywanej z maku, któ-
ra, jak si´ okaza∏o, wià˝e si´ z tzw. receptorami opoidowymi
w mózgu. Uczeni po wielu badaniach odkryli, ˝e ludzie wy-
twarzajà swoje w∏asne opoidy – enkefaliny i endorfiny. Mor-
fina po prostu zaw∏aszcza receptory przeznaczone do wiàza-
nia opium wytwarzanego przez mózg.

Wyda∏o si´ prawdopodobne, ˝e coÊ podobnego musi si´ dziaç

z THC i receptorami kanabinoidowymi. W 1992 roku, 28 lat po
zidentyfikowaniu THC, Mechoulam odkry∏ oleistà, kwaÊnà sub-
stancj´ produkowanà w mózgu, która wiàza∏a si´ z receptora-
mi CB1. Nazwa∏ jà anandamidem od sanskryckiego s∏owa anan-
da oznaczajàcego b∏ogoÊç, szcz´Êcie. Nast´pnie Daniele Piomelli
i Naphi Stella z University of California w Irvine odkryli, ˝e in-
ny lipid, 2-arachidonyloglicerol (2-AG), wyst´puje w niektórych
cz´Êciach mózgu jeszcze powszechniej ni˝ anandamid. Obie te
substancje uwa˝ane sà za g∏ówne kanabinoidy endogenne
(endokanabinoidy). Ostatnio badacze zidentyfikowali jeszcze
inne substancje przypominajàce kanabinoidy endogenne, ale
ich rola jest na razie nieznana. Dwa typy receptorów kanabi-
noidowych musia∏y powstaç razem z kanabinoidami jako natu-
ralna cz´Êç mi´dzykomórkowych systemów komunikacyjnych.
Marihuana naÊladuje endokanabinoidy wystarczajàco dobrze,
by aktywowaç receptory kanabinoidowe.

Tradycyjne neuroprzekaêniki najcz´Êciej rozpuszczajà si´ w

wodzie i sà magazynowane w wysokich st´˝eniach w ma∏ych
„paczkach” lub p´cherzykach, gdzie czekajà, a˝ zostanà uwolnio-
ne przez neuron presynaptyczny. Gdy neuron wysy∏a impuls
elektryczny wzd∏u˝ aksonu do jego zakoƒczeƒ (terminali pre-
synaptycznych), neuroprzekaêniki uwolnione z p´cherzyków
przekraczajà niewielkà przestrzeƒ mi´dzykomórkowà (szcze-
lin´ synaptycznà) i docierajà do receptorów znajdujàcych si´
na powierzchni neuronu odbierajàcego (postsynaptycznego).
W przeciwieƒstwie do tradycyjnych neuroprzekaêników endo-
kanabinoidy sà t∏uszczami, które nie sà magazynowane, lecz
raczej raptownie syntetyzowane ze sk∏adników b∏ony komór-
kowej. Nast´pnie uwalniane sà z ca∏ej powierzchni komórki,
gdy poziom wapnia w neuronie wzrasta lub gdy pewne recep-
tory wià˝àce bia∏ka G zostanà zaktywowane.

Kanabinoidy jako niekonwencjonalne neuroprzekaêniki sta-

nowi∏y zagadk´ i przez wiele lat nikt nie potrafi∏ wyjaÊniç, ja-
kà rol´ odgrywajà w mózgu. Na poczàtku lat dziewi´çdziesià-

tych znaleziono, doÊç okr´˝nà drogà, odpowiedê. Naukowcy
(w tym jeden z autorów tego artyku∏u, Alger, oraz Thomas A. Pi-
tler z University of Maryland School of Medicine) odkryli coÊ
niezwyk∏ego podczas badaƒ nad komórkami piramidowymi,
g∏ównymi komórkami hipokampa. Gdy na krótki czas wzra-
sta∏o st´˝enie wapnia w komórce, zmniejsza∏y si´ hamujàce
sygna∏y z innych neuronów (w postaci wyrzutu GABA).

W tym samym czasie Alain Marty, pracujàcy obecnie w

Laboratorium Fizjologii Mózgu w Université René Descartes
w Pary˝u, i jego wspó∏pracownicy zauwa˝yli to samo zjawi-
sko w komórkach nerwowych w mó˝d˝ku. By∏y to niespo-
dziewane obserwacje, poniewa˝ sugerowa∏y, ˝e neurony „przyj-
mujàce” wp∏ywa∏y w pewien sposób na neurony „wysy∏ajàce”.
A przecie˝, jak do tej pory sàdzono, w dojrza∏ym mózgu sygna-
∏y przep∏ywajà tylko w jednym kierunku: od neuronu presy-
naptycznego do postsynaptycznego.

Wyglàda∏o na to, ˝e odkryty zosta∏ ca∏kiem nowy rodzaj

komunikacji neuronalnej, badacze starali si´ zatem wyjaÊniç
to zjawisko. Nowy rodzaj komunikacji pomi´dzy neuronami
nazwano indukowanym depolaryzacjà zahamowaniem za-
hamowania (DSI – depolarization-induced suppression of
inhibition). Jednak aby dosz∏o do DSI, jakiÊ nieznany neuro-
przekaênik musi przep∏ywaç z neuronu postsynaptycznego
do uwalniajàcego GABA neuronu presynaptycznego i hamo-
waç wyrzut neuroprzekaênika.

Nowy system sygnalizacji

WIADOMO BY

¸O

, ˝e taka odwrotna lub wsteczna sygnalizacja

zachodzi podczas rozwoju uk∏adu nerwowego. JeÊli pojawia-
∏aby si´ równie˝ w uk∏adzie nerwowym dojrza∏ych osobników,
by∏oby to niezwyk∏e odkrycie – wskazówka, ˝e inne procesy
w mózgu prawdopodobnie równie˝ wykorzystujà sygnaliza-
cj´ wstecznà. Mog∏aby ona u∏atwiaç ró˝ne rodzaje neuronal-
nego przetwarzania informacji, trudne lub niemo˝liwe do re-
alizacji wy∏àcznie przy zastosowaniu konwencjonalnego
przekaênictwa synaptycznego. Dlatego tak wa˝ne by∏o po-
znanie mechanizmu sygnalizacji wstecznej, ale pomimo wie-
lu badaƒ pozostawa∏ on tajemniczy. O pe∏nienie roli wstecz-
nego przekaênika podejrzewano liczne substancje, ale ˝adna
nie dzia∏a∏a tak, jak oczekiwano.

Prze∏om nastàpi∏ w 2001 roku, gdy jeden z autorów (Ni-

coll) i jego wspó∏pracownica z Univeristy of California w San
Francisco, Rachel I. Wilson, oraz Masanobu Kano ze wspó∏-
pracownikami z Uniwersytetu Kanazawa w Japonii odkryli
niezale˝nie od siebie, ˝e endokanabinoid, prawdopodobnie
2-AG, doskonale spe∏nia wszystkie kryteria poszukiwanego

STYCZE¡ 2005 ÂWIAT NAUKI

29

Przez wiele lat

NIKT NIE POTRAFI¸ WYJAÂNIå

,

jakà rol´ odgrywajà w mózgu

KANABINOIDY

.

ROGER A. NICOLL i BRADLEY E. ALGER rozpocz´li wspó∏prac´
pod koniec lat siedemdziesiàtych, badajàc zjawisko przekaênictwa
synaptycznego. W tym czasie Nicoll przeniós∏ si´ do University of
California w San Francisco, gdzie jest teraz profesorem farmakolo-
gii. Alger, obecnie profesor fizjologii i psychiatrii w University of Ma-
ryland School of Medicine, by∏ jego pierwszym asystentem na sta-
˝u podoktorskim. Nicoll jest cz∏onkiem National Academy of Sciences,
a niedawno otrzyma∏ Nagrod´ Heinricha Wielanda.

O

AUTORACH

neuroprzekaênika. Obie grupy dosz∏y do wniosku, ˝e zwià-
zek blokujàcy receptory kanabinoidowe w neuronie presy-
naptycznym zapobiega DSI i na odwrót – zwiàzki pobudza-
jàce receptory CB1 naÊladujà DSI. Wkrótce wykazano, ˝e u
transgenicznych myszy pozbawionych receptorów kanabino-
idowych zjawisko DSI nie wyst´puje. Fakt, ˝e CB1 znajdujà
si´ na presynaptycznych zakoƒczeniach neuronów GABA,
nabra∏ nagle sensu. Receptory te majà za zadanie wykrywaç
endokanabinoidy uwalniane z b∏on pobliskich neuronów post-
synaptycznych i na nie odpowiadaç.

Z czasem wykazano, ˝e DSI jest wa˝nym mechanizmem

funkcjonowania uk∏adu nerwowego. Czasowe st∏umienie za-
hamowania wspomaga form´ uczenia si´ zwanà d∏ugotrwa∏ym
wzmocnieniem synaptycznym – proces gromadzenia infor-
macji przez zwi´kszanie wydajnoÊci synaps. Takie magazy-
nowanie i przekazywanie informacji sà realizowane przez
niewielkie grupy neuronów. Endokanabinoidy doskonale pa-
sujà do roli regulatora takich ma∏ych systemów. Poniewa˝ sà
rozpuszczalne w t∏uszczach, a nie w wodzie, nie dyfundujà
na wi´ksze odleg∏oÊci w wodnym pozakomórkowym Êrodowi-
sku mózgu. Efektywny wychwyt i mechanizmy rozpadu ogra-
niczajà ich dzia∏anie do ma∏ej przestrzeni i krótkiego czasu.
W ten sposób DSI, który jest krótkotrwa∏ym i miejscowym
procesem, pozwala pojedynczym neuronom na chwil´ roz-
∏àczyç si´ z sàsiadami i zakodowaç informacj´.

Kolejne liczne odkrycia wype∏ni∏y luki w rozumieniu dzia∏a-

nia endokanabinoidów na poziomie komórkowym. Badacze
stwierdzili, ˝e gdy endokanabinoidy po∏àczà si´ z receptora-
mi CB1, mogà w niektórych przypadkach blokowaç presynap-
tyczne neurony uwalniajàce neuroprzekaêniki pobudzajàce.

Jak wykazali Wade G. Regehr z Harvard University i Anatol C.
Kreizer, pracujàcy obecnie w Stanford University, endokanabi-
noidy zlokalizowane na zakoƒczeniach neuronów pobudzajà-
cych w mó˝d˝ku wspomagajà regulacj´ ogromnej liczby sy-
naps zaanga˝owanych w koordynacj´ motorycznà i integracj´
bodêców z narzàdów zmys∏ów. Ten wp∏yw wyjaÊnia po cz´Êci
zaburzenia koordynacji ruchowej i zmiany w percepcji zmy-
s∏owej zwiàzane zwykle z paleniem marihuany.

Ostatnie odkrycia zacz´∏y te˝ precyzyjnie ∏àczyç dzia∏anie en-

dokanabinoidów na uk∏ad nerwowy z ich efektami fizjologicz-
nymi i wp∏ywem na zachowanie. Naukowcy zajmujàcy si´ ba-
daniem l´ku zaczynajà zwykle od nauczenia gryzoni zwiàzku
mi´dzy jakimÊ neutralnym bodêcem a czymÊ, co je przera˝a
– na przyk∏ad stosujà sygna∏ akustyczny w momencie apliko-
wania ∏agodnego wstrzàsu elektrycznego w ∏apy zwierz´cia. Po
nied∏ugim czasie zwierz´ na sam dêwi´k sygna∏u zastyga z prze-
strachu. JeÊli jednak badacz b´dzie wielokrotnie eksponowa∏
je na sam sygna∏ bez wstrzàsu, przestanie ono reagowaç l´ko-
wo – innymi s∏owy oduczy si´ warunkowanego strachu. Pro-
ces ten nazywamy wygaszaniem. W roku 2003 Giovanni Mar-
sicano z Max-Planck-Institut für Psychiatrie w Monachium i
jego wspó∏pracownicy wykazali, ˝e transgeniczne myszy po-
zbawione receptorów CB1 doskonale uczà si´ reakcji warunko-
wego strachu, lecz przeciwnie do myszy normalnych nie potra-
fià wygasiç tej reakcji, mimo ˝e wielokrotnie s∏yszà sygna∏,
któremu nie towarzyszy ju˝ wstrzàs.

Wyniki te Êwiadczà, ˝e endokanabinoidy odgrywajà wa˝nà

rol´ w t∏umieniu przykrych uczuç i bólu wywo∏ywanego przez
przypominanie wczeÊniejszych doÊwiadczeƒ. A zatem nienatu-
ralnie niska liczba receptorów kanabinoidowych lub zaburze-

30

ÂWIAT NAUKI STYCZE¡ 2005

JEFF ALBER

TSON

Corbis

L´k.

Wyniki wielu doÊwiadczeƒ Êwiadczà, ˝e u podstawy

chronicznego l´ku i zespo∏u stresu pourazowego mo˝e le˝eç
niedostateczna liczba receptorów kanabinoidowych lub
niewystarczajàce st´˝enie uwalnianych endokanabinoidów.
Badacze pracujà nad metodà hamowania rozpadu anandamidu,
by zwi´kszyç jego iloÊç oddzia∏ujàcà na receptory
i w ten sposób zwalczaç l´k.

Apetyt i oty∏oÊç.

Dronabinol – kanabinoidopodobny lek

przeciwwymiotny – wzmaga apetyt u pacjentów z zaburzeniami
odpornoÊci. A zatem antagonista receptorów kanabinoidowych
(substancja blokujàca dzia∏anie kanabinoidów) mo˝e zmniejszaç
apetyt. Wyniki prób klinicznych jednego z antagonistów
sà obiecujàce, chocia˝ zaobserwowano tak˝e wiele
dzia∏aƒ niepo˝àdanych.

NudnoÊci.

Kilka dost´pnych ju˝ na rynku leków (dronabinol

i nabilon) ma dzia∏anie podobne do aktywnego sk∏adnika
marihuany (THC), nic wi´c dziwnego, ˝e leki te hamujà
nudnoÊci towarzyszàce chemioterapii.

Zaburzenia neurologiczne.

Dopamina, neuroprzekaênik

zaanga˝owany w odczuwanie przyjemnoÊci i kontrol´ ruchów,
powoduje uwalnianie endokanabinoidów. Badacze majà nadziej´,
˝e regulacja aktywnoÊci endokanabinoidów mo˝e pomóc w terapii
choroby Parkinsona, uzale˝nieƒ narkotykowych i innych chorób
dotyczàcych uk∏adu dopaminowego.

Ból.

W tych cz´Êciach mózgu, które uczestniczà w odczuwaniu

bólu, obserwuje si´ szczególnie du˝à g´stoÊç receptorów
kanabinoidowych. Leki oddzia∏ujàce na te receptory
mogà pomóc w uÊmierzaniu bólu.

CHORA NA RAKA pali marihuan´, by z∏agodziç nudnoÊci spowodowane
chemioterapià. Leki, które nasilajà lub hamujà efekty kanabinoidów wy-
twarzanych w mózgu, powinny pomóc w leczeniu ró˝nych dolegliwoÊci.

Kanabinoidy pomogà leczyç:

nia uwalniania endokanabinoidów mogà byç przyczynà zespo-
∏u stresu pourazowego, fobii i ró˝nych form bólu chronicznego.
Przypuszczenie to jest zgodne z faktem, ˝e niektórzy ludzie pa-
là marihuan´, aby zmniejszyç niepokój lub l´k. Istnieje równie˝
hipoteza, daleka jednak od potwierdzenia, ˝e substancje che-
miczne naÊladujàce endokanabinoidy pozwolà nam zapomnieç
o przesz∏oÊci, gdy bodêce zwiàzane z przesz∏ymi zagro˝eniami
stracà znaczenie w realnym Êwiecie.

Opracowanie nowych terapii

MO

˚LIWO

Ê

CI MARIHUANY

wytwarzanej przez nasz mózg nie sà

jeszcze w pe∏ni odkryte, lecz wiedza zdobyta podczas badania
endokanabinoidów ju˝ pomaga naukowcom obmyÊlaç nowe
terapie. Rynek farmaceutyczny oferuje wiele syntetycznych
analogów THC (np. nabilon i dronabinol). Ârodki te sà pomoc-
ne w leczeniu nudnoÊci towarzyszàcych chemiotrapii nowo-
tworów, dronabinol ponadto wzmaga apetyt u chorych na
AIDS. Inne kanabinoidy uÊmierzajà ból w przebiegu rozma-
itych chorób. Natomiast antagonista receptora CB1 – substan-
cja, która blokuje receptor i czyni go niewra˝liwym na endoka-
nabinoidy – w niektórych próbach klinicznych pomaga∏ w
leczeniu oty∏oÊci.

2

Wyniki te sà obiecujàce, ale niestety, wspo-

mniane leki wywo∏ujà tak˝e efekty niespecyficzne, poniewa˝
nie ograniczajà si´ do dzia∏ania w po˝àdanym miejscu; prze-
ciwnie – wp∏ywajà na ca∏y mózg, powodujàc m.in. zawroty g∏o-
wy, sennoÊç, problemy z koncentracjà i zaburzenia myÊlenia.

Jednym ze sposobów na omini´cie tych problemów jest nasi-

lenie dzia∏ania naszych w∏asnych endokanabinoidów. Gdyby si´
to powiod∏o, endokanabinoidy mog∏yby wywieraç wp∏yw tylko
wtedy, kiedy by∏yby naprawd´ potrzebne i tylko tam, gdzie by to
zaplanowano, bez ryzyka zwiàzanego z uogólnionà aktywacjà
wszystkich receptorów CB1. Aby tego dokonaç, Piomelli wraz
ze wspó∏pracownikami prowadzi badania nad lekiem, który
ma zapobiegaç rozk∏adaniu si´ endogennego kanabinoidu (anan-
damidu) uwolnionego z neuronu. Gdyby anandamid rozk∏ada∏
si´ wolniej, jego dzia∏anie przeciwl´kowe trwa∏oby d∏u˝ej.

W niektórych strukturach mózgu najbardziej rozpowszech-

nionym endokanabinoidem wydaje si´ anandamid, podczas
gdy w innych dominuje 2-AG. Lepsze zrozumienie chemicz-
nych procesów zachodzàcych podczas wytwarzania ka˝de-
go z endokanabinoidów mo˝e doprowadziç do odkrycia le-
ku, który b´dzie dzia∏a∏ tylko na jeden z nich. Dodatkowo
wiemy, ˝e endokanabinoidy nie powstajà, gdy neuron wyzwala
potencja∏ czynnoÊciowy tylko raz, ale dopiero wtedy, gdy robi
to 5–10 razy z rz´du. Mo˝na zatem myÊleç o substancjach
zmieniajàcych cz´stoÊç wy∏adowaƒ neuronów i w ten sposób
wp∏ywajàcych na uwalnianie endokanabinoidów. Inspiracjà
mogà byç niektóre leki przeciwdrgawkowe, które hamujà
nadmiernà aktywnoÊç neuronów zwiàzanà z atakami padacz-
ki, ale nie zaburzajà ich normalnej czynnoÊci.

System endokanabinoidowy mo˝na tak˝e regulowaç poÊred-

nio. Dopamina jest znanym neuroprzekaênikiem zanikajàcym
w przebiegu choroby Parkinsona, ale odgrywa te˝ g∏ównà ro-
l´ w uk∏adzie nagrody w mózgu – wiele narkotyków (w tym ni-
kotyna i morfina) wywo∏uje subiektywne uczucie przyjemnoÊci,
które przynajmniej cz´Êciowo wynika z uwalniania dopaminy
z zakoƒczeƒ nerwowych w wielu strukturach mózgu. Okazu-
je si´, ˝e dopamina z kolei powoduje uwalnianie endokanabi-
noidów, a badacze wielokrotnie dowiedli, ˝e jeszcze dwa inne
neuroprzekaêniki – glutaminian i acetylocholina – pobudzajà

syntez´ i uwalnianie endokanabinoidów. Zdaniem niektórych
naukowców w∏aÊnie endokanabinoidy sà êród∏em efektów
wczeÊniej przypisywanych tym neuroprzekaênikom. A zatem
zamiast próbowaç oddzia∏ywaç bezpoÊrednio na sam uk∏ad
endokanabinoidowy, mo˝na zaprojektowaç takie leki, które b´-
dà wp∏ywa∏y na konwencjonalne neuroprzekaêniki i wykorzy-
stywa∏y miejscowe ró˝nice ich wyst´powania w uk∏adzie ner-
wowym do uwalniania endokanabinoidów w odpowiedniej
iloÊci i czasie tylko tam, gdzie b´dà potrzebne.

„Dobroczynne” skutki za˝ywania marihuany w niezwyk∏y

sposób zainspirowa∏y naukowców do intensywnych badaƒ
nad endokanabinoidami. Wszystkie gatunki kr´gowców praw-
dopodobnie majà receptory CB1, z czego wynika, ˝e „w∏a-
sna” marihuana jest wytwarzana przez organizmy od oko∏o
500 mln lat. W tym czasie system endokanabinoidowy za-
adaptowa∏ si´ do pe∏nienia wielu, niekiedy subtelnych funk-
cji. ZrozumieliÊmy, ˝e endokanabinoidy nie biorà udzia∏u w
rozwoju reakcji warunkowego strachu, lecz uczestniczà w je-
go zapominaniu, ˝e nie zmieniajà zdolnoÊci do pobierania
pokarmu, lecz wp∏ywajà na ch´ç jedzenia itd. Ich umiejsco-
wienie w strukturach odpowiedzialnych za z∏o˝one czynno-
Êci motoryczne, rozumowanie, uczenie si´ i pami´ç Êwiad-
czy o tym, ˝e jeszcze wiele musimy si´ dowiedzieç, by
zrozumieç wszystkie funkcje, które ewolucja przypisa∏a tym
fascynujàcym neuroprzekaênikom.

n

1

S∏owo reefer jest dawnym okreÊleniem gandzi.

2

Zwiàzek ten (SR141716A) usprawnia równie˝ zapami´tywanie.

STYCZE¡ 2005 ÂWIAT NAUKI

31

ST

APLETON COLLECTION

Corbis

HINDUSCY FAKIRZY na tym obrazie z po∏owy XVIII wieku przygotowu-
jà bhang i gandzi´. Historia marihuany rozpocz´∏a si´ dawno temu,
pierwsze opisy jej medycznego zastosowania pojawiajà si´ w staro˝yt-
nych tekstach chiƒskich i egipskich. Odkrycie w latach szeÊçdziesiàtych
aktywnego sk∏adnika marihuany, THC, doprowadzi∏o do identyfikacji
zwiàzków marihuanopodobnych wytwarzanych przez mózg.

Endocannabinoid Signaling in the Brain. R. I. Wilson i R. A. Nicoll;

Science, tom 296, s. 678-682; 26 IV 2002.

Retrograde Signaling in the Regulation of Synaptic Transmission: Focus

on Endocannabinoids. B. E. Alger; Progress in Neurobiology, tom 68,
nr 4, s. 247-286; XI/2002.

Marijuana and Medicine. Red. J. E. Joy, S. J. Watson, jun. i J. A. Ben-

son, jun.; Institute of Medicine, 1999.

www.marijuana-info.org/

JEÂLI CHCESZ WIEDZIEå WI¢CEJ