Naturalny przebieg stenozy aortalnej

Naturalny przebieg zwê¿enia lewego ujœcia têtnicze-

go mo¿na podzieliæ na dwa okresy: bezobjawowy i obja-

wowy.

Okres bezobjawowy (u doros³ych) rozpoczyna siê od

momentu zawê¿ania drogi odp³ywu krwi z lewej komory

(LK). Zwê¿enie zastawki aortalnej (ZZA) powoduje po-

wstanie przeci¹¿enia ciœnieniowego dla LK od momentu

13

Polski Przegl¹d Kardiologiczny 2005, 7, 1, 13-18

ISSN 1507-5540

Patofizjologia zdekompensowanego zwê¿enia zastawki aortalnej

Pathophysiology of decompensated aortic stenosis

Dariusz Rynkun, Tomasz Zieliñski

Klinika Niewydolnoœci Serca Instytutu Kardiologii w Warszawie

Streszczenie

Stenoza aortalna w swoim naturalnym przebiegu po okresie kompensacji kr¹¿enia przechodzi w fazê nie-

wydolnoœci lewej komory, co wi¹¿e siê z procesem dynamicznej przebudowy miokardium. Prowadzi to do

nasilenia siê dolegliwoœci i radykalnie pogarsza rokowanie. Interesuj¹cymi mechanizmami z punktu widze-

nia patofizjologicznego jest ekspresja bia³ek umo¿liwiaj¹cych przebudowê tkanek serca. Dochodzi tak¿e do

przekszta³cenia przerostu kompensacyjnego, co doprowadza do niewydolnoœci serca. Wiele czynników mo-

¿e zaburzyæ równowagê, jaka istnieje na poziomie regulacji neurohumoralnej dynamicznych procesów mo-

lekularnych w obrêbie kardiomiocyta. Mo¿e to spowodowaæ modyfikacjê morfologiczn¹ miokardium, poprzez

zmiany typu produkowanych bia³ek kurczliwych i strukturalnych doprowadzaj¹c do rozwoju niewydolnoœci

serca. Zjawiska te na poziomie narz¹dowym powoduj¹, ¿e serce osi¹ga du¿¹ masê, wzrasta jego objêtoœæ

i wskaŸnik kulistoœci komór, frakcja wyrzutowa natomiast spada. Praca obecna omawia zagadnienia funk-

cji miokardium w przeci¹¿eniu ciœnieniowym lewej komory na poziomie kardiomiocyta, hipotezê neurohor-

monaln¹, mechanostatu, apoptozy czy zjawiska „anoikis”. Poruszane s¹ te¿ zjawiska na poziomie tkanko-

wo-uk³adowym z ocen¹ funkcji lewej komory w dysfunkcji skurczowej i rozkuczowej, „aferload mismatch”

i interpretacj¹ krzywej Starlinga. Omówiono tak¿e regresjê zmian patofizjologicznych po wymianie zastaw-

ki aortalnej, z analiz¹ funkcji skurczowej i rozkurczowej serca, która ma istotne implikacje kliniczne wska-

zuj¹ce na poprawê funkcji zdekompensowanej lewej komory po leczeniu operacyjnym.

S³owa kluczowe: stenoza aortalna, niewydolnoœæ lewej komory, patofizjologia

Abstract

Aortic stenosis is a cause of a process of dynamic remodeling of myocardium, which after a compensated

period leads to ventricular dysfunction. This process results in aggravation of clinical signs and symptoms,

radically worsening the prognosis. The mechanisms leading to expression of proteins, which enable remo-

deling of myocardium, are interesting from pathophysiological point of view. These mechanisms include fac-

tors responsible for the transformation from compensatory heart hypertrophy to the decompensated state,

resulting in heart failure. Many factors may destroy the balanced neurohormonal regulation of dynamic mo-

lecular processes on the cardiomyocyte level. These processes may lead to morphological destruction of

the myocardium, changes in production and type of contractile and structural proteins, resulting in heart fa-

ilure. In this article we discuss the evaluation of cardiomyocyte function in pressure overload, the neurohor-

monal hypothesis, apoptosis, and mechanostat hypothesis, or phenomenon of “anoikis”, along with the as-

sessment of left ventricular function during systolic and diastolic heart failure, “aferload mismatch”, and in-

terpretation of Starling curve. Additionally, the regression of pathophysiologic changes after aortic valve re-

placement is reviewed, including the analysis of systolic and diastolic cardiac function (documenting impro-

vement after surgery in the previously decompensated left ventricular function).

Key words: aortic stenosis, left ventricular dysfunction, pathophysiology

Artyku³ redakcyjny

wytworzenia siê ró¿nicy ciœnieñ miêdzy ni¹ a aort¹. Poja-

wienie siê pierwszych objawów klinicznych wskazuje na

krytyczne zwê¿enie pola przep³ywu przez zastawkê aor-

taln¹. Na podstawie wielu prac opartych o analizê wielo-

czynnikow¹, punktami odniesienia do oceny progresji

stenozy aortalnej s¹ tylko dwa parametry hemodynamicz-

ne – powierzchnia ujœcia zastawki aortalnej i prêdkoœæ

przep³ywu przez zastawkê aortaln¹, oceniane metod¹

Dopplera, oraz jeden kliniczny – klasa wydolnoœci wed³ug

Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA)

(1). I tak prawdopodobieñstwo wyst¹pienia objawów kli-

nicznych w ci¹gu roku przy prêdkoœci przep³ywu przez za-

stawkê do 3 m/s jest o oko³o 17% wiêksze, a przy prêd-

koœci powy¿ej 4 m/s – siêga ok. 40%. Narastanie prêd-

koœci przep³ywu w czasie jest równie¿ istotnym czynni-

kiem rokowniczym (2), podobnie jak zwapnienia p³atków.

Badania prospektywne, do których w³¹czono bezo-

bjawowych doros³ych chorych ze stenoz¹ aortaln¹, wy-

kaza³y szerok¹ rozpiêtoœæ parametrów hemodynamicz-

nych, takich jak: œrednia wartoœæ maksymalnej prêdkoœci

przep³ywu przez zastawkê aortaln¹ 4,6±0,8 m/s, œredni

gradient przezaortalny 49±18 mmHg i powierzchnia uj-

œcia aortalnego 0,93±0,31 cm

2

(3). Rozpiêtoœæ istot-

nych hemodynamicznie parametrów oceniaj¹cych sto-

pieñ ZZA jest podobna jeœli zastosujemy wskaŸnik zale¿-

ny od powierzchni cia³a (BSI – body surface index). Po-

kazuje on, ¿e ró¿nice miêdzy pacjentami o takim samym

stopniu zaawansowania ZZA nie s¹ prostymi zale¿noœcia-

mi w porównaniu do wielkoœci cia³a (4). Obserwacje te

stanowi¹ podstawê hipotezy, ¿e pocz¹tek wyst¹pienia ob-

jawów u pacjentów z ZZA jest spowodowany wzajemny-

mi zale¿noœciami miêdzy oporami jakie wytwarza zastaw-

ka, si³¹ wyrzucania krwi z LK oraz mo¿liwoœciami meta-

bolicznymi komórek serca u ka¿dego chorego indywidu-

alnie.

Z chwil¹ pojawienia siê objawów, rokowanie chorych

z ZZA ulega radykalnemu pogorszeniu. Piêcioletnia prze-

¿ywalnoœæ w tej grupie chorych (ocena w oparciu o ob-

serwacje tych, którzy odmówili leczenia operacyjnego)

wynosi od 15 do 50% (5). Turina i wsp. porównywali 5-

-letnie prze¿ycie chorych z objawow¹ i bezobjawow¹ za-

awansowan¹ ZZA. U pacjentów w okresie bezobjawo-

wym prze¿ywalnoœæ wynosi³a 94%, a u pacjentów w okre-

sie objawowym – tylko 22% (4).

W licznych pracach (z lat 60. i 70.) oceniaj¹cych œre-

dnie prze¿ycie chorych od momentu wyst¹pienia objawów

do zgonu, stwierdzono, ¿e wyst¹pienie zespo³ów ma³ego

rzutu skraca prze¿ywalnoœæ do 2 lat, pojawienie siê cech

lewokomorowej niewydolnoœci serca – do 3 lat, a bólów

stenokardialnych – do 5 lat. Czynnikami rokowniczymi

u pacjentów objawowych s¹: stopieñ zwê¿enia zastawki

aortalnej wyra¿ony przez wielkoœæ strumienia prêdkoœci

przep³ywu przez ujœcie aortalne (jako nastêpstwo zmniej-

szonego pola powierzchni zastawki) lub gradient przep³y-

wu, klasa wydolnoœci wg NYHA, funkcja skurczowa LK,

choroby wspó³istniej¹ce i wiek chorego (6).

Rynkun D., Zieliñski T.

Polski Przegl¹d Kardiologiczny 2005, 7, 1

14

Tabela I: Szlaki sygnalizacyjne wystêpuj¹ce w przebudowie serca na poziomie kardiomiocyta (wg Sawyera i Colucciego) (8)

Table I:

Signaling pathways exist in remodeling of the heart in cardiac call space (by Sawyer and Colucci) (8)

Szlaki sy

gnalizacyjne

Signaling pathwa

ys

Obci¹¿enia mechaniczne

Mechanical load

Agoniœci receptorów alfa-adrenergicznych,

angiotensynowych i endotelinowych

Alfa-adrenergic, angiotensin

and endothelin receptors antagonist

Cytokiny

i peptydowe czynniki wzrostu

Cytokins

and peptide growth factors

Ko

lejnoϾ zdar

zeñ wyst

êpuj¹cy

ch w dan

ym ci¹gu sy

gnalizacji w pr

zebudo

wie miêœnia ser

co

wego

Ev

ents accompan

ying signaling pathwa

ys of car

diac muscle r

emodeling

„Przenoszenie”

przez siateczkê

mikrofilamentów kolagenu

“Transmission”

by collagen

microfilaments

reticulum

¯

System integryn

b³ony miocyta

Membrane myocyte

integrin system

¯

System mikrotubul

Microtubular system

¯

J¹dro komórkowe

Cell nucleus

Aktywacja

kana³ów wapniowych

Calcium channels activation

¯

Zwiêkszenie nap³ywu

jonów Ca

Ca ions

inflow augmentation

¯

Kinazy (kompleks

wapniowo-kalmodulinowy)

i kalcyneuryna

Kinases (calcium-calmodulin

complex) and calcineurin

¯

Zmiana ekspresji genów

Gene expression change

Trifosforan inozytolu

Inositol triphosphoran

¯

Uwalnianie jonów Ca

z kana³ów siateczki

(pobudzenie kinazy

i aktywacja kalcyneuryny)

Releasing of Ca ions

from reticulum channels

(kinase stimulation

and calcineurin activation)

Diacyloglicerol

Diacylglycerol

¯

Aktywacja

kinazy proteinowej C

Protein kinase C activation

¯

Ekspresja genów

Gene expression

Stymulacja

receptorów b³onowych

Membrane receptors

stimulation

¯

AktywnoϾ kinazy tyrozynowej

Tyrosine kinase activation

¯

Kaskada kinazy proteinowej

Protein kinase cascade

¯

Ekspresja genów

Gene expression

Sprzê¿enie za poœrednictwem bia³ek G

z fosfolipaz¹ C i kana³ami nap³ywu wapnia (Ca)

Coupling through the mediation of G proteins

with phospholipase C and influx calcium (Ca) channels

¯

Aktywacja fosfolipazy C

Phospholipase C activation

¯

Patofizjologia stenozy aortalnej

Konsekwencje przeci¹¿enia ciœnieniowego LK serca

w ZZA pojawiaj¹ siê ju¿ na poziomie komórkowym i mo-

lekularnym (7). Ogólnie odpowiedŸ na przeci¹¿enie ci-

œnieniowe mo¿na podzieliæ na trzy, nastêpuj¹ce po sobie

w czasie, fazy: I – wstêpnego rozwoju przerostu, II – prze-

rostu kompensacyjnego i III – niewydolnoœci serca.

Interesuj¹cymi mechanizmami z punktu widzenia pa-

tofizjologicznego s¹ te, które prowadz¹ do ekspresji bia-

³ek umo¿liwiaj¹cych przebudowê tkanek serca. Nale¿¹ do

nich tak¿e mechanizmy, które odpowiadaj¹ za przejœcie

okresu przerostu kompensacyjnego w niewyrównany,

doprowadzaj¹c do niewydolnoœci serca. Istnieje wiele

zró¿nicowanych szlaków sygnalizacyjnych odgrywaj¹cych

rolê w przebudowie serca. G³ówne z nich przedstawiono

w tabeli I.

Wiele czynników mo¿e zaburzyæ równowagê jaka ist-

nieje na poziomie regulacji neurohumoralnej wystêpuj¹-

cej w dynamicznych procesach molekularnych w obrêbie

miocyta. Mo¿e to spowodowaæ destrukcjê morfologiczn¹

miokardium, zmiany w produkcji i typie bia³ek kurczli-

wych i strukturalnych, doprowadzaj¹c do rozwoju niewy-

dolnoœci serca. Zjawiska te na poziomie narz¹dowym

powoduj¹, ¿e serce osi¹ga du¿¹ masê, wzrasta jego ob-

jêtoœæ i wskaŸnik kulistoœci komór, frakcja wyrzutowa

(FW) natomiast spada.

Patofizjologia na poziomie komórkowym serca

Przerost œcian LK serca w przeci¹¿eniu ciœnieniowym

jakie powoduje ZZA, wi¹¿e siê z powiêkszeniem siê œre-

dnicy miocytyów oraz ze zwiêkszon¹ ró¿norodnoœci¹ wiel-

koœci komórek. W badaniach eksperymentalnych zaob-

serwowano zwi¹zek pomiêdzy wyjœciow¹ wielkoœci¹ mio-

cytów a stopniem ich powiêkszania, komórki mniejsze wy-

kazywa³y wiêksze powiêkszanie siê ni¿ wyjœciowo wiêk-

sze miocyty. Wskazuje to na wiêkszy potencja³ wzrosto-

wy mniejszych komórek miêœniowych oraz na mo¿liwoœæ

istnienia górnej granicy ich wielkoœci (9).

Dyskusja toczy siê nadal nad mo¿liwoœci¹ proliferacji

komórek miêœnia sercowego w odpowiedzi na wzrost ob-

ci¹¿enia LK. Wed³ug hipotezy krytycznej masy serca Lin-

zbacha (10) istnieje mo¿liwoœæ proliferacji komórek miê-

œnia sercowego u ludzi. Wyniki najnowszych badañ wska-

zuj¹ na istotn¹ rolê czasu trwania i szybkoœci narastania

obci¹¿enia w wyzwalaniu reakcji miocytów. Obci¹¿enie

wzrastaj¹ce umiarkowanie i d³ugotrwale powoduje hiper-

trofiê komórek, natomiast nag³y, znaczny wzrost spowo-

dowa³by hiperplazjê miocytów. Tak wiêc, stan obci¹¿enia

narastaj¹cego szybko i intensywnie mo¿na traktowaæ ja-

ko symptom dekompensacji serca towarzysz¹cy poja-

wieniu siê objawów jego niewydolnoœci. Teoriê tê potwier-

dzaj¹ wyniki badañ, które przeprowadzono wœród osób,

u których w stadium schy³kowej niewydolnoœci serca ob-

serwowano zwiêkszon¹ iloœæ figur podzia³u mitotycznego

oraz antygenu j¹drowego proliferuj¹cych komórek (PCNA

– proliferating cell nuclear antigen) (10, 11).

Przeci¹¿enie ciœnieniowe w ZZA prowadzi do zmniej-

szenia ca³kowitej objêtoœci zajmowanej przez mitochon-

dria, zmniejszaj¹ siê równie¿ ich wymiary oraz wielkoœæ

b³on mitochondrialnych. W póŸnych etapach przerostu

miêœnia sercowego pojawiaj¹ siê liczne nieprawid³owoœci

ultrastruktury komórek. Zwiêksza siê liczba linii Z, w struk-

turach tych mog¹ powstawaæ nowe sarkomery. Dochodzi

do zaburzenia przestrzennego uk³adu sarkomerów, po-

wiêkszenia diktiosomów aparatu Golgiego, lizy miofibry-

li, zmian w otoczce j¹drowej, gromadzenia siê lipidów

i wzrostu liczby ziaren lipofuscyny. Zmiany takie s¹ zazwy-

czaj objawami dekompensacji funkcji komórek miêœnio-

wych i serca jako ca³oœci. Towarzysz¹ca temu hiperpla-

zja komórek miêœniowych serca mo¿e œwiadczyæ o odró¿-

nicowaniu siê ich do fenotypu przypominaj¹cego okres

p³odowy i noworodkowy. Potwierdza to nasilenie proce-

sów syntezy bia³ka z aktywacj¹ genów koduj¹cych ich

p³odowe formy (9, 12).

Molekularne zmiany w miocytach t³umaczono w hipo-

tezie neurohormonalnej, gdzie za przyczynê postêpuj¹-

cych zmian w sercu przyjmuje siê szkodliwy wp³yw

podwy¿szonych stê¿eñ neurohormonów w osoczu i tkan-

kach, wywo³uj¹cych bezpoœredni efekt toksyczny na miê-

sieñ sercowy lub efekt poœredni przez dzia³anie naczynio-

skurczowe. Do niekorzystnych czynników zalicza siê no-

radrenalinê, angiotensynê II czy endotelinê. W badaniach

eksperymentalnych stwierdzono, ¿e angiotensyna II wy-

wo³ywa³a przerost miêœnia sercowego, a polimorfizm ge-

nu enzymu konwertuj¹cego angiotensynê uznaje siê za je-

den z czynników warunkuj¹cych ró¿ny stopieñ przerostu

miêœnia sercowego. W tkance miêœniowej du¿¹ rolê

w kontroli funkcji elementów sk³adowych – komórek –

odgrywaj¹ czynniki mechaniczne, a w szczególnoœci na-

piêcie œcian serca, czego znanym przyk³adem jest prawo

Franka-Starlinga (13). Doniesienia z ostatnio przeprowa-

dzonych badañ wskazuj¹ na wiêksze znaczenie kompo-

nenty mechanicznej. Jednak ma³o znane s¹ mechanizmy

transdukcji sygna³u wywo³anego przez zmiany naprê¿e-

nia miocytów do wnêtrza komórki. W hipotezie neurohor-

monalnej najwa¿niejszym argumentem by³ wp³yw bloka-

dy b-receptorów i leków blokuj¹cych konwertazê na za-

hamowanie niekorzystnej przebudowy miêœnia sercowe-

go. W kolejnych badaniach stwierdzono tak¿e korzystne

dzia³anie inhibitorów ACE na remodeling, bez zmiany stê-

¿enia angiotensyny II, a z obni¿eniem stê¿enia w osoczu

mózgowego czynnika natriuretycznego (BNP – Brain na-

triuretic peptide), co poœrednio œwiadczy o zmniejszaniu

napiêcia œcian LK (14). W eksperymencie zwierzêcym

udowodniono te¿, ¿e blokada receptorów b przez obni-

¿enie aktywnoœci kinazy receptorów b poprawia jej inte-

rakcjê z cytoszkieletem, a to wp³ywa na prawid³owe prze-

noszenie sygna³ów napiêcia œcian LK na bia³ka cyto-

szkieletu i receptory w j¹drze komórkowym. To z kolei wa-

runkuje prawid³ow¹ ekspresjê genów miocyta (15).

W modelu przeci¹¿enia ciœnieniowego LK stwierdzo-

no zwi¹zki pomiêdzy ekspresj¹ osteopontyny a przero-

stem miêœnia sercowego (hipoteza mechanostatu – me-

chanizm odpowiedzialny za przekszta³canie bodŸców me-

chanicznych na biologiczne sygna³y zrozumia³e dla ko-

mórek miêœniowych). Osteopontyna jest bia³kiem adhe-

zyjnym produkowanym najprawdopodobniej przez fibro-

blasty, makrofagi, a tak¿e komórki miêœniowe serca.

Stwierdzono, ¿e wzrost ekspresji jej genu w miocytach,

wi¹¿e siê z przerostem miêœnia sercowego. Osteoponty-

na mia³aby byæ czynnikiem parakrynnym, bior¹cym udzia³

w komunikacji miêdzy miocytami a innymi komórkami ser-

Zdekompensowana stenoza aortalna

15

ca. Ekspresja osteopontyny podlega regulacji przez trans-

formuj¹cy czynnik wzrostowy typu b (TGF b – transfor-

ming growth factor

b) i angiotensynê II, które zaanga¿o-

wane s¹ te¿ w procesy przerostu serca i naczyñ têtniczych

(16). Przy przeroœcie serca w miocytach serca zwiêksza

siê tak¿e ekspresja czynnika przeciwj¹drowego (ANF –

antinuclear factor) (17).

W stenozie aortalnej przerost miokardium powoduje

tak zwane w³óknienie reaktywne, oko³onaczyniowe i(lub)

œródmi¹¿szowe, w przeciwieñstwie do w³óknienia zastêp-

czego pojawiaj¹cego siê w wyniku martwicy miocytów.

Pojawia siê nadmierna produkcja kolagenu, za któr¹ od-

powiadaj¹ miofibroblasty. Pojawianie siê ich we wsierdziu

w patologicznym przeroœcie ciœnieniowym prawdopo-

dobnie uwarunkowane jest dzia³aniem czynników wzro-

stowych, jednym z nich jest transformuj¹cy czynnik wzro-

stowy typu b1 (TGF b1 – transforming growth factor

b1).

Oprócz dominuj¹cego w³óknienia reaktywnego w przero-

œcie miokardium ze ZZA wystêpuje mniej wyra¿one w³ók-

nienie naprawcze w mikroogniskach martwicy miocytów.

Zaobserwowane zjawiska wywo³ane s¹ najprawdopo-

dobniej przez nadmierne uwalnianie katecholamin nad-

nerczowych pod wp³ywem wy¿szego stê¿enia angioten-

syny II. Podwy¿szone stê¿enie aldosteronu natomiast,

prowadzi do wzrostu wydalania potasu z moczem i prze-

chodzenia ich jonów do przestrzeni pozakomórkowej,

co mo¿e przyczyniaæ siê do martwicy miocytów. Zaburze-

nia w stosunkach iloœciowych komórek miêœniowych i fi-

broblastów nasila zjawisko apoptozy (18).

Najnowsze badania potwierdzi³y wa¿n¹ rolê rozerwa-

nia prawid³owych po³¹czeñ miocytów z macierz¹ pozako-

mórkow¹ i innymi komórkami serca w indukcji apoptozy

komórek miêœniowych w przebiegu stenozy aortalnej.

Zjawisko to nazwano „anoikis”. Zaobserwowano je miê-

dzy innymi u myszy, u których dochodzi³o do rozga³êzie-

nia siê miocytów, zaburzeñ w wielkoœci wstawek i w eks-

presji b (1) – integryny na powierzchni sarkolemmy

i w substancji pozakomórkowej. Najprawdopodobniej

zmiany takie maj¹ przyczyniæ siê do rozwoju niewydolno-

œci LK serca (12).

Patofizjologia na poziomie tkankowo-uk³adowym

W stenozie zastawki aortalnej, podstawow¹ odpowie-

dzi¹ LK serca na przewlek³e i stopniowo narastaj¹ce

przeci¹¿enie ciœnieniowe jest przerost koncentryczny.

Przerost LK pojawia siê jako mechanizm kompensuj¹cy

dla utrzymania prawid³owego naprê¿enia œciany zgodnie

z prawem Laplace’a.

Przerost ten postêpuje stopniowo, przez lata, równo-

legle z postêpuj¹cym narastaniem stopnia zwê¿enia aor-

talnego. O charakterze przerostu LK nie decyduje jedy-

nie bezwzglêdna gruboœæ jej œcian, rozstrzygaj¹cy jest

stosunek promienia LK (R) do œredniej gruboœci jej œcian

(h) w warunkach aktualnie panuj¹cego ciœnienia wewn¹trz

jamy serca (Gaasch, Gunther i Grossman) (19, 20).

W skompensowanej ZZA naprê¿enie skurczowe œciany

LK pozostaje prawid³owe mimo jej podwy¿szonego ci-

œnienia. Wynika to z podwy¿szonej wartoœci wspó³czyn-

nika: gruboœæ œciany do wymiaru komory. Przy stopnio-

wym wzroœcie zawê¿ania ujœcia aortalnego, dalszy kom-

pensacyjny przerost LK utrzymuje naprê¿enie œciany na

prawid³owym poziomie. Zazwyczaj przez wiele lat po-

zwala to na zachowanie prawid³owej funkcji wyrzutowej

komory, u chorych z wolno postêpuj¹c¹ chorob¹. Niekie-

dy LK reaguje wiêkszym przerostem ni¿ wynika³oby to

z równania Laplace’a, dochodzi wówczas do przerostu

nieproporcjonalnego.

Przerost œciany LK jest fundamentalnym wyznaczni-

kiem jej funkcji u pacjentów z przerostem ciœnieniowo-

przeci¹¿eniowym wywo³anym ZZA. Upoœledzona funkcja

komory w niektórych przypadkach ZZA mo¿e byæ wtór-

na do niedostatecznego przerostu, prowadz¹cego do

podwy¿szonego naprê¿enia œciany (afterload). Warunki

te – z kolei – mog¹ byæ odpowiedzialne za niedostatecz-

ne skracanie w³ókien miêœnia sercowego. Stan ten okre-

œlony terminem afterload mismatch wprowadzi³ John

Ross Jr (21). Oznacza on niezdolnoœæ LK, która funkcjo-

nuje w danych sta³ych warunkach inotropowych, do utrzy-

mania prawid³owej objêtoœci wyrzutowej przeciwko wy-

stêpuj¹cemu obci¹¿eniu skurczowemu dla komory i –

z regu³y – pojawia siê w uk³adzie ograniczonej rezerwy

dla obci¹¿enia wstêpnego. Sekwencje hemodynamiczne

funkcji LK w tych warunkach s¹ nastêpuj¹ce: wzrasta ci-

œnienie skurczowe LK, komora ulega poszerzeniu, a jej

œciana staje siê cieñsza. To z kolei jest zwi¹zane z du¿ym

wzrostem naprê¿enia œciany LK oraz z pojawieniem siê

ograniczenia w rozszerzalnoœci i prêdkoœci skracania

w³ókien miêœniowych.

Nadmiernie przeroœniêty miêsieñ sercowy mo¿e po-

wodowaæ zaburzenie funkcji skurczowej. Wystêpuje to

wtedy, kiedy dochodzi do zaburzenia sekwencji czasowej

w kurczliwoœci kolejnych segmentów œcian miêœnia ser-

cowego w przerostowym przeci¹¿eniu ciœnieniowym, na-

zywanym „nieskoordynowan¹” kurczliwoœci¹ komory.

W ZZA powoduje ona spadek maksymalnego okrê¿nego

skracania proporcjonalnie do naprê¿enia œciany. Ten

obraz nieharmonijnej kurczliwoœci i wspó³istnienia obni¿o-

nej funkcji zanika po usuniêciu zwê¿enia aortalnego, to

jest po wymianie zastawki aortalnej (WZA) (22).

Oprócz upoœledzenia funkcji skurczowej w przeci¹¿e-

niu skurczowym LK, stwierdza siê równie¿ bardzo istot-

ny czynnik jakim jest dysfunkcja rozkurczowa, w której na-

pe³nianie wczesno-rozkurczowe jest zwykle upoœledzone.

W tych warunkach pogarszaæ siê mo¿e tak¿e relaksacja

komory. Dysfunkcja rozkurczowa pojawiaæ siê mo¿e we

wczesnym okresie przebiegu naturalnego ZZA w powi¹-

zaniu ze wzrostem ca³kowitej objêtoœci kolagenu miêœnia

sercowego i ze wzrostem ortogonalnych w³ókien sieci ko-

lagenu (23).

Regresja zmian patofizjologicznych

po wymianie zastawki aortalnej

Poprawa funkcji LK po operacji widoczna jest tak¿e

u chorych z prawid³ow¹ FW wyjœciowo i bêdzie tym wiêk-

sza im mniej upoœledzona by³a funkcja miokardium przed

zabiegiem, a spektakularna poprawa widoczna jest zwy-

kle u pacjentów z wyjœciowo obni¿on¹ FW LK (24).

Przy zmianach funkcji LK po WZA nale¿y wspomnieæ

o doœæ wa¿nym czynniku wp³ywaj¹cym na przebieg poo-

peracyjny, a mianowicie przetrwa³ej dysfunkcji rozkur-

czowej LK. Sk³adowa miêœniowa w przeroœcie LK ustêpu-

je znacznie szybciej ni¿ sk³adowa w³óknista. Ta pierwsza

Rynkun D., Zieliñski T.

Polski Przegl¹d Kardiologiczny 2005, 7, 1

16

doœæ wczeœnie – do oko³o 2 lat po WZA. W miêœniu ser-

cowym proporcja miêdzy tkank¹ w³óknist¹ a komórkami

miêœniowymi wzrasta na korzyœæ tej pierwszej. Ten

wzglêdny wzrost tkanki w³óknistej jest zwi¹zany z narasta-

niem sztywnoœci miokardium wczeœnie po WZA i zmniej-

szeniem siê we wczesnym okresie podatnoœci. Stan ten

konkuruje z redukcj¹ stopnia przerostu LK. Przed³u¿aj¹-

ce siê w czasie trwanie dysfunkcji rozkurczowej po WZA

ma istotne kliniczne implikacje dla wydolnoœci fizycznej

i klasy czynnoœciowej pacjentów po operacji (25).

Jednak wielu pacjentów z ZZA ma inne, poza upoœle-

dzeniem funkcji skurczowej, przyczyny dysfunkcji komo-

ry. Widzimy to, gdy po operacji nadal postêpuj¹ca popra-

wa jest minimalna. Oznacza to, ¿e zmiany w miêœniu ser-

cowym s¹ nieodwracalne (na przyk³ad u pacjentów po

przebytym zawale serca lub z kardiomiopati¹). Czêstoœæ

wystêpowania dysfunkcji komory zwi¹zanej z jej nieod-

wracalnym uszkodzeniem i przeci¹¿eniem ciœnieniowym,

jakie opisywane jest w afterload mismatch, jest nadal

przedmiotem dyskusji.

Po WZA w sercu z upoœledzon¹ kurczliwoœci¹ LK

w przypadku, kiedy nie ma „nieodwracalnych” zmian

w miokardium upoœledzaj¹cych kurczliwoœæ miêœnia ser-

cowego, objêtoœæ koñcowo-skurczowa i koñcowo-rozkur-

czowa bêd¹ siê obni¿aæ, a FW znacz¹co wzroœnie, osi¹-

gaj¹c pobli¿e prawid³owej, natomiast œrednie naprê¿enie

œciany staje siê prawid³owe (lub nawet obni¿one) (21).

U pacjentów, u których utrzymywa³a siê nadal obni¿o-

na FW po operacji, t³umaczono tê sytuacjê jako stan ob-

ni¿onej kurczliwoœci miokardium w przebiegu ostatniego

stadium progresji ZZA lub te¿ wspó³istnienia kardiomiopa-

tii o nieznanej etiologii (26). Natomiast Huber, Wisen-

baugh i wsp. dowodz¹, ¿e funkcja skurczowa LK jest od-

wrotnie proporcjonalna do wspó³czynnika masy LK u cho-

rych z nadmiernym przerostem. Tylko do pewnego mo-

mentu przerost jest adekwatny i zwiêksza kurczliwoœæ

w ZZA. Po przekroczeniu pewnej granicy nastêpuje na-

g³e pogorszenie kurczliwoœci (27, 28). OdpowiedŸ na le-

czenie operacyjne sugeruje, ¿e niewydolnoœæ skurczowa

LK ze stenoz¹ aortaln¹ jest g³ównie wynikiem nasilone-

go przeci¹¿enia nastêpczego (afterload mismatch), wy-

wo³anego nieadekwatnym przerostem œciany i(lub) nie-

w³aœciw¹ geometri¹ komory (24). Mo¿na zatem podejrze-

waæ, ¿e przyczyn¹ upoœledzenia FW jest nadmierne na-

prê¿enie skurczowe œcian LK w ZZA, a nie pierwotne

uszkodzenie kurczliwoœci (20, 21, 26, 29).

Poprawa funkcji LK po WZA w postaci remodelingu

komory, wynika z obni¿enia lub nawet znormalizowania

naprê¿enia skurczowego LK (21, 24) oraz z pe³niejszego

skracania w³ókien miêœniowych, co powinno poprawiæ

funkcjê kurczliw¹ LK (30).

Masa LK, mimo ¿e istotnie siê zmniejsza w okresie kil-

ku lat po operacji, to z regu³y nie powraca do normy. Pa-

tofizjologia tego stanu prawdopodobnie jest wieloczynni-

kowa. Jedne z nich to sta³e strukturalne zmiany w miêœniu

sercowym oraz przetrwa³e, aczkolwiek mniej nasilone, za-

wê¿anie wyp³ywu z LK tworzone przez sztuczn¹ zastaw-

kê (30). Krayenbuehl i wsp. (31) stwierdzaj¹, ¿e wczesne

pooperacyjne zmniejszenie masy LK jest zale¿ne od

zmniejszenia wymiaru w³ókien miêœniowych, póŸne nato-

miast odzwierciedla powoln¹ regresjê zmian w³óknienia

³¹cznotkankowego w miokardium. U niektórych pacjen-

tów z wyjœciow¹ dysfunkcj¹ skurczow¹ LK nie stwierdza

siê regresji jej przerostu po operacji (29). Te ciekawe ob-

serwacje dotycz¹ce nierównomiernej regresji przerostu

LK po WZA t³umaczone by³y, jako nastêpstwo „niejedno-

litoœci” funkcji LK w stenozie aortalnej. Villari i wsp. (25)

badali zachowanie siê pod tym k¹tem LK po WZA we

wczesnej (œr. do 2 lat) i póŸnej (œr. do 10 lat) obserwacji

odleg³ej. Wykaza³ on, ¿e skurczowa asynchronia LK ustê-

puje wczeœnie po WZA (do roku lub wczeœniej) z powodu

zniesienia poprzez wymianê zastawki „odczuwania” przez

komorê obci¹¿enia nastêpczego, natomiast rozkurczowa

trwa nawet do kilku, czy kilkunastu lat. Jest to spowodo-

wane tym, ¿e „niejednorodnoœæ rozkurczu”, czyli nierów-

nomierne rozkurczanie siê wszystkich œcian LK, trwa

wraz z utrzymuj¹cym siê przerostem rezydualnym i ze

wzrostem w³óknienia ³¹cznotkankowego oraz sztywno-

œci¹ komory.

Niektórzy badacze uwa¿aj¹, ¿e oprócz decyduj¹cego

wp³ywu na poprawê funkcji skurczowej po WZA ma nie tyl-

ko zniesienie obci¹¿enia nastêpczego, ale tak¿e zaburze-

nie w wewnêtrznej kurczliwoœci miokardium (27, 32).

Nie ma wiêc jednoznacznej odpowiedzi na pytanie: co jest

g³ównym patomechanizmem niewydolnoœci LK w ZZA?

Jedni badacze twierdz¹, ¿e priorytetowe znaczenie na ro-

kowanie po WZA u chorych z ZZA i nisk¹ FW ma dysfunk-

cja skurczowa. Cohn i Johnson (33) natomiast dowodz¹,

¿e dysfunkcja rozkurczowa wystêpowa³a w 50-60%

u chorych z ZZA i by³a oceniana jako g³ówny powód nie-

wydolnoœci serca. Najwa¿niejsz¹ przyczyn¹ dysfunkcji

rozkurczowej u chorych z ZZA jest jednak przerost LK.

Obserwowana by³a maksymalnie u po³owy pacjentów

z prawid³ow¹ skurczow¹ FW, ale a¿ w 95% u tych, którzy

mieli obni¿on¹ funkcjê skurczow¹. Villari i wsp. (34) dono-

sz¹, ¿e rozkurczowa sztywnoœæ wzrasta wczeœnie po

WZA, równolegle do „wzglêdnego” wzrostu w³óknienia

³¹czno-tkankowego, kiedy masa miêœnia maleje, podczas

gdy relaksacja poprawia siê przy obni¿onej masie LK.

Wyniki wielu prac oraz praca autora sugeruj¹, ¿e

u wiêkszoœci chorych g³ównie pojawia siê przeci¹¿enie

mechaniczne LK jako pierwotnie odpowiedzialne za upo-

œledzenie przedoperacyjnej funkcji LK, rzadkie jest nato-

miast nieodwracalne uszkodzenie kurczliwoœci miokar-

dium jako przyczyna wyjœciowa (35). Jest to wa¿ny argu-

ment w tocz¹cej siê nadal dyskusji na temat, co jest pier-

wotn¹ przyczyn¹ upoœledzenia funkcji skurczowej LK

w przeci¹¿eniu ciœnieniowym w przebiegu stenozy aortal-

nej – czy nieprawid³owa odpowiedŸ miêœnia w formie

nieadekwatnego przerostu (25, 29), czy upoœledzenie

wewnêtrznej kurczliwoœci miokardium (32). W pracy au-

tora wykazano, i¿ naprê¿enie skurczowe LK w ZZA jest

czynnikiem istotnie koreluj¹cym ze stopniem dysfunkcji

LK w ZZA. Natomiast czynnikami rokowniczymi w popra-

wie funkcji LK po WZA jest wymiar LK w skurczu i frakcja

skracania (35).

Zdekompensowana stenoza aortalna

17

Rynkun D., Zieliñski T.

Polski Przegl¹d Kardiologiczny 2005, 7, 1

18

Piœmiennictwo

1. Park M.H.: Timely intervention in asymptomatic aortic stenosis.

Postgrad. Med., 2001, 110, 28-34.

2. Otto C.M., Burwash I.G., Legget M.E.: Prospective study of

asymptomatic valvular aortic stenosis. Clinical, echocardiogra-

phic, and exercise predictors of outcome. Circulation, 1997, 95,

2262-2270.

3. Lin S.S., Roger V.L., Pascoe R. i wsp.: Dobutamine stress Do-

ppler hemodynamics in patients with aortic stenosis: feasibility,

safety, and surgical correlations. Am. Heart J., 1998, 136, 1010-

-1016.

4. Turina J., Hess O., Sepulcri F. i wsp.: Spontaneous course of aor-

tic valve disease. Eur. Heart J., 1987, 8, 471-483.

5. Kelly T.A., Rothbart R.M., Cooper C.M. i wsp.: Comparison of out-

come of asymptomatic to symptomatic patients older than 20 ye-

ars of age with valvular aortic stenosis. Am. J. Cardiol., 1988, 61,

123-129.

6. Filsoufi F., Aklog L., Adams D.H. i wsp.: Management of mild to

moderate aortic stenosis at the time of coronary artery bypass

grafting. J. Heart Valve Dis., 2002, 11, supl. 1, S45-S49.

7. Mann D.L.: Mechanisms and models in heart failure. A combina-

torial approach. Circulation, 1999, 100, 999-1008.

8. Sawyer D.B., Colucci W.S.: Procesy molekularne i komórkowe za-

chodz¹ce w przeroœcie i w niewydolnoœci serca. [w:] Braunwald

E., Colucci W.S. (red.): Atlas niewydolnoœci serca. Via Medica,

Gdañsk 2001, 71-90.

9. Calderone A., Takahashi N., Izzo Jr N.J. i wsp.: Pressure- and vo-

lume-induced left ventricular hypertrophies are associated with

distinct myocyte phenotypes and differential induction of pepti-

de growth factor mRNAs. Circulation, 1995, 92, 2385-2390.

10. Linzbach A.J.: Heart failure from the point of view of quantitative

anatomy. Am. J. Cardiol., 1960, 5, 370-382.

11. Anversa P., Kajstura J.: Ventricular myocytes are not terminally dif-

ferentiated in the adult mammalian heart. Circ. Res., 1998, 83,

1-14.

12. Ding B., Price R.L., Goldsmith E.C. i wsp.: Left ventricular hyper-

trophy in ascendingmaortic stenosis mice: anoikis and the pro-

gression in early failure. Circulation, 2000, 101, 2854-2862.

13. Goldstein S., Ali A.S., Sabbah H.: Ventricular remodeling. Mecha-

nisms and prevention. Cardiol. Clin., 1998, 16, 623-632.

14. McKelvie R.S., Yusuf S., Pericak D. i wsp.: Comparison of cande-

sartan, enalapril, and their combination in congestive heart failu-

re: randomized evaluation of strategies for left ventricular dys-

function (RESOLVD) pilot study. The RESOLVD Pilot Study Inve-

stigators. Circulation, 1999, 100, 1056-1064.

15. Rockman H.A., Chien K.R., Choi D.J. i wsp.: Expression of a be-

ta-adrenergic receptor kinase 1 inhibitor prevents the develop-

ment of myocardial failure in gene-targeted mice. Proc. Natl.

Acard. Sci. USA, 1998, 95, 7000-7005.

16. Graf K., Do S.Y., Ashizawa N. i wsp.: Myocardial osteopontin

expression is associated with left ventricular hypertrophy. Circu-

lation, 1997, 96, 3063-3071.

17. Tajima M., Bartunek J., Weinberg E.O. i wsp.: Atrial natiuretic pep-

tide has different effects on contractility and intracellular pH in

normal and hypertrophied myocytes from pressure-overloaded

hearts. Circulation, 1998, 98, 2760-2764.

18. Weber K.T., Brilla G., Janicki J.S.: Myocardial fibrosis: functional

significance and regulatory factors. Cardiovasc. Res., 1993, 27,

341-348.

19. Gaasch W.H.: Left ventricular radius to wall thickness ratio. Am.

J. Cardiol., 1979, 43, 1189-1194.

20. Gunther S., Grossman W.: Determinants of ventricular function in

pressure-overload hypertrophy in man. Circulation, 1979, 59,

679-688.

21. Ross J.J.: Afterload mismatch and preload reserve: A conceptu-

al frame-work for the analysis of ventricular function. Prog. Car-

diovasc. Dis., 1976, 18, 255-264.

22. Jin X.Y., Pepper J.R., Gibson D.G.: Effects of incoordination on

left ventricular force-velocity relation in aortic stenosis. Heart,

1996, 76, 495-501.

23. Villari B., Campbell S.E., Hess O.M. i wsp.: Influence of collagen

network on left ventricular systolic and diastolic function in aor-

tic valve disease. J. Am. Coll. Cardiol., 1993, 22, 1477-1484.

24. Ross J. Jr: Afterload mismatch in aortic and mitral valve disease:

implications for surgical therapy. J. Am. Coll. Cardiol., 1985, 5,

811-826.

25. Villari B., Vassalli G., Betocchi S. i wsp.: Normalization of left ven-

tricular nonuniformity late after valve replacement for aortic ste-

nosis. Am. J. Cardiol., 1996, 78, 66-71.

26. Carabello B.A., Laurence H.G., Grossman W. i wsp.: Hemodyna-

mic determinants of prognosis of aortic valve repleacement in cri-

tical aortic stenosis and advanced congestive heart failure. Cir-

culation, 1980, 62, 42-48.

27. Huber D., Grimm J., Koch R. i wsp.: Determinats of ejection per-

formance in aortic stenosis. Circulation, 1981, 64, 126-134.

28. Wisenbaugh T., Booth D., DeMaria A. i wsp.: Relationship of con-

tractile state to ejection performance in patients with chronic aor-

tic valve disease. Circulation, 1986, 73, 47-53.

29. Uwabe K., Kitamura M., Hachida M. i wsp.: Long term outcome

of left ventricular dysfunction after surgery for severe aortic ste-

nosis. J. Heart Valve Dis., 1995, 4, 503-508.

30. Monrad E.S., Hess O.M., Murakami T. i wsp.: Time course of re-

gression of left ventricular hypertrophy after aortic valve replace-

ment. Circulation, 1988, 77, 1345-1355.

31. Krayenbuehl H.P., Hess O.M., Monrad E.S. i wsp.: Left ventricu-

lar myocardial structure in aortic valve disease before, interme-

diate, and late after aortic valve replacement. Circulation, 1989,

79, 744-755.

32. Spann J.F., Bove A.A., Natarajan G. i wsp.: Ventricular performan-

ce, pump function and compensatory mechanisms in patients

with aortic stenosis. Circulation, 1980, 62, 576-582.

33. Cohn J.N., Johnson G.: Heart failure with normal ejection fraction.

The V-He-FT study. Circulation, 1990, 81, supl. III, III-48-III-53.

34. Villari B., Vassalli G., Monrad E.S. i wsp.: Normalisation of diasto-

lic dysfunction in aortic stenosis late after valve replacement. Cir-

culation, 1995, 91, 2353-2358.

35. Rynkun D.: Analiza czynnoœci lewej komory serca w przebiegu

zwê¿enia lewego ujœcia têtniczego, przed i po operacyjnej wy-

mianie zastawki aortalnej. Rozprawa doktorska. Instytut Kardiolo-

gii w Warszawie, Warszawa 2003.

Adres do korespondencji:

Dr n. med. Dariusz Rynkun

Klinika Niewydolnoœci Serca

Instytut Kardiologii w Warszawie

ul. Alpejska 42

03-628 Warszawa

tel. [phone]

e-mail: [e-mail]

Praca wp³ynê³a do Redakcji: 8 kwietnia 2004 r.

Zaakceptowano do druku: 1 wrzeœnia 2004 r.