Rak stercza w Polsce w 2006 roku zajmował trzecią pozycję (po raku płuca i jelita grubego) w strukturze zarejestrowanych zachorowań, jak również w strukturze umieralności na nowotwory złośliwe u mężczyzn [1]

POSTĘPY DIAGNOSTYKI OBRAZOWEJW RADIOLOGII 2006-2010

Postępy w diagnostyce prostaty

Robert Chrzan

Streszczenie

WSTĘP

Rak stercza w Polsce w 2006 roku zajmował trzecią pozycję (po raku płuca i jelita grubego)

w strukturze zarejestrowanych zachorowań, jak również w strukturze umieralności na

nowotwory złośliwe u mężczyzn.

Zgodnie ze strefową koncepcją budowy gruczołu krokowego, wyróżnia się w nim trzy strefy

gruczołowe: przejściową, centralną i obwodową oraz strefę czwartą – zrąb łącznotkankowo-

mięśniowy przedniej części stercza. Większość (70-80%) raków stercza wywodzi się ze strefy

obwodowej.

Badania przesiewowe zalecane w celu wykrycia raka stercza to palpacyjne badanie przez

odbytnicę (digital rectal examination – DRE) oraz oznaczanie specyficznego antygenu

sterczowego (prostate specific antigen – PSA), corocznie począwszy od 50 roku życia.

Przy podejrzeniu raka na podstawie badania palpacyjnego lub znamiennie podwyższonego

poziomu PSA, dla oceny obecności i lokalizacji ogniska, jak też kontroli toru igły podczas

wykonywania biopsji przezodbytniczej, powszechnie wykorzystywane jest przezodbytnicze

badanie USG (TRUS – transrectal ultrasound). Niestety, zarówno czułość jak i swoistość

TRUS w ocenie obecności i lokalizacji raka stercza są stosunkowo niskie.

Wierne przedstawienie morfologii gruczołu krokowego, w tym odróżnienie strefy obwodowej

i gruczołu centralnego, możliwe jest jednak w badaniu MR. Obecnie pozwala ono nie tylko na

obrazowanie morfologiczne, ale i ocenę zaburzeń metabolicznych (spektroskopia MR), a

także zmian w mikrokrążeniu (dynamiczne badanie MR), związanych z obecnością

nowotworu. Najbardziej wiarygodną techniką jest badanie z użyciem cewki endorektalnej.

Ze względu na wysoki koszt i ograniczoną dostępność badania MR konieczne jest racjonalne

określenie jego miejsca w algorytmie diagnostyki i leczenia raka stercza.

METODY BADANIA MR GRUCZOŁU KROKOWEGO

Morfologiczne badanie MR

Morfologiczna ocena gruczołu krokowego może być prowadzona podczas typowego badania

MR miednicy, z wykorzystaniem cewki powierzchniowej. Jednak zastosowanie dedykowanej

do badań stercza cewki endorektalnej daje znacznie lepsze rezultaty, ze względu na większą

rozdzielczość przestrzenną obrazów i wyższy stosunek S/N sygnału do szumu, dlatego też jest

to obecnie metoda z wyboru.

Sekwencje T2 zależne morfologicznego badania MR obejmują obrazowanie w płaszczyznach

poprzecznych, czołowych i strzałkowych, pozwalając na bardzo dobre odgraniczenie strefy

obwodowej, typowo o wysokim sygnale, od gruczołu centralnego, o znacznie niższym

sygnale.

Ogniska raka w strefie obwodowej stercza w sekwencjach T2 zależnych badania MR mają

postać obszarów hipointensywnych, zwykle dobrze wyodrębniających się na tle

hiperintensywnej strefy obwodowej.

Zbliżone obrazy można jednak obserwować również w przypadku niektórych zmian

łagodnych w szczególności przewlekłego zapalenia stercza. Dlatego też, o ile w detekcji

ognisk raka strefy obwodowej morfologiczne badanie MR ma znacząco wyższą czułość (70-

90%) w porównaniu z TRUS, to podobnie jak TRUS ma niewystarczającą swoistość (40-

60%).

Sekwencje T1 zależne morfologicznego badania MR, w płaszczyznach poprzecznych,

obejmują zarówno sam gruczoł krokowy, jak i całą miednicę od podziału aorty do spojenia

łonowego. W obrębie stercza ocenia się tu występowanie ewentualnych hiperintensywnych

ognisk krwawienia po biopsji, natomiast w obrębie miednicy obecność powiększonych

węzłów chłonnych, ewentualnie ognisk przebudowy struktury kostnej, wymagających dalszej

weryfikacji.

Przy kierowaniu do badania istotne jest, że przebyta niedawno biopsja stercza może znacząco

utrudnić lub uniemożliwić interpretację wyników morfologicznego badania MR. W

szczególności krwiaki po biopsji mogą przedstawiać się w sekwencjach T2 zależnych jako

zmiany hipointensywne strefy obwodowej – podobnie jak ogniska raka. Dlatego też badanie

MR powinno być wykonywane co najmniej 6-8 tygodni po przeprowadzonej biopsji.

W szczególności przebyta biopsja może utrudnić ocenę penetracji przez torebkę

(extracapsular extension - ECE); o ile krwiaki cofają się w ciągu kilku tygodni, o tyle

nieregularne obrysy torebki pozostają niezależnie od czasu, jaki upłynął od biopsji i od

stopnia krwawienia po biopsji.

W ostatnich latach obserwuje się wprowadzanie do diagnostyki obrazowej skanerów MR o

wysokiej indukcji pola 3T. W porównaniu z powszechnie stosowanymi skanerami 1,5T, takie

rozwiązania cechują się wyższym stosunkiem sygnału do szumu, dzięki czemu możliwe jest

uzyskanie wyższej rozdzielczości przestrzennej, pozwalającej na znacznie dokładniejszą

ocenę szczegółów anatomicznych. W przypadku badania stercza za pomocą skanera 3T dla

uzyskania obrazów o wyższej rozdzielczości w dalszym ciągu konieczne jest jednak

wykorzystanie cewki endorektalnej. Możliwe jest również obrazowanie stercza za pomocą

skanera 3T bez użycia cewki endorektalnej, co w ogromnym stopniu zwiększa komfort

badania dla pacjenta, jednak uzyskane w taki sposób obrazy będą jakościowo zbliżone do

obrazów z badania skanerem 1,5T z cewką endorektalną.

Spektroskopia MR

Kolejną techniką diagnostyki przy pomocy rezonansu magnetycznego jest spektroskopia

(MRS), dostarczająca informacji o lokalnych zaburzeniach metabolicznych, wykonywana

również przy użyciu cewki endorektalnej. W ocenie stercza stosuje się spektroskopię

protonową

H. Wykorzystując różnice przesunięć chemicznych protonów obecnych w

różnych cząsteczkach, uzyskuje się widmo spektroskopowe, w którym można zarówno

zlokalizować występowanie w tkance określonych metabolitów, jak i ocenić ich stężenia. W

przypadku badania in vivo gruczołu krokowego istotną rolę odgrywają: cytryniany (Cit),

kreatyna (Cr) i cholina (Cho).

Badanie spektroskopowe może być wykonywane jako:

- spektroskopia pojedynczego woksela, gdzie ocena zaburzeń metabolicznych jest możliwa

jedynie w niewielkiej objętości tkanki, ściśle zdefiniowanej uprzednio na podstawie badania

morfologicznego,

- spektroskopia obrazowania chemicznego (CSI - Chemical Shift Imaging) 3D, gdzie analiza

stanu metabolicznego tkanki możliwa jest jednoczasowo w prawie całej objętości stercza, a

zatem niezależnie od uprzedniego badania morfologicznego. Możliwa jest tu prezentacja

stężeń metabolitów nie tylko jako widm spektroskopowych, ale również za pomocą mapy

kolorów, nakładanej na obraz badania morfologicznego i określającej dystrybucję

poszczególnych metabolitów w obrębie gruczołu krokowego.

W spektroskopii protonowej dla ognisk raka stercza typowe jest znamienne obniżenie stężenia

Cit oraz podwyższenie stężenia Cho w porównaniu zarówno ze zdrową tkanką, jak i

obszarami łagodnego przerostu stercza. Spadek Cit wywołany jest zarówno zaburzeniami

metabolizmu komórek (prawidłowe komórki nabłonkowe gruczołu krokowego mają zdolność

produkcji i sekrecji do światła przewodów dużych ilości cytrynianów) jak i nieprawidłową

strukturą tkanki nowotworowej (spadek ilości przewodów wypełnionych płynem

zawierającym cytryniany). Wzrost Cho, podobnie jak w innych rakach, związany jest z

zaburzeniami syntezy i rozpadu błon komórkowych w trakcie proliferacji nowotworu.

Jako wskaźnik zawierający informację o zmianach obydwóch powyższych metabolitów może

być użyty stosunek (Cho+Cr)/Cit, czyli suma stężeń choliny i kreatyny przez stężenie

cytrynianów. Wykorzystywana jest suma Cho+Cr, ponieważ w widmie spektroskopowym

piki tych metabolitów leżą na tyle blisko, że obliczenie pola pod krzywą dla samej Cho może

być obarczone błędem „nakładania się” pola dla Cr.

Wartość stosunku (Cho+Cr)/Cit wynosząca 0,86 jest dobrym progiem różnicującym ogniska

raka od prawidłowej tkanki strefy obwodowej stercza.

Opracowano również standaryzowany system oceny nieprawidłowych zmian strefy

obwodowej stercza, w którym ryzyko obecności procesu złośliwego określane jest na

podstawie analizy widma, obejmującej nie tylko stosunek (Cho+Cr)/Cit, ale i Cho/Cr, poziom

Cit oraz S/N (stosunek sygnału do szumu). W pięciostopniowej skali zmiana może być

wówczas określona jako zdecydowanie łagodna, prawdopodobnie łagodna, niejednoznaczna,

prawdopodobnie złośliwa albo zdecydowanie złośliwa.

Łączne stosowanie morfologicznego badania MR w technice przezrektalnej i spektroskopii

MR może znacząco (do 91%) zwiększyć swoistość wykrywania ognisk raka strefy

obwodowej.

Podczas analizy wyników badania spektroskopowego należy pamiętać, że stężenie

cytrynianów może być fizjologicznie do 4x niższe w gruczole centralnym niż w strefie

obwodowej. Ponadto na obszarze łagodnego przerostu stercza, w obrębie gruczołu

centralnego, w szczególności przerostu zrębowego (stromal BPH – benign prostatic

hyperplasia), stwierdzane w spektroskopii zaburzenia metaboliczne (spadek Cit i wzrost Cho)

mogą być nie do odróżnienia od zmian w raku. Tym samym wiarygodna ocena badania

spektroskopowego poprzez analizę stosunku (Cho+Cr)/Cit powinna dotyczyć zmian

zlokalizowanych w strefie obwodowej (będącej punktem wyjścia dla 70-80 % raków), a nie w

gruczole centralnym.

Podobnie jak w morfologicznym badaniu MR, przebyta niedawno biopsja gruczołu

krokowego może znacząco utrudnić lub uniemożliwić interpretację wyników spektroskopii

MR. Stwierdzono, że degradacja spektrum jest widoczna głównie w pierwszych 8 tygodniach

od biopsji niezależnie od stopnia krwawienia po jej wykonaniu.

W badaniu in vitro fragmentów tkankowych stercza za pomocą aparatów o wysokiej indukcji

pola magnetycznego możliwe jest również wyodrębnienie wielu innych metabolitów, w

szczególności poliamin (spermina), których ocena nie jest możliwa w badaniu in vivo za

pomocą skanerów 1,5T.

Jednakże wykonywanie spektroskopii MR in vivo za pomocą skanera 3T pozwala na

zwiększenie rozdzielczości uzyskiwanych widm. Dzięki temu możliwe jest lepsze

rozdzielenie pików Cho i Cr, jak też obrazowanie in vivo piku poliamin. Stwierdzono, że rak

stercza cechuje się istotnym obniżeniem stężenia poliamin w porównaniu ze zdrową tkanką.

Dynamiczne badanie MR po wzmocnieniu kontrastowym

Neoangiogeneza w obrębie tkanki nowotworowej jest odpowiedzialna za wzmocnienie

sygnału po dożylnym podaniu środka kontrastowego, specyficznego dla badania MR (związki

zawierające gadolin). Wykorzystywany początkowo protokół, obejmujący wykonanie

sekwencji T1 zależnych: przed podaniem i pojedynczej po podaniu kontrastu, cechował się

ograniczoną przydatnością dla oceny ognisk raka stercza, przede wszystkim ze względu na

niewystarczającą swoistość, z powodu obecności wzmocnienia kontrastowego również w

zmianach łagodnych. Przełomem stało się wprowadzenie badania dynamicznego,

obejmującego wykonanie kilkunastu kolejnych akwizycji po dożylnym podaniu kontrastu.

Pomiar stopnia wzmocnienia kontrastowego na obrazach kolejnych sekwencji umożliwia tu

wykreślenie krzywej zależności wzmocnienia od czasu. Stwierdzono, że w ogniskach raka, w

porównaniu z prawidłową tkanką i zmianami łagodnymi, wzmocnienie kontrastowe jest nie

tylko silniejsze, ale pojawia się wcześniej, jak też szybciej dochodzi do wypłukiwania środka

kontrastowego.

Również w przypadku tej techniki najbardziej wiarygodne wyniki uzyskiwane są przy

zastosowaniu cewki endorektalnej.

Dyfuzja MR

Obrazowanie dyfuzyjne MR jest jednym z rodzajów obrazowania czynnościowego, które

pozwala na określenie charakteru dyfuzji cząsteczek wody w tkance (dyfuzja izotropowa /

anizotropowa). W ogniskach raka stercza stwierdza się obniżenie współczynnika dyfuzji ADC

(apparent diffusion coefficient). W przypadku gruczołu krokowego technika ma aktualnie

charakter eksperymentalny, głównie ze względu na ograniczoną dostępność i wysokie koszty.

Jednakże w przyszłości może stanowić jeden z elementów protokołu badania MR gruczołu

krokowego.

ZASTOSOWANIE BADANIA MR W DIAGNOSTYCE I LECZENIU RAKA STERCZA

Na podstawie analizy piśmiennictwa można wyróżnić następujące zastosowania obrazowania

MR gruczołu krokowego:

1. Lokalizacja ogniska u pacjentów z ujemnymi zarówno TRUS jak i biopsją sekstantową

Istotny problem diagnostyczny może stanowić grupa pacjentów, u których brak jest ogniska

podejrzanego w TRUS, a następowa biopsja sekstantowa nie wykazuje obecności nowotworu.

W takich przypadkach proponuje się zwykle obserwację dynamiki PSA i kolejne biopsje.

Alternatywą może być tu wykonanie badania MR obejmującego obrazowanie morfologiczne,

spektroskopię i ewentualnie badanie dynamiczne po wzmocnieniu kontrastowym i przy

obecności ogniska podejrzanego biopsja z tej lokalizacji pod kontrolą TRUS.

Jest to szczególnie istotne w przypadku obecności ogniska raka w lokalizacji zwykle nie

uwzględnianej podczas typowej biopsji sekstantowej (np. przednia część strefy obwodowej).

Stwierdzono, że wykorzystanie w takich przypadkach kompleksowego badania MR może

zmniejszyć liczbę fałszywie ujemnych biopsji, liczbę powtórnych biopsji, jak też ograniczyć

konieczność stosowania rozszerzonych protokołów biopsji (ze zwiększeniem liczby

bioptatów, co podwyższa ryzyko powikłań, np. przetok odbytniczych).

2. Ocena miejscowego zaawansowania, w tym penetracji przez torebkę

Jednym z najważniejszych czynników, określających wybór metody leczenia raka stercza

(chirurgia / radioterapia) i rokowanie jest obecność penetracji guza przez torebkę narządu.

TRUS jest powszechnie stosowaną metodą oceny lokalnego zaawansowania nowotworu,

jednak jego skuteczność diagnostyczna w wykrywaniu ECE nie jest wystarczająca. W

związku z tym, w oparciu o prace Partina stosuje się predykcję stopnia zaawansowania, w

tym obecności ECE, na podstawie wyniku DRE, PSA i stopnia zróżnicowania

histologicznego (grading) wg Gleasona.

W morfologicznym badaniu MR dobrze widoczne są cechy nacieku pęczka naczyniowo-

nerwowego, pęcherzyków nasiennych, odbytnicy. Problemem mogą być natomiast przypadki

niewielkiej odcinkowej penetracji raka przez torebkę. Szacuje się, że odcinkowe gładkie

uwypuklenie obrysu torebki wiąże się z ok. 25% ryzykiem obecności ECE, natomiast

uwypuklenie kątowe podwyższa ryzyko do ok. 75%. Stwierdzono, że wykonywanie - oprócz

morfologicznego badania MR - również spektroskopii MR może znacząco zwiększyć trafność

predykcji ECE.

Należy jednak pamiętać, że żadna z dostępnych metod diagnostyki obrazowej nie pozwala na

uwidocznienie ognisk mikronaciekania torebki, często stwierdzanych w badaniu

histopatologicznym.

3. Ocena obecności przerzutowych węzłów chłonnych i przerzutów kostnych miednicy.

Sekwencja T1 zależna morfologicznego badania MR, w płaszczyznach poprzecznych,

obejmująca całą miednicę od podziału aorty do spojenia łonowego, pozwala na wykrycie

powiększonych węzłów miednicy. Jednak przyjęcie jako kryterium przerzutu jedynie

wielkości węzła jest przyczyną niewystarczającej trafności oceny, ponieważ z jednej strony

powiększone węzły mogą być zarówno węzłami zmienionymi metastatycznie jak i węzłami

powiększonymi odczynowo pozapalnie, z drugiej zaś strony niepowiększone węzły chłonne

mogą też zawierać ogniska przerzutowe.

W sekwencji badania MR obejmującej miednicę możliwe jest również wykrycie ognisk

przerzutowych w kościach miednicy – w przypadku raka stercza ogniska sklerotyczne będą

miały niski sygnał zarówno w sekwencjach T1 jak i T2 zależnych. Diagnostyka różnicowa

musi obejmować wysepki istoty zbitej (insula compacta), dlatego w dalszym ciągu metodą

weryfikacji obecności przerzutów kostnych raka stercza pozostaje scyntygrafia.

4. Predykcja stopnia zróżnicowania histologicznego raka stercza (grading)

Interesującym zastosowaniem spektroskopii MR może być ocena stopnia złośliwości

nowotworu w sposób nieinwazyjny - jeszcze przed wykonaniem biopsji.

Na podstawie analizy stężeń metabolitów w spektroskopii MR można przewidywać stopień

zróżnicowania histologicznego raka stercza. Wykazano, że stopień podwyższenia Cho i

obniżenia Cit wykazuje korelację ze stopniem złośliwości histologicznej w skali Gleasona.

5. Optymalizacja radioterapii

W przypadku wyboru radioterapii jako podstawowej metody leczenia raka stercza, zarówno

radioterapia ze źródeł zewnętrznych jak i rozmieszczenie wewnątrz gruczołu krokowego

implantów z radioaktywnym jodem 125 (brachyterapia

125

I) mogą być planowane na

podstawie badania MR obejmującego obrazowanie morfologiczne i spektroskopię. Umożliwia

to maksymalizację dawki promieniowania na obszarze ogniska nowotworowego, przy

jednoczesnej minimalizacji szkód popromiennych w narządach sąsiednich.

6. Poszukiwanie wznowy

U pacjentów po radykalnej prostatektomii objawem wskazującym na wystąpienie wznowy

jest wzrost poziomu PSA. Przy tym powolny wzrost (czas, w którym poziom zwiększy się

dwukrotnie > 10 miesięcy) sugeruje wznowę miejscową, natomiast szybki wzrost obecność

przerzutów odległych.

Poszukiwanie wznowy po radykalnej prostatektomii zwykle ograniczone jest do

morfologicznego badania MR, w którym ocenia się obecność nieprawidłowych struktur w

loży po zabiegu oraz powiększonych węzłów miednicy. Potwierdzono wysoką czułość i

swoistość takiej metody w ocenie wznowy, w porównaniu z TK i TRUS.

Natomiast w poszukiwaniu ognisk wznowy miejscowej po radioterapii, bardzo pomocne

może być wykonywanie oprócz badania morfologicznego również spektroskopii MR. W

morfologicznym badaniu MR w wyniku radioterapii dochodzi do spadku normalnie

wysokiego sygnału całej strefy obwodowej gruczołu krokowego, a tym samym niemożliwe

staje się wyodrębnienie w jej obrębie hiposygnałowych ognisk raka. W badaniu

spektroskopowym skuteczna radioterapia doprowadza do spadku poziomu wszystkich

metabolitów, docelowo wywołując stan „atrofii” metabolicznej. W razie wznowy miejscowej,

w badaniu spektroskopowym możliwe jest wykrycie ogniskowej aktywności metabolicznej, w

szczególności obecności piku Cho świadczącego o proliferacji komórek nowotworowych,

pomimo braku wyodrębniania się ogniska w badaniu morfologicznym.

7. Ocena efektów hormonoterapii

Spektroskopia MR może być również wykorzystywana dla oceny efektu terapii

antyandrogenowej na metabolizm stercza z rakiem. W trakcie skutecznej terapii hormonalnej,

podobnie jak w trakcie radioterapii, obserwuje się stopniowy spadek poziomu wszystkich

metabolitów widocznych w badaniu spektroskopowym i docelowo stan „atrofii”

metabolicznej. Zachowana ogniskowa aktywność metaboliczna, w szczególności pik Cho

typowy dla raka, świadczą o nieskuteczności terapii.

8. Biopsja pod kontrolą MR

W przypadku braku zmian nieprawidłowych w TRUS, a obecności zmiany ogniskowej

podejrzanej o raka w MR, następowa weryfikacja biopsyjna prowadzona jest ponownie pod

kontrolą TRUS. Lokalizacja zmiany i tor igły biopsyjnej mogą być tu określone jedynie

orientacyjnie, na podstawie uprzednich pomiarów na obrazach MR, co może być przyczyną

fałszywie negatywnych rezultatów biopsji. Optymalnym rozwiązaniem powinna być biopsja

wykonywana bezpośrednio pod kontrolą MR. Jednakże, podobnie jak w przypadku biopsji

gruczołu piersiowego pod kontrolą MR, konstrukcja takich systemów wiąże się ze znacznymi

trudnościami technicznymi, wynikającymi przede wszystkim z konieczności pracy w silnym

stałym i zmiennym polu magnetycznym. Aktualnie istnieją jedynie prototypowe systemy do

wykonywania biopsji stercza pod kontrolą MR, jednakże w przyszłości będzie to

prawdopodobnie podstawowa metoda weryfikacji zmian podejrzanych uwidocznionych w

badaniu MR, jednoczasowo z tym badaniem.

WNIOSKI

1. Badanie MR z wykorzystaniem cewki endorektalnej jest techniką diagnostyczną, przydatną

zarówno w procesie diagnostyki, jak i terapii raka stercza.

2. Badanie MR może dostarczyć istotnych informacji, dotyczących nie tylko

nieprawidłowości morfologicznych, ale i lokalnych zaburzeń metabolicznych, a także zmian

w mikrokrążeniu u pacjentów z podejrzewanym albo rozpoznanym rakiem stercza.

3. Wskazane jest szersze wykorzystanie istniejących możliwości badania MR gruczołu

krokowego, zarówno w codziennej praktyce urologicznej, jak i w pracy naukowo-badawczej.