Antybiotyki,

Antybiotyki,

chemioterapeutyki

chemioterapeutyki

,

,

leki

leki

przeciwgrzybicze

przeciwgrzybicze

,

,

przeciwrobacze

przeciwrobacze

i środki odkażające

i środki odkażające

dr hab. Przemysław Mikołajczak

dr hab. Przemysław Mikołajczak

Katedra i Zakład Farmakologii

Katedra i Zakład Farmakologii

Uniwersytet Medyczny im. K.Marcinkowskiego

Uniwersytet Medyczny im. K.Marcinkowskiego

w Poznaniu

w Poznaniu

Drobnoustroje, ich budowa i funkcje

Ze względu na różnice w budowie i fizjologii, drobnoustroje

można podzielić na:

• bakterie

• wirusy

• grzyby

• pierwotniaki

• priony

Podział chemioterapeutyków przeciwbakteryjnych

Chemioterapeutyki przeciwbakteryjne dzielimy ze względu na:
Aktywność i spektrum działania:

– bakteriostatyczne – hamowanie zdolności podziału komórki przy

zachowaniu innych czynności komórki np. antybiotyki
makrolidowe, tetracykliny, linkozamidy, sulfonamidy,
tuberkulostatyki,

– bakteriobójcze – niszczenie, zabijanie komórki drobnoustroju np.

antybiotyki β-laktamowe, aminoglikozydowe, wankomycyna,
polimyksyny, chemioterapeutyki różne (chinoliny)

– chemioterapeutyki o szerokim zakresie działania

przeciwbakteryjnego np. cefalosporyny, penicyliny
półsyntetyczne i z inhibitorami β-laktazy, tetracykliny,
chloramfenikol

– chemioterapeutyki o wąskim zakresie działania

przeciwbakteryjnego:

• na Gram (+): np. penicyliny naturalne, makrolidy
• na Gram (-): np. aminoglikozydy

Podział chemioterapeutyków przeciwbakteryjnych

Budowę chemiczną:
•

β-laktamy (penicyliny, ureidopenicyliny, cefalosporyny,
monobaktamy)

•

aminoglikozydy (streptomycyna, gentomycyna, amikacyna,
netylmycyna)

•

makrolidy (erytromycyna, roksytromycyna, azytromycyna)

•

linkozamidy (klindamycyna, linkomycyna)

•

tetracykliny (tetracycklina, doksycyklina)

•

chloramfenikol

•

antybiotyki polipeptydowe (polimyksyna B, kolistyna, bacytracyna)

•

antybiotyki glikopeptydowe (wankomycyna, teikoplanina)

•

sulfonamidy (baktrim, sulfosalazyna)

•

chinolony (ciprofloksacyna, ofloksacyna)

•

pochodne nitromidazolu (metronidazol)

•

pochodne furanu (nitrofurantoina)

•

pochodne imidazolu (klotrimazol, ketokenazol)

•

pochodne triazolowe (flukonazol, itrakonazol)

Podział chemioterapeutyków przeciwbakteryjnych

• Punkty uchwytu i mechanizm działania:

•

ściana komórkowa – hamowanie biosyntezy ściany

– antybiotyki β-laktamowe, bacytracyna, glikopeptydy, cykloseryna,

fosfamycyna

•

błona komórkowa – uszkodzenie błony cytoplazmatycznej

•

rybosomy – hamowanie syntezy białka w komórce bakteryjnej

* podjednostka 50S

– makrolidy,linkozamidy, chloramfenikol

* podjednostka 30S

– tetracykliny, aminoglikozydy

•

kwasy nukleinowe – hamowanie czynności DNA

– chinoliny, nowobiocyna, rifampicyna, 5-nitroimidazole,

nitrofurany

•

synteza kwasu tetrahydrofoliowego

– sulfonamidy, trimetoprim

1 – fosfomycyna

2 – cykloseryna

3 – bacytracyna

4 – wankomycyna

5 – betalaktamy

Wytwarzanie się oporności

Oporność

na antybiotyki β-laktamowe wytwarza się powoli.

Może być spowodowana następującymi przyczynami:

niewrażliwością białka wiążącego penicylinę,

wytworzeniem β-laktamaz,

lub

zmianami w błonie komórkowej.

Największe znaczenie kliniczne mają

β-laktamazy.

Nazwa

Absorpcja z

GI

Oporność na

penicylinazy

Spectrum

Penicylina G

Penicylina V

Nie

Tak

Nie

Nie

Streptoccocus species, Enterococci,
Listeria, Neisseria meningitidis,
Actinomyces, Pasteurella
multocida

Metycylina

Oksacylina
Kloksacylina
Dikloksacylina

Nafcylina

Zła

Tak

Słaba

Tak

Tak

Tak

Wskazane tylko przeciw
nieopornym na metylycylinę
szczepom Staphyloccocus aureus i
epidermidis. Nie posiadają
aktywności przeciw Listeria i
Enterococcus spp.

Wybrane parametry penicylin

N a z w a

A b s o r p c ja z

G I

O p o r n o ś ć n a

p e n ic y lin a z y

S p e c tr u m

A m p ic y lin a
A m o k s y c y lin a

T a k

B a r d z o

d o b r a

N ie
N ie

R o z s z e r z o n e s p e c t r u m n a w r a ż liw e
s z c z e p y E n t e r o b a t e r ia c e a e
E s c h e r ic h ia c o li, P r o t e u s m ir a b ilis ,
S a lm o n e lla S h ig e lla , H a e m o p h ilu s
in f lu e n z a e , H e lic o b a c t e r p y r o li
L e p s z a a k t y w n o ś ć w s to s u n k u d o
in n y c h p e n ic y lin p r z e c iw L is t e r ia
m o n o c y to g e n e s ,

A m o k s y c y lin a j e s t n a j b a r d z ie j
a k ty w n a z e w s z y s tk ic h d o u s tn y c h β

β

β

β -

la c ta m o w y c h a n ty b . P r z e c iw k o
S tr e p to c o c c u s p n e u m o n ia e

Wybrane parametry penicylin

Nazwa

Absorpcja z GI

Oporność na

penicylinazy

Spectrum

Karbenicylina
Karyndacylina
Karfecylina

Tikarcylina

Nie
Tak
Tak

Nie

Nie
Nie
Nie

Nie

Mniej aktywne niż
ampicylina przeciwko
Streptococcus,
Enterococcus, Klebsiella i
Listeria.
Aktywność przeciwko
Pseudomonas aeruginosa
jest słabsza niż wykazuje to
mezlocylina czy piperacylina

Mezlocylina

Piperacylina

Nie

Nie

Nie

Nie

Rozszerzenie spectrum w
stosunku do ampicyliny na
Pseudomonas aeruginosa,
Listeria Entrobacteria-ceae

Wybrane parametry penicylin

Genera-
cja

Przykład

Absorp-
cja z GI

Oporność
na

β

β

β

β

-

laktamazy

Spectrum

I

Cefazolina

Cefalotyna
Cefaleksyna
Cefradyna

Nie

Nie
Tak
Tak

Słaba

Nie
Nie
Nie

Streptococci
Staphyloccoccus aureus

II

Cefamandol
Cefuroksym

ale analogi np.
cefuroksym
aksetyl

Cefaklor

Nie
Nie

Tak

Tak

Raczej nie
Raczej tak

Raczej nie

Escherichia coli,
Klebsiella, Proteus, Haemophi-lus
influenzae, Mniej aktywne przeciw
gram-dodatnim bakteriom w por. do I
generacji

Wybrane parametry cefalosporyn

Genera-
cja

Przykład

Absorp-
cja z GI

Oporność
na

β

β

β

β

-

laktamazy

Spectrum

III

Cefotaksym
Ceftriakson
Ceftazydym
Cefpodoksym
proksetil
Cefiksym

Nie
Nie
Nie
Tak

Tak

Tak
Tak
Tak
Tak

Tal

Enterobacteriaceae
Pseudomonas aeruginosa
Serratia,
Neisseria gonorrhoeae
Aktywność w stosunku do Staphylococcus
aureus i Streptococcus pneumo-
niae podobna jak I generacja
Przeciw Bacteroides słabsza w por. do II

Genera-cja

Przykład

Absorp-cja z GI Oporność na

β

β

β

β

-laktamazy Spectrum

IV

Cefipim

Nie

Tak

Porówny-walne
do III
ale bardziej oporne
na
β

β

β

β-laktamazy

Wybrane parametry cefalosporyn

Antybiotyki aminoglikozydowe

Aminoglikozydy wiążą
się z podjednostką
rybosomu 30S i z
więcej niż jednym
miejscem na
rybosomie, tworząc
fałszywe białka o
niewłaściwej sekwencji
aminokwasów, które
nie mogą spełniać
swojej roli w
metabolizmie bakterii
lub są wręcz toksyczne.

Lek

Główne
miejsce
uchwyt
u

Drogi
podania

Mechanizm działania Spektrum

Główne
przyczyny
powstawania
oporności

Aminoglikozydy
(gentamycyna)

Synteza
białek

Parenteralnie
i.v., i.m.
(ze wzgl. na
toks. –
neomycyna
wyłącznie
zewnętrznie)

Wiązanie do
podjednostki 30S
rybosomu
(strepromycyna do
S12)

Generalnie Gram-
ujemne
Przede wszystkim:
Enterobacter spp.
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas
aeruginosa
Serratia spp.

Dodatkowo:
Staphyloccocus aureus

Mycobacterium
tuberculosis
(streptomycyna)

1. Inaktywacja

leku
(transferazy
(adenylacja ,
acetylacja i
fosforylacja)
enzymy
modyfikujące
aminoglikozy
dy)

2. Zmniejszenie

przepuszczaln
ości poprzez
zewnętrzną
warstwę
Gram-
ujemnych
bakterii

3. Białko

receptorowe
30S może być
usunięte lub
zmienione
jako wynik
mutacji

Antybiotyki aminoglikozydowe

Antybiotyki działające na podjednostkę 30S -

tetracykliny

Wszystkie związki należące do grupy tetracyklin działają w

podobny sposób; są one aktywnie transportowane do komórek

bakteryjnych i przyłączane do podjednostki rybosomalnej 30S w

miejscu A, w taki sposób, aby uniemożliwić wiązanie amino-acylo-

tRNA.

Lek

Główne
miejsce
uchwytu

Drogi
podania

Mechanizm
działania

Spektrum

Główne
przyczyny
powstawania
oporności

Tetracykliny Synteza

białek

Wszystki
e
Drogi

Wiązanie
do
podjednostk
i 30S
rybosomu

B. szerokie spektrum :
Gram-dodatnie i Gram-ujemne,
riketsje, chlamydie,
Borrelia recurrentis (krętek duru
powrotnego – kleszcze)

Także w leczeniu choroby wrzodowej
(Helicobacter pyroli)

Także przeciwko Mycoplasma (np.
Mycoplasma pneumoniae)

1. Spadek

wewnątrzkomó
rkowego
stężenia leku
(aktywne
wypieranie
leku z
komórki)

2. Zmniejszenie

wrażliwości
miejsca
działania leku
(produkcja
białek
hamujących
wiązanie
antybiotyku z
miejscem
uchwytu w
rybosomie)

Antybiotyki tetracyklinowe

Antybiotyki działające na podjednostkę 50S –

marolidy, linkozamidy, streptograminy

Antybiotyki te są różne strukturalnie, ale wiążą się ze ściśle

określonym miejscem podjednostki 50S rybosomu (podjednostka
23D). Dokładnie nie został jeszcze poznany mechanizm działania tej
grupy antybiotyków.

chloramfenikol

Unieczynnia transferazę peptydową na podjednostce 50S

rybozomu hamując wydłużanie łąńcucha polipeptydowego.

Lek

Główne
miejsce
uchwytu

Drogi
podania

M echanizm
działania

Spektrum

G łówne przyczyny
powstawania oporności

M akrolidy
(erytromycyna)

Linkosam iny
(klindamycyna)

Synteza
białek

Synteza
białek

W szystkie
drogi (G I –
dotyczy
odp. poł.
np.
estrow ych)

W szystkie
drogi

W iązanie do
podjednostki
50S rybosom u

W iązanie do
podjednostki
50S rybosom u

G ram -dodatnie:
Streptococcus spp. ,
Staphylococcus spp.

Także:
C hlam ydia,
H elicobacter
Listeria

G ram -dodatnie:
Streptococcus spp. ,
Staphylococcus spp.
Także przeciw ko
pasożyow i :
Pneum ocystis
carinii
(śródm iąższow e
zapalenie płuc)

1. Zmiany w miejscu

działania (m etylaza-
m etylacja
rybosom alna)

2. Aktyw ne wypieranie

leku z kom órki
(eflux)

3. Esteraza – hydroliza

m akrolidu (gł.
Enterobacteriaceae )

Zm iany w m iejscu
działania (m etylacja
rybosom alna)

Marolidy, linkozamidy

,

Lek

Główne
miejsce
uchwytu

Drogi
podania

Mechanizm
działania

Spektrum

Główne przyczyny
powstawania
oporności

Chloramfenikol

Synteza
białek

Wszystkie
drogi

Wiązanie do
podjednostki
50S rybosomu

Obecnie (ze wzgl. na
dużą toksyczność) gł.
przeciwko:
Neisseria meningitidis
Riketsjom np.:
Rickettsia prowazeki
(dur wysypkowy, tyfus)

Także zewnętrznie
przeciwko mieszanym
zakażeniom (oko, skóra,
itp.)

1. Inaktywacja

leku (działania
acyltransfera-
zy chloramfeni-
kolu)

2. Aktywne

wypieranie leku
z komórki
(eflux)

Choramfenikol

Lek

Główne
miejsce
uchwytu

Drogi
podania

Mechanizm
działania

Spektrum

Główne
przyczyny
powstawan
ia
oporności

Polimyksyny
(Polimyksyna B
i Polimyksyna
E=Colistyna)

Błona
komórkowa

Wszystkie
drogi
(doustnie
tylko do
wyjaławia-
nia GI),
obecnie
głównie
zewnętrznie

Hamuje
przepuszczal
ność błony
przez zmianę
jej ładunku

Przeciwko Gram-ujemnym:
Enterobacter spp.
E. coli
Klebsiellai
Salmonella
Pasteurella
Bordetella
Shigella

Także Pseudomonas
aeruginosa

Nie
określono

L e k

G łó w n e
m ie js c e
u c h w y tu

D r o g i
p o d a n ia

M e c h a n iz m
d z ia ła n ia

S p e k tr u m

G łó w n e p r z y c z y n y
p o w s ta w a n ia
o p o r n o ś c i

W a n k o m y c y n a

B a c y tr a c y n a

T e ik o p la n in a

Ś c ia n a
k o m ó r k o w a

Ś c ia n a
k o m ó r k o w a

Ś c ia n a
k o m ó r k o w a

i.v .

G ł.
z e w n ę t r z n ie
( d o o c z u , n a
s k ó r ę )

i.m . (b .d łu g i
t 0 .5 = 1 0 0 h r )

O d d z ia ły w a n ie z
p o d j e d n o s t k a m i
n o w o p o w s t a łe j
ś c ia n y k o m ó r k o w e j
(p e p ty d y
m u r a m y lo w e )

Z a p o b ie g a n ie
d o d a w a n iu
n o w o p o w s t a ją c y c h
„ k a w a łk ó w ’ ś c ia n y
k o m ó r k o w e j p r z e z
h a m o w a n ie
n o ś n ik a lip id o w e g o
w b ło n ie k .
(h a m o w a n ie
d e fo s f o r y la c j i)

O d d z ia ły w a n ie z
p o d j e d n o s t k a m i
n o w o p o w s t a łe j
ś c ia n y k o m ó r k o w e j
(p e p ty d y
m u r a m y lo w e )

G r a m - d o d a tn ie :
N p ..
S t a p h y lo c c o c u s
a u r e u s i
e p id e r m id is
n ie w r a ż liw e n a
in n e a n t y b io ty k i

G r a m - d o d a tn ie
o r a z
N e is s e r ia
g o n o r r h o e a e
H a e m o p h ilu s
in f lu e n z a e
T r e p o n e m a
p a llid u m ( k r ę t e k
b la d y )

G r a m - d o d a tn ie :
N p ..
S t a p h y lo c c o c u s
a u r e u s i
e p id e r m id is
n ie w r a ż liw e n a
in n e a n t y b io ty k i
( p o d o b n e
s p e k t r u m i
w s k a z a n ia d o
w a n k o m y c y n y )

Z m ia n a w
m ie j s c u d z ia ła n ia
( m e t y la c j a
r y b o s o m a ln a )

N ie o k r e ś lo n a

N ie o k r e ś lo n a

Leki hamujące syntezę

kwasów nukleinowych

•

chinolony przeciwbakteryjne,

• rifampicyna,
• 5-nitroimidazole,
• metronidazol.

Chinolony

Niefluorowane:
Kw. nalidyksowy
Kw. pipemidowy
Kw. oksolinowy
Fluorowane:
Cyprofloksacyna
Ofloksacyna
Lomefloksacyna
Moksyfloksacyna
Norfloksacyna
Pefloksacyna

Mechanizm działania chinolonów

Hamowanie:
. dla bakterii Gram-dodatnich – topoizomerazy IV
. dla baterii Gram-ujemnych – gyrazy DNA

Zastosowanie chinolonów :
Niefluorowane:
Gł. – infekcje dróg moczowych (wywołane przez b. Gram-ujemne)
Fluorowane:
- infekcje dróg moczowych,

-infekcje przewodu pokarmowego
-zakażenia dróg oddechowych
-leki uzupełniające (II rzut) w leczeniu gruźlicy
-cyprofloksacyna (wąglik)

Działania niepożądane:

-uszkodzenie nerek (krystaluria, szczególnie gdy pH moczu
zasadowe)
-napady padaczkowe (inhibitory GABA)
-rzekomobłoniaste zapalenia jelita grubego (cyporfloksacyna i
norfloksacyna)
-wrażliwość na światło

Niefluorowane: - b. szybko narastające oporność (szybka mutacja genów
dla gyrazy)

Leki hamujące syntezę kwasów nukleinowych,

Lek

Główne
miejsce
uchwytu

Drogi
podania

Mechanizm działania

Spektrum

Główne
przyczyny
powstawania
oporności

Sulfonamidy i
trimetoprim
(obecnie gł
sulfametoksazol
i trimetopirm w
leczeniu
ogólno-
ustrojowych
zakażeń)

Metaboliz
m
komórkow
y

Wszystkie
drogi

Kompetytywne
hamowanie enzymów
włączonych w syntezę
kwasu foliowego (dwa
punkty uchwytu)

B.szerokie
spektrum:Gram
dodatnie i ujemne:
Szczególne przeciwko
Norcardia spp.
Wykorzystywane:
Neisseria meningitidis
Chalmydia diphtheriae
Streptoccocus spp.
Staphylococcus spp.
E.coli
Proteus mirabilis
Salmonella spp.
Shigella spp.
Serratia spp.

Powstawanie
niewrażliwych
punktów uchwytu
leku (tj. syntetazy
dihydropterynowej(
sulfonamidy) czy
reduktazy
dihydrofolianowej
(trimetoprim) ) co
zmniejsza
skuteczność
powstającego
normalne w wyniki
działania tych
leków bloku
metabolicznego

Sulfonamidy

Lek

Dawka typowa

Leki pierwszego rzutu

(w kolejności wyboru)

Izoniazyd (p.o.)

300 mg/d

Rifampicyna (p.o., i.v.)

600 mg/d

Pyrazynamid (p.o.)

25 mg/kg/d

Etambutol (p.o.)

15-25 mg/kg/d

Streptomycyna (i.m.)

15 mg/kg/d

Leki drugiego rzutu

(w kolejności wyboru)

PAS (p.o)

8-12 g/d

Kapreomycyna (i.m.)

15 mg/kg/d

Cykloseryna (p.o.)

500-1000 mg/d

(w dawkach podzielonych)

Etionamid (p.o.)

500-750 mg/d

Leki stosowane w leczeniu gruźlicy

Połączenie

Czas leczenia

[miesiące]

Izoniazyd + Rifampicyna +

Pyrazynamid

6

Izoniazyd + Rifampicyna

9

Rifampicyna + Etambutol +

Pyrazynamid

6

Rifampicyna + Etambutol

12

Izoniazyd + Etambutol

18

Wszystkie pozostałe

≥24

Zalecany czas terapii gruźlicy wybranymi połączeniami leków

Najbardziej prawdopodobny mechanizm

działania podstawowych

leków stosowanych w leczeniu gruźlicy

Hamowanie arabinozylowych transferaz zaangażowanych w

tworzenie ściany komórkowej (Takayama et al., 1979)

Etambutol

Hamowanie syntezy kwasu mykolowego (składnika ściany

bakteryjnej prątków) (prawdopodobnie blokowanie aktywności

genu odpowiedzialnego za działanie syntazy I zaangażowanych w

tworzenie kwasów tłuszczowych -Zimhony et al., 2000)

Pyrazynamid

Hamowanie zależnej od DNA polimerazy RNA – dając

zahamowanie syntezy RNA

Rifampicyna

Hamowanie syntezy kwasu mykolowego (składnika ściany

bakteryjnej prątków) (enoylo-ACP reduktazy wpływajacej na

syntazę II kwasów tłuszczowych – zamiana ∆

∆

∆

∆2-nienasyconych w

nasycone kw. tłuszczowe - Vilcheze et al., 2000)

Izoniazyd

Mechanizm

Lek

Lek

Objawy

Leki pierwszego rzutu

(w kolejności wyboru)

Izoniazyd

(u ok. 5% pacjentów)

Nudności, zaparcia, zapalenie nerwów obwodowych,

bóle głowy, oszołomienie, psychozy,

Uszkodzenia wątroby

Rifampicyna

(u ok. 4% pacjentów)

Nudności , wymioty, upośledzenie czynności wątroby

(zapalenie), bóle i zawroty głowy

Pyrazynamid

(u ok. 15% pacjentów)

Hepatotoksyczne, zaburzenia GI, wysypki skórne,

uczulenie na światło słoneczne

Etambutol

(u ok. 5% pacjentów)

Pozagałkowe zapalenie nerwu wzrokowego (zaburzenie

ostrości widzenia oraz obioru barwy zielonej)

Streptomycyna

(u ok. 8% pacjentów)

Ototoksyczne, nefrotoksyczne

Najczęstsze objawy niepożądane leków stosowanych

w leczeniu gruźlicy

Drugiego rzutu

(w kolejności wyboru)

Lek

Objawy

PAS

(u ok. 10-30% pacjentów)

Zaburzenia GI (biegunki), reakcje alergiczne,

uczulenie na światło, zaburzenia wątrobowe i ukł.

krwiotwórczego (leukopenia, agranulocytoza)

Kapreomycyna

(u ok. 5% pacjentów)

Nefrotoksyczne, ototoksyczne, tężyczka

Cykloseryna

Gł. OUN - senność, bóle głowy, drżenia, nerwowość,

stany depresyjne z myślami samobójczymi, zespół

paranoidalny, drgawki kloniczno-toniczne

Etionamid

Zaburzenia GI, bóle głowy, metaliczny smak,

hipotensja, depresja, zaburzenia widzenia

Najczęstsze objawy niepożądane leków stosowanych

w leczeniu gruźlicy

Leki przeciwgrzybicze

Leki przeciwgrzybicze

Podawnie zewnetrzne:
Clotrimazol, Cyklopiroks, Flukonazol, Itrakonazol,
Ketokonazol, Mikonazol, Kw. Undecylenowy,
Podawnie wewnętrzne :
Gryzeofulwina, Itrakonazol

Dermatophytes

(Grzybice
strzygące)

Amfoterycyna B, Ekonazol, Flucytozyna, Flukonazol,
Itrakonazol, Ketokonazol, Klotrimazol, Mikonazol,
Nystatyna

Candida Albicans

Amfoterycyna B, Itrakonazol,

Histoplasma

Amfoterycyna B, Flucytozyna Flukonazol,

Cryptococcus

Amfoterycyna B, Itrakonazol, Ketokonazol,
Flukonazol

Coccidioides

Amfoterycyna B, Itrakonazol, Ketokonazol

Blastomyces

Amfoterycyna B, Itrakonazol

Aspergillus

Leki

Rodzaj grzybicy

Lek

Objawy

Amfoterycyna B

Alergie (w strząs anafilaktyczny)
Gorączka, dreszcze, bóle głowy,
Zaburzenia G I
Upośledzenie czynności nerek (80% )
Niedokrw istości
Zakrzepow e zapalenie żył (i.v.)

Flukonazol

Zaburzenia G I
Alergie (pokrzyw ka)
Hepato- i nefrotoksycznie

Flucytozyna

Zaburzenia G I
Lekopenia
Trom bocytopenia

Gryzeofulwina

Zaburzenia G I
Alergie (pokrzyw ka)
Bóle głowy
Nadw rażliw ość na św iatło
Leukopenia
Hepato- i nefrotoksycznie

Itrakonazol

Zaburzenia G I
Alergie (pokrzyw ka)
Hepato- i nefrotoksycznie (rzadko)

Klotrimazol (tylko zew.)

Zaburzenia G I
Alergie (pokrzyw ka)

Objawy uboczne stosowania wybranych leków przeciwgrzybiczych

Lek

Objawy

Ketokonazol

Zaburzenia GI
Alergie (pokrzywka)
Hepatotoksyczność
Ginekomastia (hamowanie syntezy testosteronu)
Zaburzenia miesiaczkowania
Bóle głowy

Mikonazol

Zaburzenia GI
Alergie (pokrzywka)
Zakrzepowe zapalenie żył (i.v.)

Nystatyna (tylko zew.)

Zaburzenia GI (biegunki)
Alergie (pokrzywka)

Objawy uboczne stosowania wybranych leków przeciwgrzybiczych

(cd.)

Uwaga:
Dla leków stosowanych enteralnie poziom leków we krwi nie koresponduje z
ich aktywnością przeciwgrzybiczą ani toksycznością (wyjątek flucytozyna).

Działania uboczne i niepożądane chemioterapeutyków

Działania niepożądane na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) i

obwodowy układ nerwowy.

Chemioterapeutyki przeciwbakteryjne wywołujące zaburzenia ze

strony układu nerwowego to: penicyliny, a szczególnie penicylina
prokainowa, izoniazyd, etambutol, cefalosporyny, pochodne
chinolonowe (fluorowane i niefluorowane), cykloseryna.
•

penicyliny - zespół Nicolau,

•

penicylina prokainowa -zespół Hoigne’a,

•

izoniazyd, cykloseryna, imipenem i chinolony
fluorowane obniżają próg drgawkowy,

•

cykloseryna - depresyjne

z myślami samobójczymi

•

izoniazyd, aminoglikozydy

– zapalenie nerwów obwodowych

Działania uboczne i niepożądane chemioterapeutyków

Zaburzenia

słuchu

i

równowagi

pod

wpływem

chemioterapetyków.

Są

głównie

związane

z

terapią

antybiotykami

glikopeptydowymi i aminoglikozydowymi

, które są w różnym

stopniu toksyczne dla odgałęzień VIII nerwu czaszkowego

dochodzącego do przedsionka ucha wewnętrznego i ślimaka.

Mechanizm ototoksycznego działania nie jest do końca

poznany ze względu na trudności badawcze przestrzeni

uszno-przedsionkowej, oraz heterogenności komórkowej i

strukturalnej tej przestrzeni.

Działania uboczne i niepożądane chemioterapeutyków

Nefrotoksyczność

Leki

wykazujące

nefrotoksyczność

to

np.

antybiotyki

aminoglikozydowe,

amfoteryczna

B,

pyrazynamid,

cefalosporyny

III generacji, wankomycyna, pochodne

chinolonowe, flukonazol.

• Amfoterycyna B - silnie wiąże się z białkami i może uszkadzać

nerki (śladowe ilości do 7 tygodnia po zakończeniu terapii).

• Pyrazynamid - zwiększa stężenia kwasu moczowego we krwi,

• Niefluorowane pochodne chinolonowe

mogą uszkadzać nerki (krystaluria,

szczególnie gdy pH moczu zasadowe).

Działania uboczne i niepożądane chemioterapeutyków

Wpływ dawkowania antybiotyków aminoglikozydowych na

nefrotoksyczność

• Dla określonego aminoglikozydu ryzyko objawów ubocznych
ze strony nerek wzrasta ze wzrostem stężenia antybiotyku w korze
nerkowej,

• ilość leku wychwyconego przez komórki proksymalnych
kanalików nerkowych przy niskim stężeniu antybiotyku w surowicy
jest większa aniżeli ilość antybiotyku wychwyconego przy wysokim
stężeniu leku w surowicy.

Działania uboczne i niepożądane chemioterapeutyków

Chemioterapeutyki działające toksycznie na nerw wzrokowy

Zaliczyć

możemy

do

nich:

izoniazyd,

etambutol,

chloramfenikol, antybiotyki aminoglikozydowe, klindamycynę,
fluorochinolony

– izoniazyd - wchodząc w miejsce pirydoksyny upośledza

produkcję mieliny

– etambutol – powoduje demielinizację

nerwu wzrokowego przy obniżonym

poziomie cynku (mechanizm nieznany)

– chloramfenikol,

klindamycyna – atrofia nerwu II

Działania uboczne i niepożądane chemioterapeutyków

Hepatotoksyczność

Jest najczęstszym działaniem niepożądanym wywołanym przez

niektóre tuberkulostatyki: izoniazyd, etionamid, rifampicyna oraz

tetracykliny, antybiotyki nakrolidowe, flukonazol, ketokonazol,

polimyksyny np. kolistyna.

Izoniazyd – może wywołać zapalenie wątroby (u 0,5-3% chorych

może zakończy się zgonem).

Uszkodzenie wątroby przypuszczalnie

zależy od obecności metabolitów

izoniazydu szczególnie hydrazyny.

Działania uboczne i niepożądane chemioterapeutyków

Chondrotoksyczność

W doświadczeniach na zwierzętach wykazano, iż pochodne

chinolonowe (szczególnie fluorowane) uszkadzają tworzenie się

tkanki chrzęstnej. Stąd przeciwwskazane są leki tej grupy u kobiet

w ciąży, dzieci i młodzieży w okresie wzrostu do ok. 18 roku życia.

Wśród działań niepożądanych związanych z tym procesem,

można wiązać między innymi zapalenie ścięgien, zerwanie ścięgien,

bóle kostno-stawowe.

Działania uboczne i niepożądane chemioterapeutyków

Zaburzenia hematologiczne
Do leków mogacych

wywołać zaburzenia hematologiczne

zaliczamy:

sulfonamidy,

chloramfenikol,

fluorochinolony,

tetracykliny, niektóre betalaktamy, klindamycynę, penicylinę.

•Chloramfenikol może powodować nieodwracalną depresję
szpiku.
•Penicyliny -

mogą spowodować anemię hemolityczną,

neuropenię, leukopenię, trombocytopenię (głównie piperacylina).
•Cefalosporyny – osoczowe zaburzenie krzepnięcia krwi,
eozynofilię, niedokrwistość hemolityczną.
•Klindamycyna – małopłytkowość i neutropenię.
•Chinolony moga powodować takie objawy
jak leukopenia, neutropenia,
eozynofilia i niedokrwistość.

Zakażenia robakami obłymi

(zakażenie przez przewód pokarmowy lub skórę)

Rodzaj choroby

Objawy choroby

Główne leki

Zakażenia w stadium jaja

Owsica

(Enterobius vermicularis)

Stan zapalny jelita
grubego, świąd

Mebendazol,
Pyrantel

Glistnica

(Ascaris lumbricoides )

Uszkodzenie wątroby
(faza I), gorączka, kaszel,
krwioplucie (faza II)

Lewamizol,
Mebendazol,
Pyrantel
Iwermektin,

Zakażnia w stadium larwy

Włosnica

(Trichinella spiralis)

Objawy jelitowe (faza I) i
ogólnonarządowe (faza
II-III)

Mebendazol,
Tiabendazol,
Kortykosteroidy

Węgorczyca

(Strongyloides

stercoralis)

Objawy alergiczne,
plucne, jelitowe,
narzadowe

Iwermektin,
Tiabendazol

Zakażenia tasiemcami

Rodzaj choroby

Objawy choroby

Główne leki

Zakażenia w stadium jaja

Wągrzyca –Tasiemiec
nieuzbrojony

(Taenia saginata)

Stan zapalne i zwłóknienia w
zaatakowanych narządach

Niklozamid
Prazykwantel

Bąblowica jedno- i
wielojajowa

(Echinococcus uni- i multicualaris)

Objawy uciskowe i zapalne
związane z pęcherzami
bąblowcowymi

Albendazol
Gł. Leczenie
chirurgiczne

Hymenolepidoza

(Hymenolepis nana

)

Stany nieżytowe i zapalne
jelita cienkiego

Prazykwantel
Niklozamid

Zakażenia w stadium larwy

Tasiemczyca –Tasiemiec
nieuzbrojony

(Taenia saginata)

Stany nieżytowe jelit

Niklozamid
Prazykwantel
Mebendazol,

Tasiemczyca –Tasiemiec
uzbrojony

(Taenia solium )

Stany nieżytowe jelit

Niklozamid
Prazykwantel

Difylobotrioza

(Diphyllobothrium

latum)

Stany nieżytowe jelit

Niklozamid
Prazykwantel

Tasiemczyca –Tasiemiec
karlowaty

(Hymenolepis diminuta)

Stany nieżytowe jelit

Niklozamid
Prazykwantel

Lek

Mechanizm

Objawy uboczne

Arteminizyna

Tworzenie wolnych rodników
prowadzących do niszczenia
specyficznych białek
wytwarzanych przez
Plasmodium (Meshnick et al.,
1996)

Obj. GI

Chinina

Nieznany – prawdopodobne
hamuje rozdzielanie się nici
DNA podczas replikacji oraz
hamuje polimeryzację hemu w
hemozynę

Cinchoizm – m.in. szum w
uszach, zaburzenia widzenia,
bóle głowy, mdłości.
Hemoliza, leukopenia,
agranulocytoza,
trombocytopenia (przy
dłuższym stosowaniu)

Chlorochina

Nie rozpoznane do końca –
hamuje czynność enzymów
oddychania komórkowego,
hamuje polimeryzację hemu w
hemozynę

Obj. GI, hemoliza,
uszkodzenia słuchu, psychozy,
drgawki, hipotensja, zmiany w
EKG.
Porfiria

Leki przeciwmalaryczne

(Plasmodium falciparum, vivax, malariae, ovale)

Lek

Mechanizm

Objawy uboczne

Proguanil

Hamowanie
reduktazy
difydrofolianowej
pierwotniaka

Obj. GI,
owrzodzenia ust i
łysienie

Prymachina

Nieznany –
prawdopodobnie
tworzy metabolity
działające jako
utleniacze
komórkowe

Obj. GI ,
leukopenia,
agranulocytoza,
arytmia,
methemoglobinemia

Sufadioksyna-
Pirymetamina

Hamowanie
reduktazy
difydrofolianowej
pierwotniaka
(pirymetamina) oraz
syntazę
dihydropteroilową

Obj. GI, podobne do
Biseptolu

Dodatkowo łączy się leczenie z niektórymi antybiotykami np. tetracyklinami

Leki przeciwmalaryczne cd.

Albendazol

(poch. benzoimidazolu)

Mechanizm :
Hamowanie polimeryzacji mikrotubuli przez wiązanie się
do β

β

β

β-tubuliny, ponadto hamuje wchłanianie glukozy i

zmniejsza stężenia ATP.

Obj. uboczne:

obj. żołądkowo-jelitowe,

bóle głowy,

wzrost aktywności aminotransferaz wątroby,

leukopenia,

trombocytopenia

Wykazuje działanie terato- i embriotoksyczne u zwierząt.

Iwermektin

(mieszanina awermektyny B

1a

i awermektyny B

1b

)

Mechanizm:

Wzmożenie przewodnictwa GABA-ergicznego przez
wpływanie na zwiększenie prawdopodobieństwa otwarcia
kanału chlorkowego receptora GABA-A– prowadzące do
zahamowania aktywności nerwów obwodowych
(odmiana podjednostek receptora o bardzo małym
powinowactwie u ssaków), hamuje embriogenezę.

Obj. uboczne:
Brak, bo nie przechodzi przez barierę krew-mózg

Lewamizol

Mechanizm:
Poraża mięśnie nicieni przez acetylocholinergiczny receptor
zwojowy nikotynowy – blok typu depolaryzującego

Obj. uboczne:

obj. ze strony żołądkowo-jelitowe,

uczulenia,

w wyższych dawkach leukopenia,

agranulocytoza,

Mebendazol

(poch. benzoimidazolu)

Mechanizm:
Hamowanie polimeryzacji mikrotubuli przez wiązanie się
do β

β

β

β-tubuliny, ponadto hamuje wchłanianie glukozy i

zmniejsza stężenia ATP.

Obj. uboczne:
obj. żołądkowo-jelitowe,
biegunki,
bóle głowy,
wzrost aktywności aminotransferaz wątroby,
leukopenia,
agranulocytoza,
neutropenia,
trombocytopenia

Niklozamid

Mechanizm :
Hamuje cykl beztlenowego wytwarzania ATP, (blokuje
przejście ADP w ATP)

Obj. uboczne:
Obj. żołądkowo-jelitowe (przemijające),
bóle głowy,
rumień,

Uwaga:
lek wycofany np. w USA ze względu na zmiany czynności
nerek i wątroby oraz brak jednoznacznych danych co do
muta- i kancerogenności.

Prazykwantel

Mechanizm :
Wzmożenie otwierania kanałów wapniowych , co prowadzi
do śmierci komórek.

Obj. uboczne:

biegunka,

zawroty głowy,

skórne odczyny alergiczne,

niekiedy drgawki

Pyrantel

Mechanizm :
Poraża mięśnie nicieni przez acetylocholinergiczny receptor
zwojowy nikotynowy – blok typu depolaryzującego

Obj. uboczne (4-20%):
obj. żołądkowo-jelitowe,
ból głowy,
bezsenność,
rumień,
gorączka,
uczucie znużenia

Tiabendazol

(poch. benzoimidazolu)

Mechanizm :
Hamowanie polimeryzacji mikrotubuli przez wiązanie się
do β

β

β

β-tubuliny, ponadto hamuje wchłanianie glukozy i

zmniejsza stężenia ATP.

Obj. uboczne

obj. żołądkowo-jelitowe,

bóle głowy,

gorączka,

obj. alergiczne skórne,

halucynacje,

zaburzenia wzroku i słuchu,

drgawki,

wzrost aktywności aminotransferaz wątroby,

leukopenia, trombocytopenia

ŚRODKI ODKAśAJĄCE

Środki odkażające są to substancje zabijające wegetatywne
postacie drobnoustrojów takie jak:

bakterie, grzyby, pierwotniaki i wirusy.

Działanie

odkażające

rzadko prowadzi do wyjałowienia, tzn.

zabicia wszystkich form drobnoustrojów łącznie z zarodnikami.

Do

wyjałowienia

niezbędne jest większe stężenie środka i

dłuższy

czas działania niż do odkażania.

Pojęcie środki odkażające obejmuje:

środki antyseptyczne i środki dezynfekcyjne.

.

ŚRODKAMI ANTYSEPTYCZNYMI

nazywamy środki stosowane na

powierzchnię żywych

tkanek

w celu

zabicia

drobnoustrojów lub z

ahamowania

ich rozwoju.

Mogą one niekiedy powodować podrażnienie tkanek, choć
niektóre z nich działają ściągająco i przeciwzapalnie.

Środki antyseptyczne są stosowane do odkażania:

skóry nieuszkodzonej

ran

błon śluzowych

ŚRODKI DEZYNFEKCYJNE

są to środki stosowane do

zabicia

drobnoustrojów

znajdujących się poza organizmem.

Są one zbyt

toksyczne

, aby mogły być stosowane na żywą

tkankę organizmu wyższego - działają

drażniąco

, a w

większych stężeniach

żrąco.

Środki odkażające są stosowane do odkażenia:

pomieszczeń

przedmiotów domowego użytku

narzędzi.

Środki antyseptyczne i dezynfekcyjne

mają duże znaczenie w

zapobieganiu

zakażeniom bakteryjnym.

Siła działania tych środków zależy od wielu czynników:

temperatury

wilgotności

odczynu środowiska

obecności niektórych substancji organicznych.

Pod względem chemicznym

środki antyseptyczne i dezynfekcyjne

dzielimy na:

kwasy (np. kwas borowy(borny), salicylowy)

alkohole, aldehydy

fenole

środki utleniające (woda utleniona, nadmanganian

potasowy i in.)

związki chlorowcowe i ich pochodne

sole czwartorzędowych zasad aminowych (tenzydy)

sole metali ciężkich (srebra, rtęci, cynku)

leki roślinne

barwniki i inne środki odkażające

.

MECHANIZM DZIAŁANIA ŚRODKÓW

ODKAśAJĄCYCH

Przykłady

Zmiany pH -

Kwasy, zasady np.

kwas borowy. kwas salicylowy, kwas nalidyksowy i

undecylenowy

Zmiany ciśnienia osmotycznego -

Roztwory hipertoniczne - NaCl, cukier

(syropy), glukoza (20-40%)

Wydzielanie tlenu atomowego -

Woda utleniona, nadmanganian potasowy,

chlor, podchloryny

Inaktywacja enzymów drobnoustrojów zawierających grupy SH -

Związki

rtęci, związki bizmutu

Zmiany fizykochemiczne składników lipoproteinowych drobnoustrojów-

Błękit metylowy, rozpuszczalniki organiczne, garbniki

Denaturacja białek drobnoustrojów

- Formaldehyd, fenol, krezol, związki

srebra, fiolet krystaliczny, jod

Zmiana napięcia powierzchniowego -

Tenzydy, detergenty