Microsoft PowerPoint - antybiotykiichemioterapeutyki2008

Antybiotyki,

chemioterapeutyki

leki

przeciwgrzybicze

przeciwrobacze

i środki odkaŜające

dr hab. Przemysław Mikołajczak

Katedra i Zakład Farmakologii

Uniwersytet Medyczny im. K.Marcinkowskiego

w Poznaniu

Drobnoustroje, ich budowa i funkcje

Ze względu na róŜnice w budowie i fizjologii, drobnoustroje

moŜna podzielić na:

• bakterie

• wirusy

• grzyby

• pierwotniaki

• priony

Podział chemioterapeutyków przeciwbakteryjnych

Chemioterapeutyki przeciwbakteryjne dzielimy ze względu na:
Aktywność i spektrum działania:

– bakteriostatyczne – hamowanie zdolności podziału komórki przy

zachowaniu innych czynności komórki np. antybiotyki
makrolidowe, tetracykliny, linkozamidy, sulfonamidy,
tuberkulostatyki,

– bakteriobójcze – niszczenie, zabijanie komórki drobnoustroju np.

antybiotyki β-laktamowe, aminoglikozydowe, wankomycyna,
polimyksyny, chemioterapeutyki róŜne (chinoliny)

– chemioterapeutyki o szerokim zakresie działania

przeciwbakteryjnego np. cefalosporyny, penicyliny
półsyntetyczne i z inhibitorami β-laktazy, tetracykliny,
chloramfenikol

– chemioterapeutyki o wąskim zakresie działania

przeciwbakteryjnego:

• na Gram (+): np. penicyliny naturalne, makrolidy
• na Gram (-): np. aminoglikozydy

Podział chemioterapeutyków przeciwbakteryjnych

Budowę chemiczną:
•

β-laktamy (penicyliny, ureidopenicyliny, cefalosporyny,
monobaktamy)

•

aminoglikozydy (streptomycyna, gentomycyna, amikacyna,
netylmycyna)

•

makrolidy (erytromycyna, roksytromycyna, azytromycyna)

•

linkozamidy (klindamycyna, linkomycyna)

•

tetracykliny (tetracycklina, doksycyklina)

•

chloramfenikol

•

antybiotyki polipeptydowe (polimyksyna B, kolistyna, bacytracyna)

•

antybiotyki glikopeptydowe (wankomycyna, teikoplanina)

•

sulfonamidy (baktrim, sulfosalazyna)

•

chinolony (ciprofloksacyna, ofloksacyna)

•

pochodne nitromidazolu (metronidazol)

•

pochodne furanu (nitrofurantoina)

•

pochodne imidazolu (klotrimazol, ketokenazol)

•

pochodne triazolowe (flukonazol, itrakonazol)

Podział chemioterapeutyków przeciwbakteryjnych

• Punkty uchwytu i mechanizm działania:

•

ściana komórkowa – hamowanie biosyntezy ściany

– antybiotyki β-laktamowe, bacytracyna, glikopeptydy, cykloseryna,

fosfamycyna

•

błona komórkowa – uszkodzenie błony cytoplazmatycznej

•

rybosomy – hamowanie syntezy białka w komórce bakteryjnej

* podjednostka 50S

– makrolidy,linkozamidy, chloramfenikol

* podjednostka 30S

– tetracykliny, aminoglikozydy

•

kwasy nukleinowe – hamowanie czynności DNA

– chinoliny, nowobiocyna, rifampicyna, 5-nitroimidazole,

nitrofurany

•

synteza kwasu tetrahydrofoliowego

– sulfonamidy, trimetoprim

Wytwarzanie się oporności

Oporność

na antybiotyki β-laktamowe wytwarza się powoli.

MoŜe być spowodowana następującymi przyczynami:

niewraŜliwością białka wiąŜącego penicylinę,

wytworzeniem β-laktamaz,

lub

zmianami w błonie komórkowej.

Największe znaczenie kliniczne mają

β-laktamazy.

Nazwa

Absorpcja z

Oporność na

penicylinazy

Spectrum

Penicylina G

Penicylina V

Nie

Tak

Nie

Streptoccocus species, Enterococci,
Listeria, Neisseria meningitidis,
Actinomyces, Pasteurella
multocida

Metycylina

Oksacylina
Kloksacylina
Dikloksacylina

Nafcylina

Zła

Tak

Słaba

Tak

Wskazane tylko przeciw
nieopornym na metylycylinę
szczepom Staphyloccocus aureus i
epidermidis. Nie posiadają
aktywności przeciw Listeria i
Enterococcus spp.

Wybrane parametry penicylin

N a z w a

A b s o r p c ja z

G I

O p o r n o ś ć n a

p e n ic y lin a z y

S p e c tr u m

A m p ic y lin a
A m o k s y c y lin a

T a k

B a r d z o

d o b r a

N ie
N ie

R o z s z e r z o n e  s p e c t r u m  n a  w r a Ŝ liw e
s z c z e p y  E n t e r o b a t e r ia c e a e
E s c h e r ic h ia  c o li, P r o t e u s  m ir a b ilis ,
S a lm o n e lla  S h ig e lla , H a e m o p h ilu s
in f lu e n z a e , H e lic o b a c t e r  p y r o li
L e p s z a  a k t y w n o ś ć  w  s to s u n k u  d o
in n y c h  p e n ic y lin  p r z e c iw  L is t e r ia
m o n o c y to g e n e s ,

A m o k s y c y lin a j e s t n a j b a r d z ie j
a k ty w n a z e w s z y s tk ic h d o u s tn y c h β

β -

la c ta m o w y c h a n ty b . P r z e c iw k o
S tr e p to c o c c u s p n e u m o n ia e

Wybrane parametry penicylin

Nazwa

Absorpcja z GI

Oporność na

penicylinazy

Spectrum

Karbenicylina
Karyndacylina
Karfecylina

Tikarcylina

Nie
Tak
Tak

Nie

Nie
Nie
Nie

Nie

Mniej aktywne niŜ
ampicylina przeciwko
Streptococcus,
Enterococcus, Klebsiella i
Listeria.
Aktywność przeciwko
Pseudomonas aeruginosa
jest słabsza niŜ wykazuje to
mezlocylina czy piperacylina

Mezlocylina

Piperacylina

Nie

Rozszerzenie spectrum w
stosunku do ampicyliny na
Pseudomonas aeruginosa,
Listeria Entrobacteria-ceae

Wybrane parametry penicylin

Genera-
cja

Przykład

Absorp-
cja z GI

Oporność
na

laktamazy

Spectrum

Cefazolina

Cefalotyna
Cefaleksyna
Cefradyna

Nie

Nie
Tak
Tak

Słaba

Nie
Nie
Nie

Streptococci
Staphyloccoccus aureus

Cefamandol
Cefuroksym

ale analogi np.
cefuroksym
aksetyl

Cefaklor

Nie
Nie

Tak

Raczej nie
Raczej tak

Raczej nie

Escherichia coli,
Klebsiella, Proteus, Haemophi-lus
influenzae, Mniej aktywne przeciw
gram-dodatnim bakteriom w por. do I
generacji

Wybrane parametry cefalosporyn

Genera-
cja

Przykład

Absorp-
cja z GI

Oporność
na

laktamazy

Spectrum

III

Cefotaksym
Ceftriakson
Ceftazydym
Cefpodoksym
proksetil
Cefiksym

Nie
Nie
Nie
Tak

Tak

Tak
Tak
Tak
Tak

Tal

Enterobacteriaceae
Pseudomonas aeruginosa
Serratia,
Neisseria gonorrhoeae
Aktywność w stosunku do Staphylococcus
aureus i Streptococcus pneumo-
niae podobna jak I generacja
Przeciw Bacteroides słabsza w por. do II

Genera-cja

Przykład

Absorp-cja z GI Oporność na

-laktamazy Spectrum

Cefipim

Nie

Tak

Porówny-walne
do III
ale bardziej oporne
na
β

β-laktamazy

Wybrane parametry cefalosporyn

Lek

Główne
miejsce
uchwyt
u

Drogi
podania

Mechanizm działania Spektrum

Główne
przyczyny
powstawania
oporności

Aminoglikozydy
(gentamycyna)

Synteza
białek

Parenteralnie
i.v., i.m.
(ze wzgl. na
toks. –
neomycyna
wyłącznie
zewnętrznie)

Wiązanie do
podjednostki 30S
rybosomu
(strepromycyna do
S12)

Generalnie Gram-
ujemne
Przede wszystkim:
Enterobacter spp.
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas
aeruginosa
Serratia spp.

Dodatkowo:
Staphyloccocus aureus

Mycobacterium
tuberculosis
(streptomycyna)

1. Inaktywacja

leku
(transferazy
(adenylacja ,
acetylacja i
fosforylacja)
enzymy
modyfikujące
aminoglikozy
dy)

2. Zmniejszenie

przepuszczaln
ości poprzez
zewnętrzną
warstwę
Gram-
ujemnych
bakterii

3. Białko

receptorowe
30S moŜe być
usunięte lub
zmienione
jako wynik
mutacji

Antybiotyki aminoglikozydowe

Antybiotyki działające na podjednostkę 30S -

tetracykliny

Wszystkie związki naleŜące do grupy tetracyklin działają w

podobny sposób; są one aktywnie transportowane do komórek

bakteryjnych i przyłączane do podjednostki rybosomalnej 30S w

miejscu A, w taki sposób, aby uniemoŜliwić wiązanie amino-acylo-

tRNA.

Lek

Główne
miejsce
uchwytu

Drogi
podania

Mechanizm
działania

Spektrum

Główne
przyczyny
powstawania
oporności

Tetracykliny Synteza

białek

Wszystki
e
Drogi

Wiązanie
do
podjednostk
i 30S
rybosomu

B. szerokie spektrum :
Gram-dodatnie i Gram-ujemne,
riketsje, chlamydie,
Borrelia recurrentis (krętek duru
powrotnego – kleszcze)

TakŜe w leczeniu choroby wrzodowej
(Helicobacter pyroli)

TakŜe przeciwko Mycoplasma (np.
Mycoplasma pneumoniae)

1. Spadek

wewnątrzkomó
rkowego
stęŜenia leku
(aktywne
wypieranie
leku z
komórki)

2. Zmniejszenie

wraŜliwości
miejsca
działania leku
(produkcja
białek
hamujących
wiązanie
antybiotyku z
miejscem
uchwytu w
rybosomie)

Antybiotyki tetracyklinowe

Antybiotyki działające na podjednostkę 50S –

marolidy, linkozamidy, streptograminy

Antybiotyki te są róŜne strukturalnie, ale wiąŜą się ze ściśle

określonym miejscem podjednostki 50S rybosomu (podjednostka
23D). Dokładnie nie został jeszcze poznany mechanizm działania tej
grupy antybiotyków.

chloramfenikol

Unieczynnia transferazę peptydową na podjednostce 50S

rybozomu hamując wydłuŜanie łąńcucha polipeptydowego.

Lek

Główne
miejsce
uchwytu

Drogi
podania

M echanizm
działania

Spektrum

G łówne przyczyny
powstawania oporności

M akrolidy
(erytromycyna)

Linkosam iny
(klindamycyna)

Synteza
białek

W szystkie
drogi (G I –
dotyczy
odp. poł.
np.
estrow ych)

W szystkie
drogi

W iązanie do
podjednostki
50S rybosom u

G ram -dodatnie:
Streptococcus spp. ,
Staphylococcus spp.

TakŜe:
C hlam ydia,
H elicobacter
Listeria

G ram -dodatnie:
Streptococcus spp. ,
Staphylococcus spp.
TakŜe przeciw ko
pasoŜyow i :
Pneum ocystis
carinii
(śródm iąŜszow e
zapalenie płuc)

1. Zmiany w miejscu

działania (m etylaza-
m etylacja
rybosom alna)

2. Aktyw ne wypieranie

leku z kom órki
(eflux)

3. Esteraza – hydroliza

m akrolidu (gł.
Enterobacteriaceae )

Zm iany w m iejscu
działania (m etylacja
rybosom alna)

Marolidy, linkozamidy

Lek

Główne
miejsce
uchwytu

Drogi
podania

Mechanizm
działania

Spektrum

Główne przyczyny
powstawania
oporności

Chloramfenikol

Synteza
białek

Wszystkie
drogi

Wiązanie do
podjednostki
50S rybosomu

Obecnie (ze wzgl. na
duŜą toksyczność) gł.
przeciwko:
Neisseria meningitidis
Riketsjom np.:
Rickettsia prowazeki
(dur wysypkowy, tyfus)

TakŜe zewnętrznie
przeciwko mieszanym
zakaŜeniom (oko, skóra,
itp.)

1. Inaktywacja

leku (działania
acyltransfera-
zy chloramfeni-
kolu)

2. Aktywne

wypieranie leku
z komórki
(eflux)

Choramfenikol

Lek

Główne
miejsce
uchwytu

Drogi
podania

Mechanizm
działania

Spektrum

Główne
przyczyny
powstawan
ia
oporności

Polimyksyny
(Polimyksyna B
i Polimyksyna
E=Colistyna)

Błona
komórkowa

Wszystkie
drogi
(doustnie
tylko do
wyjaławia-
nia GI),
obecnie
głównie
zewnętrznie

Hamuje
przepuszczal
ność błony
przez zmianę
jej ładunku

Przeciwko Gram-ujemnym:
Enterobacter spp.
E. coli
Klebsiellai
Salmonella
Pasteurella
Bordetella
Shigella

TakŜe Pseudomonas
aeruginosa

Nie
określono

L e k

G łó w n e
m ie js c e
u c h w y tu

D r o g i
p o d a n ia

M e c h a n iz m
d z ia ła n ia

S p e k tr u m

G łó w n e p r z y c z y n y
p o w s ta w a n ia
o p o r n o ś c i

W a n k o m y c y n a

B a c y tr a c y n a

T e ik o p la n in a

Ś c ia n a
k o m ó r k o w a

i.v .

G ł.
z e w n ę t r z n ie
( d o o c z u , n a
s k ó r ę )

i.m . (b .d łu g i
t 0 .5 = 1 0 0 h r )

O d d z ia ły w a n ie z
p o d j e d n o s t k a m i
n o w o p o w s t a łe j
ś c ia n y k o m ó r k o w e j
(p e p ty d y
m u r a m y lo w e )

Z a p o b ie g a n ie
d o d a w a n iu
n o w o p o w s t a ją c y c h
„ k a w a łk ó w ’  ś c ia n y
k o m ó r k o w e j  p r z e z
h a m o w a n ie
n o ś n ik a  lip id o w e g o
w  b ło n ie  k .
(h a m o w a n ie
d e fo s f o r y la c j i)

O d d z ia ły w a n ie z
p o d j e d n o s t k a m i
n o w o p o w s t a łe j
ś c ia n y k o m ó r k o w e j
(p e p ty d y
m u r a m y lo w e )

G r a m - d o d a tn ie :
N p ..
S t a p h y lo c c o c u s
a u r e u s  i
e p id e r m id is
n ie w r a Ŝ liw e  n a
in n e  a n t y b io ty k i

G r a m - d o d a tn ie
o r a z
N e is s e r ia
g o n o r r h o e a e
H a e m o p h ilu s
in f lu e n z a e
T r e p o n e m a
p a llid u m ( k r ę t e k
b la d y )

G r a m - d o d a tn ie :
N p ..
S t a p h y lo c c o c u s
a u r e u s  i
e p id e r m id is
n ie w r a Ŝ liw e  n a
in n e  a n t y b io ty k i
( p o d o b n e
s p e k t r u m  i
w s k a z a n ia  d o
w a n k o m y c y n y )

Z m ia n a w
m ie j s c u d z ia ła n ia
( m e t y la c j a
r y b o s o m a ln a )

N ie o k r e ś lo n a

Zastosowanie chinolonów :
Niefluorowane:
Gł. – infekcje dróg moczowych (wywołane przez b. Gram-ujemne)
Fluorowane:
- infekcje dróg moczowych,

-infekcje przewodu pokarmowego
-zakaŜenia dróg oddechowych
-leki uzupełniające (II rzut) w leczeniu gruźlicy
-cyprofloksacyna (wąglik)

Działania niepoŜądane:

-uszkodzenie nerek (krystaluria, szczególnie gdy pH moczu
zasadowe)
-napady padaczkowe (inhibitory GABA)
-rzekomobłoniaste zapalenia jelita grubego (cyporfloksacyna i
norfloksacyna)
-wraŜliwość na światło

Niefluorowane: - b. szybko narastające oporność (szybka mutacja genów
dla gyrazy)

Lek

Główne
miejsce
uchwytu

Drogi
podania

Mechanizm działania

Spektrum

Główne
przyczyny
powstawania
oporności

Sulfonamidy i
trimetoprim
(obecnie gł
sulfametoksazol
i trimetopirm w
leczeniu
ogólno-
ustrojowych
zakaŜeń)

Metaboliz
m
komórkow
y

Wszystkie
drogi

Kompetytywne
hamowanie enzymów
włączonych w syntezę
kwasu foliowego (dwa
punkty uchwytu)

B.szerokie
spektrum:Gram
dodatnie i ujemne:
Szczególne przeciwko
Norcardia spp.
Wykorzystywane:
Neisseria meningitidis
Chalmydia diphtheriae
Streptoccocus spp.
Staphylococcus spp.
E.coli
Proteus mirabilis
Salmonella spp.
Shigella spp.
Serratia spp.

Powstawanie
niewraŜliwych
punktów uchwytu
leku (tj. syntetazy
dihydropterynowej(
sulfonamidy) czy
reduktazy
dihydrofolianowej
(trimetoprim) ) co
zmniejsza
skuteczność
powstającego
normalne w wyniki
działania tych
leków bloku
metabolicznego

Sulfonamidy

Lek

Dawka typowa

Leki pierwszego rzutu

(w kolejności wyboru)

Izoniazyd (p.o.)

300 mg/d

Rifampicyna (p.o., i.v.)

600 mg/d

Pyrazynamid (p.o.)

25 mg/kg/d

Etambutol (p.o.)

15-25 mg/kg/d

Streptomycyna (i.m.)

15 mg/kg/d

Leki drugiego rzutu

(w kolejności wyboru)

PAS (p.o)

8-12 g/d

Kapreomycyna (i.m.)

15 mg/kg/d

Cykloseryna (p.o.)

500-1000 mg/d

(w dawkach podzielonych)

Etionamid (p.o.)

500-750 mg/d

Leki stosowane w leczeniu gruźlicy

Połączenie

Czas leczenia

[miesiące]

Izoniazyd + Rifampicyna +

Pyrazynamid

Izoniazyd + Rifampicyna

Rifampicyna + Etambutol +

Pyrazynamid

Rifampicyna + Etambutol

Izoniazyd + Etambutol

Wszystkie pozostałe

≥24

Zalecany czas terapii gruźlicy wybranymi połączeniami leków

Najbardziej prawdopodobny mechanizm

działania podstawowych

leków stosowanych w leczeniu gruźlicy

Hamowanie arabinozylowych transferaz zaangaŜowanych w

tworzenie ściany komórkowej (Takayama et al., 1979)

Etambutol

Hamowanie syntezy kwasu mykolowego (składnika ściany

bakteryjnej prątków) (prawdopodobnie blokowanie aktywności

genu odpowiedzialnego za działanie syntazy I zaangaŜowanych w

tworzenie kwasów tłuszczowych -Zimhony et al., 2000)

Pyrazynamid

Hamowanie zaleŜnej od DNA polimerazy RNA – dając

zahamowanie syntezy RNA

Rifampicyna

Hamowanie syntezy kwasu mykolowego (składnika ściany

bakteryjnej prątków) (enoylo-ACP reduktazy wpływajacej na

syntazę II kwasów tłuszczowych – zamiana ∆

∆

∆2-nienasyconych w

nasycone kw. tłuszczowe - Vilcheze et al., 2000)

Izoniazyd

Mechanizm

Lek

Objawy

Leki pierwszego rzutu

(w kolejności wyboru)

Izoniazyd

(u ok. 5% pacjentów)

Nudności, zaparcia, zapalenie nerwów obwodowych,

bóle głowy, oszołomienie, psychozy,

Uszkodzenia wątroby

Rifampicyna

(u ok. 4% pacjentów)

Nudności , wymioty, upośledzenie czynności wątroby

(zapalenie), bóle i zawroty głowy

Pyrazynamid

(u ok. 15% pacjentów)

Hepatotoksyczne, zaburzenia GI, wysypki skórne,

uczulenie na światło słoneczne

Etambutol

(u ok. 5% pacjentów)

Pozagałkowe zapalenie nerwu wzrokowego (zaburzenie

ostrości widzenia oraz obioru barwy zielonej)

Streptomycyna

(u ok. 8% pacjentów)

Ototoksyczne, nefrotoksyczne

Najczęstsze objawy niepoŜądane leków stosowanych

w leczeniu gruźlicy

Drugiego rzutu

(w kolejności wyboru)

Lek

Objawy

PAS

(u ok. 10-30% pacjentów)

Zaburzenia GI (biegunki), reakcje alergiczne,

uczulenie na światło, zaburzenia wątrobowe i ukł.

krwiotwórczego (leukopenia, agranulocytoza)

Kapreomycyna

(u ok. 5% pacjentów)

Nefrotoksyczne, ototoksyczne, tęŜyczka

Cykloseryna

Gł. OUN - senność, bóle głowy, drŜenia, nerwowość,

stany depresyjne z myślami samobójczymi, zespół

paranoidalny, drgawki kloniczno-toniczne

Etionamid

Zaburzenia GI, bóle głowy, metaliczny smak,

hipotensja, depresja, zaburzenia widzenia

Najczęstsze objawy niepoŜądane leków stosowanych

w leczeniu gruźlicy

Leki przeciwgrzybicze

Podawnie zewnetrzne:
Clotrimazol, Cyklopiroks, Flukonazol, Itrakonazol,
Ketokonazol, Mikonazol, Kw. Undecylenowy,
Podawnie wewnętrzne :
Gryzeofulwina, Itrakonazol

Dermatophytes

(Grzybice
strzygące)

Amfoterycyna B, Ekonazol, Flucytozyna, Flukonazol,
Itrakonazol, Ketokonazol, Klotrimazol, Mikonazol,
Nystatyna

Candida Albicans

Amfoterycyna B, Itrakonazol,

Histoplasma

Amfoterycyna B, Flucytozyna Flukonazol,

Cryptococcus

Amfoterycyna B, Itrakonazol, Ketokonazol,
Flukonazol

Coccidioides

Amfoterycyna B, Itrakonazol, Ketokonazol

Blastomyces

Amfoterycyna B, Itrakonazol

Aspergillus

Leki

Rodzaj grzybicy

Lek

Objawy

Amfoterycyna B

Alergie (w strząs anafilaktyczny)
Gorączka, dreszcze, bóle głowy,
Zaburzenia G I
Upośledzenie czynności nerek (80% )
Niedokrw istości
Zakrzepow e zapalenie Ŝył (i.v.)

Flukonazol

Zaburzenia G I
Alergie (pokrzyw ka)
Hepato- i nefrotoksycznie

Flucytozyna

Zaburzenia G I
Lekopenia
Trom bocytopenia

Gryzeofulwina

Zaburzenia G I
Alergie (pokrzyw ka)
Bóle głowy
Nadw raŜliw ość na św iatło
Leukopenia
Hepato- i nefrotoksycznie

Itrakonazol

Zaburzenia G I
Alergie (pokrzyw ka)
Hepato- i nefrotoksycznie (rzadko)

Klotrimazol (tylko zew.)

Zaburzenia G I
Alergie (pokrzyw ka)

Objawy uboczne stosowania wybranych leków przeciwgrzybiczych

Lek

Objawy

Ketokonazol

Zaburzenia GI
Alergie (pokrzywka)
Hepatotoksyczność
Ginekomastia (hamowanie syntezy testosteronu)
Zaburzenia miesiaczkowania
Bóle głowy

Mikonazol

Zaburzenia GI
Alergie (pokrzywka)
Zakrzepowe zapalenie Ŝył (i.v.)

Nystatyna (tylko zew.)

Zaburzenia GI (biegunki)
Alergie (pokrzywka)

Objawy uboczne stosowania wybranych leków przeciwgrzybiczych

(cd.)

Uwaga:
Dla leków stosowanych enteralnie poziom leków we krwi nie koresponduje z
ich aktywnością przeciwgrzybiczą ani toksycznością (wyjątek flucytozyna).

Działania uboczne i niepoŜądane chemioterapeutyków

Działania niepoŜądane na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) i

obwodowy układ nerwowy.

Chemioterapeutyki przeciwbakteryjne wywołujące zaburzenia ze

strony układu nerwowego to: penicyliny, a szczególnie penicylina
prokainowa, izoniazyd, etambutol, cefalosporyny, pochodne
chinolonowe (fluorowane i niefluorowane), cykloseryna.
•

penicyliny - zespół Nicolau,

•

penicylina prokainowa -zespół Hoigne’a,

•

izoniazyd, cykloseryna, imipenem i chinolony
fluorowane obniŜają próg drgawkowy,

•

cykloseryna - depresyjne

z myślami samobójczymi

•

izoniazyd, aminoglikozydy

– zapalenie nerwów obwodowych

Działania uboczne i niepoŜądane chemioterapeutyków

Zaburzenia

słuchu

równowagi

pod

wpływem

chemioterapetyków.

Są

głównie

związane

terapią

antybiotykami

glikopeptydowymi i aminoglikozydowymi

, które są w róŜnym

stopniu toksyczne dla odgałęzień VIII nerwu czaszkowego

dochodzącego do przedsionka ucha wewnętrznego i ślimaka.

Mechanizm ototoksycznego działania nie jest do końca

poznany ze względu na trudności badawcze przestrzeni

uszno-przedsionkowej, oraz heterogenności komórkowej i

strukturalnej tej przestrzeni.

Działania uboczne i niepoŜądane chemioterapeutyków

Nefrotoksyczność

Leki

wykazujące

nefrotoksyczność

np.

antybiotyki

aminoglikozydowe,

amfoteryczna

pyrazynamid,

cefalosporyny

III generacji, wankomycyna, pochodne

chinolonowe, flukonazol.

• Amfoterycyna B - silnie wiąŜe się z białkami i moŜe uszkadzać

nerki (śladowe ilości do 7 tygodnia po zakończeniu terapii).

• Pyrazynamid - zwiększa stęŜenia kwasu moczowego we krwi,

• Niefluorowane pochodne chinolonowe

mogą uszkadzać nerki (krystaluria,

szczególnie gdy pH moczu zasadowe).

Działania uboczne i niepoŜądane chemioterapeutyków

Wpływ dawkowania antybiotyków aminoglikozydowych na

nefrotoksyczność

• Dla określonego aminoglikozydu ryzyko objawów ubocznych
ze strony nerek wzrasta ze wzrostem stęŜenia antybiotyku w korze
nerkowej,

• ilość leku wychwyconego przez komórki proksymalnych
kanalików nerkowych przy niskim stęŜeniu antybiotyku w surowicy
jest większa aniŜeli ilość antybiotyku wychwyconego przy wysokim
stęŜeniu leku w surowicy.

Działania uboczne i niepoŜądane chemioterapeutyków

Chemioterapeutyki działające toksycznie na nerw wzrokowy

Zaliczyć

moŜemy

nich:

izoniazyd,

etambutol,

chloramfenikol, antybiotyki aminoglikozydowe, klindamycynę,
fluorochinolony

– izoniazyd - wchodząc w miejsce pirydoksyny upośledza

produkcję mieliny

– etambutol – powoduje demielinizację

nerwu wzrokowego przy obniŜonym

poziomie cynku (mechanizm nieznany)

– chloramfenikol,

klindamycyna – atrofia nerwu II

Działania uboczne i niepoŜądane chemioterapeutyków

Hepatotoksyczność

Jest najczęstszym działaniem niepoŜądanym wywołanym przez

niektóre tuberkulostatyki: izoniazyd, etionamid, rifampicyna oraz

tetracykliny, antybiotyki nakrolidowe, flukonazol, ketokonazol,

polimyksyny np. kolistyna.

Izoniazyd – moŜe wywołać zapalenie wątroby (u 0,5-3% chorych

moŜe zakończy się zgonem).

Uszkodzenie wątroby przypuszczalnie

zaleŜy od obecności metabolitów

izoniazydu szczególnie hydrazyny.

Działania uboczne i niepoŜądane chemioterapeutyków

Chondrotoksyczność

W doświadczeniach na zwierzętach wykazano, iŜ pochodne

chinolonowe (szczególnie fluorowane) uszkadzają tworzenie się

tkanki chrzęstnej. Stąd przeciwwskazane są leki tej grupy u kobiet

w ciąŜy, dzieci i młodzieŜy w okresie wzrostu do ok. 18 roku Ŝycia.

Wśród działań niepoŜądanych związanych z tym procesem,

moŜna wiązać między innymi zapalenie ścięgien, zerwanie ścięgien,

bóle kostno-stawowe.

Działania uboczne i niepoŜądane chemioterapeutyków

Zaburzenia hematologiczne
Do leków mogacych

wywołać zaburzenia hematologiczne

zaliczamy:

sulfonamidy,

chloramfenikol,

fluorochinolony,

tetracykliny, niektóre betalaktamy, klindamycynę, penicylinę.

•Chloramfenikol moŜe powodować nieodwracalną depresję
szpiku.
•Penicyliny -

mogą spowodować anemię hemolityczną,

neuropenię, leukopenię, trombocytopenię (głównie piperacylina).
•Cefalosporyny – osoczowe zaburzenie krzepnięcia krwi,
eozynofilię, niedokrwistość hemolityczną.
•Klindamycyna – małopłytkowość i neutropenię.
•Chinolony moga powodować takie objawy
jak leukopenia, neutropenia,
eozynofilia i niedokrwistość.

ZakaŜenia robakami obłymi

(zakaŜenie przez przewód pokarmowy lub skórę)

Rodzaj choroby

Objawy choroby

Główne leki

ZakaŜenia w stadium jaja

Owsica

(Enterobius vermicularis)

Stan zapalny jelita
grubego, świąd

Mebendazol,
Pyrantel

Glistnica

(Ascaris lumbricoides )

Uszkodzenie wątroby
(faza I), gorączka, kaszel,
krwioplucie (faza II)

Lewamizol,
Mebendazol,
Pyrantel
Iwermektin,

ZakaŜnia w stadium larwy

Włosnica

(Trichinella spiralis)

Objawy jelitowe (faza I) i
ogólnonarządowe (faza
II-III)

Mebendazol,
Tiabendazol,
Kortykosteroidy

Węgorczyca

(Strongyloides

stercoralis)

Objawy alergiczne,
plucne, jelitowe,
narzadowe

Iwermektin,
Tiabendazol

ZakaŜenia tasiemcami

Rodzaj choroby

Objawy choroby

Główne leki

ZakaŜenia w stadium jaja

Wągrzyca –Tasiemiec
nieuzbrojony

(Taenia saginata)

Stan zapalne i zwłóknienia w
zaatakowanych narządach

Niklozamid
Prazykwantel

Bąblowica jedno- i
wielojajowa

(Echinococcus uni- i multicualaris)

Objawy uciskowe i zapalne
związane z pęcherzami
bąblowcowymi

Albendazol
Gł. Leczenie
chirurgiczne

Hymenolepidoza

(Hymenolepis nana

)

Stany nieŜytowe i zapalne
jelita cienkiego

Prazykwantel
Niklozamid

ZakaŜenia w stadium larwy

Tasiemczyca –Tasiemiec
nieuzbrojony

(Taenia saginata)

Stany nieŜytowe jelit

Niklozamid
Prazykwantel
Mebendazol,

Tasiemczyca –Tasiemiec
uzbrojony

(Taenia solium )

Stany nieŜytowe jelit

Niklozamid
Prazykwantel

Difylobotrioza

(Diphyllobothrium

latum)

Stany nieŜytowe jelit

Niklozamid
Prazykwantel

Tasiemczyca –Tasiemiec
karlowaty

(Hymenolepis diminuta)

Stany nieŜytowe jelit

Niklozamid
Prazykwantel

Lek

Mechanizm

Objawy uboczne

Arteminizyna

Tworzenie wolnych rodników
prowadzących do niszczenia
specyficznych białek
wytwarzanych przez
Plasmodium (Meshnick et al.,
1996)

Obj. GI

Chinina

Nieznany – prawdopodobne
hamuje rozdzielanie się nici
DNA podczas replikacji oraz
hamuje polimeryzację hemu w
hemozynę

Cinchoizm – m.in. szum w
uszach, zaburzenia widzenia,
bóle głowy, mdłości.
Hemoliza, leukopenia,
agranulocytoza,
trombocytopenia (przy
dłuŜszym stosowaniu)

Chlorochina

Nie rozpoznane do końca –
hamuje czynność enzymów
oddychania komórkowego,
hamuje polimeryzację hemu w
hemozynę

Obj. GI, hemoliza,
uszkodzenia słuchu, psychozy,
drgawki, hipotensja, zmiany w
EKG.
Porfiria

Leki przeciwmalaryczne

(Plasmodium falciparum, vivax, malariae, ovale)

Lek

Mechanizm

Objawy uboczne

Proguanil

Hamowanie
reduktazy
difydrofolianowej
pierwotniaka

Obj. GI,
owrzodzenia ust i
łysienie

Prymachina

Nieznany –
prawdopodobnie
tworzy metabolity
działające jako
utleniacze
komórkowe

Obj. GI ,
leukopenia,
agranulocytoza,
arytmia,
methemoglobinemia

Sufadioksyna-
Pirymetamina

Hamowanie
reduktazy
difydrofolianowej
pierwotniaka
(pirymetamina) oraz
syntazę
dihydropteroilową

Obj. GI, podobne do
Biseptolu

Dodatkowo łączy się leczenie z niektórymi antybiotykami np. tetracyklinami

Leki przeciwmalaryczne cd.

Albendazol

(poch. benzoimidazolu)

Mechanizm :
Hamowanie polimeryzacji mikrotubuli przez wiązanie się
do β

β-tubuliny, ponadto hamuje wchłanianie glukozy i

zmniejsza stęŜenia ATP.

Obj. uboczne:

obj. Ŝołądkowo-jelitowe,

bóle głowy,

wzrost aktywności aminotransferaz wątroby,

leukopenia,

trombocytopenia

Wykazuje działanie terato- i embriotoksyczne u zwierząt.

Iwermektin

(mieszanina awermektyny B

i awermektyny B

)

Mechanizm:

WzmoŜenie przewodnictwa GABA-ergicznego przez
wpływanie na zwiększenie prawdopodobieństwa otwarcia
kanału chlorkowego receptora GABA-A– prowadzące do
zahamowania aktywności nerwów obwodowych
(odmiana podjednostek receptora o bardzo małym
powinowactwie u ssaków), hamuje embriogenezę.

Obj. uboczne:
Brak, bo nie przechodzi przez barierę krew-mózg

Lewamizol

Mechanizm:
PoraŜa mięśnie nicieni przez acetylocholinergiczny receptor
zwojowy nikotynowy – blok typu depolaryzującego

Obj. uboczne:

obj. ze strony Ŝołądkowo-jelitowe,

uczulenia,

w wyŜszych dawkach leukopenia,

agranulocytoza,

Mebendazol

(poch. benzoimidazolu)

Mechanizm:
Hamowanie polimeryzacji mikrotubuli przez wiązanie się
do β

β-tubuliny, ponadto hamuje wchłanianie glukozy i

zmniejsza stęŜenia ATP.

Obj. uboczne:
obj. Ŝołądkowo-jelitowe,
biegunki,
bóle głowy,
wzrost aktywności aminotransferaz wątroby,
leukopenia,
agranulocytoza,
neutropenia,
trombocytopenia

Prazykwantel

Mechanizm :
WzmoŜenie otwierania kanałów wapniowych , co prowadzi
do śmierci komórek.

Obj. uboczne:

biegunka,

zawroty głowy,

skórne odczyny alergiczne,

niekiedy drgawki

Tiabendazol

(poch. benzoimidazolu)

Mechanizm :
Hamowanie polimeryzacji mikrotubuli przez wiązanie się
do β

β-tubuliny, ponadto hamuje wchłanianie glukozy i

zmniejsza stęŜenia ATP.

Obj. uboczne

obj. Ŝołądkowo-jelitowe,

bóle głowy,

gorączka,

obj. alergiczne skórne,

halucynacje,

zaburzenia wzroku i słuchu,

drgawki,

wzrost aktywności aminotransferaz wątroby,

leukopenia, trombocytopenia

ŚRODKI ODKAśAJĄCE

Środki odkaŜające są to substancje zabijające wegetatywne
postacie drobnoustrojów takie jak:

bakterie, grzyby, pierwotniaki i wirusy.

Działanie

odkaŜające

rzadko prowadzi do wyjałowienia, tzn.

zabicia wszystkich form drobnoustrojów łącznie z zarodnikami.

wyjałowienia

niezbędne jest większe stęŜenie środka i

dłuŜszy

czas działania niŜ do odkaŜania.

Pojęcie środki odkaŜające obejmuje:

środki antyseptyczne i środki dezynfekcyjne.

ŚRODKAMI ANTYSEPTYCZNYMI

nazywamy środki stosowane na

powierzchnię Ŝywych

tkanek

w celu

zabicia

drobnoustrojów lub z

ahamowania

ich rozwoju.

Mogą one niekiedy powodować podraŜnienie tkanek, choć
niektóre z nich działają ściągająco i przeciwzapalnie.

Środki antyseptyczne są stosowane do odkaŜania:

skóry nieuszkodzonej

ran

błon śluzowych

ŚRODKI DEZYNFEKCYJNE

są to środki stosowane do

zabicia

drobnoustrojów

znajdujących się poza organizmem.

Są one zbyt

toksyczne

, aby mogły być stosowane na Ŝywą

tkankę organizmu wyŜszego - działają

draŜniąco

, a w

większych stęŜeniach

Ŝrąco.

Środki odkaŜające są stosowane do odkaŜenia:

pomieszczeń

przedmiotów domowego uŜytku

narzędzi.

Środki antyseptyczne i dezynfekcyjne

mają duŜe znaczenie w

zapobieganiu

zakaŜeniom bakteryjnym.

Siła działania tych środków zaleŜy od wielu czynników:

temperatury

wilgotności

odczynu środowiska

obecności niektórych substancji organicznych.

Pod względem chemicznym

środki antyseptyczne i dezynfekcyjne

dzielimy na:

kwasy (np. kwas borowy(borny), salicylowy)

alkohole, aldehydy

fenole

środki utleniające (woda utleniona, nadmanganian

potasowy i in.)

związki chlorowcowe i ich pochodne

sole czwartorzędowych zasad aminowych (tenzydy)

sole metali cięŜkich (srebra, rtęci, cynku)

leki roślinne

barwniki i inne środki odkaŜające

MECHANIZM DZIAŁANIA ŚRODKÓW

ODKAśAJĄCYCH

Przykłady

Zmiany pH -

Kwasy, zasady np.

kwas borowy. kwas salicylowy, kwas nalidyksowy i

undecylenowy

Zmiany ciśnienia osmotycznego -

Roztwory hipertoniczne - NaCl, cukier

(syropy), glukoza (20-40%)

Wydzielanie tlenu atomowego -

Woda utleniona, nadmanganian potasowy,

chlor, podchloryny

Inaktywacja enzymów drobnoustrojów zawierających grupy SH -

Związki

rtęci, związki bizmutu

Zmiany fizykochemiczne składników lipoproteinowych drobnoustrojów-

Błękit metylowy, rozpuszczalniki organiczne, garbniki

Denaturacja białek drobnoustrojów

- Formaldehyd, fenol, krezol, związki

srebra, fiolet krystaliczny, jod

Zmiana napięcia powierzchniowego -

Tenzydy, detergenty