PTK - Standardy postępowania: NADCIŚNIENIE TĘTNICZE











Standardy PTK
MIEJSCE BLOKERÓW RECEPTORÓW BETA-ADRENERGICZNYCH W LECZENIU
NIEWYDOLNOŚCI SERCAOpracowane przez zespół:




P.
Ponikowski     Klinika Kardiologii,
Kliniczny Szpital Wojskowy - WrocławJ.
Korewicki     II Klinika Wad Serca
Instytutu Kardiologii - WarszawaW.
Banasiak     Klinika Kardiologii,
Kliniczny Szpital Wojskowy - WrocławZ.
Bilińska     Klinika Kardiologii
Ogólnej Instytutu Kardiologii - WarszawaJ. S.
Dubiel     II Klinika Kardiologii
Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego - KrakówM.
Zembala     Śląskie Centrum Chorób
Serca, ZabrzeM. Tendera     III
Klinika Kardiologii Śląskiej Akademii Medycznej,
Katowice
Wstęp

Przesłanki
patofizjologiczne stosowania blokerów receptorów beta-adrenergicznych w
niewydolności serca
Wyniki
dużych badań klinicznych
Zastosowanie
blokerów receptorów beta-adrenergicznych w praktyce klinicznej
Podsumowanie

Piśmiennictwo
WSTĘPW ostatnich latach
dokonał się znaczący postęp w leczeniu farmakologicznym niewydolności
serca (CHF). Jest to wynik coraz lepszego zrozumienia mechanizmów
patofizjologicznych, które leżą u podstaw CHF i doprowadzają do
uszkodzenia układu krążenia. Jeszcze do niedawna wydawało się, że leczenie
CHF powinno przede wszystkim poprawiać upośledzoną funkcję skurczową serca
i korygować zaburzone mechanizmy hemodynamiczne (1). Pogorszenie rokowania
chorych z CHF, u których zastosowano leki o działaniu inotropowo-dodatnim
(oprócz digoksyny) oraz korzyści płynące z leczenia inhibitorami enzymu
konwertującego (inhibitory ACE) przyczyniły się do ewolucji poglądów na
temat patogenezy CHF. Zwrócono uwagę na znaczenie zaburzonych w CHF
mechanizmów obwodowych, w tym pobudzenia neurohormonalnego (2).W
latach 90. sformułowano pogląd, że optymalne leczenie farmakologiczne CHF
powinno jednocześnie prowadzić do poprawy zaburzonych właściwości
biologicznych niewydolnego mięśnia sercowego oraz korygować pobudzenie
neurohormonalne, które wprawdzie początkowo ma korzystny, kompensacyjny
charakter, w długofalowej perspektywie prowadzi jednak do postępującego
uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego i narastania objawów CHF (1). Jak
się wydaje taki sposób postępowania pozwoli zrealizować trzy zasadnicze
cele leczenia CHF, ustalone przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne.
Są to:

zmniejszenie śmiertelności i przedłużenie życia,
poprawa jakości życia chorych oraz złagodzenie objawów CHF oraz
zahamowanie postępu procesu chorobowego (3, 4). Inhibitory
ACE były do niedawna jedyną grupą leków, których stosowanie pozwalało
osiągnąć wszystkie wymienione cele i które były zalecane u wszystkich
chorych z CHF, od początku rozpoznania, bez względu na zaawansowanie
procesu chorobowego, jeżeli tylko nie ma przeciwwskazań. Opublikowane na
przestrzeni ostatniej dekady wyniki dużych badań klinicznych (5-14)
wskazują, że kolejną grupą leków, która powinna znaleźć się w standardzie
leczenia CHF są blokery receptorów beta-adrenergicznych. PRZESŁANKI PATOFIZJOLOGICZNE
STOSOWANIA BLOKERÓW RECEPTORÓW BETA-ADRENERGICZNYCH w NIEWYDOLNOŚCI
SERCAPobudzenie układu adrenergicznego obserwuje się już we
wczesnym etapie uszkodzenia funkcji lewej komory, często jeszcze zanim
rozwiną się klinicznie objawy CHF (15). Aktywacja współczulna stanowi w
początkowej fazie CHF mechanizm kompensacyjny, w wyniku którego dochodzi
do zmian hemodynamicznych pod postacią: przyspieszenia akcji serca,
zwiększenia kurczliwości mięśnia sercowego i wzrostu oporu obwodowego. Ma
to przede wszystkim podtrzymywać rzut serca i ciśnienie tętnicze oraz
perfuzję ważnych dla życia narządów. Jednak przedłużające się uogólnione
pobudzenie układu adrenergicznego zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio
poprzez aktywację innych układów neurohormonalnych, prowadzi do
uszkodzenia układu krążenia i progresji CHF (2, 16). W większości
dotychczas opublikowanych badań wykazano, że nadmierna aktywacja
współczulna jest czynnikiem złego rokowania, niezależnym od innych
parametrów klinicznych zaawansowania procesu chorobowego (17, 18).W
wyniku aktywacji adrenergicznej uwolnione zostają aminy katecholowe, które
poprzez pobudzenie jednego z 3 receptorów (beta1,
beta2, alfa1) wywierają swoje działania biologiczne
w obrębie układu krążenia (19).Noradrenalina (NA), poprzez receptory
beta1 i alfa może wywierać toksyczny efekt na komórki niewydolnego mięśnia
sercowego, indukować przerost myokardium oraz zwłóknienie (19, 20). W
wyniku długotrwałej stymulacji receptorów beta1 przez NA dochodzi do
zwiększenia stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego, co może prowadzić do
przeładowania kardiomiocyta wapniem i martwicy komórki (19, 20). NA
prawdopodobnie także poprzez stymulację receptora beta1, może odgrywać
istotną rolę w procesie prowadzącym do tzw. programowanej śmierci komórki
- apoptozy (21). Na potencjalne znaczenie apoptozy w CHF zwracają uwagę
wyniki niedawno opublikowanych prac (22). Przedłużająca się stymulacja
adrenergiczna zmienia strukturę i geometrię mięśnia sercowego, stanowiąc
jeden z najważniejszych mechanizmów odpowiedzialnych za proces remodelingu
(1, 15, 19).Pobudzenie układu współczulnego może prowokować
niedokrwienie mięśnia sercowego, bez względu na stan krążenia wieńcowego
(23). Aminy katecholowe mogą wyzwalać groźne zaburzenia rytmu poprzez
zmianę właściwości elektrofizjologicznych i strukturalnych myokardium
(24).Wyrazem pobudzenia adrenergicznego w CHF jest przyspieszenie
akcji serca. Utrzymująca się tachykardia nie tylko prowadzi do zaburzenia
równowagi pomiędzy dostarczaniem i zapotrzebowaniem mięśnia sercowego na
tlen, ale także nasila skutki zaburzonej w CHF zależności pomiędzy siłą
skurczu a częstością akcji serca. W prawidłowych warunkach siła skurczu
serca rośnie w miarę przyspieszania akcji serca, podczas gdy w CHF
obserwuje się zjawisko odwrotne (25). W wyniku tej paradoksalnej
zależności tachykardia bezpośrednio prowadzi do dalszego upośledzenia
skurczowej funkcji lewej komory.Wzmożone napięcie układu
adrenergicznego obecne na wszystkich etapach rozwoju CHF wywołuje
niekorzystne efekty w uszkodzonym myokardium jak również w obrębie
pozostałej części układu krążenia przede wszystkim poprzez pobudzenie
receptorów beta-adrenergicznych (19). To założenie stanowi podstawę
zastosowania leków blokujących receptory beta-adrenergiczne w leczeniu
CHF. WYNIKI DUŻYCH BADAŃ
KLINICZNYCHKoncepcja leczenia CHF blokerami receptorów
beta-adrenergicznych (BB) sięga początku lat 70. Wówczas pojawiły się
pierwsze doniesienia wskazujące, iż stosowanie BB u chorych z ciężką CHF
daje poprawę kliniczną, korzystnie wpływa na parametry hemodynamiczne i
prawdopodobnie poprawia rokowanie (26, 27). Od tego czasu opublikowano
wyniki wielu prac, w których leczenie farmakologiczne chorych z CHF
uzupełniano o BB. Były one przedmiotem licznych komentarzy i metaanaliz
(28, 29). Wszystkie te doniesienia wniosły istotne dane o korzystnym
wpływie takiego postępowania na przebieg kliniczny, nasilenie objawów CHF,
parametry hemodynamiczne, częstość hospitalizacji czy wreszcie rokowanie
chorych ze skurczową CHF. Jednak w świetle uznawanych obecnie za tzw.
"złoty standard" zasad medycyny opartej na faktach były to badania
niedoskonałe pod względem metodycznym. Wynikało to głównie ze zbyt małych
liczebności grup oraz nieuwzględnieniu chorobowości i śmiertelności jako
prospektywnie zaplanowanych pierwszoplanowych punktów końcowych.
Uniemożliwiało to wiarygodną odpowiedź na kluczowe pytanie o wpływ
leczenia BB na rokowanie u chorych z CHF.Przedstawione tutaj zalecenia
opierają się na wynikach 6 wieloośrodkowych, randomizowanych badań
klinicznych, przeprowadzonych z wykorzystaniem grupy kontrolnej
otrzymującej placebo, z odpowiednio długim okresem obserwacji chorych, w
których pierwszoplanowymi punktami końcowymi były chorobowość i/lub
śmiertelność (5-13).W przedstawionych badaniach stosowano dwa typu BB
(19). Było to tzw. BB drugiej generacji, wybiórczo blokujące receptory
beta1 (metoprolol i bisoprolol) oraz tzw. BB trzeciej
generacji, blokujące jednocześnie wszystkie receptory adrenergiczne -
beta1, beta2 i alfa1 (karwedilol).
Poniżej omówiono pokrótce najważniesze wyniki tych badań.Badania z
metoprololemMetoprolol jest selektywnym blokerem receptorów
beta1-adrenergicznych, którego powinowactwo do receptora beta1 jest 75
razy większe niż do receptora beta2 (19). Lek ten jest pozbawiony
własności agonistycznych oraz nie wywiera efektu stabilizującego błony
komórkowe. Metoprolol jest lekiem lipofilnym metabolizowanym głównie w
wątrobie. Okres półtrwania wynosi 3-4 godzin i dlatego wymaga podawania
2-3 razy dziennie. Preparat CR/XL (ang. controlled release/extended
release) oceniany w badaniu MERIT-HF (13), w związku ze specyficznym
konfekcjonowaniem, działa 20 godzin i może być podawany jeden raz
dziennie.

Do badania MDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy) (5) włączono
383 chorych (średni wiek: 49 lat, 73% mężczyzn) z kardiomiopatią
rozstrzeniową (frakcja wyrzutowa <40%) na tle innym niż choroba
niedokrwienna serca oraz chorych z objawami CHF głównie w klasie NYHA
II-III (ponad 90% chorych), u których leczenie konwencjonalne (ACE
inhibitory w 79%) uzupełniono losowo o placebo lub metoprolol. Dawka
początkowa metoprololu wynosiła 5 mg i była stopniowo zwiększana aż do
100-150 mg/dobę lub do maksymalnej tolerowanej dawki. Ostatecznie chorzy
otrzymywali średnio 108 mg metoprololu/dobę, a leczenie trwało przez
12-18 miesięcy. Pierwszoplanowym punktem końcowym było łączne
wystąpienie zgonu lub pogorszenia stanu klinicznego, powodujące
umieszczenie chorego na liście transplantacyjnej.Leczenie
metoprololem zmniejszyło o 34% (p=0.058) ryzyko wystąpienia łącznego
punktu końcowego. Było to przede wszystkim efektem bardzo wyraźnego
zmniejszenia liczby chorych wprowadzonych na listę transplantacyjną
(placebo-19 vs metoprolol-2, p=0.0001). Metoprolol nie zmniejszał
natomiast ryzyka zgonu. Na uwagę zasługują ponadto korzystne efekty
kliniczne obserwowane w grupie leczonej metoprololem: istotny wzrost
frakcji wyrzutowej, spadek ciśnienia zaklinowania w tętnicy płucnej oraz
poprawa tolerancji wysiłku (5). Leczenie było dobrze tolerowane.
W badaniu MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial
in Heart Failure) (13) uczestniczyło 3991 chorych (średni wiek: 64 lata,
77% mężczyzn) z CHF z frakcją wyrzutową =<40%, w II-IV klasie wg
NYHA. U 2/3 pacjentów przyczyną CHF była choroba niedokrwienna serca.
Chorzy otrzymywali standardowe leczenie (ACE inhibitor w 90%),
uzupełniane losowo o placebo lub metoprolol w formie CR/XL, podawany w
dawkach wzrastających od 12.5 lub 25 mg 1 raz dziennie do dawki 200 mg
dziennie (lub mniejszej, ale zawsze maksymalnej tolerowanej; średnia
dawka metoprololu, jaką otrzymywali chorzy - 159 mg/dobę).
Pierwszoplanowym punktem końcowym badania była śmiertelność ogólna. Choć
według wstępnej analizy statystycznej średni okres obserwacji powinien
wynieść 2.4 lat, to ze względu na znaczne korzyści osiągnięte przez
chorych leczonych metoprololem Komisja Monitorująca Bezpieczeństwo
Badania zaleciła jego wcześniejsze zakończenie, tak, że średni okres
obserwacji wyniósł 1 rok (13).Leczenie metoprololem powodowało
zmniejszenie śmiertelności ogólnej o 34% (p<0.0001), a zgonów nagłych
o 41% (p=0.0002) (6). Najlepsze efekty uzyskano wśród chorych z III
klasie wg NYHA. Korzystne efekty (tendencja) obserwowano w II i IV
klasie, lecz ze względu na małe liczebności grup wyniki należy
interpretować z ostrożnością. Dodatkowo metoprolol zmniejszył o 31%
łączne ryzyko zgonu i hospitalizacji z powodu dekompensacji CHF (30).
Tolerancja leku była dobra, a leczenie przerwano przedwcześnie u 14%
chorych otrzymujących metoprolol i u 15% otrzymujących
placebo.Badania z bisoprololemBisoprolol jest
selektywnym blokerem receptorów beta1-adrenergicznych. Jego powinowactwo
do receptora beta1 jest 120 razy większe niż do receptora beta2 (19). W
porównaniu z propranololem 12 razy silniej wpływa na powysiłkową
tachykardię. W niewielkim stopniu wpływa na funkcję układu oddechowego.
Nie wpływa na gospodarkę lipidową. Jest lekiem długodziałającym,
połowiczny okres eliminacji (50% przez wątrobę) wynosi od 10 do 12 godzin.
Podawany jest 1 raz dziennie. Bisoprolol nie wpływa rozszerzająco na
naczynia obwodowe, nie ma również działania błonowego.

Badanie CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) (6) było
pierwszym wieloośrodkowym badaniem z BB, w którym jako pierwotny punkt
końcowy oceniano śmiertelność ogólną. Do badania włączono 641 chorych
(średni wiek: 59 lat, 83% mężczyzn), z upośledzoną funkcją lewej komory
(frakcja wyrzutowa <40%), głównie w klasie III NYHA (95% chorych).
Choroba niedokrwienna serca stanowiła przyczynę CHF u nieco ponad połowy
chorych. Leczenie konwencjonalne (inhibitory ACE u 90% chorych)
uzupełniano losowo o placebo lub bisoprolol, stosowany w dawce
początkowej 1.25 mg i stopniowo zwiększany do dawki 5 mg/dobę (na
zakończenie badania 51% chorych otrzymywało 5 mg/dobę). Średni okres
obserwacji wyniósł prawie 2 lata. Leczenie bisoprololem spowodowało
zmniejszenie śmiertelności ogólnej o 20%. Ze względu jednak na mniejszą
niż się spodziewano śmiertelność w grupie przyjmującej placebo i w sumie
małą liczbę zgonów wynik badania był nieznamienny statystycznie (p=0.2).
Na uwagę zasługuje znacząco mniejsza liczba hospitalizacji z powodu
dekompensacji CHF w grupie leczonej bisoprololem (o ponad 30%,
p<0.01) (6). W badaniu leczenie zostało przedwcześnie przerwane u 23%
chorych w grupie bisoprololu i u 26% w grupie placebo (6).
CIBIS-II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) stanowił
kontynuację badania CIBIS (12). Włączono do niego 2647 chorych (średni
wiek: 61 lat, 81% mężczyzn) ze znacznie upośledzoną funkcją lewej komory
(frakcja wyrzutowa =<35%; średnio: 27%) i objawami zaawansowanej -
ciężkiej CHF (w badaniu brali udział tylko chorzy w klasie III [83%] i
IV [17%] NYHA). U połowy chorych włączonych do badania przyczyną CHF
była choroba niedokrwienna serca. Chorzy leczeni w standardowy sposób
(ACE inhibitory w 96%, dozwolone przyjmowanie amiodaronu), przydzieleni
zostali losowo do grupy leczonej placebo lub bisoprololem. Dawka
bisoprololu zwiększana była stopniowo, od 1.25 mg do 10 mg na dobę, w
ciągu 7 tygodni. (Na zakończenie programu prawie połowa leczonych
otrzymywała 10 mg bisoprololu.) Głównym punktem końcowym badania była
śmiertelność ogólna, a ważnymi punktami drugoplanowymi (dotychczas nie
ocenianymi osobno) śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych
oraz ogólna liczba hospitalizacji, jak i liczba hospitalizacji z
przyczyn sercowo-naczyniowych.Podobnie jak MERIT-HF, badanie
CIBIS-II zostało zakończone przedwcześnie ze względu na niepodważalne
korzyści jakie odnieśli chorzy leczeni bisoprololem. Podczas obserwacji,
która średnio wyniosła 1.3 roku (najdłuższy dotychczas okres
obserwacji), leczenie bisoprololem powodowało obniżenie ogólnej
śmiertelności o 34% (p<0.0001), a śmiertelności z przyczyn nagłych o
44% (p=0.001). Dodatkowo znacząco mniej chorych leczonych bisoprololem
wymagało hospitalizacji (redukcja o 20%, p=0.0006), w tym przede
wszystkim z powodu pogorszenia CHF (redukcja o 32%, p<0.0001). Po raz
pierwszy wykazano, że najlepsze efekty uzyskano u chorych z etiologią
niedokrwienną.Chorzy w III klasie wg NYHA leczeni bisoprololem mieli
znamiennie lepsze rokowanie w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.
Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic co do śmiertelności
chorych w IV klasie wg NYHA (18.1% vs 24.5%). Jak już wspomniano,
bisoprolol znamiennie ograniczył częstość nagłych zgonów. Dodatkowo w
grupie leczonej bisoprololem znamiennie rzadziej przyczyną
hospitalizacji były częstoskurcze komorowe. Tolerancja leku była dobra,
a częstość wyłączania z badania była porównywalna w obu grupach
(bisoprolol vs placebo) i wynosiła 15%.Badania z
karwedilolemKarwedilol jest zaliczany do tzw. trzeciej generacji
BB. Ma on zdolność blokowania wszystkich 3 receptorów
beta-adrenergicznych: beta1, beta2 i alfa1 (przez co ma dodatkowe
własności naczyniorozkurczowe). Jest pozbawiony własności agonistycznych.
W odróżnieniu od blokerów II generacji (metoprolol, bisoprolol), obniża
poziom NA w surowicy i nie wpływa na gęstość receptorów
beta-adrenergicznych. Jest więc znacznie silniejszym od BB II generacji
(bisoprolol, metoprolol) antagonistą układu współczulnego, ma też
dodatkowo właściwości antyoksydacyjne (19).

Pierwsze badanie, oceniające kliniczne efekty leczenia karwedilolem
chorych z CHF, było prowadzone w USA przez grupę US Carvedilol Study
Group. W istocie składało się ono z 4 oddzielnych, mniejszych badań, o
odmiennie sformułowanych celach.W badaniu PRECISE (Prospective
Randomized Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise) (10)
wzięło udział 278 chorych, z objawami CHF w II-III klasie wg NYHA i
umiarkowanym do ciężkiego, uszkodzeniem funkcji lewej komory (frakcja
wyrzutowa =<35%). Karwedilol, który został dołączony do standardowej
terapii CHF, podawano w dawce wzrastającej od 6.25 mg do 50 mg dwa razy
dziennie. Leczenie karwedilolem przez 6-8 miesięcy nie poprawiało
istotnie tolerancji wysiłku (pierwotny punkt końcowy), jednak wpływało
korzystnie na wskaźniki postępu choroby: uzyskano istotną poprawę w
zakresie objawów CHF, frakcji wyrzutowej lewej komory serca, znacznie
obniżono łączne ryzyko zgonu i hospitalizacji (redukcja o 39%,
p=0.02).W kolejnym badaniu oceniano wpływ karwedilolu na progresję
CHF rozumianą jako pogorszenie stanu klinicznego doprowadzające do
zgonu, hospitalizacji lub konieczności zwiększenia leczenia
farmakologicznego (8). Włączonych zostało 366 chorych z
łagodną-umiarkowaną CHF (II i III klasa NYHA) i frakcją wyrzutową
=<35%. Karwedilol podawany był w sposób analogiczny do badania
PRECISE. Uzyskano obniżenie o 48% ryzyka progresji CHF
(p=0.008).Trzecie badanie MOCHA (Multicenter Oral Carvedilol Heart
Failure Assessment) (9) miało na celu ocenę efektów różnych dawek
karwedilolu (12.5 mg, 25.0 mg, 50.0 mg dwa razy dziennie przez 6
miesięcy). Leczenie karwedilolem nie powodowało, podobnie jak w
poprzednich badaniach, poprawy tolerancji wysiłku (pierwotny punkt
końcowy), jednak prowadziło do zmniejszenia łącznego ryzyka zgonu i
hospitalizacji o 49% (p=0.002) (9).W ostatniej części programu z
karwedilolem oceniano efekt leczenia u chorych z ciężką CHF (11).
Niestety zbyt mała liczba chorych (łącznie 105 osób), krótki czas
leczenia (średnio 3 miesiące) i w związku z tym zbyt mała liczba zgonów
i hospitalizacji nie pozwały na wiarygodną analizę w tej grupie
chorych.W zamyśle badaczy planujących cały program, była także ocena
wpływu stosowania karwedilolu na śmiertelność i częstość hospitalizacji
z przyczyn sercowo-naczyniowych chorych z CHF (punkty końcowe
sformułowano prospektywnie na początku programu, a ocena miała dotyczyć
łącznego ich występowania we wszystkich równolegle prowadzonych 4
badaniach). Ostateczna analiza całego programu objęła grupę 1094 chorych
(średni wiek: 58 lat, 77% mężczyzn) z CHF głównie w klasie II i III wg
NYHA i znacznie upośledzoną funkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa
=<35%) (31). Leczenie karwedilolem powodowało obniżenie ryzyka zgonu
o 65% (p<0.0001) oraz hospitalizacji o 27% (p=0.036). Podobnie jak w
badaniach CIBIS-II i MERIT-HF stanowiło to podstawę do wcześniejszego
zakończenia badania.
Niedawno zakończone zostało badanie COPERNICUS (Carvedilol
Prospective Randomised Cumulative Survival Trial), którego wyniki
pozwalają rozszerzyć wskazania do stosowania BB także na grupę najciężej
chorych z CHF. Dotychczas bowiem BB nie mogły być rekomendowane u
chorych z najbardziej zaawansowaną CHF w klasie IV NYHA, ze względu na
zbyt małe grupy takich chorych włączone do badań (MERIT-HF: 4%,
CIBIS-II: 16%, amerykański program z karwedilolem: 3%).Wstępne
wyniki badania COPERNICUS zostały po raz pierwszy ogłoszone podczas 22.
Kongresu Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego w Amsterdamie (M.
Packer - doniesienie ustne).Kryteria włączenia obejmowały chorych z
objawami ciężkiej CHF (głównie IV klasa wg NYHA; objawy w spoczynku lub
przy minimalnym wysiłku) i dodatkowo bardzo znacznym upośledzeniem
funkcji lewej komory (frakcja wyrzutowa <25%), którzy byli leczeni w
sposób standardowy (z tym jednak, że dożylne stosowanie leków
inotropowo-dodatnich nie było dozwolone). Ostatecznie do badania
zakwalifikowano 2289 chorych (48% powyżej 65 roku życia, 80% mężczyzn,
67% z CHF na tle choroby niedokrwiennej serca), u których do leczenia
dołączono losowo placebo lub karwedilol, (rozpoczynano od dawki wstępnej
2 razy 3.125 mg /dobę, którą stopniowo zwiększano, aż do dawki
maksymalnej 2 razy 25 mg/dobę). Pierwotnym punktem końcowym była
śmiertelność ogólna.Komisja Monitorująca Bezpieczeństwo Badania
zaleciła jego przerwanie, ze względu na bezsprzeczne korzyści z leczenia
karwedilolem, który powodował redukcję ryzyka śmiertelności o 35%
(p=0.0001). Korzystny efekt obserwowano już po ok. 4 miesiącach leczenia
i był on coraz większy w miarę upływu czasu. Obliczono, że leczenie
przez 3 lata 1000 chorych z CHF, podobnych do tych, którzy uczestniczyli
w badaniu COPERNICUS, może zapobiec 150-200 zgonom.Z powodu braku
dostępnych szczegółowych informacji pominięto zakończone niedawno
badanie BEST (Beta-Blocker Evaluation on Survival Trial), w którym
wzięło udział 2708 chorych z ciężką CHF (klasa III-IV wg NYHA). Leczenie
bucindololem (BB III generacji o właściwościach naczyniorozszerzających)
prowadziło do nieznamiennego obniżenia śmiertelności ogólnej (pierwotny
punkt końcowy; redukcja o 10%) (19). ZASTOSOWANIE BLOKERÓW RECEPTORÓW
BETA-ADRENERGICZNYCH w PRAKTYCE KLINICZNEJW przedstawionych
powyżej badaniach zastosowano BB w leczeniu prawie 6000 chorych z CHF.
Choć byli to pacjenci w różnym wieku, z różnym zaawansowaniem procesu
chorobowego i różną etiologią CHF, korzyści z uzupełnienia standardowego
leczenia o lek blokujący receptory beta-adrenergiczne wydają się być
niepodważalne. Wyniki badań klinicznych zawsze jednak wymagają przełożenia
na język codziennej praktyki klinicznej. Często bowiem przed lekarzem
rozpoczynającym leczenie BB u chorego z CHF staje wiele istotnych pytań i
wątpliwości. Dotyczą one przede wszystkim właściwego doboru chorych,
wyboru odpowiedniego CHF BB, a następnie zastosowania go w optymalnej
dawce, czy wreszcie działań ubocznych i potencjalnego ryzyka związanego z
wdrożeniem takiego leczenia.Optymalny dobór chorych z
niewydolnością serca Rekomendując leczenie BB w CHF w oparciu o
wyniki zaprezentowanych badań klinicznych należy mieć świadomość, że
włączone do tych badań populacje były, z kardiologicznego punktu widzenia,
wysoce wyselekcjonowane. Ogranicza to znacznie ustalenie pełnych wskazań
do stosowania BB w całej populacji chorych z CHF.Poniżej zostały
przypomniane najważniejsze kryteria stanowiące powód wyłączenia
chorych z udziału w badaniach (a więc sytuacje kliniczne w których nie
dysponujemy danymi, że zastosowanie BB przyniesie korzyść).

Brak stabilizacji klinicznej CHF w okresie poprzedzającym
rozpoczęcie leczenia BB. Wymagany okres pełnej stabilizacji (w tym
niezmiennego leczenia farmakologicznego) wynosił z reguły u chorych w
klasie II-III wg NYHA od 2 do 4 tygodni. W opinii autorów tego
opracowania na szczególne podkreślenie zasługuje fakt wyłączania z badań
chorych z CHF i objawami retencji płynów, wymagających w pierwszej
kolejności intensyfikacji leczenia moczopędnego.W wpadku chorych
w klasie IV wg NYHA (badanie COPERNICUS) pod stabilizacją kliniczną
rozumiano brak wskazań do leczenia pacjenta w oddziale intensywnego
nadzoru, brak wskazań do podawania dożylnych leków
naczyniorozszerzającyh i/lub inotropowo-dodatnich w okresie 4 dni przed
rozpoczęciem leczenia, oraz nieobecność objawów retencji płynów (lub
tylko nieznaczna retencja).
Przebyty zawał serca lub niestabilna choroba niedokrwienna serca, z
reguły w okresie ostatnich 1-3 miesięcy (w tych sytuacjach klinicznych
dysponujemy wynikami innych badań wskazującymi na korzyści z leczenia
BB).
Planowane lub wykonywane w okresie ostatnich 3-6 miesięcy inwazyjne
leczenie choroby niedokrwiennej serca.
Oczekiwanie na transplantację serca (z badań wykluczono także
chorych po transplantacji).
Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze.
Spastyczny nieżyt oskrzeli, każdego stopnia.
Nadczynność i niedoczynność tarczycy.
Choroby tętnic obwodowych.
Obecność bloku przedsionkowo-komorowy wyższego niż I� (bez
implantowanego na stałe stymulatora).
Czynność serca w spoczynku &li;60/min.
Skurczowe ciśnienie tętnicze &li;100 mmHg (&li;85 mmHg w
badaniach z karwedilolem).
Niewydolność nerek (kreatynina >=300
&nano;mol/L).Autorzy opracowania uważają, że szczegółowa
analiza powyższych kryteriów obowiązuje zawsze przy kwalifikowaniu chorego
z CHF do leczenia BB. W oparciu o wyniki dotychczas opublikowanych
badań należy przyjąć następujące wskazania kliniczne do zastosowania BB
w leczeniu CHF.

Obecność objawów CHF w klasie II-IV wg NYHA, u chorego z
udokumentowaną dysfunkcją skurczową lewej komory (frakcja wyrzutowa
<40%).W przeciwieństwie do inhibitorów ACE, wciąż nie dysponujemy
dowodami potwierdzającymi korzyści z leczenia BB chorych z bezobjawową
dysfunkcją lewej komory (w klasie I wg NYHA).
Stabilny przebieg choroby (szczegółowo zdefiniowany powyżej).
Stabilne, standardowe leczenie farmakologiczne CHF (przede wszystkim
z uwzględnieniem inhibitora ACE i diuretyku) typowe dla danej klasy wg
NYHA.Autorzy opracowania uważają za wskazane uzupełnienie
powyższych wskazań o następujący komentarz:

Częstość występowania CHF wzrasta z wiekiem, a badania
epidemiologiczne wskazują, że średni wiek chorych z CHF przekracza
znacznie 70 lat (32). Choć górna granica wieku została ustalona w
większości omawianych badań na 80 lat, to średnia wieku chorych wynosiła
z reguły zaledwie 60-64 lata. Obecnie nie dysponujemy dostateczną
ilością dowodów pozwalających na zalecenie leczenia BB u chorych z CHF w
podeszłym wieku (powyżej 75. roku życia).
Wprawdzie CHF występuje w populacji ogólnej z podobną częstością u
obu płci (33), to jednak liczba kobiet w omawianych badaniach jest
zdecydowanie mniejsza niż liczba mężczyzn (kobiety stanowią z reguły
20-30% grupy chorych). Choć, jak się wydaje, nie ma powodu aby sądzić,
że efekt kliniczny BB może zależeć od płci, to nie ma przekonujących
dowodów na potwierdzenie tej tezy. Autorzy skłaniają się jednak do tego,
aby zalecić u chorych obu płci stosowanie BB w CHF.
Naturalne jest pytanie czy skuteczność BB może zależeć od etiologii
CHF. W dwóch największych badaniach z karwedilolem (program amerykański
i COPERNICUS) obserwowano podobną redukcję śmiertelności u chorych z CHF
na tle kardiomiopatii niedokrwiennej i spowodowanej innymi przyczynami.
Natomiast w badaniach CIBIS-II i MERIT-HF wykazano większe korzyści u
chorych z CHF w przebiegu choroby niedokrwiennej serca. Mogło to być
jednak związane ze stosunkowo małą liczbą zgonów w grupie chorych z CHF
na tle innym niż choroba niedokrwienna serca. Autorzy skłaniają się do
rekomendowania BB w CHF na tle zarówno kardiomiopatii niedokrwiennej,
jak i spowodowanej innymi przyczynami.Wybór beta-blokera i
ustalenie dawkowaniaOpierając się wynikach przedstawionych badań
oraz mając na uwadze konieczność uwzględniania w każdych zaleceniach zasad
medycyny opartej na faktach, należy stwierdzić, że obecnie istnieją
przekonujące dowody, że jedynie trzy preparaty tej grupy przynoszą
korzyści chorym z CHF. Są to: bisoprolol, metoprolol oraz
karwedilol.Ponieważ nie ma prac bezpośrednio porównujących
skuteczność kliniczną tych leków, a w szczególności porównujących ich
wpływ na rokowanie w CHF, autorom nie wydaje się celowe rekomendowanie
wyboru spośród nich. To stwierdzenie odnosi się do stabilnych chorych w
klasie II i III wg NYHA. Wyjątek mogą stanowić chorzy z CHF w klasie IV wg
NYHA, u których planuje się wprowadzenie do terapii BB. Ponieważ w tym
wypadku dysponujemy danymi jedynie dla karwedilolu, ten lek powinien być
rozważany w pierwszej kolejności.Leczenie BB należy zawsze rozpoczynać
od małych dawek, stopniowo je zwiększając zwykle w odstępach
kilkutygodniowych, aż do osiągnięcia maksymalnej tolerowanej dawki.
Poniżej przedstawiono schemat optymalnego dawkowania. W przypadku
osiągnięcia dawki optymalnej (lub maksymalnej tolerowanej) należy
kontynuować leczenie, nie zmieniając dawkowania, chyba, że pojawią się
działania uboczne lub niepożądane.




Dawka wstępnaSposób dawkowania
Schematzwiększania dawki
Dawka optymalna

Metoprolol CR/XL
12.5 mg1 raz dziennie
Podwajanie dawki co 2 tygodnie
150-200 mg 1 raz dziennie

Bisoprolol
1.25 mg1 raz dziennie
Zwiększanie dawki o 1.25 mg co tydzień do 5
mg, następnie o 2.5 mg co 2-4 tygodni
10 mg1 raz dziennie

Karwedilol
3.125 mg2 razy dziennie
Podwajanie dawki co 2 tygodnie
25 mg2 razy
dziennieDziałania uboczne i
ryzyko leczenia Podczas rozpoczynania leczenia, jak również w
okresie optymalizacji dawkowania, mogą wystąpić 3 rodzaje niepożądanych
reakcji (34).

Retencja płynów i nasilenie objawów CHF Wdrożenie do leczenia CHF
leku blokującego receptory beta1 zawsze niesie potencjalne zagrożenie
nasileniem retencji płynów, aż do pojawienia się znacznych obrzęków
obwodowych, a nawet klinicznego obrazu obrzęku płuc. Jest ono tym
większe, im gorszy był bilans płynów przed leczeniem (chorzy
niedostatecznie leczeni diuretycznie). Zwykle pojawia się w pierwszych
dniach leczenia i dlatego w początkowym okresie (a optymalnie podczas
całego okresu optymalizacji dawki) choremu należy zalecić częste i
regularne ważenie się.W razie stwierdzenia przyrostu masy ciała
powinno się zwiększyć dawkę diuretyku, zwykle do osiągnięcia wyjściowej
wagi. Intensyfikacja leczenia diuretycznego zwykle wystarcza i nie
zachodzi potrzeba zmniejszania lub odstawiania BB. Nasilenie objawów CHF
może wymagać także zwiększenia dawki ACE inhibitora, gdy w leczeniu CHF
nie jest równolegle stosowana maksymalna zalecana dawka. Zarówno jednak
w wypadku zmiany dawki diuretyku, jak i ACE inhibitora należy zawsze
pamiętać o ryzyku hipotonii (34). W wypadku wystąpienia retencji płynów
lub nasilenia objawów CHF nie należy natomiast zwiększać dawki BB.
Niedociśnienie Spadek ciśnienia u chorych z CHF związany z leczeniem
BB, najczęściej klinicznie manifestuje się zawrotami głowy. Z reguły
zaleca się wówczas czasowe zmniejszenie dawki ACE inhibitora i/lub
wyłączenie z leczenia innych leków potencjalnie mogących stwarzać ryzyko
hipotonii. Dodatkowo przydatne bywa zmniejszenia dawki diuretyku, z tym
jednak, że takie postępowanie może zwiększyć ryzyko retencji płynów i
nasilenia objawów CHF (34). Najrzadziej niedociśnienie występuje podczas
stosowania bisoprololu. Jest to natomiast stosunkowo często spotykany
objaw niepożądany w trakcie leczenia karwedilolem, zwłaszcza na samym
początku leczenia (w programie amerykańskim występował łącznie u ok. 1/3
chorych). Zwykle nie wymaga odstawienia BB. Prawdopodobnie ma on związek
z naczynio-rozszerzającym działaniem karwedilolu.
Bradykardia Wystąpienie bradykardii lub zaburzeń przewodzenia jest
klasycznym objawem niepożądanym związanym ze stosowaniem BB nie tylko u
chorych z CHF. Zwykle pojawia się podczas stosowania większych dawek
leku. Najczęściej zwolnienie akcji serca przebiega bezobjawowo, może
jednak być przyczyną hipotonii i zaburzeń ukrwienia ośrodkowego układu
nerwowego. W wypadkach objawowej bradykardii (zwykle poniżej 50/min) lub
wystąpienia bloku przedsionkowo-komorowego II lub III stopnia zaleca się
zmniejszenie dawki BB. Niekiedy jednak (stosunkowo rzadko) wymaga
odstawienia BB.Należy podkreślić dobrą tolerancję BB u chorych z
CHF, pod warunkiem ich właściwego dawkowania i umiejętności postępowania
w przypadku pojawienia się działań niepożądanych.Autorzy uważają za
celowe uzupełnienie tej części opracowania o następującą uwagę. Leczenie
BB chorego z CHF powinno być rozpoczęte i kontynuowane przez okres
pierwszych kilku tygodni w ramach opieki specjalistycznej. Wynika to z
konieczności częstych wizyt i optymalizacji dawki BB, a często także
zmiany dawkowania innych leków. Po tym czasie leczenie może być
kontynuowane przez lekarzy rejonowych. PODSUMOWANIEW chwili
obecnej istnieją przekonujące dowody, aby móc rekomendować uzupełnienie
standardowego leczenia farmakologicznego CHF o jeden z trzech blokerów
receptorów beta-adrenergicznych: bisoprolol, metoprolol lub
karwedilol. Optymalne korzyści kliniczne, w tym głównie znaczącą
redukcję śmiertelności można uzyskać u chorych z dysfunkcją skurczową
lewej komory i objawami CHF w klasie II-III wg NYHA, jednak po
uwzględnieniu określonych przeciwwskazań. U chorych w klasie IV wg NYHA
karwedilol jest BB, który można zastosować.W leczeniu jednym z trzech
wymienionych BB zawsze należy stopniowo i cierpliwie zwiększać dawkę leku
od minimalnej do maksymalnej tolerowanej. Objawy niepożądane występują
rzadko i z reguły nie wymagają odstawienia BB. Obecnie prowadzone badania
prawdopodobnie pozwolą w niedługim czasie rozszerzyć wskazania do
stosowania BB w leczeniu CHF. PIŚMIENNICTWO1. Eichhorn
E. J., Bristow M. R.: Medical therapy can improve the biological
properties of the chronically failing heart. Circulation 1996, 94,
2285-96. - 2. Packer M.: The neurohormonal hypothesis: a theory to explain
the mechanism of disease progression in heart failure. J. Am. Coll.
Cardiol. 1992, 20, 248-54. - 3. The Task Force of the Working Group on
Heart Failure of the European Society of Cardiology. The treatment of
heart failure. Eur. Heart J. 1997, 18, 736-53. - 4. Remme W. J.:
Prevention of worsening heart failure: future focus. Eur. Heart J. 1998,
19 (suppl B), B47-B53. - 5. Waagstein F., Bristow M. R., Swedberg K. i
wsp.: Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated
cardiomyopathy. Lancet 1993, 342, 1441-46. - 6. CIBIS Investigators and
Committees. A randomized trial of beta-blockade in heart failure: The
Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 1994, 90,
1765-1773. - 7. Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative
Group: Randomised, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with
congestive heart failure. Lancet 1997, 349, 375-80. - 8. Colucci W. S.,
Packer M., Bristow M. R. i wsp.: Carvedilol inhibits clinical progression
in patients with mild symptoms of heart failure. Circulation 1996, 94,
2800-2806. - 9. Bristow M. R., Gilbert E. M., Abraham W. T. i wsp.:
Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function
and survival in subjects with chronic heart failure. Circulation 1996, 94,
2807-2816. - 10. Packer M., Colucci W. S., Sackner-Bernstein J. D. i wsp.:
Double-blind, placebo-controlled study of the effects of carvedilol in
patients with moderate to severe heart failure: the PRECISE trial.
Circulation 1996, 94, 2793-2799. - 11. Cohn J. N., Fowler M. B., Bristow
M. R. i wsp.: Safety and efficacy of carvedilol in severe chronic heart
failure. J. Cardiac. Failure 1997, 3, 173-79. - 12. CIBIS-II Investigators
and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II):
a randomised trial. Lancet 1999, 353, 9-13. - 13. MERIT-HF Study Group.
Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL
Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF).
Lancet 1999, 353, 2001-2006. - 14. McMurray J. J. V.: Major beta-blocker
mortality trials in chronic heart failure: a critical review. Heart 1999,
82 (Suppl IV), IV14-IV22. - 15. Francis G. S., McDonald K. M., Cohn J. N.:
Neurohumoral activation in preclinical heart failure. Remodeling and the
potential for intervention. Circulation 1993, 87 (suppl IV), IV-90-IV-96.
- 16. Kaye D. M., Lefkovits J., Jennings G. L. i wsp.: Adverse
consequences of high sympathetic nervous activity in the failing human
heart. J. Am. Coll. Cardiol. 1995, 26, 1257-63. - 17. Cohn J. N., Levine
T. B., Olivari M. T. i wsp.: Plasma norepinephrine as a guide to prognosis
in patients with chronic congestive heart failure. N. Engl. J. Med. 1984,
311, 819-23. - 18. Mann D. L.: Mechanisms and Models in Heart Failure.
Circulation 1999, 100, 999-1008. - 19. Bristow M. R.: Beta-adrenergic
receptor blockade in chronic heart failure. Circulation 2000, 101:558-569.
- 20. Mann D. L., Kent R. L., Parsons B. i wsp.: Adrenergic effects on the
biology of the adult mammalian cardiocyte. Circulation 1992, 85, 790-804.
- 21. Communal C., Singh K., Pimental D. R. i wsp.: Norepinephrine
stimulates apoptosis in adult rat ventricular myocytes by activation of
the b-adrenergic receptor. Circulation 1998, 98, 1329-1334. - 22. Olivetti
G., Abbi R., Quaini F. i wsp.: Apoptosis in failing human heart. N. Engl.
J. Med. 1997, 336, 1131-1141. - 23. Simons M., Downing S. E.: Coronary
vasoconstriction and catecholamine cardiomyopathy. Am. Heart J. 1985, 109,
297-304. - 24. Francis G. S.: Development of arrhythmias in the patient
with congestive heart failure: pathophysiology, prevalence and prognosis.
Am. J. Cardiol. 1986, 57, 3B-7B. - 25. Houser S. R., Lakatta E. G.:
Function of the cardiac myocyte in the conundrum of end-stage, dilated
human heart failure. Circulation 1999, 99, 600-604. - 26. Waagstein F.,
Hjalmarson A., Varnauskas E. i wsp.: Effect of chronic beta-adrenergic
receptor blockade in congestive cardiomyopathy. Br. Heart J. 1975, 37,
1022-36. - 27. Swedberg K., Hjalmarson A., Waagstein F. i wsp.: Beneficial
effects of long-term beta-blockade in congestive cardiomyopathy. Br. Heart
J. 1980, 44, 117-133. - 28. Bristow M. R.: Mechanism of action of
beta-blocking agents in heart failure. Am. J. Cardiol. 1997, 80, 26L-40L.
- 29. Lechat P., Packer M., Chalon S. i wsp.: Clinical effects of
beta-adrenergic blockade in chronic heart failure. Circulation 1998, 98,
1184-1191. - 30. Hjalmarson A., Goldstein S., Fagerberg B. i wsp.: Effects
of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations and
well-being in patients with chronic heart failure. The Metoprolol CR/XL
Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). JAMA
2000, 283, 1295-1302. - 31. Packer M., Bristow M. R., Cohn J. N. i wsp.:
Effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic
heart failure. N. Engl. J. Med. 1996, 334, 1349-1355. - 32. Ho K. K. L.,
Pinsky J. L., Kannel W. B. i wsp.: The epidemiology of heart failure. J.
Am. Coll. Cardiol. 1993, 22, 6A-13A. - 33. Petrie M. C., Dawson N. F.,
Murdoch D. R. i wsp.: Failure of women's heart. Circulation 1999, 99,
2334-2341. - 34. Packer M., Cohn J. N.: Consensus recommendation for the
management of chronic heart failure. Am. J. Cardiol. 1999, 83 (suppl 2A),
2A-38A.
Standardy
postępowania - strona
główna
Co nowego |
Nowości
piśmiennictwa | Konferencje | Kardiologia PolskaInformacje o PTK | Ośrodki | Historia | Szukaj | Strona główna | English
version   Copyright © Polskie Towarzystwo
Kardiologiczne 1997-1999 - Nota
prawna