HIPERAMONEMIA

OD OBJAWU DO

ROZPOZNANIA

Dariusz Rokicki

Klinika Chorób Metabolicznych IP CZD

Kierownik kliniki: prof. Jolanta Sykut-Cegielska

Źródła amoniaku

• Katabolizm białka

– transaminacja aminokwasów
– deaminacja kwasu glutaminowego

• Mięśnie (pracujące – np. niewydolność

oddechowa, drgawki)

• Jelita: krew w układzie wrotnym - ok. 5 razy

wyższe stężenie NH

3

niż „na obwodzie”

• Nerki - mało

Usuwanie nadmiaru azotu

• Cykl mocznikowy, praktycznie „cały” w

wątrobie

HCO

3

-

+ NH

3

+ ornityna →→→ mocznik + ornityna

• Wychwyt amoniaku przez kw. glutaminowy

kw. glutaminowy + NH

3

→ glutaminian

• Dodatkowe mechanizmy praktycznie bez znaczenia: kw

asparaginowy, pirogronian, tworzenie glicyny, pirymidyn (np.
kw. orotowy), inne poza mocznikiem, związki azotowe w
moczu

Amoniak - normy

• Noworodki i niemowlęta

do 120 µg% (70 µmol/L)

• Powyżej 1 roku życia

do 80 µg% (50 µmol/L)

Toksyczność amoniaku

• Praktycznie ograniczona do mózgu
• Zaburzenie syntezy neurotransmiterów (I

etap; pobudzenie, splątanie, wymioty)

• Obrzęk astrocytów - nagromadzenie

glutaminy – znaczny ładunek osmotyczny

(II etap; obrzęk mózgu; śpiączka)…

… a dodatkowo aktywacja NMDA, napływ Ca

2+

,

nadprodukcja NO, oksydacja RNA, zaburzenia ekspresji

genów

Amoniak – wartości nieprawidłowe

• 80

µ

g% -160

µ

g% (do 120 – 240

µ

g% u

noworodków)

POWTÓRZYĆ!

• Powyżej 160

µ

g% (od 240

µ

g%

noworodki) –

DIAGNOZOWAĆ!

• Powyżej 350

µ

g% (200 µmol/L)

DIAGNOZOWAĆ i LECZYĆ!

Przyczyny hiperamonemii (1)

• Niewłaściwe pobranie, transport,

przechowywanie próbki

• Praca mięśni (drgawki, niewydolność

oddechowa, niedotlenienie)

• Kwas walproinowy!!!

Przyczyny hiperamonemii (2)

• Infekcja mikroorganizmami ureazododatnimi
• Choroby wątroby ostre i przewlekłe

– przeciek wrotno – systemowy (malformacje naczyniowe,

marskość)

– przejściowa hiperamonemia noworodków

opóźnione zamykanie przewodu Arancjusza, szczególnie

przy niedotlenieniu okołoporodowym; różnicujący z

hiperamonemią pierwotną jest prawidłowy stosunek stężeń w
surowicy GLN/NH

3

< 1,6 mol/mol

– ostra niewydolność wątroby, zespół Reye’a

• Ureterosigmoidostomia
• Ciężkie choroby ogólnoustrojowe

Wrodzone przyczyny hiperamonemii

• Kwasice organiczne
• Zaburzenia β-oksydacji kwasów tłuszczowych
• Defekty cyklu mocznikowego
• Zaburzenia transportu przezbłonowego
• Deficyt cytryny (cytrulinemia typu II)
• Hipoglikemia – Hiperamonemia

Amoniak – marker wrodzonych chorób metabolicznych

Cykl mocznikowy

Defekty cyklu mocznikowego

• 6 deficytów enzymatycznych

NAGS; CPS 1; OTC; AS; AL; arginaza

• dziedziczenie AR, z wyjątkiem OTC –

sprzężone z X

• częstość łączna 1/8 000 – 1/30 000
• połowa pierwotnych hiperamonemii to

deficyt OTC

Przebieg kliniczny – postać wczesna

• Aktywność szczątkowa enzymu ok. 0%
• Postać o wczesnym początku:

– ciąża i poród prawidłowe
– objawy od 2 – 5 dnia życia: niechęć do ssania,

wymioty, apatia, wiotkość, hiperwentylacja
(alkaloza oddechowa!); drgawki, śpiączka

– objawy podobne do posocznicy

• Rokowanie złe – leczyć?, jak intensywnie?

Posocznica a hiperamonemia

Posocznica

Hiperamonemie wrodzone

Czynniki ryzyka

Apgar<6, wcześniactwo, przedwczesne

pęknięcie pęcherza płodowego,
nosicielstwo paciorkowców gr B u
matki

poród prawidłowy, prawidłowa

punktacja Apgar, brak
matczynych czynników
ryzyka

Czas wystąpienia

objawów

<24 h w 85% przypadków

> 24 h

Liczba płytek krwi

< 100 000

prawidłowa

białko C - reaktywne podwyższone w I dobie życia

prawidłowe

wskaźnik

neutrofilowy I/T

> 0,16

< 0,16

Enzymy wątrobowe

prawidłowe

podwyższone

Amoniak

prawidłowy

> 150 µmol/l

Zaburzenia

świadomości

możliwe

b. prawdopodobne

Morfologia krwi

leukocytoza >10 000

prawidłowa

Przebieg kliniczny – postać późna

• Szczątkowa aktywność enzymu zachowana
• Szczyt „zachorowalności” po okresie dojrzewania:

okresowa utrata apetytu, nudności, wymioty,
zaburzenia zachowania, psychozy, pobudzenia,
senność, splątanie, śpiączka (zesp. Reye’a);
opóźnienie rozwoju w razie powtarzania się
hiperamonemii

• W deficycie OTC chorują także dziewczynki i

kobiety!!! (niekorzystna lyonizacja)

Przebieg kliniczny – postać późna

• Hiperamonemie rzadko uwzględniane w diagnostyce

różnicowej przez internistów

• W oznaczeniu w okresie bez- lub międzyobjawowym

amoniak często w normie

• Często obecność czynników prowokujących

– infekcje
– dieta ubogokaloryczna (odchudzanie)
– dieta bogatobiałkowa (siłownia)
– walproiniany

• W deficycie OTC duża heterogenność objawów z

występowaniem u obu płci (sugestia innego niż X-linked
trybu dziedziczenia)

Diagnostyka hiperamonemii

Pamiętaj!

• Hiperamonemia jest objawem nieswoistym –

wiele chorób!

• Zwróć uwagę na sposób i okoliczności pobrania

krwi!

• Czy są objawy hiperamonemii (rodzaj objawów,

dynamika).

• Zrób skrining metaboliczny lub zachowaj mocz,

surowicę, suchą kroplę krwi, DNA, …

Diagnostyka hiperamonemii –

skrining metaboliczny

• Pobrania „rutynowe”
• Amoniak
• Profil kwasów organicznych moczu met.

GCMS (zamrożona porcja moczu)

• Sucha kropla krwi na bibułę na profil kwasów

organicznych met. MSMS (IMiDz)

• Aminoacydogram (osocze na heparyną litową)

Diagnostyka hiperamonemii

• Kwas orotowy w moczu (zamrożona porcja)

charakterystyczny dla deficytu OTC!

• Wydalanie argininobursztynianu z moczem (zamrożona

porcja moczu do CZD)

karbamoilofosforan

cykl

mocznikowy

↑↑↑ kw. orotowy

OTC

allopurynol

Diagnostyka hiperamonemii

• Obciążenie białkiem 1 g/ kg m.c.

(

OSTROŻNIE

!!!!!!!!!!!!)

• Aktywność enzymatyczna (wątroba, fibroblasty,

erytrocyty)

• Badania molekularne (dla deficytu OTC wykonywane

w Zakładzie Genetyki Molekularnej IP CZD)

– 10 eksonów, 73 kb, białko 354 aminokwasowe
– 341 mutacji – głównie prywatne
– „wykrywalność” 80% mutacji

Deficyt OTC – okoliczności

rozpoznania

• 5 letnia dziewczynka z niedoborem masy

ciała, główna skarga matki - „niejadek”, z

nawracającymi wymiotami

• Po jednym z takich epizodów zaburzenia

świadomości do śpiączki włącznie,

narastające w ciągu 24 godz. Zgon.

• Amoniak oznaczono w OIOMie > 400 μg%.
• Nowa mutacja

Deficyt OTC – okoliczności

rozpoznania

• Dziewczynka 5 letnia skierowana do „metabolizmu”

z oddziału psychiatrii dziecięcej z powodu
powiększenia wątroby i miernej transaminazemii

• Psychoza wczesnodziecięca (omamy, urojenia,

dziwaczne zachowania) od ok. 1 roku.

• Matka – nosicielka (test z allopurynolem

prawidłowy, ale znaleziono mutację), syn ciotki –
zgon w 2 roku życia z niewyjaśnionych przyczyn.

Deficyt OTC – okoliczności

rozpoznania

Dziewczynka lat 4 z małogłowiem, lekkim

opóźnieniem rozwoju, w MRI

niespecyficzne cechy zaniku mózgu.

Rozp. początkowe: leukoencefalopatia
Wywiad: zgony dwóch chłopców w okresie
noworodkowym

W oddziale: pogorszenie stanu ogólnego,
mierny wzrost transaminaz i CPK,
hiperamonemia.

Deficyt OTC – okoliczności

rozpoznania (postać późna)

• W 5 pokoleniach zgony 10 mężczyzn w podobnych

okolicznościach (wymioty, zaburzenia zachowania,
świadomości, śpiączka); wiek od 13 do 23 rż.,
poprzedzone zazwyczaj infekcją

• Domniemane różne przyczyny zgonów (guz mózgu,

zatrucie, niewydolność nadnerczy, zapalenie
pęcherzyka żółciowego, encefalopatia wątrobowa,
niewydolność wątroby, zapalenie mózgu,

Family with OTCD (A208T)

III-1

III-2

III-4

III-19

III-23

III-24

IV-7

IV-16

Age at
hyperammonemic
crisis

23 y

23 y

14 y

14 y

6 y

19 y

14 y

3 m

Duration of the crisis

6 wk

10 d

5 d

6 d

8 h

7 d

2 d

10 d

Seizures

-

+

+

+

-

-

+

+

Pyramidal signs

+

+

+

+

+

+

-

+

Nausea/vomiting

+

?

+

+

-

+

+

+

Behavioral
disturbances

anxiety

aggressi

on

Confusi

on

-

-

Anxiety

-

Somnolen

ce

-

•Encephalitis
•acute intermittent porphyria
•Gilbert syndrome
•Cholelithiasis
•Reye syndrome
•brain tumor
•adrenal failure
•intoxication

Deficyt OTC – okoliczności

rozpoznania (postać późna) c.d.

• Nosicielki bezobjawowe
• Rozpoznanie (prof. Jacek Zaremba) postawiono

po oznaczeniu amoniaku 550 μg%

• Mutacja A208T, znaleziona jeszcze w 2

rodzinach w Polsce (wielokrotnie zgony

młodych mężczyzn, w jednym hospitalizacja w
oddziale psychiatrycznym)

• Najstarszy „chory” ponad 70 lat.

Spojrzenie kliniczne na hiperamonemie

• Deficyty NAGS, CPS I, OTC, AS, AL.:

postać wczesna (ciężka) i późna (przebieg
często nawracający, zesp. Reye’a)

• Deficyt arginazy: mierna hiperamonemia,

spastyczność od urodzenia (jak w MPDz),
stopy końsko-szpotawe

Spojrzenie kliniczne na hiperamonemie

• Argininobursztynuria: hepatomegalia, znaczna

hipertransaminazemia, postęp uszkodzenia wątroby
i opóźnienie rozwoju niezależnie od kontroli
amoniaku, blond loczki

• Hipoglikemia-hiperamonemia; dziedziczenie AD,

leucynowrażliwa hipoglikemia hiperinsulinemiczna,
hiperamonemia na czczo (nie leczyć, bez znaczenia
klinicznego!), hipoglikemia prowokowana białkiem

Hiperamonemia na dyżurze (1)

• Problem: 5 letnia dziewczynka z nudnościami

i wymiotami narastającymi od 24 godz., przed
kilkoma godzinami niespokojna, agresywna,
obecnie bez kontaktu

• Przedmiotowo: śpiączka
• Wywiad: rozwój prawidłowy, niejadek,

diagnozowana w kierunku nawracających

wymiotów, leczona z powodu nietolerancji
mleka krowiego, alergii, refluksu, kilka dni
temu infekcja

Hiperamonemia na dyżurze (2)

• Rutynowe badania dodatkowe (elektrolity,

gazometria, glukoza, amoniak, mocznik,

kreatynina, próby wątrobowe, mocz ogólny,

toksykologia, …)

• Badania specjalistyczne (profil kwasów

organicznych met. GCMS, kwas orotowy w
moczu, aminoacydogram, karnityna, sucha
kropla na MSMS, argininobursztynian w
moczu)

• CT mózgu – cechy obrzęku

Hiperamonemia na dyżurze (3)

• W badaniach „natychmiastowych”:

AlAT 90 U/L
alkaloza oddechowa

amoniak 400 µg%

• W dniu następnym:

znaczne wydalanie kwasu orotowego w GCMS
MSMS ????????

• W nieodgadnionej przyszłości:

orotowy w moczu 20 µg/mmol kreat
w aminokwasach wysoka ornityna, glutamina, niska
cytrulina i arginina

• Wniosek: deficyt OTC

Hiperamonemia na dyżurze

postępowanie (pierwsze 2 godziny)

• Stop białko/aminokwasy
• Pierwsze 2 godziny

– 20% glukoza 20 ml/kg iv
– 21% arginina HCl 2 ml/kg (0,36 g/kg) iv
– karnityna 50 mg/kg iv

• Przy wykluczonych acyduriach organicznych

(GCMS): benzoesan Na 0,35 g/kg iv,
Ammonaps 0,25 g/kg po

• Amoniak >700 µg% - hemofiltracja (?)

Benzoesan Na i fenylomaślan Na -

ammonia scavengers

Hiperamonemia na dyżurze

postępowanie (pierwsze 24 godziny)

• Glukoza 10 – 20 g/kg/d (6 – 12 mg/kg/min)

glikemia pow. 200 mg% + insulina 0,1 – 1 IE/kg/godz.

• Arginina 0,36 g/kg w 3 – 4 dawkach
• Karnityna 100 mg/kg w 3 – 4 dawkach

Przy wykluczonych kwasicach organicznych i

zaburzeniach β-oksydacji FFA

• Benzoesan Na 0,25 – 0,35 g/kg
• Ammonaps 0,25 – 0,5 g/kg
• Intralipid 0,5 – 1,0 g/kg

Hiperamonemia na dyżurze

postępowanie (pierwsze 24 godziny)

• Wymioty: Zofran 0,15 – 0,5 mg/kg/15 min
• Uwaga na płyny – nadmiar (Furosemid)
• W dowiedzionych zaburzeniach cyklu

mocznikowego można nie podawać karnityny

• Uwaga na hipopotasemię (glukoza, kwaśny

roztwór argininy, diuretyki)

• W razie ponownego wzrostu amoniaku dodać

białko (aminokwasy) 0,5 g/kg/d

Terapia długofalowa w zaburzeniach

cyklu mocznikowego

• Ograniczenie podaży białka
• Arginina 0,2 g/kg/d

(argininobursztynuria 0,6 g/kg/d)

• Benzoesan Na 0,25 – 0,4 g/kg/d

Fenylomaślan Na (Ammonaps) 0,25 – 0,5 g/kg/d

• Witaminy, pierwiastki śladowe, karnityna

Terapia długofalowa w zaburzeniach

cyklu mocznikowego - monitorowanie

• Prawidłowy rozwój intelektualny i fizyczny
• Badania dodatkowe

– Amoniak < 130 µg%
– Wydalanie kw. orotowego < 10 µmol/mmol k.
– Glutamina < 800 (1000) µmol/L
– Arginina 80 – 150 µmol/L
– Aminokwasy egzogenne „w normie” (ILE, THR)

Terapia długofalowa w zaburzeniach

cyklu mocznikowego

• Przeszczepienie wątroby

(nadal konieczna podaż argininy)

• Przeszczepienie hepatocytów
• Terapia genowa

Terapia długofalowa w zaburzeniach

cyklu mocznikowego - problemy

• Niedobór masy ciała i wzrostu
• Opóźnienie rozwoju (developmental delay, mental

retardation)

• Problemy z nauką
• Zaburzenia mowy
• ADHD
• Spastyczność
• Drgawki
• Hepatomegalia

OTC def (IVS7 -2nt) - pregnancy

I

II

III

IV

1

1

1

1

2

2

3

Hbd

Days after delivery

20

27

41

2

7

GLN (

μmol/L)

1019

860

559

530

348

CIT (

μmol/L)

13

35

21

17

16

ORN (

μmol/L)

29

21

26

30

58

ARG (

μmol/L)

24

11

12

11

12

VAL (

μmol/L)

78

87

68

90

88

LEU (

μmol/L)

41

35

34

46

37

Ammonia (

μg/dl)

95

88

-

176

106

Orotic acid (

μg/ μmol creat)

< 1

< 1

< 1

< 1

< 1

postpartum period
•Calories from glucose
•Gradually introduced protein
•arginine (0,2 g/kg/d)
•benzoate (0,25 g/kg/d)
•phenyloacetate (0,35 g/kg/d),

IV-1: two episodes of
hyperammonemia up to 15 m.

Hiperamonemie pierwotne w Polsce

• 64 przypadku deficytu OTC

– 18 postaci noworodkowych - zgony
– 46 postać późna, z czego 24 przypadki z mutacją A208T (3

rodziny)

– 1 przypadek bez potwierdzenia mutacją – rozpoznanie

biochemiczne

– 1 zgon dziewczynki będącej już pod opieką w 10 rż
– 2 pacjentki po przeszczepie wątroby
– 1 pacjentka z OTC aktualnie w ciąży

• 4 przypadki def ASL (argininobursztynuria)

– 2 zgony
– 1 przeszczep hepatocytów

OTC deficiency

• Early onset 20

– 2 after liver transplantation (after hepatocytes

transplantation - „bridging”)

• Late onset 56

– Initialy 15 patient under care

• 2 died
• 2 patient after liver transplantation
• 2 lost follow-up

– Most prevalent A208T mutation (25 patients)

Estimated number of UCD in Poland

• The combined incidence of urea cycle

disorders has been estimated at approximately
1 per 20,000-30,000 live births

*

• In Poland in the last 5 years from 364,4 to

414,5 thousends children were born per year

• We should expect 12 to 20 children with one

of the urea cycle defect per year

*

Urea Cycle Consensus Conference in April 2000 1:10 000

Dziękuję

Drzewo rodowodowe deficytu OTC

UCDs in Poland (25 years)

• OTCD: 76 cases

– 58 confirmed geneticaly in CMHI, Warsaw
– 1 mutation not found
– 7 obligate carriers (late onset due to A208T mutation)
– 10 patients died before diagnosis (A208T mut)

• Argininosuccinic lyase: 6 cases

– Diagnosis made on basis of argininosuccinuria
– 2 died in neonatal period

• Lysinuric protein intolerance: 2 cases

– 1 died (acute pancreatitis)