Drogi wchłaniania, metabolizm, wydalanie ksenobiotyków,
mechanizmy działania trucizn
Drogi wchłaniania i transport ksenobiotyków przez błony biologiczne:
- przez skórę trzema sposobami:
- dyfuzja transport transepidermalny -> przez naskórek do skóry właściwej
- transport transfolikularny – wnikanie przez kanaliki potowe, łojowe i wzdłuż mieszków włosowych
Transport transepidermalny:
- zachodzi przez warstwy kom. Naskórka oraz przestrzenie międzykomórkowe
- dyfuzja lub absorbcja konwekcyjna
- łatwo dyfundują związki o dużym stosunku podziału olej/woda (>1) małym stopniu jonizacji
- węglowodany aromatyczne i alifatyczne, aminy aromatyczne
- w szeregu homologicznym szybkość wchłaniania maleje ze wzrostem asy cząsteczkowej
- silnie lipofilne -> krótkotrwałe nagromadzenie w naskórku
- przez skórę wchłaniają się gazy, pary – współczynnik podziału powietrze – woda<10^(-3) Transport transfolikularny
- absorbcja konwekcyjna – wchłanianie z pominięciem strukur hydrofobowych skóry oraz bariery naskórka
- elektrolity, metale cięzkie i ich połaczenia organiczne
- drugorzedowe znaczenie tego transportu z uwagi na mala powierzchnię przydatków.
Czynniki wpływaące na wchłanianie ksenobiotyków przez skórę:
- satny patologiczne
- różnice anatomiczne
- wiek
- temperatura
- wilgotność
- działanie czynników chemicznych o kosmetycznych
- zabiegi (np. masaż)
Wchłanianie trucizn przez układ oddechowy/droga wziewna
- zatrucia zawodowe i środowiskowe
- przyapdkowe
- samobójcze
-wchłanianie gazów, par, aerozoli (pyły, dymy)
- wchłanianie gazów i par odbywa się drogą dyfuzji w całym układzie oddechowym ( w przeciwieństwie do tlenu i dwutlenku węgla)
- substancje lotne rozpuszczlene w wodzie (amoniak, chlorowodór, etanol) wchłaniają się w górnych drogach oddechowycj,a słabo rozpuszczalne (ozon, tlenek azotu, fosgen, benzen) w pęcherzykach płucnych
- aerozole wchłaniają się inaczej niż gazy (czynnikiem decydującym jest wielkość, gęstośći kształt cząsteczki)
- substancje wchłaniane – z pominięciem wątroby
Układ pokarmowy
- głownie droga przedostawania się ksenobiotyków
by Ann Happiness
1
- na całej długości przewdou pokarmowego
- najintensywniejsze wchłanianie występuje w odcinku jelita cienkiego sąsiadujaćym z dwunastnicą
- rozpusczalnosci stopień rozdrobnienia wpływa na szybkosć wchłaniania Miejsce resorbcji ksenobiotyków: jama ustna – alkohole
Dystrybucja i wiązanie tkankowe truzcizn oraz biotransformacja ksenobiotyków
- rozmieszczenie trucizn
- przenikanie przez bariery wewnątrz ustrojowe
- wiązanie przez białka osocza
- wiązanie przez białka narządów
Wnikanie przez bariery wewnątrzustrijiwe
1. bariera krew – mózg – lipofilne nieelektrolity – łatwo
2. bariera łożyskowa
Ad. 1 cząsteczki zonizowane częściowo
słabo rozpusczalne w tłuszczach – wolno
Ad. 2 m. cz. <600 łatwo przenikają
Wiązanie przez białka osocza
albuminy. Wiążą z nimi barbiturany, salicylany, wiązanie przez tworzenie wiązań jonowych, wodorowych, dipolowych, hydrofobowych
Wiązanie przez białka narządów
glikozydy nasercowe – wybiórczo z białkami m. sercowego; nerki, wątroba – zdolność wiązania ksenobiotyków
Kumulacja w tkance tłuszczowej
− związki lipofilne (np. bifenyle)
− związane z rozpuszczalnikiem fizycznym
Kumulacja w tkance kostnej
tkanka kostna, zęby m.in. tetracykliny, fluorki, stront, ołów, kadm, rad Biotransformacja ksenobiotyków
− mikrosomalne rakcje oks-red
Seńczuk
− hydroksylacja węglowodanów
− epoksydacja
pozakomórkowe reakcje oks-red (utlenianie alkoholi i aldehydów)
reakcje hydrolizy
reakcje sprzęgania (z kwasem glukorowym i siarkowym)
Wydalanie ksenobiotyków z ustroju
− w postaci nie zmienionej
− polarne metabolity
by Ann Happiness
2
− z moczem, żółcią, powietrzem
z moczem: łatwo rozpuszczalne, o małej masie cząsteczkowej (wielkośc leków i metabolitów) insekcydy fosfoorganiczne
wydalane z żółcią: w postaci nie zmienionej lub ich metabolity
substancje wydalane z żółcią do jelita skąd wydalane są z kałem Wydalanie z powierzem
− substancje lotne
− bierna dyfuzja i wzrasta się wraz ze wzrostem wentylacji płuc i szybkością przepływu przez płuca
Mechanizm działania toksycznego:
działania fizyczne
działania chemiczne: niedotlenienie taknek, inhibitiry reakcji enzymatycznej Niedotlenienie tkanek
1. deficyt tlenu w powietrzu
2. toksyczna niedokriwstość – hipoksja np. ołów
3. unieczynnienie hemoglobiny np. CO
4. zablokowanie oddychania komórkowego np. -CN
5. naprężanie oksydacyjnej fosforylacji np. 2,4-dinitrofenol
Inhibitry reakcji enzymatycznej
− inhibitor esterazy acetylocholinowej np. pestytycydy fosfoorganiczne, TEPP
Wpływ na przewodzenie bodźców (w oku????)
1. Agoniści receptora cholinergicznego
2. substancje blokujące receptor cholinergiczny
3. substancje blokujące uwalnianie Ach
4. substancje wpływające na migrację jonów sodu przez błonę neuronu Aktywne metabolity /wolne rodniki/ kancerogeneza chemiczna
ALKOHOL ETYLOWY
Właściwości fizykochemiczne:
temperatura topnienia -114,3 stopnie C
temperatura wrzenia 78,4 stopnie C
gęstość 0,7893 g/cm3 20stopni C
Otrzymywanie
1. feremtacja alkoholowa ok. 18% zawatosć alkoholu
2. destylacja ok. 95%
Przemiany
− krzywa alkoholowa
Wchałanianie
− zasadniczy proces wchłaniania alkoholu zachodzi w górnej części jelita cienkiego by Ann Happiness
3
− etanol – łatowo rozpuszczalny – w wodzie przenika do krwi na drodze dyfuzji (już w jamie ustnej)
− etap wchłaniania trwa od 30-90 min → pusty żołądek, przy spożyciu na pełny żołądek
→ dłużej się wchłania nawet do 2,5 h.
Rozmieszczenie – wyrównywanie stężeń
− trwa ok 5-20 min
− widoczne jako spłaszczenie krzywej w obszarze jej szczytu. Faza ta może być zakończona ostrym krótkotrwałym spadkiem dyfuzji.
Współczynnik rozmieszczenia alkoholu
krew 1
PMR 1,27
żółć 1,10
nerki 0,87
m. szkieletowe 0,81
Średni współczynnik podziału alkoholu pomiędzy tkankami a krwią mieści się pomieðzy 0,5-0,8, w zależności od zawartości wody i tkanki tłuszczowej w organizmie.
K – 0,6
M – 0,7
Eliminacja
− ok 4% alkoholu ulega wydaleniu w postaci niezmienionej, pozostała część ulega przemianom metabolicznym, głównie w wątrobie
− faza przebiega w dużym zakresie prostoliniowo
− wydalanie na drodze metabolizmu – najdłuższa
− 100-125mg/hg m.c/1h (0,1-0,2 promila 1h) – szybkość eliminacji Czynniki wpływające na stężenie alkoholu we krwi
1. rodzaj alkoholu
2. czas/sposób picia
3. pokarm i wypełnienie żołądka
4. budowa ciała
Krzywa kumulacyjna
alkohol
Wydalany w
postaci nie
zmienionej
ADH
MEOS
Katalaza
Dehydrogrnaza
Mikrosomalne
alkoholowa
utlenianie
95% alko musi
alkoholu 4%
się wydalić
drogą
by Ann Happiness
4
NAD
NADH2
Aldehyd octowy
NAD
NADH2
Kwas octowy
H2O + CO2
Dehydrogenaza alkoholowa
− grupy oksydoreduktaz
− większość w wątrobie, niewiele w nerkach, w błonie śluzowej żołądka, jelit oraz w trzusce, płucach, mózgu
Działanie alkoholu na organizm:
1. Faza dysforyczna
2. Faza euforyczna
3. Faza ekstytacyjna
4. Faza narkotyczna
5. Faza porażenna
Ad. 1
− stęż. alkoholu do ok. 1 promila
− poprawa nastroju
− wzrost pewności siebie
− pierwsze zaburzenia psychomotoryczne
− zaburzenia spostrzegania
Ad. 2
− ok. 1-2 promila
− wzrost napędu psychomotorycznego
− cechy euforii nieadekwatnej do sytuacji
− zaburzenia krytycyzmu i sądu
− zaburzenia psychomotoryczne
Ad. 3
− ok 2-3 promila
− wyraźne zaburzenia czynności OUN
− pobudzenie psychomotoryczne
− zaburzenia mowy
− zaburzenia równowagi
− zahamowanie procesu myślowego
by Ann Happiness
5
− zamroczenie
Ad. 4
− 3-4 prmila
− wymioty
− zamroczenie
− stan narkotyczny
− zaburzenia czynności ośrodka oddychania i krążenia
Ad. 5
− powyżej 4 promila
− głęboki sen narkotyczny
− zanik odruchów prostych
− drgawki
− szczekościsk
− sinica
− porażenie ośrodka krążenia i oddychania
− rozluźnienie mięśniowe
− śmierć wskutek zatrucia alkoholem
Zatrucia ostre
− dawka toksyczne 70-100ml (1-1,5ml/kg m.c) czystego alkoholu
− dawka śmiertelna 3-8g/kg mc
− objawy zatrucia – fazy 1-5
− leczenie:
* płukanie żołądka – mało skuteczne
* węgiel aktywny – nie podaje się
* odtrutki – brak, w bardzo ciężkich zatruciach – hemodializa
Badanie trzeźwości
− pośrednie – badanie wydychanego powietrza
− bezpośrednie – badanie krwi i innego materiału biologicznego Pośrednie:
− p. analizatory wydechu – utlenianie elektrochemiczne,
− dowodowe analizatory wydechu – detektory absorpcji promieniowania podczerwonego (specyficzne dla etanolu)
− odstęp: 15 min między badaniami
Bezpośrednie:
− m
etody chromatografii gazowej:
− metoda z wyboru,
− wysoce specyficzna i selektywna
− wymaga specjalistycznej aparatury
− wykonanie badania jest stosunkowo proste
− m
etoda ADH
by Ann Happiness
6
− wykazuje reakcję enzymatyczną
− mało kosztowne, stosunkowo trudna
− m
etoda Widmarka
− metoda niespecyficzna – wykrywa wszystkie substancje rrr?
− Rzadko stosowana – historyczna
− przesiewowa
− m
etody biologiczne:
− badanie przyżyciowe: krew z żyły łokciowej, mocz
− badanie pośmiertne:
− krew z żyły udowej
− mocz
− ciałko szkliste oka – podobne uwodnienie jak krew
− maź stawowa
− PMR
− mięśnie
gałka oczna – procesy pośmiertne – najwolniej zachodzą
alkohol endogenny do 1 promila – alkohol powstający w procesach pośmiertnych Specjalne pakiety do pobierania krwi:
− prbówka z EDTA – oznaczanie alkoholu
− czerwona – do identyfikacji osoby, do porównania – krew kontrolna, badanie na środki działające podobnie do alkoholu, benzodiazepiny, amfetamina, kokaina, opioidy
Medyczno – sądowa ocena stanu trzeźwości
stan „ po spożyciu alkoholu zachodzi, gdy po zawartosć alkoholu w organizmie wynosi lub prowadzi do:
− stężenia we krwi 0,2-0,5 promila, albo obbecności w wydychanym powietrzu 0,1-0,25
mg alkoholu na 1dm3 – wykroczenie
Stan nietrzeźwości – zawartość alkoholu w organizmie wynosi lub prowadzi do stężenia
>0,5 promila lub w wydychanym powietrzu >0,25mg/1dm3 – przestępstwo Alkohol endogenny – powstaje w ciele człowieka w wyniku przemian posmiertnych/gnilnych do 1 promila we krwi.
Alkohol fizjologiczny – jest obecny w organizmie człowieka cały czas – przemiany biochemiczne nie przekraczające 0,02 promila.
Medyczno – sądowa ocena stanu trzeźwości – warunek rachunku retrospektywnego:
− próby krwi pobranej w czasie eliminacji alkoholu z organizmu (najlepiej 3 próby krwi)
− stężenie alkoholu w I próbie przekracza wartości 0,4-0,5 promila
− spożycie alkoholu następuje co najmniej 2,5h przed wypadkiem
− między wypadkiem a pierwszym pobraniem próbki krwi nie mineło więcej niż 5-6h
− badany nie spożywał alkoholu po zdarzeniu
(osoba musibyć w czasie eliminacji w czasie zdarzenia) <rysunek> by Ann Happiness
7
Wzór Widmarka: A=c*p*r
A[g] – ilość w gramach alkoholu (czystego)
c[promile] – stężenie alkoholu w promilach
p[kg] – masa ciała
r – współczynnik rozmieszczenia alkoholu w organizmie
r=0,5-0,8 dla K=0,6, dla M=0,7
C=A/p*r
40% 40ml 0,79g/ml 100ml=32g czystego alkoholu
C=64/85*0,7=1,1 promila maksymalne stężenie po spożyciu 200ml wódki Rachunek retrospektywny – to co było wstecz
beta 60 – godzinny współczynnik eliminacji alkoholu
0,1-0,2 promila/1h
obliczenie modelowe/ obarczone dużym błędem
Toksykologia wybranych środków uzależniających
Uzależnienie:
- rozwój tolerancji
- objawy abstynencji
- zwiększenie dawek i czasu stosowania leków
- zmiana aktywności zawodowej i społecznej
- kontynuacja zażywania pomimo szkód zdrowotnych i społecznych Tolerancja:
- potrzeba stałego zwiększenia ilości substancji w celu osiągnięcia oczekiwanego efektu
- tolerancja metaboliczna i funkcjonalna
Tolerancja metaboliczna:
- po przyjęciu ksenobiotyku o właściwościach uzależniających, zwiększa się aktywność enzymów wątrobowych biorących udział w przemianach metabolicznych tego związku. Jest to tzw. indukcja enzymatyczna.
Tolerancja funkcjonalna:
- występuje, gdy po długotrwałym przyjmowaniu substancji uzależniającej w ustroju występuje szereg adaptacji mających na celu utrzymanie homeostazy. Mechanizmy te są bardzo różne np. Zmiana konformacji receptorów.
KOKAINA:
− metylobenzoikloekgonina, alkaloid tropanowy występyjący w liściach krasnodrzewu
− 2% masy liści
− bezbarwny, krystaliczny proszek o gorzkim smaku, trudno rozpusczalny w wodzie by Ann Happiness
8
− euforia
− miejscowo znieczulające
− wrzody kokainowe
− zgon: majaczenie, zaburzenia oddychania, napady padaczkowe
− zatrucie piorunujące → nagły zgon – w krótkim czasie
− nie uzaleznia fizycznie
− uzależnia psychicznie
− Diagnostyka: oznaczanie metabolitów – benzoiloekogonina w moczu KANNABINOLE
− występują w konopiach
− sunstancja psychoaktywna THC
− nieropuszczalnyw H2O, ropuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych
− euforia (zadowolenie, gadatliwosć, śmiech), halucynacje (wizje, sen)
− przekrwiwnie oczu, suchość w ustach, zawroty głowy, czestoskurcz, bladość skóry
− pierwsze skutki występują po 15-30 min od zazycia i trwają 4h
− diagnostyka oznaczanie THC lub metabolity we krwi, w moczu
− palona maryśka szybciej się wchałania
− w moczu – kilka dni po zazyciu, oznacznanie we włosach
ŚRODKI HALUCYNOGENNE
− substanjce o budowie zbliżonej do serotoniny
− pochodne fenyloetyloaminy, amfetamina i pochodne, LSD
LSD – najbardziej aktywny
− sporysz – pasożyt zboża
− kwas lizergowy występuje w sporyszu
− halucynjacie
− iluzje, omamy, urojenia
− LSD w moczu
− dystrybucja: znaczki
− stężenie maksymalne po 30-60min
− wiązanie z białkami w 80%
− metabolizm w wątrobie
− metabolit nieaktywny
− t1/2 = 2-3h
−
MESKALINA
− w niektórych kaktusach
PSYLOCYNA i PSYLOCYBINA
− pochodzenia naturalnego
− z Łysiczki lancetowatej
− słabsze działanie niż LSD
− łatwo dostępne
by Ann Happiness
9
− różne objawy: pobudzenie, śpiączka, wzrost ciśnienia tętniczego, tachykardia AMFETAMINA i jej pochodne
− pobudzenie na OUN
− inhibitor MAO
− zmniejszenie uczucia głodu/ zmeczenia
− przejściowo wzrost wydolności fizycznej
− nie poprawia procesów pamięci
− metabolizm zachodzi w wątrobie (CYO2D6), wydalane przez nerki, w zależności od pH
− t1/2=10-13h
− używka, środek dopingowy w sporcie, w celach terapeutycznch w leczeniu otyłości, ADHD, narkolepsji
− obajwy zatrucia: tachykardia, ból w klatce piersiowej, nadciśnienei tętnicze, skurcz naczyń, niepokórj, pobudzenie, drgawki, śmierć
Toksykologia wybranych leków
Zatrucia:
− samobójcze
− przypadkowe
− przedawkowanie
Opioidowe leki przeciwbólowe: morfina, heroina – najczęściej uzależniające, kodeina
− łączą się z receptorami opioidowymi
− hamowanie szerzenia bodźców
MORFINA
− wchłanianie z przewodu pokarmowego – 15-70% przyjętej dawki
− efekt pierwszego przejścia
− nie kumuluje się w organizmie
− sprzężenie z kwasem glukuronowym
− zmiana metabolitów dlugołańcuchowych
− przedawkowanie:
− bardzo silne zwężenie źrenic
− 120-200mg – dawka śmiertelna
− 60 mg – dawka toskyczna
− odtrutka- NALOKSON
HEROINA (diacetylomorfina) → silniejsze działanie narkotyczne i przeciwbólowe niź
morfina
− 70mg – dawka śmiertelna
− t1/2 = 60-90min
− może być zanieczyszczona
− przemiany metaboliczne: heroina → morfina
by Ann Happiness
10
KODEINA(metylomorfina) – środek przeciwkaszlowy
− łatwo się wchłania z przewodu pokarmowego
− 100 mg – dawka śmiertlena
− przemiany do morfiny (10%)
− 60 mg – dawka toksyczna
METADON
− działa przeciw bólowo silniej i dłużej niż morfina
− euforia
− zatrucia
− terapia zastępcza u osób uzależnionych od heroiny
Nienarkotyczne leku przeciwbólowe
1. Pochodna kwasu salicylowego
− przeciwzalane, przeciwgorączkowe, przeciwbólowe
− aspiryna – hydroliza do kwasu salicylowego, 50% dawki toksycznej wydala się w ciągu 24h
− obrzęk mózgu, płuc
− - zatrucia: pobudza ośrodki oddechowe
− hamuje synteze protrombiny
− hipetermia
− zasadowica metaboliczna, hiperwentylacja
Salicylany – dawka śmiertlena 0,2-0,5 mg/kg m.c.
PARACETAMOL – przeciwbólowy, przeciwgorączkowy
− bezpieczny tylko w dawkach leczniczych
− bardzo toksyczny dla wątroby, bardzo ciężki przebieg zatruć
− NAPQ
− odtrutka – N-acetylocysteina – 8h od zatrucia
− po 4h – określić ciężkość zatrucia
− minimalna dwaka śmiertelna ok 10g
− >13g śmiertlność 3%
BARBITURANY
− depresyjnie na OUN
− działanie uspokajające
− długie działanie: t1/2=24-96h
− średnie i krótkie działanie: t1/2=14-42h
− bardzo krótkie: t1/2=3-8h
Leki o działaniu nasennym i uspokajającym:
Glimid - > w zatruciu charakterystyczny objaw poprawy, ciężkie, śmiertlene zatrucia Talidomid - > działanie nasenne
Zalpidem – uspokajajaco, przecidrgawkowo
by Ann Happiness
11
− zwiększone wchłanianie w przewodzie pokarmowym
− wiąże się z białkami w 92%, nieaktywny biologicznie
− t1/2=2-5h
− senność, ból głowy, splątanie, zaburzenia równowagi, zjawiska tolerancji, podwójne widzenie, bóle brzucha, wymioty, nie pamięć
Zapiklon: t1/2=3,5-6,5h, aktywny biologicznie
POCHODNE FENTIAZYNY
− stosowane jako leki neuroleptyczne, przeciwpsychotyczne, przeciwymiotne, przeciwhistaminowe, hipotensyjne i do premedykacji przed znieczuleniem ogólnym
− leczenie psychoz, stanów maniaklanych, schizofrenii
− leczenie zatruć środkami psychostymulującymi i psychodysleptycznymi
− Mechanizm działania → działanie uspokajjace i przeciwpsychotyczne → antagonizm Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – tymeleptyki
ze względu na budowe:
− pochodne dibenzoazepiny:
− imipramina
− opipromal
− dezipramina
IMIPRAMINA
− wchłanianie z przewodu pokarmowgo
− metabolizm → aktywność biologiczna → działanie przeciwdepresyjne Amitryptylina:
− aktywność biologicnza → metaboit → nastryptylina
Pochodne benzodiazepiny
− substancje podobne do alkoholu
− leki psychotorpowe
− nadmierne napięcie emocjonlane
− przeciwdrgawkowe
Toksyczne rozpuszczalniki organiczne
rozpusczalniki organiczne: alkohole, etery, estrym węglowodory armoatyczne
− łatow parujace, silnie lipofilne
−
METANOL
− powstaje podczas destylacji drewna
− środek zapobiegający zamrażaniu, rozpusczalnik do skażeń etanolem
− do otrzymywania aldehydu mrówkowego, rcje metylowania
Przemiany w ustroju
− szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, przez skórę
− rozmieszcza się w tkankach
− Przemiany metaboliczne wyższychszlaków przebiegają głównie z udziałem ADH
Mechanizm:
by Ann Happiness
12
− toksycznosc zwiazana z metabolitami
− formaldehyd
− uszkodzenia wzroku, nerki, serca, wątroby
Zatrucie ostre:
− lekkie
− średnio ciężkie
− cięzkie
Odtrutka: etanol, kompetencyjne blokowanie dehydrogenzą → nie dopuści do przeemian metanolu → metanol we formie niezmienionej → eliminacja z ustroju ALKOHOLE PROPYLOWE
− izopropanol mniej toksyczny od n-propanolu
− przewód pokarmowy
− dwa razy bardziej toskyczny od etanolu
− wchłania się szybko
− ok. 15% dawki ulega przemianom do acetonu
− wydalane przez nerki, płuca, z potem, kałem
− kr
wawe wymioty
− obj
awy podobne do etanolu
GLIKOL ETYLENOWY
− rozpuszczalnik w przemyśle farbiasrkim, drukarskim, włókniczym
− do produkcji płynu chłodniczego
− materiały wybuchowe
− metabolizowany w wątrobie z udziałem ADH
− w końcowym etapie → kwas szczawiowy -niebezpieczny, wpływa na RKZ, cieżka kwasica, kumuluje się w nerkach
− odtrutka: etanol, witamina B6 → niewielki efekt nefrotoksyczny
− 100 ml – dawka śmiertlena
− objawt wsytępują szybko, przypominają zatrucie etanolem – poczatkowo
− ciężkie powikłanie → zgon
Zatrucie przewlekłe –> inhalacje
daignostyka laboartoryjan → glikol we krwi i moczu, metody chromatografii gazowej BENZEN
− właściwości wybuchowe
− ciecz
− - rozpuszczalnik i surowiec w syntezie chemicznej
− właściwości rakotwórcze
− metabolizowany do metanolu i innych subtancji: dialdehyd mukonowy → właściwości rakotwórcze
− wydala się jako fenol → ozanaczanie
− działanie narkotyczne na OUN – krótko
− silnie lipofilny, łatwo przenika przez bariery organizmu
− przedostaje się do neuronów
− duże powinowactwo do szpiku kostnego → uszkodzenie powstających komórek by Ann Happiness
13
− metabolity → wysosce reaktywne → o działaniu z kwasem nukleinowym → indukcja procesów nowotowrowych
Zatrucia ostre: bóle głowy, stan odurzenia
Zatrucia przewlekłe → białaczka
diagnostyka: metody chromatografii gazowej
w moczu → fenol (z. ostre&przewlekłe)
we krwi → benzen (z. Ostre)
CHLOROFORM
− rozpuszczalnik olejów, tłuszczy, pestycydów
− charakterystyczny zapach
− anastetyk wziewny → dawniej
− wchałania się w p. pokarmowym i inhalacyjnie
− gramadzi się w mózgu w lipidach
− metabolizowany w wątrobie
− t1/2=1,5h
− toksyczny metabolit: FOSGEN
− uszkodzenie wątroby → nieodwracalne
− działanie narkotyczne → odwraclane
− Zatrucie ostre/przewlekłe
− diagnotyka: materiał biologiczny, metoda kolorymetryczna lub GC
ETER ETYLOWY – DIETYLOWY
− ciecz skrajnie łatwopalna
− wybuchowe
− powszechnie używany w laboratoriach
− szczególna ostrożność
− wchłania się drogą inhalacyjną, przez skórę
− charakterystyczny zapach
− właściwości lipofilny → taknki nerwowe
− wydalany w postaci niezmienionej
ACETON
− łatwo wybucha
− farby, lakiery, zmywacz do paznokci
− wchałanie: droga oddechowa, p. pokarmowy
− drażniący
− przebieg zatrucia podobny do alkoholu
Trucizny nieorganiczne
CO
− gaz, bezbarwny, bezwonny
by Ann Happiness
14
− trudno rozpuszczalny w H2O
− mniejsza gęstość od powietrza, produkt spalania (czad)
− gromadzi się w dolnych partiach – w pożarach, spalinach
− najczestsze zatrucie gazowe
− wchłania się drogą inhalacyjną – inne → bez znaczenia
− wchłaniana dawka zalezy od stężenia w powietrzu, czasu ekspozycji, wentyalcji płuc
− wydala się przez pluca w niezmienionej formie
Mechanizm:
− CO – duże powinowactwo do Hb (200* większe niż O2)
− karboksyhemoglobina – kompleks nie zdolny do przenoszenia O2, prowadzi do deficytu tlenowego
− w I fazie → szybkosć reakcji bradzo duża – odwo??? dla dysocjacji karboksyhemoglobiny przebiega 10*wolniej niż dla oskyhemoglobiny
− wzrost stabilnosci połączenia hemoglobiny z O2 → pogłębienie deficytu tlenowego, CO łączy się z innymi hemoproteinami
Obraz sekcyjny:
− krwawienia i ogniska martwicze widziane pod mikroskopem, rozsiane w całym organizmie, silne przekrwienie wątroby, nerek, śledziony
− 60% stęż. → zgon
− Różowe zabarwienie skóry (żyjący, po śmierci)
− uszkodzenia nerwów, kory mózgowej
Zatrucie przewlekłe:
− osłabienie pamięci
− upośledzenie psychiczne
− utrata łaknienia
− utrata czucia w palcach
− senność w dzień, bezsennosć w nocy
− zaburzenia krążenia, zmiany w morfologii krwi
− objawy parkinsonizmu: drażnienie mięśni, maskowaty wyraz twarzy
− „chód pingwini” - ostrożne poruszanie się z szeroko rozstawionymi nogami
− szaroziemiste zabrwienie skóry
− Diagnostyka – oznaczanie HbCO we krwi
CYJANKOWODÓR i CYJANKI
− temperatura pokojowa – bezbarwne, łatwo parująca ciecz o intensywnym zapachu gorzkich migdałów
− cyklon B – gazy bojowe
− z wodą → słaby kwas cyjanowodorowy → sole → cyjanki
− wchałanie: p. pokarmowy, przez płuca i skórę
− po zjedzeniu duzej ilości migdałów → śmierć – bo cyjanki (50 u dorosłych, 10 u dzieci)
− aktywność siarkotransferazy tiosiarczanowej – duża aktywność
− rodanki są ok. 200*mniej toksyczne
by Ann Happiness
15
− cos ię nie przemieniło w rodanki → utlenieni do CO i mleczanów
− wiązanie z hemoglobiną – nie ma znaczenia
− wiązanie z methemogolobiną → sztucznie wytwarzanie, by nie szkodziło
− duże niedotlenienie tkanek
− 80% rodanki
Objawy:
− natychmiastowa utrata przytomności
− osoba zatruta wydaje okrzyk i pada wskutek porażenia ośrodka oddechowego
− zgon
Zatrucie przewlekłe:
− okres zwiastujący zatrucie – drapanie w gardle, gorzki smak w ustach
− okres duszności
− okres drgawek
− okres porażenia
U osób wyleczonych → efekty odległe
Diagnostyka: rodanki w moczu
Leczenie: odtrutki – azotyn amylu, azotyn sodu, tiosiarczan sodu
Rośliny i grzyby trujące
− tylko określona część rośliny ma substancje toksyczne
− najcześciej w owocach, kwiatach
Krocień przeczyszczający:
− substancja trująca : forbol
− składnik oleju krotonowego – silnie przeczyszcza
− estry → działanie rakotwórcze
− roślina żywopłotowa i ozdobna, z Azjo Południowej
− podrażnienia
Jałowiec pospolity
− substancja toksyczna: sabinol (alkohol terpanowy) zabinem, podofiotoksyna
− olejek eteryczny
− dawka trujaca ok 100g
Olejki eteryczne: tuja (żywotnik zachodni), kosodrzewina, sosna, brodycz, pospolity:
− właściwości toksyczne
− w kosmetyce, zioła
Naparstnica purpurowa:
− zawiera glikozydy
− toksycznie na serce, uszkodzenie wzroku, stany niepokoju, wymioty, zatrucia z preparatów
by Ann Happiness
16
− zatrucia śmiertlene – migotanie przedsionków i komór
− roślina rzadka w Polsce
Pokszyk wilcza jagoda
− zawiera alkaloidy tropanowe, atropine, skopolaminę. L-hiosyjamina
− toskyczne zagrożenie zależne od wielu czynników
− dla dziecka 4 owoce → dawka śmiertelna
− pobudzenie OUN, porażenie układu przywspólczulnego
− objawy: zahamowanie wydzielania potu, śluzu, soku żołądkowego Bieluń dziędzierzawa
− alkaloidy tropanowe, atropinam skopolamia, L-hiosyjamina
− celowe spożycie do wywolania halucynacji, stan oszołomienia
− pospolity
−
Mak lekarski
− alkaloidy izochindinowe, morfina, kodeina.
− Wiele odmian o różnej zawartości alkaloidu
− pozwolenie na hodowanie maku
Inne rośliny zawierajace alkaloidy:
tytoń szlachetny
Grzyby
− trujące: balszkowate
− jadalne, niejadalne, trująe
− działanie cytotoksyczne – m. sromotnikowy – najbardziej trujący – pospolitym mylony z pieczarkami, kaniami, we wczesnej fazie rozwoju
− ¼ kapelusza – dawka śmiertlena dla dorosłego meżczyzny
− dzieciom nie podawac grzybow
− ośrodkowe – piestrzenica kasztanowata
− blokowanie przemian etanolu – czernidlaki po wypiciu alko ( kiedyś w leczeniu ostrych zatruć alkoholem)
− obwodowy – strżepiak ceglasty
− halucynogenny – łysiczki (lancetowata)
Materiał badawczy w toksykologii sądowej
Przesłanki zatruć stworzone podczas sekcji zwlok:
zapach:
◦ gorzkie migdały → cyjanki
◦ owocowy → alkohole
◦ czosnkowy → insektycydy fosfoorganiczne, arsen
◦ eteryczny, słodki → eter
◦ przenikliwy zapach acetonu → lakiery, farby
by Ann Happiness
17
otwory ciała i przewód pokarmowy:
◦ pozostalości proszków → tabletki, pestycydy, herbicydy
◦ białe ślady po substancjach żrących → kwas solny, octowy
◦ brązowo-czarne ślady po substancjach żrących → kwas siarkowy
◦ szkliste, czerwonawe zmiany martiwcze → zasady np. NaOH
przebarwienia:
◦ wiśniowe do jasno czerwonych → CO
◦ jasno – różowe → cyjanki
◦ szaro – brązowe → azotyny, azotany, anilina
blizny ślady, wkuć, owrzodzenia → dożylne „narkotyki”
połączenie (dziura) przegrody nosowej → kokaina
Materiał badawczy w toksykologii sądowej:
1. Krew i surowica krwi
2. Mocz
3. PMR i ciałko szkliste oka
4. Żółć
5. Wątroba
6. Płuca
7. Mózg
8. Nerka
9. inne rodzaje materiału (dowody rzeczowe, owady)
Krew
–
badania jakościowe i ilościowe → z wyboru
–
pobrane z n. obwodowych (żyła łokciowa – żywa osoba, żyła udowa – pośmiertnie)
–
w przypadku zwłok zniszczonych → pobiera się dostępną krew
–
nie wolno z przewodu pokarmowego → przenikanie ksenobiotyków
–
pobranie powinno nastąpić jak najszybciej
–
standaardowa ilość 2*5ml, zw zwłok 50ml
–
zażyta substancja jest obecna we krwi od kilku godzin od spożycia
–
próbka powinna być przechowywana w obniżonej temperaturze
–
należy minimalizować czas między pobraniem a dostarczeniem do badań
–
analiza krwi daje przede wszystkim odpowiedzieć czy z chwilą pobrania osoba znajduje się pod wpływem danej substancji
–
możliwa ocena ciężkości zatrucia
–
Stężenie leków we krwi pełnej, pobranej przyżyciowo i pośmiertnie, mogą się istotnie różnić lub też jednakowe wartości stężeń w obu próbkach bue muszą być tożsame.
Jednym z powodów tego stanu rzeczy jest zmiana właściwości reologicznych i chemicznych krwi do śmierci. Wynika to przede wszystkim z różnicy wartości wody i pH między krwią pobraną od osoby żywej i od zwłok. Zawartość H2O we krwi pobranej ze zwłok wynosi od 60-90%, podczas gdy krew osoby żywej ok 90%.
Wartość fizjologiczna pH 7,35-7,5, po śmierci pH u kobiet 5,5 → następnie ponownie wzrasta wraz z rozkładem białek
by Ann Happiness
18
–
materiał pobierany nieinwazyjnie
–
sposób pobrania umożliwia zafałszowanie próbki
–
standardowa próba laboartoryjna wynosi 100ml
–
próbki moczu powinny być przechowywane w obniżonej temp.
–
Wykrycie substancjji w moczu jest możliwe od kilku do kilkunastu godzin od spożycia
–
kumulacja ksenobiotyku w moczu ułatiwa detekcję
–
analiza nie pozwala na ocenę ciężkości zatrucia oraz nie oznacza, że osba znajduje się pod wplywem działania danej substancji, generalnie na korelacji pomiędzy stężeniem ksenobiotyku w moczu a efektami farmakologicznymi
–
próbki moczu stanowią doskpnały materiał do badań przesiewowych (wzrost stężenia i spadek w porównaniu z krwią zawierającą związki interferujące)
–
analiza szybsza niż krwi, w ostrych zatruciach-szybko wykonane badania jest kluczowe w procesie diagnostycznym
–
pobranie obwodowe – w sposób protokalny → trzeba sporządzić tylko do krwi są gotowe protokoły
Ślina
–
tzw. alternatywny materiał badawczy w toksykologii
–
pobierany nieinwazyjnie
–
kontrola nad procesem pobrania
–
stężenie substancji w ślinie jest podobne lub wykazuje korelację ze stężeniem we krwi
–
10 ml
–
obecny pozytywnego wyniku badania toksykologicznego śliny powinien być potwierdzony badaniem krwi
–
ślina stanowi ocenę materiału do badań naukowych
–
tylko żywi
Żółć
–
wiele ksenobiotyków i metabolitów kumuluje się w żółci
–
tylko od zwłok
–
zatrucia metalami ciężkimi, chloropromazyną, benzodiazepiny, paracetamol, kokaina i inne
–
stosunek stężenia żółć/krew → może być bardzo różny w zależności od substancji w bad nad licznymi lekami stosownawymi wynosi od 1 (paracetamol) do 2000
(desmetylkobazon). Z tego względu równoległa analiza krwi i żółci pozwala na uniknięcie nie wykrycia substancji.
PMR – Żwyi i zwłoki; ciałko szkliste oka → tylko zwłoki
–
materiał przydatny do oznaczania wielu leków i innych ksenobiotyków
–
są to przezroczyste płyny o dużej zawartości H2O
–
niewielkie narażenie na kontaminację i rozwój mikroorganizmów
–
niewielka zawartość enzymówi białek (leki wiążące się z białkami i leki lipofilne będzie występować w mniejszym stężeniu niż we krwi
Wytwory naskórka
by Ann Happiness
19
włosy są alternatywnym materiałem biologicznym, co raz częściej wykorzystywanym w toksykologii
–
włosy – wykrycie substancji możliwe od kilku dni do kilku miesięcy po spozyciu
–
pobranie włosów jest nieinzwazyjne
–
minimalne ilosć włosów przekazywanych do badań powinna wynosic 100 mg Wątroba:
–
stężenie ksenobiotyków wyższe niż we krwi
Płuca:
–
stężenie niektórych ksenobiotyków wyższe niż w wątrobie
–
zatrucia drogą wziewną (środki znieczulające), tkanka płucna – podstawowa oprócz krwi do badania
Mózg:
–
nie wystanadaryzowano z której części mózgu może być różne miejsce docelowe działanie wielu leków
–
stężenie wyższe niż we krwi (antydepresanty, narkotyki, chlor, węglowodany)
Syntetyczna analiza toksykologiczna
zlecenie badania → etap I – przygotowanie próbek i zapalnowanie procesu analitycznego →
etap II – wykonanie oznaczeń → etap III – opracowanie wyników i przygotowanie sprawozdania → wynik
krew → ekstrakcja ciecz: ciecz; ekstrakcja do fazy SPE stałej
Walidacja metod analitycznych w toksykologii sądowej
W praktyce przeprowadzenie walidacji metody analitycznej polega na przeprowadzeniu eksperymentów umożliwiających wyznaczenie tzw, parametrów walidacyjnych (obiektywne dowody potwierdzające).
Najczęściej walidację obejmuja parametry tj.:
–
liniowość
–
limit detekcji
–
granice oznaczalności
–
selektywność
–
dokładność
–
precyzja
–
stabilność
Walidacja stanowi niezbędny i immanentny element systemów zapewnienia jakości.
Dokument regulujący bardzo ogólnie sposób funkcjonowania laboratorium badawczego i wzorującego jest Polska Woma PN-EW ISO/IEC 17025.
Śicślej wszystkie wymogi – laboratorium badawcze i wzorujące → system jakości.
Certyfikat jakości
Parametry walidacyjne:
1. Liniowosć (zakres liniowości)
2. Granica wykrywalnośći (LOD) – stwierdzenie obecności danej substancji 3. Granica oznaczalności (LOQ) – wyraża się stosunek sygnału do szumu by Ann Happiness
20
4. Specyficzność u selektywność – trudne
5. Dokładność i orezycja – powszechne
6. Stabilność
sygnał 3 razy wyższy niż szum – granica wykrywalności
granica oznaczalności sygnał/szum > 10
Stabilność – do substanjci wzorcowej, w pracach badawczych/ ekperymentalnych liniowość → precyzja → dokładność → specyficzność → LOQ → LOD → stabilność
Trucizny pochodzenia zwierzęcego
Owady:
–
pszczoły: melityna, apamina → OUN porażenie i pobudzenie
–
fosfilna A – obniża ciśnienie krwi
Najabrdziej jadowite w Polsce: żmija zygzakowata
Njawięĸsze zagrożenie: pszczoły, osy
Pająki:
czarne wdowy (w upalne lato w Bieszczadach)
pustelniki brunatne
ptaszniki
kolczeki
tarantule
skokunowate
kątniki w szafkach w laboratorium :D
Najbardziej jadowite: żmija łańcuszkowa, wąż tygrysi
by Ann Happiness
21