parasymp

Ośrodki układu przywspółczulnego LEKI UKŁADU

Odcinek głowowy – jądra nerwów

PRZYWSPÓŁCZULNEGO

czaszkowych III, VII, IX, X → zwoje

(rzęskowy, klinowo-podniebienny i

podjezykowy, uszny, drobne zwoje

Małgorzata Bereziń ska

n. X)

Zakład Farmakologii,

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Odcinek krzyżowy – słupy

pośrednio-boczne istoty szarej

rdzenia kręgowego w

segmentach S2 – S4

Synapsa cholinergiczna

Synapsy cholinergiczne

Acetylocholina powstaje w wyniku acetylacji choliny przy udziale acetylotransferazy cholinowej

Synapsy szybkie – nerwowo-mięśniowe i zwojowe;

Acetylocholina zmagazynowana w pęcherzykach

cząsteczki ACh wiążą się z receptorami nikotynowymi i są synaptycznych jest uwalnia do synapsy

szybko hydrolizowane (1 ms)

Synapsy wolne

–

w mm. gładkich, gruczołach

W szczelinie synaptycznej niezwiązana z receptorami wydzielniczych i sercu; hydroliza ACh trwa dłużej acetylocholina jest rozkładana przez acetylocholinoesterazę (AChE) do choliny i kwasu octowego

Około 50% choliny jest transportowanych przez specjalne białko nośnikowe ze szczeliny synaptycznej do neuronu 3

Butyrylocholinesteraza

Działania acetylocholiny

Muskarynowe – odpowiada działaniu ACh uwolnionej z zazwojowych włókien przywspółczulnych; objawy

Pseudocholinesteraza, nieswoista cholinesteraza pobudzenie układu przywspółczuplnego (muskaryna;

Hydrolizuje acetylocholinę i inne estry choliny Amanita muscaria)

Występuje we krwi

Prawdopodobnie zapobiega działaniu acetylocholiny w

Nikotynowe – po zablokowaniu działania

miejscach odległych od uwolnienia

muskarynowego atropiną; pobudzenie zwojów

autonomicznych, pobudzenie mięśni poprzecznie

prążkowanych, wydzielanie adrenaliny z rdzenia

nadnerczy (nikotyna; Nicotiana tabacum)

Receptory cholinergiczne

Receptor nikotynowy

Receptor związany z kanałem sodowym – związanie

ACh z receptorem zwiększa przepuszczalność błony dla jonów sodu, co prowadzi do depolaryzacji

Nikotynowy

Muskarynowy

Pentamer – dwie podjednostki alfa, po jednej beta, gamma i delta. Jednoczesne przyłączenie dwóch

cząsteczek ACh powoduje zmianę konformacji

receptora i otwarcie kanału jonowego, napływ najpierw sodu, potem wapnia i depolaryzację błony komórkowej.

Receptory nikotynowe

Receptory muskarynowe

Receptory metabotropowe, związane z białkami G

Neuronalny – zwoje układu autonomicznego,

ośrodkowy układ nerwowy; agonisci suksametonium i Receptor

Lokalizacja

Farmakologiczne efekty pobudzenia

dekametonium; antagoniści – tubokuraryna; wynik

OUN, neurony obwodowe,

Stymulacja PLC → tworzenie IP i DAG →

gruczoły (żołądek)

↑Ca++

działania - depolaryzacja płytki ruchowej i skurcz Mięsień sercowy, mięśniówka

gładka, zako

Otwarcie kanałów K+, hamowanie cyklazy

ńczenia

ęśnia szkieletowego

presynaptyczne w OUN i na

adenylanowej

Mięśniowy – płytka nerwowo – mięśniowa; agoniści –

obwodzie

Gruczoły, mięśniówka gładka,

Stymulacja PLC → tworzenie IP i DAG →

lobelina, cytyzyna; antagoniści – trimetafan,

śródbłonek naczyń, komórki

↑Ca++

okładzinowe

mekamylamina; wynik działania - depolaryzacja i

OUN

Hamowanie cyklazy adenylanowej

wyładowania w neuronie pozazwojowym; uwalnianie

amin katecholowych z rdzenia nadnerczy

Stymulacja PLC → tworzenie IP i DAG →

OUN

↑Ca++

→

Receptory muskarynowe

Leki pobudzające czynność układu przywspółczulnego (leki cholinomimetyczne, leki parasympatykomimetyczne, cholinomimetyki, parasympatykomimetyki)

Receptor

Fizjologiczne efekty pobudzenia

1. Leki bezpośrednio pobudzające receptory

Depolaryzacja w zwojach wegetatywnych, wzrost kurczliwości mięśniówki 1

gładkiej przewodu pokarmowego, wydzielanie soku żołądkowego muskarynowe

Acetylocholina i estry choliny

Spowolnienie przewodzenia bodźców, autohamowanie uwalniania ACh 2

Alkaloidy cholinomimetyczne

Zwiększenie wydzielania gruczołów, skurcz mięsni gładkich, rozszerzenie 3

naczyń krwionośnych (uwalnianie NO; śródbłonek!!!) 2. Leki pośrednio pobudzające receptory muskarynowe (inhibitory acetylocholinesterazy)

Odwracalne

Rola niewyjaśniona

Nieodwracalne

Acetylocholina

Estry choliny

Działanie muskarynowe

Działanie nikotynowe

Neuroprzekaźnik endogenny

Działa na receptory M i N (płytka N-M, zwoje, narządy Układ

Rozszerzenia naczyń

Pobudzenie OUN

sercowo-

Spadek częstości akcji serca

OUN

efektorowe)

Pobudzenie oddychania

naczyniowy

Zmniejszenie siły skurczu

Rzadko stosowana jako lek – szybki rozkład

Nasilenie perystaltyki

Przewód

Pobudzenie zwojów

Wzrost wydzielania

Zwoje

współczulnych i

pokarmowy

gruczołów

autonomiczne

przywspółczulnych

Rozluźnienie zwieraczy

Pęcherz

Skurcz mięśniówki gładkiej

moczowy

Rozluźnienie zwieracza

Płytka

nerwowo-

Skurcze mięśni

Gruczoły

Zwiększone wydzielanie śliny

mięśniowa

egzokrynne

i łez

Estry choliny – profil działania

Estry choliny

farmakologicznego

Betanechol – stosowane w atonii pooperacyjnej Działanie muskarynowe

Podatność

Działanie

Estry

jelit i pęcherza moczowego

na działanie

nikotynowe

choliny

Układ

AChE

Przewód

Pęcherz

(zwoje)

sercowo-

Oko

pokarmowy

moczowy

Karbachol – stosowany w jaskrze dospojówkowo naczyniowy

w roztworach 0.75-3%; w przygotowaniu do

Acetylocho-

lina

zabiegów na gałce ocznej – dogałkowo

Metacholina

Metacholina – diagnostyka nadwrażliwości Karbachol

oskrzeli w astmie

Betanechol

Alkaloidy cholinomimetyczne

Pilokarpina – wskazania

Pilocarpus pennatifolius

pilokarpina

Jaskra (roztwory 0.5-4%)

Stany zapalne tęczówki

Areca catechu

arekolina

Zespół Sjögrena

5 – 10 mg p.o.

Kserostomia

Amanita muscaria

muskaryna

Pilokarpina

Arekolina

Działania niepożądane:

Pochodzi z nasion palmy Areca catechu

Skurcz oskrzeli, nudności, biegunka, wymioty

Powoduje przyspieszenie perystaltyki przewodu

Przeciwskazania:

pokarmowego i nasilenie czynności gruczołów

Choroba niedokrwienna serca

wydzielniczych

Nadczynność tarczycy

Stosowana wyłącznie w weterynarii jako środek

Choroba wrzodowa żołądka

przeciwrobaczy

Astma oskrzelowa

Muskaryna

Zespół muskarynowy

Nie jest stosowana jako lek, ma znaczenie

toksykologiczne

Objawy pojawiają się 30-60 minut po zjedzeniu grzybów

Występuje w grzybach z rodzaju strzępiak i

Występuje rozlane pobudzenie układu cholinergicznego lejkówka oraz w muchomorze czerwonym

Nadmierne wydzielanie śliny, łzawienie

Nudności, wymioty, biegunka, kolka jelitowa

Skurcz oskrzeli

Zwolnienie pracy serca, spadek ciśnienia tętniczego (możliwy wstrząs)

Leczenie – płukanie żołądka i podawanie siarczanu atropiny (i.m., 1-2 mg

Nie występuje uszkodzenie narządów wewnętrznych; pomimo burzliwych objawów zagrożenie życia jest niewielkie 21

Nużliwość mięśni

Zatrucie muchomorem czerwonym

( myasthenia gravis)

Oprócz muskaryny zawiera kwas ibotenowy, muscimol

Blok przekaźnictwa w płytce – zablokowanie

(związki atropinopodobne).

receptorów przez przeciwciała i przyspieszona

degradacja receptorów; zanik 70-80%

W razie zatrucia działania obwodowe związków

prawidłowej ilo

atropinopodobnych i muskaryny znosz

ści receptorów

ą się wzajemnie

Objawy – zaburzenia ruchów gałek ocznych

Dominują objawy pobudzenia psychomotorycznego

(opadanie powiek, dwojenie, zez), niedowłady

wywołanego przez związki atropinopodobne

mięśni gardła i krtani (zaburzenia połykania,

Leczenie – płukanie żołądka, podawanie środków krztuszenie, zamazana mowa), osłabienie

ążących truciznę; NIE podawać atropiny

ęśni szyi, tułowia, kończyn, oddechowych.

Inhibitory acetylocholinoesterazy (cholinomimetyki działają ce poś rednio) Odwracalne inhibitory acetylocholinoesterazy

Odwracalne inhibitory

acetylocholinoesterazy

Inhibitory działające krótko

Inhibitory działające bardzo krótko (5-15 min) Fizostygmina – działanie 0,5-2 godz.

jaskra

Edrofonium

(Tensilon)

–

stosowany

głównie

celach

zatrucia lekami cholinolitycznymi,

diagnostycznych. U chorych na miastenię krótkotrwałe zwiększenie pochodnymi fenotiazyny i

siły skurczu mięśni szkieletowych

trójpierścieniowymi lekami

przeciwdepresyjnymi

Odwracalne inhibitory acetylocholinoesterazy

Pirydostygmina

Inhibitory działające krótko

Neostigmina – działanie utrzymuje się 0,5-2 godz.

Podczas wojny w Zatoce Perskiej (1990r)

miastenia

pirydostigmina (p.o., 30 mg co 8h) była stosowana

atonia jelit i pęcherza moczowego

w celu odwrócenia działania leków zwiotczających mięśnie szkieletowe jako środek profilaktyczny przed atakiem gazami Pirydostigmina - działanie utrzymuje się do 6 godz.

bojowymi (nieodwracalnymi inhibitorami

Miastenia

acetyloholinoesterazy).

Ambenonium – działanie utrzymuje się przez 6-7 godz.

atonia pooperacyjna jelit i pęcherza moczowego

miastenia

Distigmina

atonie pooperacyjne

pomocniczo – terapia miastenii.

Odwracalne inhibitory acetylocholinoesterazy

Nieodwracalne inhibitory

acetylocholinoesterazy

Fluostygmina, ekotiopat

Takryna, donepezil, riwasygmina, galantamina

Zastosowanie – terapia jaskry (krople i maści oczne)

Inhibitory AChE, działające wybiórczo na aktywność tego enzymu w mózgu

Leczeniu stanów otępiennych, choroba Alzheimera

Powodują zwiększenie zdolności intelektualnych, lepszą adaptację do życia w społeczeństwie i w rodzinie

Leczenie podtrzymujące należy prowadzić tak długo, jak długo stwierdza się korzystne działanie preparatu

Nieodwracalne inhibitory

acetylocholinoesterazy

Organiczne estry kwasu fosforowego

Objawy zatrucia:

tabun, soman, sarin (gazy bojowe)

Zwiększenie wydzielania gruczołów potowych,

pestycydy i insektycydy (np. chlorotion, malation, ślinowych, łzowych, oskrzelowych, jelitowych

paration, systoks, pestoks)

Nasilenie perystaltyki jelitowej i dróg moczowych

Skurcz oskrzeli

Związki rozpuszczalne w tłuszczach – dobrze wchłaniają

Zwolnienie pracy serca, spadek ciśnienia tętniczego się z przewodu pokarmowego, skóry i błon śluzowych, łatwo przechodzą do OUN

Nieodwracalne inhibitory

acetylocholinoesterazy

Postępowanie w ostrym zatruciu:

Zmycie mydłem skóry i błon śluzowych

Objawy zatrucia:

Zapewnienie drożności dróg oddechowych, ewentualnie sztuczne

Zwężenie źrenicy, porażenie akomodacji oka

oddychanie, tlen

Zablokowanie zwojów układu wegetatywnego

Gdy jeszcze nie wystąpiły wymioty i biegunka należy wykonać płukanie żołądka

OUN – drgawki, depresja neuronów, w wyniku której Leczenie przyczynowe – atropina (siarczan atropiny 2 mg może dojść do utraty przytomności i depresji ośrodka domięśniowo, powtarzać do 5-10 min). Ponadto stosuje się oddechowego.

reaktywatory acetylocholinoesterazy: pralidoksym, obidoksym 33

Zastosowania lecznicze leków

cholinomimetycznych

Pooperacyjna atonia przewodu pokarmowego i dróg moczowych – ambenonium, distigmina, neostygmina,

Zatrucia lekami cholinolitycznymi i

pirydostygmina, metacholina, betanechol

przeciwhistaminowymi – fizostygmina, pirydostygmina

Nużliwość mięśni (myastenia gravis) – ambenonium,

Zespoły otępienne – donepezil, riwastygmina, distigmina, neostygmina i pirydostygmina

galantamina

Jaskra – karbachol, neostygmina, fluostygmina, ekotiopat 35

Działania niepożądane leków Przeciwwskazania do stosowania leków

cholinomimetycznych

Dychawica oskrzelowa

Zaburzenia widzenia i trudności w adaptacji do ciemności

Niewydolność krążenia

Ślinotok, wzmożona potliwość, łzawienie, duszność

Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy

Bradykardia, zaburzenia rytmu serca

Zaparcia spastyczne

Mechaniczna niedrożność jelit, dróg moczowych i żółciowych

Bóle brzucha, biegunki, wymioty

Stany zapalne otrzewnej

Drgawki, drżenia mięśniowe, skurcze mięśni

Nadczynność tarczycy

Rozszerzenie naczyń skórnych, zaczerwienienie powłok

Uszkodzenia rogówki

Padaczka, choroba Parkinsona

Działania farmakologiczne leków

Leki hamujące czynność układu

cholinolitycznych

przywspółczulnego (leki cholinolityczne,

parasympatykolityczne)

1. Leki cholinolityczne naturalne – alkaloidy

Oko

rozkurcz zwieracza źrenicy i mięsni rzęskowych,

tropanowe i ich pochodne

zaburzenia akomodacji

2. Leki cholinolityczne syntetyczne

Rozkurcz

mięśni gładkich jelit, pęcherza moczowego, oskrzeli

Nie przenikające do OUN

Tachykardia, skurcz naczyń krwionośnych

Przenikające do OUN, stosowane w chorobie

Parkinsona

Działania farmakologiczne leków

Alkaloidy tropanowe –

cholinolitycznych

atropina i skopolamina

Pokrzyk

wilcza jagoda

Zmniejszenie wydzielania gruczołów ślinowych,

( Atropa belladonna)

łzowych, śluzowych, gruczołów układu pokarmowego i oddechowego

Bieluń dziędzierzawa

Zmniejszenie wydzielania

( Datura stramonium)

kwasu solnego w żołądku

Zaburzenia pamięci krótkotrwałej, pobudzenie lub Lulek czarny

(Hyoscyamus niger)

zahamowanie psychiczne

Atropina

Hamuje czynność gruczołów potowych, ślinowych oraz

Alkaloid występujący w pokrzyku wilczej jagodzie gruczołów wydzielniczych przewodu pokarmowego

( Atropa belladonna)

Działa rozluźniająco na mięśniówkę gładką przewodu

Antagonista receptorów muskarynowych

pokarmowego, dróg żółciowych i moczowych

Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i

tkanki podskórnej

Rozszerza źrenicę, poraża akomodację, podnosi

Łatwo przenika do OUN

ciśnienie śródgałkowe

Tolargin

Bellapan

Preparat złożony zawierający atropinę (metyloazotan;

Preparat zawierający alkaloidy tropanowe

0,8mg), metamizol (0,3) i papawerynę (40 mg)

Tabletki stosowane w stanach skurczowych przewodu

Czopki stosowane w stanach skurczowych

pokarmowego, dróg żółciowych i moczowych,

mięśni gładkich w obrębie przewodu pokarmowego

nadmiernej potliwości, chorobie lokomocyjnej,

(kolka wątrobowa, nerkowa, skurcze żołądka lub jelit), bólach głowy także na tle migrenowym, zespole

w zespole napięcia przedmiesiączkowego i bolesnym Meniere’a

miesiączkowaniu

Atropina

Atropinę pozajelitowo podaje się: podskórnie,

bradykardia zatokowa, arytmia – dożylnie, w razie domięśniowo lub dożylnie

potrzeby powtórzyć dawkę po 1 – 2 godzinach

wprowadzenie do znieczulenia ogólnego (premedykacja) Atropina w iniekcjach jest lekiem do podawania

– domięśniowo lub podskórnie pół godziny przed

zabiegiem

!!! DORAŹNEGO !!!

Atropina

pomocniczo w stanach spastycznych mi

zatrucie związkami fosforoorganicznymi, lekami ęśniówki

cholinomimetycznymi – do

gładkiej w jamie brzusznej (kolka w

żylnie lub domięśniowo, w

ątrobowa, nerkowa)

razie potrzeby powtarza

– domi

ć podawanie co 5 – 20 minut do

ęśniowo lub dożylnie

opanowania nadmiernego wydzielania oskrzelowego i

w diagnostyce radiologicznej, gdy pożądane jest uzyskania częstości tętna powyżej 80-100/min.

wywołanie rozkurczu mięśniówki gładkiej i zwolnienie pasa

zatrucie grzybami zawierającymi muskarynę –

żu jelitowego – domięśniowo

powtarzać co godzinę

Zatrucie atropiną

Zatrucie atropiną – objawy

Dawka toksyczna – powyżej 5 mg

Częstoskurcz

Dawka śmiertelna – 10 mg dla

Suchość w ustach

dziecka, 100 mg dla dorosłego

Światłowstręt

Wzrost temperatury ciała

Skóra sucha i zaczerwieniona

Pokrzyk wilcza jagoda – dawka śmiertelna

Pobudzenie psychoruchowe, omamy, śpiączka

10 – 20 jagód dla dorosłego

Zgon wskutek porażenia ośrodka oddechowego

Kilka jagód dla dziecka

Zatrucie atropiną – leczenie

Skopolamina (hioscyna)

płukanie żołądka zawiesiną z węglem aktywowanym

Alkaloid występujący w lulku czarnym

podanie

( Hyoscyamus niger)

środka przeczyszczającego o działaniu

osmotycznym

W odróżnieniu od atropiny – słabiej

działa blokująco na obwodowe

podanie fizostygminy lub pilokarpiny

receptory muskarynowe → słabo

wpływa na przewód pokarmowy,

stosunkowo silnie hamuje wydzielanie

śliny i potu

Skopolamina (hioscyna)

Skopolamina

Już w małych dawkach działa

Butylobromek skopolaminy

uspokajająco (senność, otępienie,

Nie przenika do OUN

osłabienie woli), szczególnie silnie

Działa silnie spazmolitycznie na przewód pokarmowy działa na okolicę motoryczną kory

mózgu – „farmakologiczny kaftan

bezpieczeństwa”

Działa przeciwwymiotnie (hamowanie

ośrodka wymiotnego)

Działanie przeciwparkinsonowskie

(Bromowodorek)

Leki cholinolityczne syntetyczne nie

Pochodne skopolaminy

przenikające do OUN

Metylohioscyna i butylohioscyna

Oksyfenonium, adyfenina, pirenzepina, ipratropium

Pozbawione działania ośrodkowego

Leki rozkurczowe stosowane w kolkach

Antagoniści receptorów muskarynowych, działają też

Pomocniczo – w diagnostyce przewodu pokarmowego ganglioplegicznie

Działają silnie spazmolitycznie na mięśnie gładkie przewodu pokarmowego, dróg moczowych, żółciowych i narządów płciowych

Ipratropium

Tolterodyna

Atrovent

Silny, kompetycyjny antagonista receptorów

Preparat zło

cholinergicznych, wykazujący in vivo 10-krotnie większą żony – roztwór i aerozol do inhalacji:

wybiórczość działania na pęcherz moczowy niż na ślinianki bromek ipratropium + fenoterol)

– hamuje czynność skurczową mięśnia wypieracza

Zastosowanie: przewlekłe obturacyjne zapalenie

Aktywna farmakologicznie t. pochodna 5-hydroksymetylowa oskrzeli, astma oskrzelowa (najlepiej stosować w (CYP-450)

postaci inhalacji)

Wskazania: Leczenie niestabilnego wypieracza pęcherza moczowego z objawami parć naglących, częstomoczu lub nietrzymania moczu

Leki cholinolityczne syntetyczne Biperiden (Akineton)

przenikające do OUN

Hamuje przekaźnictwo w układzie cholinergicznym poprzez odwracalne konkurencyjne wiązanie się z receptorem muskarynowym (głównie M )

Biperiden, benzatropina, triheksyfenidyl

Niewielkie działanie obwodowe

Przechodzą przez barierę krew-mózg i wywierają

Wpływa przede wszystkim na zmniejszenie sztywności, w działania ośrodkowe

mniejszym stopniu na drżenie

Zmniejsza nasilenie objawów wegetatywnych (nadmierne wydzielanie śliny, łojotok, nadmierne pocenie się)

Wskazania – choroba i zespół Parkinsona, polekowe i inne zaburzenia pozapiramidowe.

Leki cholinolityczne - wskazania

Stany skurczowe mięśni gładkich (przewodu

pokarmowego, dróg żółciowych, moczowych, kobiecych

Choroba wrzodowa (zmniejszenie wydzielania kwaśnego narządów płciowych) – atropina, skopoamina, adyfenina, soku żołądkowego) – pirenzepina, telenzepina

oksfenonium

Choroba lokomocyjna – atropina i skopolamina

Stany skurczowe dróg oddechowych (astma, przewlekłe (działanie przeciwwymiotne)

obturacyjne zapalenie oskrzeli) – ipratropium

Biegunki – adyfenina, oksfenonium

Leki cholinolityczne - wskazania

Premedykacja przedoperacyjna

Diagnostyka okulistyczna

Atropina, skopolamina

Zmniejszają wydzielanie śluzu w drogach oddechowych

Homatropina, tropikamid

(zapobiegają pooperacyjnemu zapaleniu płuc)

Podanie dospojówkowe

Hamują mechanizmy odruchowe układu krążenia –

Rozszerzenie źrenicy, która staje się niewrażliwa na zapobiegają odruchowemu zatrzymaniu akcji serca przy światło

podrażnieniu nerwu błędnego, bradykardii i hipotensji 65

Działania niepożądane leków Leki cholinolityczne - wskazania

cholinolitycznych

Choroba Parkinsona – biperiden, benzatropina i

Suchość skóry i błon śluzowych (suchość w ustach) triheksyfenidyl

Hipertermia, zaczerwienienie skóry

Zatrucia lekami cholinomimetycznymi i związkami

Bolesne zaparcia

fosforoorganicznymi – atropina

Zaburzenia akomodacji oka, światłowstręt

Przyspieszenie akcji serca

Trudności w oddawaniu moczu

Pobudzenie psychoruchowe lub depresja

Leki wpływające na zwoje układu

Leki ganglioplegiczne

autonomicznego – leki ganglioplegiczne

Przyspieszenie akcji serca

Antagoniści receptora nikotynowego zwojowego

Rozszerzenie tętnic i żył

Blokują przewodnictwo w zwojach układu

Spadek powrotu żylnego

autonomicznego

Zmniejszenie objętości minutowej serca

Wyłączają narządy wewnętrzne spod kontroli

Spadek ciśnienia tętniczego krwi

ośrodkowego układu autonomicznego

Zmniejszenie perystaltyki i wydzielania w przewodzie pokarmowym

Atonia pęcherza moczowego i macicy

Leki ganglioplegiczne

Trimetafan i mekamylamina

rozwarstwiający tętniak aorty

„burza wegetatywna” po urazach górnego odcinka rdzenia kręgowego

zabiegi chirurgiczne wykonywane z kontrolowanym podciśnieniem i obniżeniem temperatury ciała