lek. med. PAWEŁ GAĆ
Koło Naukowe Zdrowia rodowiskowego i Epidemiologii
przy Katedrze i Zakładzie Higieny AM we Wrocławiu
dr hab. n. med. prof. KRYSTYNA PAWLAS
Katedra i Zakład Higieny AM we Wrocławiu
Instytut Medycyny Pracy i Zdrowia rodowiskowego w Sosnowcu
Ryzyko związane z zawodową ekspozycją
na preparaty cytostatyczne
chemioterapetyków oraz podczas ich stosowa-
Wstęp
nia w codziennej praktyce leczniczej oddziałów
Standardem leczenia wielu chorób nowotwo-
szpitalnych, przede wszystkim tych, na których
rowych jest terapia skojarzona. Opiera się ona
leczeni są pacjenci chorujący na choroby nowo-
na zasadzie zastosowania dwóch lub więcej metod
tworowe, a więc na oddziałach onkologicznych
leczniczych, co umożliwia uzyskanie maksymalnego
oraz hematologicznych.
stopnia kontroli zarówno miejscowej, jak i ogólnej
Narażenie osób pracujących przy wytwarza-
procesu chorobowego, a w konsekwencji prze-
niu leków cytostatycznych nie stanowi większego
dłużenie życia pacjenta poprzez wyleczenie bąd
problemu epidemiologicznego z uwagi na fakt,
zahamowanie rozwoju nowotworu. Na leczenie
iż dotyczy ono niewielkiej grupy pracowników
skojarzone składają się metody operacyjne, radio-
wysokospecjalistycznych firm przemysłu far-
terapia oraz farmakoterapia (leczenie systemowe).
makologicznego, wytwarzających nieduże ilo ci
W ród metod farmakologicznej terapii
okre lonych leków z zastosowaniem ci le okre-
systemowej wyróżnia się leczenie hormonalne,
lonych procedur produkcyjnych i kontrolnych
immunomodulujące i molekularne leczenie
[3]. Dostępne wyniki badań przeprowadzonych
biologiczne oraz chemioterapię. W chemiote-
przez firmę farmaceutyczną ze Skandynawii
rapii nowotworów zastosowanie znalazły leki
wytwarzającą cyklofosfamid wskazują na działy
cytostatyczne. Ogólnie mechanizm działania
ładowania wkładu i tabletkowania jako obszary
cytostatyków polega na powodowaniu zaburzeń
z największym stężeniem cytostatyku w powie-
Zawodowe narażenie na leki cytostatyczne
w przebiegu cyklu komórkowego, co w efekcie
trzu (odpowiednio do 810 i 480 g/m3) [4].
stanowi ważny problem medycyny pracy
prowadzi do zahamowania rozwoju i podziałów
Z punktu widzenia epidemiologii i bezpieczeń-
i ochrony zdrowia pracowników zakładów opieki
komórek, a w dalszej perspektywie do ich mierci
stwa pracy większy problem stanowi ekspozycja
zdrowotnej. Narażenie takie występuje podczas
[1]. Cykl komórkowy jest szeregiem następujących
na cytostatyki osób pracujących na oddziałach
procesów wytwarzania chemioterapetyków
po sobie w sposób powtarzalny procesów ma-
szpitalnych wykorzystujących je w codziennej
oraz podczas ich stosowania w codziennej
jących miejsce w tkankach, w których komórki
terapii pacjentów. Narażenie w tych warunkach
praktyce leczniczej oddziałów onkologicznych
wykazują aktywno ć podziałową. Wyodrębnić
zdaje się dotyczyć każdej grupy zawodowej
oraz hematologicznych. W artykule zostały
w nim można fazę podziału komórki (fazę M 
służby zdrowia, przede wszystkim pielęgniarek,
przedstawione obecnie stosowane metody
podział mitotyczny bąd mejotyczny) oraz okres
lekarzy, farmaceutów oraz ekip sprzątających
monitoringu biologicznego ekspozycji, poglądy
międzypodziałowy (interfazę). W przebiegu
[3]. O skali narażenia wiadczyć mogą badania
dotyczące skutków zdrowotnych zawodowego
interfazy wyodrębnia się okresy przygotowujące
naukowe prowadzone w ostatnich latach. Wyka-
narażenia na cytostatyki oraz podstawy prawne
komórkę do następnego podziału: fazę G  syn- zano w nich m.in., że w pomieszczeniach, w któ-
działań profilaktycznych w tej dziedzinie.
1
tezy enzymów i substancji niezbędnych do po- rych przygotowywano cytostatyki, 65% próbek
dwojenia materiału genetycznego komórki; fazę pobranych z podłóg i 75% próbek pobranych
Work-related exposure to cytostatics
S  syntezy DNA oraz fazę G  w której istotnie ze stołów zawierało znaczące ilo ci preparatów
2
Road accidents are a serious problem of the
zwiększa się ilo ć białek składowych wrzeciona cytostatycznych [5].
Work-related exposure to cytostatics poses
podziałowego [2]. Znaczenie w terapii znalazły
a serious problem in terms of occupational
leki cytostatyczne oddziałujące na przebieg cyklu
Skutki zawodowego narażenia
medicine and protecting employees of health-
komórkowego w jego różnych fazach.
na cytostatyki
care facilities. Exposure occurs during the process
Podstawowe grupy cytostatyków wraz
of manufacturing chemotherapeutic drugs and
Cytostatyki, choć są dobrodziejstwem dla
z przykładami najczę ciej stosowanych przed-
in their application in daily medical practice of
pacjentów z chorobami nowotworowymi i nie-
stawicieli oraz ich punktów uchwytu w cyklu
oncological and hematological departments.
którymi autoimmunologicznymi, to w przypadku
komórkowym przedstawiono w tab. 1.
This paper presents current methods used in
personelu pracującego z tymi preparatami  jak
biological monitoring of exposure, opinions on
okazało się z czasem  stanowią poważne
the health effects of work-related exposure to Grupy zawodowe narażone na cytostatyki
zagrożenie zdrowotne. Wedle obecnego stanu
cytostatics and legal grounds for prophylaxis
O zawodowym narażeniu na cytostatyki wiedzy zawodowa ekspozycja na cytostatyki
in this area..
można mówić na 2 etapach ich zastosowania: może stanowić zagrożenie rozwojem chorób
występuje ono podczas procesów wytwarzania nowotworowych, jak i nienowotworowych.
18 09/2010
Fot. Hongqi Zhang/BigStockPhoto
Tabela 1. Podstawowe grupy leków cytostatycznych [1]
Na zwiększone ryzyko wystąpienia okre lonych
Table 1. Basic groups of cytostatic drugs [1]
jednostek chorobowych nienowotworowych
zwracano uwagę zwłaszcza w pierwszych latach
Grupa Punkt uchwytu Grupa wg
Podgrupa Przedstawiciele
cytostatyków w cyklu komórkowym klasyfikacji IARC* badań naukowych nad ryzykiem zdrowotnym
narażenia na cytostatyki w pracy. Na podstawie
Leki alkilujące pochodne iperytu chlormetyna nieswoiste II B
azotowego cyklofosfamid I tych obserwacji wprowadzono prawne regulacje
chlorambucil I
dotyczące zasad postępowania w rodowisku
melfalan I
pracy, w którym występuje kontakt z cytosta-
pochodne karmustyna nieswoiste
tykami [3].
nitrozomocznika lomustyna
Pierwsze doniesienia na temat rakotwórczo ci
streptozocyna II B
cytostatyków w narażeniu zawodowym pojawiły
triazeny dakarbazyna nieswoiste II B
się w literaturze wiatowej w połowie lat 70.
inne cisplatyna nieswoiste II A
ubiegłego wieku [6]. O wadze problemu wiad-
karboplatyna
czy fakt, że w wielu krajach cytostatyki uznano
Antymetabolity antagoni ci kwasu metotreksat faza S III
za czynniki rakotwórcze w stosownych regula-
foliowego
cjach prawnych dotyczących rodowiska pracy.
antagoni ci pirymidyn fluorouracyl faza S III
W Polsce rozporządzenie ministra zdrowia i opieki
społecznej z dnia 11 wrze nia 1996 r. kwalifikowało
analogi puryn merkaptopuryna faza S III
cytostatyki do czynników rakotwórczych dla ludzi
azatiopryna I
(np. azatiopryna, winkrystyna) lub do czynni-
analogi nukleozydów cytarabina faza S
ków prawdopodobnie rakotwórczych dla ludzi
fludarabina
(np. cisplatyna). W obecnie obowiązującym
pentostatyna
rozporządzeniu ministra zdrowia z dnia 1 grudnia
Inhibitory kaptotecyna faza G2
2004 r. cytostatyków nie wymieniono [7]. W opinii
topoizomerazy topotekan
autorów artykułu decyzja ta jest niezrozumiała.
Antybiotyki antracykliny doksorubicyna faza S II A
Najlepiej udokumentowane w pi miennictwie
cytostatyczne mitotrakson
skutki zdrowotne zawodowego narażenia
idarubicyna
na cytostatyki przedstawiono w tab. 2. [3, 6, 8]
inne bleomycyna faza G2 II B
mitomycyna II B
daktinomycyna
Monitoring biologiczny
Alkaloidy winkrystyna faza M III
zawodowego narażenia na cytostatyki
winblastyna III
Cytostatyk, jak każdy ksenobiotyk, podlega
Taksoidy paklitaksel faza M
okre lonym przemianom w ustroju. Preparat
docetaksel
obecny w rodowisku pracy musi ulec wchłonię-
Lignany etopozyd faza M I
ciu, następnie jest metabolizowany, by w efekcie
Enzymy asparaginaza faza G1
zostać wydalonym po wywołaniu odpowiedzi or-
Inne amsakryna faza S II B
ganizmu na poziomie molekularnym i tkankowym.
tretinoina
Z tego też powodu pomiar stężenia substancji
hydroksykarbamid III
w rodowisku pracy nie dostarcza wiarygodnych
*IARC (International Agency for Research on Cancer)  Międzynarodowa Agencja Badań nad Nowotworami
danych dotyczących skutków jej oddziaływa-
Grupy: I  substancje rakotwórcze dla człowieka
nia na organizm, umożliwia jedynie okre lenie
II A  substancje prawdopodobnie rakotwórcze dla człowieka
II B  substancje możliwie rakotwórcze dla człowieka
prawdopodobnej dawki pobranej. Monitoring
III  substancje niemożliwe do zaklasyfikowania jako rakotwórcze dla człowieka
biologiczny ma w założeniu pozwolić ocenić ilo ć
wchłoniętej do organizmu substancji, niezależnie
Tabela 2. Skutki zawodowego narażenia na cytostatyki [3, 6, 8]
od czynników warunkujących jej biodostępno ć.
Table 2. Effects of work-related exposure to cytostatics in the workplace [3, 6, 8]
W ród metod biomonitoringu wyodrębniono
monitoring ekspozycji (narażenia) oraz monito-
Nienowotworowe uszkodzenia wątroby podwyższone poziomu AspAT, AlAT
ring skutków narażenia. Biologiczny monitoring
wrotne zapalenie wątroby
stłuszczenie wątroby ekspozycji koncentruje się na pomiarach stężeń
zwłóknienie wątroby
substancji toksycznej i jej metabolitów w tkan-
nieprawidłowo ci funkcji rozrodczych zwiększona często ć poronień samoistnych kach, wydalinach i wydzielinach organizmu.
zwiększenie często ci wad wrodzonych
Monitoring skutków działania służy ocenie
zwiększona często ć ciąż ektopowych
wczesnych efektów działania ksenobiotyków
zaburzenia miesiączkowania
bezpłodno ć [9]. Przemiany cytostatyków w organizmie osób
na nie zawodowo narażonych wraz z możliwymi
alergie i choroby skóry kontaktowe zapalenie skóry
pokrzywka kontaktowa metodami monitoringu biologicznego ekspozycji
nasilone wypadanie włosów
przedstawiono na rys. 1.
zaburzenia funkcji układu oddechowego astma atopowa W ród najpowszechniej stosowanych metod
alergiczny nieżyt nosa
monitoringu biologicznego należy wymienić
owrzodzenia błony luzowej nosa
oznaczenia stężeń substancji i jej metabolitów
choroby układu krwiotwórczego
we krwi, tkankach oraz moczu. Badania przepro-
choroby nerek
wadzone przez Instytut Medycyny Pracy w Łodzi
ujawniły obecno ć metotreksatu w moczu
Nowotworowe hematologiczne ostra białaczka mieloblastyczna (AML)
przewlekła białaczka szpikowa (CML)
12 proc. pracowników oddziałów stosujących leki
ziarnica zło liwa
przeciwnowotworowe [10]. Należy podkre lić,
BP 09/2010 19
że w przeciwieństwie do wielu innych substan-
cji toksycznych, w przypadku cytostatyków
nie okre lono dotychczas dopuszczalnych stężeń
w materiale biologicznym (DBS), a przyjmuje się,
że dopuszczalne stężenia powinny być poniżej
progów detekcji. W ród stosowanych metod
monitoringu skutków działania znajdują się testy
mutagenno ci oraz test kometkowy.
Testy mutagenno ci wykorzystują zjawisko
oddziaływania substancji chemicznych z bak-
teryjnym DNA (kwas deoksyrybonukleinowy).
Na przykład w te cie Amesa wykorzystuje się
bakteryjny szczep Salmonella typhimurium,
nieposiadający zdolno ci wzrostu na podłożu po-
zbawionym aminokwasu  L-histydyny. W wyniku
ekspozycji na dany ksenobiotyk dochodzi do na-
bycia zdolno ci wzrostu szczepu na podłożu bez
Rys. 1. Monitoring biologiczny zawodowego narażenia na cytostatyki
histydyny, a stopień nasilenia wzrostu stanowi
Fig. 1. Biological monitoring of individuals exposed to cytostatics in the workplace at various stages of their metabolism
odzwierciedlenie wielko ci dawki aktywnej [11]. in the body
Test kometkowy (Single Cell Gel Elecrophoresis)
stanowi ilo ciowo-jako ciową metodę oceny
uszkodzeń jądrowego DNA, powstających
w wyniku ekspozycji limfocytów krwi obwodowej
na badany ksenobiotyk. W te cie tym wykorzy-
stuje się fakt różnej prędko ci przemieszczania
się w wytworzonym polu elektrycznym DNA nie-
uszkodzonego oraz DNA z nieprawidłowo ciami
powstałymi w wyniku ekspozycji. Nienaruszony
DNA wędruje wolniej, w związku z tym pozostaje
w jądrze komórkowym w postaci tzw. głowy,
a uszkodzone fragmenty przemieszczają się
wyra nie szybciej, tworząc tzw. ogon komety [12].
W przypadku prawidłowego i odpowiedniego
zabezpieczenia pracowników przed cytostaty-
kami wyniki biomonitoringu skutków narażenia
nie powinny różnić się od wyników badań
przeprowadzonych w populacji nienarażonej [9].
Rys. 2. Schemat działania w razie rozlania się cytostatyków
Fig. 2. Rules and procedures in the cases involving spills of cytostatics or biological material collected from patients
Profilaktyka narażenia zawodowego
treated with cytostatics
na cytostatyki
Opisane skutki ekspozycji na cytostatyki odzieży szpitalnej). Na podstawie obowiązu- ryzyka na stanowisku pracy. W trakcie badania
w rodowisku pracy skłoniły ustawodawców jących rozporządzeń wprowadzono ponadto wstępnego osoby narażonej należy przeprowa-
do wprowadzenia regulacji prawnych dotyczących okre lone schematy działania w konkretnych dzić badanie fizykalne ze szczególnym uwzględ-
profilaktyki narażenia zawodowego. W Polsce za- sytuacjach, mogących mieć miejsce na oddziałach nieniem skóry i wątroby, natomiast z panelu
sady postępowania przy stosowaniu cytostatyków stosujących w terapii leki cytostatyczne. badań laboratoryjnych przede wszystkim mor-
reguluje rozporządzenie ministra zdrowia z dnia Na rys. 2. przedstawiono zalecane postępo- fologię krwi z rozmazem, enzymy wątrobowe
31 sierpnia 2000 r. zmieniające rozporządzenie
wanie i schemat działania w przypadku rozlania
oraz badanie ogólne moczu.
z dnia 19 czerwca 1996 r., którego ż 5 wprowadza
się cytostatyków lub materiału biologicznego
Badania okresowe w analogicznym zakresie
konieczno ć stosowania rodków ochrony indywi- pacjentów przyjmujących cytostatyki; na rys. 3.
zalecono co 2-4 lata, a badania kontrolne 
dualnej w postaci rękawiczek, fartuchów, okula-  schemat działania w przypadku skażenia pre- w przypadku jakichkolwiek wątpliwo ci doty-
rów, czepków i masek, a ż 7 uzupełnia ten wymóg
paratem cytostatycznym pracownika oddziału.
czących stanu zdrowia pracownika. Ponadto
o sprzęt ochronny jednorazowego użytku [13].
w trakcie badania wstępnego należy wykluczyć
Ponadto ustalono szczegółowe zasady po-
Badania profilaktyczne: istnienie przeciwwskazań do podjęcia pracy przy
stępowania przy stosowaniu i podawaniu leków
cytostatykach. Przeciwwskazania dyskwalifi-
przeciwwskazania do podjęcia pracy
cytostatycznych (ż 11). Okre lono dokładny ze-
kujące kandydata do pracy w narażeniu na leki
w narażeniu na cytostatyki
staw rodków ochrony indywidualnej rekomen-
cytostatyczne przedstawiono w tab. 3.
Z uwagi na znaczenie narażenia zawodowego
dowanych do stosowania podczas wykonywania
poszczególnych czynno ci w kontakcie z cytosta- na cytostatyki problem ten uregulowano również
Podsumowanie
w rozporządzeniu ministra zdrowia i opieki spo-
tykami (takich jak przygotowywanie w specjalnie
wydzielonych pomieszczeniach, sprzątanie łecznej z dnia 30 maja 1996 r. dotyczącym badań Zawodowe narażenie na leki cytostatyczne
tych pomieszczeń, podawanie leku pacjentowi, profilaktycznych pracowników [14]. W przypadku stanowi ważny problem medycyny pracy i ochro-
sprzątanie rozlanego materiału, opróżnianie narażenia na cytostatyki na pracodawcy ciąży ny zdrowia pracowników zakładów opieki zdro-
pojemników ze skażonymi odpadami, pranie obowiązek oceny warunków pracy i czynników wotnej. Obowiązujące w Polsce regulacje prawne
20 09/2010
wprowadzać przemy lane programy edukacyjne,
udokumentowano bowiem, że ciągłe działania
informacyjne na temat istniejącego ryzyka są nie-
zbędne, by móc je skutecznie zmniejszać. Należy
ponadto pamiętać o konsekwentnym i zgodnym
z przeznaczeniem stosowaniu rodków ochrony
indywidualnej oraz przestrzeganiu schematów
działania w konkretnych sytuacjach, mogących
mieć miejsce na oddziałach stosujących w terapii
cytostatyki. Postuluje się również po więcenie
większej niż dotychczas uwagi problemom
ekspozycji na preparaty cytostatyczne w miej-
scu pracy w programach szkolenia personelu
medycznego, powierzając wprowadzenie od-
powiedniej tematyki wykwalifikowanej kadrze,
która w umiejętny i interesujący sposób przekaże
wiedzę i jednocze nie będzie umiała zachęcić
do jej wcielania w życie.
PI MIENNICTWO
[1] W. Kostowski, Z. Herman Farmakologia. Wydawnictwo
PZWL, Warszawa 2010
[2] J. Kawiak, M. Zabel Seminaria z cytofizjologii. Urban &
Partner, Wrocław 2009
[3] J. Walusiak-Skorupa, E. Wągrowska-Koski, C. Pałczyński
Cytostatyki. Narażenie zawodowe. Skutki zdrowotne.
Profilaktyka. Orzecznictwo. Instytut Medycyny Pracy
im. prof. J. Nofera, Łód 2009
[4] L. Pyy, M. Sorsa, E. Hakala Ambient monitoring
of cyclophosphamide in manufacture and hospitals.
 Am. Ind. Hyg. Assoc. J. , 6 1988: 314-317
[5] T. H. Connor, R. W. Anderson, P. J. Sessink, L. Broadfield,
L. A. Power Surface contamination with antineoplastic
agents in six cancer treatment centers in Canada and
the United States.  Am. J. Health Syst. Pharm. , 14 1999:
1427-1432
[6] M. Sorsa, K. Hemminki, H. Vainio Occupational ex-
Rys. 3. Schemat działania w razie skażenia preparatem cytostatycznym
posure to anticancer drug-potential and real hazards.
Fig. 3. Operational scheme for cytostatic contamination on an employee
 Mutat. Res. , 2 1985: 135-149
[7] Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 1 grudnia
Tabela 3. Przeciwwskazania do podjęcia pracy w narażeniu na cytostatyki
2004 r. w sprawie substancji, preparatów, czynników lub
Table 3. Contraindications for work involving exposure to cytostatics
procesów technologicznych o działaniu rakotwórczym lub
mutagennym w rodowisku pracy. DzU nr 280, poz. 2771
Kobiety w ciąży
[8] T. Skov, B. Maarup, J. Olsen, M. Rłrth, H. Winthereik,
w okresie karmienia
E. Lynge Leukaemia and reproductive outcome among
nurses handling antineoplastic drugs.  Br. J. Ind. Med. ,
w wieku rozrodczym planujące ciążę  po przebytych poronieniach samoistnych
12/1992: 855-861
 po przebytej ciąży pozamacicznej
 mające dzieci z wadami wrodzonymi
[9] M. Jakubowski Monitoring biologiczny narażenia
na czynniki toksyczne.  Medycyna Pracy 1/2004, s. 13-18
Osoby obarczone cho- hematologicznymi
[10] J. Walusiak, E. Wągrowska-Koski. Zasady postępo-
robami
wania przy stosowaniu leków cytostatycznych.  Praca
nefrologicznymi
i Zdrowie , 3/2008: 38-40.
hepatologicznymi
[11] M. Cern�, A. Pastorkov� Bacterial urinary mutagenicity
test for monitoring of exposure to genotoxic compounds:
przewlekłymi dermatologicznymi
a review.  Cent. Eur. J. Public Health , 3 2002: 124-129
Młodzież w wieku 15-18 lat
[12] A. Steinmetz-Beck, E. Szahidewicz-Krupska, B. Beck,
R. Poręba, R. Andrzejak Genotoksyczny efekt przewlekłej
Osoby pracujące w nara- obecnie
ekspozycji na ołów w te cie kometkowym.  Medycyna
żeniu na promieniowanie
jonizujące Pracy , 4/2005: 295-302
[13] Rozporządzenie Ministra Zdrowia i Opieki Społecznej
odsunięte od pracy z powodu powi-
z dnia 19 czerwca 1996 r. w sprawie bezpieczeństwa
kłań hematologicznych
i higieny pracy przy przygotowywaniu, podawaniu
i przechowywaniu leków cytostatycznych w zakładach
opieki zdrowotnej. DzU nr 80, poz. 376 ze zm. z 2000 r.,
uzupełnione o szczegółowe wytyczne instytucji Należy dążyć nieustannie do doskona-
DzU nr 79, poz. 897
zajmujących się ochroną zdrowia pracowników lenia obowiązującego porządku prawnego
[14] Rozporządzenie Ministra Zdrowia i Opieki Społecznej
są niezbędne. Obserwowane korzy ci z ich prze- w aspekcie bezpieczeństwa i higieny pracy, tak
z dnia 30 maja 1996 r. w sprawie przeprowadzania badań
lekarskich pracowników, zakresu profilaktycznej opieki
strzegania nie powinny jednak powodować by uwzględniał on postęp dokonujący się w po-
zdrowotnej nad pracownikami oraz orzeczeń lekarskich
zmniejszania uwagi pracowników i pracodawców ziomie wiedzy na temat szkodliwo ci preparatów
wydawanych do celów przewidzianych w Kodeksie pracy.
zakładów stosujących cytostatyki. cytostatycznych w rodowisku pracy. Trzeba DzU nr 69, poz. 332
BP 09/2010 21