Piotr Ponikowski
Klinika Kardiologii, Szpital Wojskowy
Wrocław
Komentarz do Wytycznych
Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego
dotyczących rozpoznawania i leczenia przewlekłej niewydolności serca
Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczące roz-
poznawania i leczenia przewlekłej niewydolności serca (HF) (1) prze-
znaczone są dla szerokiej grupy lekarzy, którzy w codziennej praktyce
stykają się z chorymi z HF. Ponad 2 laty pracy grupy ekspertów z całej
Europy zaowocowały zwięzłym i aktualnym opracowaniem zawierającym
najważniejsze informacje teoretyczne i uwagi praktyczne odnośnie po-
szczególnych zagadnień związanych z niezwykle złożonym zespołem klini-
cznym jakim jest HF. Rekomendacje odnośnie leczenia HF podzielono
w oparciu o tzw. poziom wiarygodności, przyjmując za najbardziej obiek-
tywne dane pochodzące z przynajmniej 2 randomizowanych badań klinicz-
nych. Jest to zgodne z powszechnie obowiązującymi zasadami medycyny
opartej na faktach (ang. evidence-based medicine) oraz daje czytelnikowi
możliwość własnej krytycznej oceny. To wszystko powoduje, iż zalecenia
powinny stanowić jedną z tzw. ,,lektur obowiązkowych  nie tylko dla
kardiologów, ale także dla internistów i lekarzy podstawowej opieki zdro-
wotnej.
Bardzo trudno jest komentować to opracowanie, przede wszystkim
dlatego, iż praktycznie każdy poruszany tam problem  od epidemiologii,
etiologii i patofizjologii HF, poprzez zasady rozpoznawania HF, aż do
sposobów kompleksowego leczenia  mógłby stać się przedmiotem osob-
nego omówienia. Z konieczności więc ograniczę się do aspektów w moim
przekonaniu najważniejszych, lub tych, na które zwraca się wciąż zbyt mało
uwagi. W okresie ostatnich miesięcy ogłoszono wyniki kilku interesujących
badań, które stanowią cenne uzupełnienie zaleceń Europejskiego Towarzyst-
wa Kardiologicznego i dlatego zostaną tutaj także pokrótce przypomniane.
EPIDEMIOLOGIA HF
Użyte po raz pierwszy przed sześciom laty przez Massie i Shah (2)
określenie ,,epidemia niewydolności serca  okazało się niezwykle trafnie
82
prognozować skalę problemu jakim obecnie stała się HF. Jak oceniają
autorzy zaleceń (1) w Europie jest ponad 10 milionów chorych z HF i co
najmniej podobna liczba osób z bezobjawowym uszkodzeniem serca. Gdyby
odnieść to do warunków naszego kraju, to z dużym prawdopodobieństwem
należy szacować, iż w Polsce mamy co najmniej pół miliona pacjentów
z HF. Te alarmujące dane znajdują potwierdzenie m.in. w opublikowanej
niedawno pracy Daviesa i wsp. (3), którzy dokonali oceny częstości
występowania HF w reprezentatywnej populacji 3960 osób powyżej 45.
roku życia w Anglii. Autorzy (3) wykazali obecność dysfunkcji lewej
komory (objawowej i bezobjawowej) u 1.8% populacji, zaś HF rozpoznali
u 2.3% osób biorących udział w badaniu.
W zaleceniach wyraz
nie zwrócono uwagę, iż HF jest chorobą wieku
podeszłego, a średni wiek chorych to około 74 lata. We wspomnianej pracy
Daviesa i wsp. (3) HF występowała 8-krotnie częściej u osób w wieku
powyżej 75. lat niż w grupie pomiędzy 45-64. rokiem życia (odpowiednio
8% vs 1%). W świetle tych danych dziwić musi, iż chorzy z HF uczest-
niczący w dużych badaniach lekowych byli z reguły średnio o około 10 lat
młodsi, co więcej z większości badań jakby ,,paradoksalnie  eliminowano
osoby w wieku podeszłym.
Poważnym problemem jest jednak nie tylko olbrzymia liczba chorych
z HF, ale także, co wielokrotnie podkreślano w zaleceniach, fatalne
rokowanie pacjentów z HF (1). Ostatni raport badania Framingham pokazu-
je, iż pod koniec lat 90. 5-letnia śmiertelność u chorych z HF wynosiła
u kobiet 45% a u mężczyzn 59%, co pod względem rokowania stawia HF na
równi z wieloma chorobami nowotworowymi (4).
Jednak lektura samych zaleceń jak i prac, na które ich autorzy się
powołują pokazuje, iż dane na temat epidemiologii HF mają często szacun-
kowy charakter. Największym bowiem mankamentem wielu badań popula-
cyjnych poświęconych HF jest brak ujednoliconych, standardowych kryte-
riów pozwalających jednoznacznie rozpoznać HF. Wciąż najwięcej infor-
macji o epidemiologii HF czerpiemy z badania Framingham. W najbliższych
latach należy zatem oczekiwać sformułowania przez Grupę Ekspertów
Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego precyzyjnych zasad prowa-
dzenia badań nad epidemiologią HF. Pozwoli to wiarygodnie ustalić skalę
zapadalności i chorobowości na HF oraz scharakteryzować ewentualne
odmienności pomiędzy poszczególnymi krajami Europy.
83
DEFINICJA i ROZPOZNAWANIE HF
Choć dysponujemy wieloma definicjami HF, żadna z nich nie jest
zadowalająca. Zalecenia podają dwa określenia HF. Pierwsze, we właściwy
sposób określa istotę HF, ale jest zupełnie nieprzydatne praktycznie  ,,HF
jest stanem patofizjologicznym, w którym upośledzona funkcja serca jest
odpowiedzialna za niedostateczny przepływ krwi na obwód w stosunku do
zapotrzebowania metabolicznego tkanek  (1). Drugie natomiast nie tyle
formułuje definicję zespołu klinicznego jakim jest HF, ile raczej podaje
kryteria, które powinny być spełnione dla jego rozpoznania  ,,HF rozpo-
znaje się gdy występują objawy HF (w spoczynku lub podczas wysiłku)
i gdy istnieją obiektywne dowody na dysfunkcję serca (w spoczynku).
Wwątpliwych przypadkach należy wziąć pod uwagę poprawę w odpowiedzi
na typowe leczenie  (1). Takie podejście wydaje się zbyt ogólne, aby
znalez
ć praktyczne zastosowanie. Zamiast jednak krytykować zalecenia,
należy raczej postawić pytanie czy jest możliwe sformułowanie definicji HF,
która łączyłaby w sobie niezbędne informacje odnośnie patofizjologii tego
zespołu oraz zawierała przydatne i jednoznaczne wskazówki praktyczne.
Osobiście sądzę, że biorąc pod uwagę jak złożonym i wciąż słabo poznanym
procesem jest HF, oraz jak szybko na przestrzeni ostatnich kilkunastu lat
zmienia się wiedza na temat HF, na ,,idealną  definicję HF przyjdzie nam
jeszcze długo poczekać.
Prawidłowe rozpoznanie HF w perspektywie szybkiego wdrożenia lecze-
nia przedłużającego życie chorym ma decydujące znaczenie. W praktyce
jednak okazuje się, iż �sród chorych leczonych przez lekarzy pierwszego
kontaktu z podejrzeniem HF istotna patologia układu sercowo-naczyniowe-
go występuje w około połowie przypadków, zaś HF potwierdzana jest
ostatecznie jedynie u ok. 40% mężczyzn i 20% kobiet (5). Także w warun-
kach opieki specjalistycznej rozpoznanie, a szczególnie ustalenie etiologii
HF może sprawiać poważne trudności (6). W tym kontekście w oparciu
o zalecenia (1) warto zwrócić uwagę na znaczenie kilku faktów.
Należy zawsze docenić znaczenie wnikliwego badania lekarskiego obe-
jmującego dokładnie zebrany wywiad oraz badanie fizykalne dla ustalenia
wstępnego rozpoznania HF i ukierunkowania dalszej diagnostyki. Informa-
cje, które można w ten sposób uzyskać mają często olbrzymią przydatność
praktyczną i są niezastąpione, nawet w dobie powszechnej dostępności
wyszukanych metod diagnostycznych.
84
Autorzy zaleceń (1) przypominają, że ostateczne potwierdzenie rozpo-
znania HF nie powinno kończyć procesu diagnostycznego. W każdym
przypadku należy dążyć do ustalenia etiologii HF oraz obecności czynników
lub chorób współistniejących. Za optymalne należy uznać tzw. komplek-
sowe podejście do rozpoznania HF, które oznacza, iż postępowanie diagnos-
tyczne często powinno wykraczać poza obszar układu krążenia. Jest to
ważne zwłaszcza u osób w wieku podeszłym, kiedy współistniejące choroby
płuc, nerek, naczyń ?ozgowych czy układu ruchu mogą mieć istotny wpływ
na rozpoznanie i leczenie HF.
Zakres badań diagnostycznych niezbędnych do rozpoznania HF stanowi
często przedmiot dyskusji. Truizmem byłoby przypominanie o konieczności
wykonania EKG, zdjęcia radiologicznego klatki piersiowej oraz przydat-
ności coraz bardziej dostępnej echokardiografii. Wśród tzw. podstawowych
badań laboratoryjnych zalecanych u chorych z HF chciałbym zwrócić uwagę
na ocenę morfologii krwi. Dopiero niedawno potwierdzono, że niedokrwis-
tość nieodłącznie towarzyszy HF, występując u ok. 10-20% chorych
w zależności od zaawansowania choroby (7,8). Niedokrwistość nasila
objawy HF i jest prawdopodobnie niezależnym czynnikiem złego rokowania
(7,8). Duże nadzieje wiąże się z wprowadzeniem do rutynowej praktyki
oznaczeń stężenia peptydów natriuretycznych we krwi, zwłaszcza tzw.
peptydu natriuretycznego B (BNP; ang. B-type natriuretic peptide). W nie-
dalekiej przyszłości będzie to prawdopodobnie istotny krok naprzód w zop-
tymalizowaniu procesu rozpoznawania HF. Oznaczanie poziomu BNP
znajdzie zastosowanie zwłaszcza w praktyce lekarza podstawowej opieki
zdrowotnej  prawidłowe wartości praktycznie pozwolą wykluczyć HF jako
przyczynę podawanych przez chorego objawów, zdecydowanie podwyż-
szone będą z dużym prawdopodobieństwem uwiarygodniać rozpoznanie HF,
a chorzy z wartościami pośrednimi kierowani będą na dalsze badania
diagnostyczne. W okresie ostatnich miesięcy ukazały się dalsze prace
potwierdzające przydatność BNP m.in. w różnicowaniu przyczyn duszności
u chorych skierowanych w trybie ostrodyżurowym (badanie BNP  Breat-
hing Not Properly) (9) oraz w przewidywaniu ryzyka nagłego zgonu w HF
(10).
Krótkiego komentarza wymaga rozdział poświęcony badaniom inwazyj-
nym, a w szczególności koronarografii. Autorzy zaleceń (1) prezentują
ostrożne stanowisko, raczej ograniczając konieczność wykonywania korona-
85
rografii u chorych z HF. W ośrodku, w którym pracuję jesteśmy natomiast
zwolennikami diagnostyki inwazyjnej u każdego nowo przyjętego pacjenta
z HF. Wielokrotnie zdarzało się nam bowiem widzieć chorych, u których
rozpoznanie HF (zwłaszcza ciężkiej) stanowiło swoiste przeciwwskazanie
do koronarografii. Znaczną część takich pacjentów zakwalifikowaliśmy do
zabiegu rewaskularyzacji (oczywiście po ocenie żywotności miokardium
i stwierdzeniu odpowiednich warunków anatomicznych), z którego w naszej
ocenie chorzy ci odlegle skorzystali. Rzadziej, spotykamy chorych przez
długi czas leczonych z rozpoznaniem pozawałowej HF, którzy okazują się
mieć prawidłowe naczynia wieńcowe. Wynik koronarografii pozwala wów-
czas zweryfikować rozpoznanie etiologii HF.
HF u CHORYCH z PRAWIDA
OW
FUNKCJ
SKURCZOW

W zaleceniach, temu zagadnieniu określanemu jako tzw. ,,rozkurczowa
niewydolność serca  poświęcono niestety zbyt mało miejsca. Jest to
prawdopodobnie związane z brakiem prostych kryteriów pozwalających
w codziennej praktyce wiarygodnie rozpoznawać rozkurczową HF oraz
z faktem, iż do chwili obecnej nie dysponujemy praktycznie żadnym
prospektywnym, randomizowanym badaniem, które pozwalałoby rekomen-
dować określony sposób leczenia w tej grupie chorych. Kliniczne znaczenie
problemu nakazuje krótki komentarz.
Choć zwyczajowo przyjęło się HF utożsamiać z upośledzoną funkcją
skurczową serca i obniżoną wartością frakcji wyrzutowej lewej komory
(LVEF), podejście takie w świetle aktualnego stanu wiedzy nie ma żadnego
uzasadnienia. Wśród chorych z pełnoobjawowym klinicznie obrazem HF
w podobnym odsetku przypadków obserwuje się obniżone i prawidłowe
wartości LVEF (3,11,12). Nieco sztucznie używa się określeń ,,skurczowa
HF  i ,,rozkurczowa HF  odpowiednio w odniesieniu do pierwszej i drugiej
grupy pacjentów. W tym drugim przypadku wskazanie na zaburzoną funkcję
rozkurczową lokalizuje patologię w obrębie serca, co zgodnie z zaleceniami
(1) jest niezbędne do rozpoznania HF, podając jednocześnie przyczynę
objawów choroby.
Nietolerancja wysiłku fizycznego jest podstawowym objawem HF. Jak
podkreślono w zaleceniach (1), brak jest zależności pomiędzy nasileniem
objawów HF a parametrami hemodynamicznymi upośledzonej funkcji
skurczowej lewej komory, w tym z wielkością LVEF ocenianymi w spo-
86
czynku jak i w czasie wysiłku. Co więcej, poprawa wskaz
ników hemo-
dynamicznych i LVEF po zastosowanym leczeniu nie musi automatycznie
oznaczać zmniejszenia subiektywnych dolegliwości HF odczuwanych przez
chorego (1). Na pewnym bowiem etapie historii naturalnej HF decydujące
znaczenie w patogenezie objawów i w progresji choroby będą miały
mechanizmy obwodowe, a wśród nich  nieprawidłowości w obrębie mięśni
szkieletowych i oddechowych, zaburzenia metaboliczne z przewagą proce-
sów katabolicznych nad anabolicznymi, przestrojenia immunologiczne i po-
budzenie układu cytokin, nieprawidłowa kontrola odruchowa w układzie
krążenia i oddychania. Na podobieństwa pomiędzy skurczową i rozkur-
czową HF wskazywali niedawno Kitzman i wsp. (13). Wykazali oni, iż
pacjenci z HF w obu grupach praktycznie nie różnili się pod względem
najważniejszych elementów patofizjologii HF: obiektywnie ocenianego
stopnia nietolerancji wysiłku, aktywności neuroendokrynnej oraz upośledzo-
nej jakości życia. Wyniki ostatnich prac nie potwierdzają również po-
wszechnego wciąż poglądu, o stosunkowo dobrym rokowaniu w grupie
chorych z rozkurczową HF. Jest wysoce prawdopodobne, że rozpoznanie
HF, zwłaszcza u osób w wieku podeszłym, bez względu na wielkość LVEF
jest związane z wysoką śmiertelnością (11,12). Być może zatem jesteśmy
już niedaleko od ujednolicenia spojrzenia na HF bez względu na wielkość
LVEF.
LECZENIE HF
Zagadnienie kompleksowego leczenia HF stanowi niewątpliwie przed-
miot największego zainteresowania lekarzy na co dzień stykających się
z chorymi z HF. W części ogólnej autorzy zaleceń (1) zawarli kilka bardzo
istotnych sformułowań, o których niestety zbyt rzadko się pamięta. Podkreś-
lono, że w ostatnim dziesięcioleciu istotnie zmieniły się cele terapii HF.
Leczenie powinno nie tylko eliminować objawy i poprawiać jakość życia,
ale także zapobiegać progresji i/lub zwalniać postęp choroby, a w dalszej
perspektywie przedłużać życie pacjentów (1). W zaleceniach zostało wyraz
-
nie powiedziane, że obecnie jedynym właściwym sposobem przynajmniej
częściowego rozwiązania problemu ,,epidemii HF  i fatalnego rokowania
chorych nie jest wprowadzanie na rynek kolejnych leków a przede wszyst-
kim podjęcie działań w kierunku zapobiegania HF. Zdumiewające jest jak
niewiele pisze się na ten temat. Strategia optymalnych działań prewencyj-
87
nych w populacjach o wysokim ryzyku rozwinięcia się HF (tzn. u chorych
z bezobjawową dysfunkcją lewej komory oraz z licznymi czynnikami
ryzyka HF) została w praktyczny i wyczerpujący sposób przedstawiona
w pracy Horwich i Fonarow (14). Autorzy zaleceń podali także długą listę
tzw. zaleceń ogólnych, które należy omówić z pacjentami z HF i ich
rodzinami (1). Choć mają one poziom wiarygodności C  tzn. są uzgod-
nionym wspólnym stanowiskiem ekspertów nie opartym na prospektyw-
nych, randmizowanych badaniach klinicznych, należy starać się znalez
ć
czas na choć krótkie ich przedyskutowanie w gronie pacjenta z HF i jego
rodziny, optymalnie w momencie postawienia rozpoznania HF i planowania
długoterminowego leczenia.
Leczenie farmakologiczne jest najważniejszym elementem komplekso-
wego postępowania z chorymi z HF. Zgodnie z wytycznymi (1) powinno
być ono oparte na czterech grupach leków  inhibitorach enzymu konwer-
tującego (ACEI), beta-blokerach, diuretykach i digoksynie. W wybranych
przypadkach uzasadnione jest dołączenie blokera receptora angiotensyny
(ARB), spironolaktonu, leków rozszerzających naczynia (nitratów i dihyd-
ralazyny), amiodaronu oraz leków przeciwkrzepliwych. Zasadniczy cel
postępowania w HF, jakim jest przedłużenie życia chorego, realizują jednak
tylko ACEI i beta-blokery i dlatego one stanowią podstawę leczenia
farmakologicznego w każdym przypadku HF.
Stosowanie ACEI w HF redukuje śmiertelność o 20-25% i prowadzi do
zmniejszenia liczby zawałów serca oraz hospitalizacji z powodu HF. ACEI
są lekami pierwszego rzutu, które powinny być stosowane u każdego
chorego z HF, od początku rozpoznania, bez względu na klasę NYHA (także
w przypadku bezobjawowej dysfunkcji serca), jeżeli tylko nie ma bez-
względnych przeciwwskazań. Rozpoczynając leczenie należy unikać zbyt
intensywnego leczenia moczopędnego, zaczynać od małej dawki ACEI,
stopniowo zwiększanej aż do osiągnięcia dawki, której skuteczność potwier-
dzono w dużych badaniach klinicznych. Wskazana jest szczególna ostroż-
ność w grupie chorych z ciężką HF, niskim wyjściowym ciśnieniem
tętniczym (<100 mmHg) oraz upośledzoną funkcją nerek.
Dołączenie jednego z 3 beta-blokerów: metoprololu, bisoprololu lub
karwedilolu do standardowej terapii HF u stabilnych chorych w klasie II-IV
NYHA oraz u chorych z pozawałową dysfunkcją serca prowadzi do
zmniejszenia ryzyka zgonu średnio o 30-35% oraz zmniejszenia liczby
88
hospitalizacji. Podobnie jak w przypadku ACEI, leczenie należy rozpo-
czynać od małych dawek, które powoli zwiększa się, aż do osiągnięcia
dawki, której skuteczność potwierdzono w badaniach klinicznych lub
maksymalnej tolerowanej przez chorego. Należy pamiętać o możliwości
wystąpienia reakcji niepożądanych: retencji płynów z nasileniem objawów
HF, hipotonii i bradykardii. Regularna kontrola pacjenta z HF w okresie
pierwszych kilkunastu tygodni leczenia beta-blokerem powinna być regułą.
Z praktycznego punktu widzenia ważne jest czy terapię HF należy
zaczynać od ACEI, czy od beta-blokerów. Zalecenia rekomendują ACEI (1),
osobiście jednak uważam, że w wielu przypadkach beta-blokery mogą
z powodzeniem stanowić lek pierwszego rzutu w HF. Ten punkt widzenia
był niedawno szerzej dyskutowany (15), jednak z oczywistych względów
wymaga dalszego potwierdzenia przede wszystkim w prospektywnych,
randomizowanych badaniach, które jako pierwotny punkt końcowy oceniać
będą korzyści kliniczne z takiego sposobu postępowania (wpływ na epizody
sercowo-naczyniowe). Jednym z nich jest rozpoczynający się w Europie
wieloośrodkowy program CIBIS-III. Głównym jego celem jest odpowiedz

na pytanie, czy u chorych z HF dotychczas nie leczonych ani ACEI,
ani beta-blokerem, 6-miesięczna monoterapia beta-blokerem (bisoprololem),
do której następnie dołączony zostanie ACE-inhibitor (enalapril) zmniejszy
liczbę zgonów i hospitalizacji w sposób porównywalny do początkowej
6-miesięcznej monoterapii enalaprilem, uzupełnionej następnie o beta-
bloker (bisoprolol). W badaniu planuje się udział 1000 chorych z łagodną
 umiarkowaną HF, w wieku ponad 65 lat, a okres obserwacji ma wynosić
średnio 18 miesięcy.
Choć nie ma dowodów wskazujących, że diuretyki i digoksyna po-
prawiają rokowanie w HF, trudno sobie wyobrazić leczenie chorych,
zwłaszcza z ciężką HF bez tych grup leków. Diuretyki są niezbędne
w każdym przypadku stwierdzenia objawów retencji płynów. Ich zastosowa-
nie daje z reguły szybką poprawę kliniczną oraz zmniejszenie objawów
nietolerancji wysiłku. Digoksyna natomiast wydaje się być cennym uzupeł-
nieniem leczenia chorych z migotaniem przedsionków w przebiegu HF, oraz
tych, u których pomimo prowadzonej już optymalnie farmakoterapii z udzia-
łem ACEI, diuretyku i beta-blokera obecne są nadal objawy umiarkowanej
 ciężkiej HF. Digoksyna poprawia stan kliniczny oraz istotnie zmniejsza
ryzyko hospitalizacji z powodu HF.
89
Choć inne leki i niefarmakologiczne (zwłaszcza inwazyjne) sposoby
postępowania w HF z pewnością także wymagałyby komentarza, ramy tego
opracowania na to nie pozwalają. Ograniczę się jedynie do uwag na temat
ARB oraz implantacji kardiowerterów-defibrylatorów (ICD) w HF, głównie
za sprawą kilku interesujących badań, których wyniki zostały ogłoszone już
po opublikowaniu zaleceń Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego.
W przypadku ARB były to badania Val-HeFT (Valsartan Heart Failure
Trial) (16) i OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with
Angiotensin II Antagonist Losartan) (17) oraz interesująca metaanaliza
Jonga i wsp. (18). W przypadku ICD natomiast było to badanie MADIT II
(The Multicenter Automiatic Defibrilator Trial II) (19).
Badanie Val-HeFT (16) zostało zaplanowane w celu weryfikacji hipotezy,
iż dołączenie ARB do ACEI przyniesie dodatkowe korzyści w porównaniu
z terapią samym ACEI. W grupie ponad 5000 chorych z HF obserwowanych
średnio przez 23 miesiące walsartan jako uzupełnienie standardowej terapii
HF nie miał wpływu na rokowanie chorych z HF, istotnie natomiast
zmniejszył liczbę hospitalizacji z powodu HF, poprawił stan kliniczny
pacjentów i ich jakość życia. Analizując efekty leczenia w poszczególnych
podgrupach warto zwrócić uwagę, iż w przypadkach gdy walsartan stanowił
uzupełnienie pobieranych wcześniej ACEI i beta-blokera rezultaty były
zdecydowanie niekorzystne  wzrosło, i to o ponad 40% ryzyko zgonu.
W badaniu OPTIMAAL jakby na przekór nadziejom i akronimowi
 zastosowanie losartanu (kolejnego leku z grupy ARB) nie okazało się być
optymalnym rozwiązaniem u chorych z pozawałową dysfunkcją lewej
komory lub z objawami HF. Porównanie losartan vs kaptopril zakończyło
się wskazaniem na stary, dobrze znany ACEI.
Przedmiotem metaanalizy Jonga i wsp. (18) było 17 badań klinicznych
przeprowadzonych w latach 1996-2001, w których wzięło udział ponad
12 000 chorych z HF, randomizowanych do leczenia ARB lub do tzw. grupy
kontrolnej, tzn. leczonych ACEI lub placebo. Autorzy (18) nie znalez
li
podstaw potwierdzających przewagę ARB pod względem zmniejszenia
śmiertelności ogólnej i częstości hospitalizacji u chorych z objawową HF,
zwłaszcza w porównaniu z ACEI. Zgodnie zatem z zaleceniami stosowanie
ARB jest uzasadnione tylko wówczas, gdy pacjent nie toleruje ACEI
(w praktyce nie zdarza się to wcale rzadko bo zwykle w ok. 10-20%
przypadków).
90
Choć zalecenia (1) nie dają odpowiedzi na pytanie czy implantacja ICD
może skutecznie przedłużyć życie chorym z HF, dyskusja na temat toczy się
nieprzerwanie praktycznie od chwili kiedy po raz pierwszy zwrócono
uwagę, że to właśnie chorzy z HF mogą najbardziej skorzystać z ICD (20).
Wyniki badania MADIT II są interesującym przyczynkiem do tej dyskusji.
Celem badania MADIT II była ocena czy profilaktyczne wszczepienie ICD
(bez konieczności wcześniejszego wykonywania badania elektrofizjologicz-
nego w celu wyindukowania arytmii komorowych) zredukuje śmiertelność
w grupie chorych po zawale serca z LVEF (30%. Badanie zostało przed-
wcześnie zakończone, gdyż w grupie randomizowanej do ICD ryzyko zgonu
było o 31% niższe w porównaniu z grupą leczoną standardowo (19). Autorzy
uznali, że wyniki te upoważniają do sformułowania przekonującego wnios-
ku: ,,u chorych po zawale serca z zaawansowaną dysfunkcją lewej komory
profilaktyczne wszczepienie ICD poprawia rokowanie i powinno być trak-
towane jako zalecany sposób leczenia  . W towarzyszącym badaniu MADIT
II editorialu Bigger (21) przedstawił znacznie bardziej pragmatyczny po-
gląd, stwierdzając m.in., iż obecnie należy przede wszystkim starać się
w populacji chorych, o których mowa, wyselekcjonować tych chorych,
u których korzyści z ICD zrównoważą ryzyko i niedogodności związane
z implantacją oraz uzasadnią ekonomiczne konsekwencje tej wciąż bardzo
kosztownej formy leczenia.
PODSUMOWANIE
Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (1) stanowią
niewątpliwie istotny krok naprzód w usystematyzowaniu podejścia do
zagadnień rozpoznawania i leczenia HF. Zadaniem, które stoi teraz przed
Towarzystwami Kardiologicznymi we wszystkich krajach Europy jest ko-
nieczność implementacji wytycznych do codziennej praktyki klinicznej. Jak
poważne jest to wyzwanie pokazują m.in. wyniki programu IMPROVE-
MENT-HF (Improvement Program in Evaluation and Management of Heart
Failure) prowadzonego na przełomie lat 1999/2000 w 15 krajach Europy,
w którym wzięło udział prawie 1400 lekarzy rodzinnych (22). I tak np.
w wyborze terapii lekarze na równi traktowali leczenie objawowe i po-
prawiające rokowanie (22). Co więcej okazało się, iż znacząca większość
chorych z HF w Europie nie otrzymuje leków, które mogłyby przedłużyć
im życie. Choć większość lekarzy była świadoma korzyści płynących
91
z zastosowania ACEI i beta-blokerów w HF, w praktyce stosowano je
odpowiednio u 60% i 34% chorych z HF, z reguły w dawce o połowę
mniejszej od rekomendowanej, przy czym łącznie ACEI i beta-blokery
otrzymywało jedynie 20% pacjentów (22). Tylko globalna zmiana tej
sytuacji, poprzez powszechne wprowadzenie rekomendacji do praktyki,
przyczynić się może do poprawy wyników rozpoznawania i leczenia HF,
które wciąż są dalekie od zadowalających.
PIŚMIENNICTWO
1. Remme W.J., Swedberg K.: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic
heart failure. Eur. Heart J. 2001, 22, 1527-60.  2. Massie B.M., Shah N.B.: The heart
failure epidemic: magnitude of the problem and potential mitigating approaches.
Curr. Opin. Cardiol. 1996, 11, 221-226.  3. Davies M.K., Hobbs F.D.R., Davis R.C.
i wsp.: Prevalence of left-ventricular systolic dysfunction and heart failure in the
Echocardiographic Heart of England Screening study: a population based study.
Lancet 2001, 358, 439-44.  4. Levy D., Kenchaiah S., Larson M.G. i wsp.:
Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure. N. Engl. J. Med.
2002, 347, 1397-1402.  5. Remes J., Miettinen H., Reunanen A. i wsp.: Validity of
clinical diagnosis of heart failure in primary health care. Eur. Heart J. 1991, 12,
315-21.  6. Cowie M.R., Wood D.A., Coats AJS i wsp. Incidence and aetiology of
heart failure: a population-based study. Eur. Heart J. 1999, 20, 421-8.  7. Horwich
T.B., Fonarow G.C., Hamilton M.A. i wsp.: Anemia is associated with worse
symptoms, greater impairment in functional capacity and a significant increase in
mortality in patients with advanced heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2002, 39,
1780-6.  8. Szachniewicz J., Petruk-Kowalczyk J., Majda J. i wsp.: Anaemia is an
independent predictor of poor outcome in patients with chronic heart failure. Int. J.
Cardiol. 2003 (w druku).  9. Maisel A.S., Krishnaswamy P., Nowak R.M. i wsp.:
Rapid measurement of B-type natruiretic peptide in the emergency diagnosis of heart
failure. N. Engl. J. Med. 2002, 347, 161-7.  10. Berger R., Huelsman M., Strecker K.
i wsp.: B-type natriuretic peptide predicts sudden death in patients with chronic heart
failure. Circulation 2002, 105, 2392-7.  11. Banerjee P., Banerjee T., Khand A.
i wsp.: Diastolic heart failure: neglected or misdiagnosed? J. Am. Coll. Cardiol. 2002,
39, 138-141.  12. Senni M., Redfield M.R.: Heart failure with preserved systolic
function. A different natural history? J. Am. Coll. Cardiol. 2001, 38, 1277-82.  13.
Kitzman D.W., Little W.C., Brubaker P.H. i wsp.: Pathophysiological characterization
of isolated diastolic heart failure in comparison to systolic heart failure. JAMA 2002,
288, 2144-50.  14. Horwich T.B., Fonarow G.C.: Prevention of heart failure. Curr.
Cardiol. Rep. 2002, 4, 194-99.  15. Ponikowski P., Banasiak W.: Niewydolność
92
serca w codziennej praktyce klinicznej. Czy można poprawić wyniki leczenia.
Kardiol. Pol. 2002, 57, 602-4.  16. Cohn J.N., Tognoni G. for the Valsartan Heart
Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker
valsartan in chronic heart failure. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 1667-75.  17.
Dickstein K., Kjekshus J. and the OPTIMAAL Steering Committee. Effects of
losartan on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial
infarction: the OPTIMAAL randomized trial. Lancet 2002, 360, 752-60.  18. Jong
P., Demers C., McKelvie R.S. i wsp.: Angiotensin receptor blockers in heart failure:
meta-analysis of randomized controlled trials. J. Am. Coll. Cardiol. 2002, 39, 463-70.
 19. Moss A.T., Zareba W., Hall W.J. i wsp.: Prophylactic implantation of
a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N.
Engl. J. Med. 2002, 346, 877-83.  20. Fogoros R.N., Elson J.J., Bonnet C.A. i wsp.:
Efficacy of the automatic impantable cardioverter-defibrillator in prolonging survival
in patients with severe underlying cardiac disease. J. Am. Coll. Cardiol. 1990, 16,
381-6.  21. Bigger J/T.: Expanding indications for implantable cardiac defibrillators.
N. Engl. J. Med. 2002, 346, 931-3.  22. Cleland J.G.F., Cohen-Solal A., Cosin
Aguilar J. i wsp.: Management of heart failure in primary care (the IMPROVEMENT
of Heart Failure Programme): an international survey. Lancet 2002, 360, 1631-9.
93
Od Redakcji
Oddając w ręce Czytelników ten ważny dokument European Society
of Cardiology opatrzony wielce pożytecznym komentarzem P. Ponikows-
kiego, który publikuje wiele na tenże temat  chcemy jednocześnie przy-
pomnieć w skrócie artykuł  Kardiologii Polskiej sprzed 2 lat (KP, 2000, 53,
425). Omawiając badanie DIG, zwracaliśmy uwagę na to, że stosowane
powszechnie dawki digoksyny w leczeniu przewlekłym są za duże i mogą
m.in. być przyczyną nagłych zgonów obserwowanych często w niewydol-
ności krążenia.
Przypominamy ten artykuł z nieznacznymi skrótami.
LESZEK CEREMUŻYC
SKI
NAGA
Y ZGON w NIEWYDOLNOŚCI SERCA
Udział czynników jatrogennych?
Klinika Kardiologii CMKP, Warszawa
Sudden death in heart failure. the role of iatrogenic factors
(Kardiol. Pol. 2000, 53, 425)
Wiadomo jak ogrom-
nym problemem kardio-
logicznym jest niewy-
dolność serca (HF), do
której prowadzą przede
wszystkim nadciśnienie
tętnicze i choroba wień-
cowa. Można się spo-
dziewać, że najczęst-
szym mechanizmem
zgonu w HF jest
krańcowa niewydolność
serca jako pompy.
Ryc. 1. Tymczasem od dawna
94
wykazywano, że jest inaczej. Dominuje zgon nagły, do którego dochodzi
głównie w mechanizmie ciężkiej arytmii (utrwalony częstoskurcz komoro-
wy  migotanie komór). Nowsze analizy wykazują, że  pomimo postępów
w terapii  nadal chorzy z HF giną przede wszystkim śmiercią nagłą. Poniżej
zamieszczono dane na ten temat opublikowane w ub. roku przez grupę
MERIT-HF (1) (ryc. 1).
Jak widać w klasach NYHA II i NYHA III zgony nagłe dominowały
(odpowiednio 64% i 59%). Dopiero w grupie z krańcową HF (klasa IV
NYHA) główną przyczyną śmierci była niewydolność serca jako pompy
(56%), a nie zgon nagły (33%).
Zastanawia, że ten problem, tak poważny, jeden z największych w medy-
cynie, bo przecież na HF cierpi wiele milionów ludzi, nie był przedmiotem
poważniejszych analiz, także teoretycznych. W niniejszym artykule przyto-
czę dane, które pozwalają  jak sądzę  wysunąć hipotezę, że to czynniki
jatrogenne są istotną i może najważniejszą przyczyną nagłej śmierci w HF.
W kręgu podejrzeń pozostają leki działające inotropowo dodatnio i pre-
paraty moczopędne. Ta pierwsza grupa ogranicza się dziś praktycznie do
naparstnicy po wykazaniu, że inne, budzące niegdyś tak duże nadzieje
środki, jak np. inhibitory fosfodwuesterazy, podawane przewłocznie
Ryc. 2.
95
 zwiększają nawet
śmiertelność. Digitalis,
ten najstarszy lek kar-
diologiczny, dopiero
względnie niedawno
odsłonił swoje zaskaku-
jące mechanizmy dzia-
łania. Naparstnica, poza
swym znanym przez po-
nad 200 lat działaniem
inotropowo dodatnim,
Ryc. 3. Objaśnienia: �! zmniejsza; ę! zwiększa;
wywiera istotny korygu-
jący efekt na barorecep-
tory, zwiększając ich czułość obniżoną w HF. Z tego wynikają ważne
konsekwencje co do aktywności układu autonomicznego. Zwiększa się
napięcie nerwu błędnego, a zmniejsza  układu sympatycznego. W rezul-
tacie serce pracuje bardziej ekonomicznie (ryc. 2).
Niektórzy twierdzą, że jest to właśnie najbardziej istotny efekt napar-
stnicy. Lek ten, który utrzymał się w użyciu przez ponad dwa stulecia,
wydaje się być zweryfikowany przez czas. Postanowiono jednak  wraz
z rozwojem nowoczesnej metodyki badań naukowych  uzyskać obiektywne
dane co do skuteczności klinicznej naparstnicy, a zwłaszcza odpowiedzieć
na kluczowe pytanie czy digitalis przedłuża życie. W tym celu Narodowy
Instytut Zdrowia w USA sfinansował duże badanie wieloośrodkowe (znane
jako DIG) (2). Przyniosło ono nieoczekiwane wyniki. Otóż okazało się,
że tak ceniona digoksyna nie wpływa na śmiertelność w HF. Analiza
podgrup wykazała jednak, że lek ten zmniejsza liczbę zgonów z powodu
niewydolności serca jako pompy, ale równocześnie zwiększa liczbę
osób, które zmarły nagle. Wykazano także, że ów wzrost śmiertelności
w trybie nagłym był powiązany z wielkością stężenia digoksyny w surowicy
(ryc. 3).
Zatem liczba nagłych zgonów rosła tym bardziej, im bardziej stężenie
digoksyny w surowicy zbliżało się do granicy 2 ng/ml. Warto przypomnieć,
że klasyczne podręczniki uczą, że stężenie digoksyny skuteczne terapeutycz-
nie  i stąd pożądane  wynosi od 0,8 do 2 ng/ml. Powstaje pytanie, czy
utrzymanie niższych wartości digoksyny w surowicy, w granicach 1 ng/ml,
96
Ryc. 4. Objaśnienia: �! zmniejsza; ę! zwiększa; NE  noradrenalina; HR  częstość
akcji serca; HRV  zmienność rytmu zatokowego; EF  frakcja wyrzutowa
Ryc. 5.
które jak to w badaniu DIG wykazano, jest bardziej bezpieczne, i czy będzie
nadal przynosić pożądany efekt hemodynamiczny.
Niedawno opublikowano pracę, która tę istotną sprawę wyjaśnia. Slatton
i wsp. (3) porównali działanie różnych dawek digoksyny: 0,25 mg/die
i 0,125 mg/die podawanych doustnie chorym z HF. Okazało się, że obie
dawki w zbliżonym stopniu poprawiają czułość baroreceptorów (obser-
wowano, m.in. obniżenie poziomu noradrenaliny i wzrost wartości HRV)
i wywierają podobne efekty hemodynamiczne. Następnie chorym, którzy
otrzymywali digoksynę 0,125 mg/die, zwiększono dawkę tego leku do 0,25
mg/die, co nie zmieniło jednak wielkości rejestrowanych parametrów
(ryc. 4).
97
I teraz docieramy do sedna rzeczy. Digoksyna podawana w ilości
0,125 mg/die przynosi stężenie tego leku w surowicy w granicach
0,8ą0,5 ng/ml  natomiast dawka 0,25 mg/die zwiększa koncentrację do
1,5ą0,7 ng/ml. Zatem podając małą dawkę digoksyny uzyskujemy oczeki-
wane efekty kliniczne przy względnie bezpiecznym poziomie tego leku
w surowicy (ryc. 5).
Tak więc, wypada zrewidować wielkość dawki terapeutycznej powszech-
nie dziś stosowanej, zresztą zgodnie z podręcznikami, jako że zakres
pożądanego stężenia terapeutycznego jest niewątpliwie węższy  a wartości
niższe. Zważywszy, że w leczeniu przewlekłym typowa dawka digoksyny
wynosi zwykle 0,25 mg/die (co powoduje stężenie w surowicy 1,5ą0,7
ng/ml)  można w tym naszym rutynowym postępowaniu upatrywać
przyczynę niebezpiecznego działania jatrogennego leku. Taką konkluzję
można sformułować na podstawie badania DIG, w którym  przypomnę
 stwierdzono wzrost liczby nagłych zgonów przy stężeniach digoksyny
zbliżających się do poziomu 2 ng/ml. Zastanawiające, że do podobnych
wniosków można było dojść już wcześniej, choćby analizując klasyczne
wykresy efektu leczniczego i działania toksycznego digoksyny w zależności
od jej stężeń w surowicy (ryc. 6).
Ryc. 6.
98
Jak widzimy, przy stężeniu około 1 ng/ml, efekt leczniczy jest zbliżony
do maksymalnego  przy minimalnym działaniu toksycznym, które jest
znaczne przy stężeniu około 2 ng/ml.
Można przypuszczać z dużą dozą prawdopodobieństwa, że gdyby proto-
kół badania DIG uwzględniał opisane wyżej fakty i przewidywał koniecz-
ność utrzymania stężenia digoksyny w optymalnych, a bezpiecznych grani-
cach  to wydarzyłoby się mniej zgonów nagłych. Tym samym na główne
pytanie w badaniu DIG, a mianowicie czy leczenie naparstnicą przedłuża
życie, otrzymalibyśmy zapewne odpowiedz
pozytywną, bo  jak pamiętamy
 wśród chorych leczonych digoksyną zarejestrowano jednak mniej zgonów
z powodu niewydolności serca jako pompy.
Wnioski z powyższych rozważań wydają się być oczywiste. Powinniśmy
operować mniejszą dawką digoksyny i kontrolować jej stężenie w surowicy,
które powinno być bliskie wartości 1 ng/ml, co zresztą przewidują m.in.
standardy PTK, tyle tylko, że na ogół mało przestrzegane wobec pewnego
zamieszania w piśmiennictwie co do wielkości dawki podtrzymującej
naparstnicy.
Innym czynnikiem jatrogennym, który  jak się wydaje  ma swój udział
w powstawaniu zjawiska wysokiego ryzyka nagłej śmierci w HF  są
zaburzenia homeostazy jonowej, głównie potasu i magnezu.
Można wskazać na dwie główne przyczyny tego zjawiska. Jedna, to
zaburzenia neurohormonalne typowe dla HF, a mianowicie nadmierna
aktywność osi renina-
angiotensyna-aldoste-
ron.
Druga przyczyna, to
długotrwałe leczenie
środkami moczopędny-
mi, co stanowi stały ele-
ment terapii HF. W re-
zultacie u znacznego
procentu chorych z HF
dochodzi do niedoboru
potasu i magnezu, co
wykazano w kilku pra-
Ryc. 7. cach (ryc. 7).
99
Zwraca uwagę, że w latach 80. stwierdzano równie często niedobory
zarówno potasu, jak i magnezu. W naszym ostatnio ukończonym badaniu (6)
dominuje niedobór magnezu, co zapewne wynika z faktu, że przy leczeniu
moczopędnym dziś już z reguły stosuje się substytucję potasową, a prawie
nigdy magnezową. Tymczasem oba jony odgrywają kluczową rolę w elekt-
rofizjologii komórki, a ich niedobory powodują m.in. niestabilność elekt-
ryczną mięśnia sercowego i wysokie zagrożenie dramatyczną arytmią.
Analiza bazy danych badania SOLVD wykazała, że ryzyko zgonu w HF
rosło wśród otrzymujących diuretyki pętlowe lub tiazydowe, a malało gdy
podawano jednocześnie spironolaktony oszczędzające potas i magnez
(ryc. 8).
Trzeba podkreślić, że proarytmiczne działanie naparstnicy wydatnie
rośnie przy niedoborach potasu i magnezu. Zatem można się spodziewać, że
często spotykane w HF niedobory wymienionych jonów zwiększają za-
grożenie nagłym zgonem. Należyte monitorowanie homeostazy jonowej
w HF, dodawanie preparatów  oszczędzających potas i magnez przy
Ryc. 8.
100
leczeniu diuretycznym, odpowiednia substytucja wreszcie  powinny wydat-
nie zmniejszyć to niebezpieczeństwo.
W podsumowaniu, przytoczone tu dane pozwalają sądzić, że w mechanizmie
nagłej śmierci w niewydolności serca leczonej naparstnicą, udział czynników
jatrogennych (zbyt duże stężenie naparstnicy, niedobory K i Mg) jest wysoce
prawdopodobny. Praktyczne aspekty powyższej analizy są oczywiste.
PIŚMIENNICTWO
1. Merit-HF Study Group: Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure:
Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure
(Merit-HF). Lancet 1999, 353, 2001-7.  2. The Digitalis Investigation Group: The
effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N. Engl. J.
Med. 1997, 336, 525-33.  3. Slatton M. L., Irani W. N., Hall S. A. et al.: Does digoxin
provide additional hemodynamic and autonomic benefit at higher doses in patients
with mild to moderate heart failure and normal sinus rhythm? JACC 1997, 26,
1206-13.  4. Wester P. O., Dyckner T.: Intracellular electrolytes in cardiac failure.
Acta Med. Scand. 1986, 207 (suppl.), 33-6.  5. Gottlieb S. S., Baruch L., Kukla M.
L.: Prognostic importance of the serum magnesium concentration in patients with
congestive heart failure. JACC 1990, 16, 827-31.  6. Ceremużyński L., Gębalska J.,
Wołk R. et al.: Hypomagnesemia in heart failure with ventricular arrhythmias.
Beneficial effects of magnesium supplementation. J. Intern. Med. 2000, 247, 78-86.
Przed kilku miesiącami E.J. Eichhorn i M. Gheorghiade (USA), których prace na
temat niewydolności krążenia należą do klasycznych, wyrazili podobny pogląd
( Perspective New England J. Med. 2002, 347, 1395). Oto fragment tego artykułu:
Digoxin has a narrow therapeutic window. In patients with normal cardiac
rhythm, the beneficial hemodynamic, neurohormonal, and clinical effects are found
with a low dose that results in a serum concentration of approximately 0,7 ng per
milliliter. Aditional clinical benefits are not seen at higher doses traditionally
considered to be therapeutic (with serum concentrations of 1,0 to 1,5 ng per
milliliter). These higher doses may only predispose patients to arrhythmias. The DIG
trial led to the hypothesis that digoxin may have a bidirectional effect on mortality
related to the serum concentration  a beneficial effect at serum concentrations lower
than 1,0 ng per milliliter and a detrimental effect at concentrations of 1,0 ng per
milliliter or higher.
Zatem, jak się wydaje, powinniśmy operować bardzo małymi (jak na nasze
przyzwyczajenia) dawkami naparstnicy i bardzo uważnie pilnować homeostazy
potasu i magnezu, lecząc chorego z przewlekłą niewydolnością serca.
101