Leczenie padaczki u kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym Treatment of women and men with epilepsy in reproductive age Joanna Jędrzejczak
S t r e s z c z e n i e
Wybór leku dla kobiet w wieku rozrodczym chorych na padaczkê oparty jest na bezpieczeñstwie stosowania w aspekcie antykoncepcji hormonalnej i ci¹¿y. Ryzyko teratogennoœci w czêœci uzale¿nione jest od stopnia ekspozycji p³odu na lek. Czynnikami zwiêkszaj¹cymi ryzyko s¹ wysokie dawki leku, jego du¿e stê¿enie szczytowe i politerapia. Jako jeden z mo¿liwych mechanizmów teratogennego dzia³ania leku najczêœciej wymienia siê dzia³anie epoksydów i obec-noœæ aktywnych metabolitów oraz niedobór kwasu foliowego. Stwierdzono wyraŸn¹ zale¿noœæ od dawki stosowane-go leku w przypadku kwasu walproinowego, a ostatnio w przypadku lamotryginy. Mo¿liwoœci teratogennego wp³y-wu leków przeciwpadaczkowych najnowszej generacji (felbamat, gabapentyna, lamotrygina, okskarbazepina, tiagabina, topiramat, wigabatryna) zosta³y poznane w bardzo ma³ym stopniu, mimo ¿e s¹ one coraz czêœciej stosowane u kobiet w wieku rozrodczym.
S³owa kluczowe: padaczka, leki przeciwpadaczkowe, wiek rozrodczy.
A b s t r a c t
The choice of antiepileptic drug for women with epilepsy in reproductive age is based on safety of use with hormonal contraceptives and use during pregnancy. The risk of teratogenicity is partly related to the extent of fetal exposure to the AED. The risk is highest in fetuses exposed to higher dosages and to AED polytherapy. Several mechanisms have been postulated to explain the teratogenicity of AEDs. Some of them may be teratogenic because of free radical intermediates, enzymatic deficiency causing accumulation of toxic intermediates and AED-induced folic acid deficiencies. A clear-cut dose-dependent relationship between the extent of fetal exposure and fetal outcome was found for valproate and recently for lamotrigine. The data for newer AEDs such as gabapentin, lamotrigine, felbamate, tiagabine, oxcarbazepine, topiramate, vigabatrin and levetiracetam are limited.
Key words: epilepsy, antiepileptic dugs, reproductive age.
Dziêki postêpowi diagnostycznemu i terapeutycznemu Coraz wiêksza liczba analizowanych przypadków wska-w leczeniu padaczki, jaki dokona³ siê w ci¹gu kilkunastu zuje na nowe mo¿liwoœci terapeutyczne, ale te¿ i na nowe ostatnich lat, mo¿emy lepiej kontrolowaæ napady, a wiêc co-niebezpieczeñstwa zwi¹zane ze stosowaniem LPP w ci¹¿y.
raz wiêcej kobiet chorych na padaczkê zachodzi w ci¹¿ê.
Wiêkszoœæ badañ oceniaj¹cych LPP podczas ci¹¿y ma Kluczowym etapem w procesie opieki nad chor¹ na padacz-wci¹¿ ograniczon¹ wartoœæ, a publikowane wyniki s¹ czê-
kê jest planowanie ci¹¿y. Szczêœliwie, dziêki wzrostowi œwia-sto rozbie¿ne. Ogólnoœwiatowe rejestry kobiet w ci¹¿y cho-domoœci i szerszej wiedzy na temat padaczki, roœnie liczba ruj¹cych na padaczkê mog¹ ujawniæ okreœlone tendencje ci¹¿ planowanych. Z codziennej praktyki wiadomo jednak, w wystêpowaniu wad wrodzonych, jednak wymaga to
¿e – niestety – 40% tych ci¹¿ nadal jest nieplanowanych.
uczestnictwa wiêkszej liczby pacjentek w licznych bada-Informowanie przez neurologów, ginekologów i lekarzy ro-niach wielooœrodkowych. Poszczególne rejestry ró¿ni¹ siê dzinnych o koniecznoœci planowania ci¹¿y daje mo¿liwoœæ liczb¹ ocenianych kobiet, programem badania, definicj¹ po-znacz¹cego zmniejszenia ryzyka wad p³odu. Wa¿ne jest wa¿nej wady wrodzonej i systemem obserwacji pacjentek.
przedstawienie pacjentce i jej bliskim problemu oraz pod-Obecnie nikt nie ma w¹tpliwoœci, ¿e napady padaczko-kreœlenie, ¿e potencjalny czynnik teratogenny, jakim jest lek we w ci¹¿y trzeba leczyæ, ale zawsze podchodz¹c indywi-przeciwpadaczkowy (LPP), dzia³a ju¿ w pierwszych dniach dualnie, rozwa¿aj¹c typ napadów, czêstoœæ ich wystêpowa-po zap³odnieniu. W wypadku zaplanowania ci¹¿y i spe³nie-nia oraz etiologiê. Nikt tak¿e nie podwa¿a stwierdzenia, ¿e nia takich kryteriów, jak dobra kontrola napadów w czasie wœród doros³ych chorych na padaczkê grup¹ specjalnej tro-trwania ci¹¿y, stosowanie jednego leku, konsultacja neuro-ski, wymagaj¹c¹ specyficznego podejœcia s¹ kobiety. Szcze-logiczna przed zajœciem w ci¹¿ê, a nastêpnie regularne kon-gólnego znaczenia nabiera wp³yw LPP w³aœnie na funk-trole lekarskie oraz suplementacja kwasu foliowego, po-cje reprodukcyjne, skutecznoœæ hormonalnej antykoncepcji nad 90% kobiet chorych na padaczkê mo¿e urodziæ zdrowe hormonalnej czy terapii zastêpczej, powik³ania ci¹¿y i ry-dziecko. Z drugiej strony warto podkreœliæ, ¿e w medycy-zyko teratogennoœci.
nie wszystko bywa wzglêdne – to, co by³o prawd¹ wczoraj Podczas wyboru sposobu antykoncepcji w przypadku i dzisiaj, jutro mo¿e mieæ inn¹ wartoœæ.
m³odych kobiet chorych na padaczkê nale¿y zwróciæ uwa-34 przewodnik lekarza
gê na zwiêkszony odsetek niepowodzeñ antykoncepcji hor-szczytowe i politerapia. Jako jeden z mo¿liwych mechani-monalnej u leczonych lekami przeciwpadaczkowymi in-zmów teratogennego dzia³ania leku najczêœciej wymienia dukuj¹cymi enzymy w¹trobowe. Dotyczy to przede wszyst-siê dzia³anie epoksydów (CBZ-10, 11-epoksyd) i obec-kim stosowania fenobarbitalu (PB), fenytoiny (DPH), noœæ aktywnych metabolitów [VPA-2-propyl-4-pantote-primidonu (PRM) i karbamazepiny (CBZ) oraz etosuk-nowy kwas (4-en)] oraz niedobór kwasu foliowego, a w³a-symidu (ESM) ³¹cznie z hormonalnymi œrodkami anty-
œnie zarówno kwas walproinowy, jak i karbamazepina s¹
koncepcyjnymi. Niepowodzenia antykoncepcji u kobiet antagonistami kwasu foliowego [6, 7].
za¿ywaj¹cych jednoczeœnie doustne œrodki antykoncepcyj-W celu ustalenia stopnia ryzyka wyst¹pienia powa¿-
ne i LPP indukuj¹ce aktywnoœæ enzymów w¹trobowych nych wad wrodzonych spowodowanych przez starsze przekraczaj¹ 6% [1]. Nowoczesne preparaty antykoncep-i nowsze LPP powsta³o wiele rejestrów pacjentek, które cyjne zawieraj¹ nisk¹ dawkê estrogenu w porównaniu ze zosta³y poddane leczeniu. Stworzyli je zarówno producen-stosowanymi dawniej, co wp³ywa na poprawê tolerancji ci lamotryginy (GlaxoSmithKline), gabapentyny (Pfizer) i zmniejszenie ryzyka wyst¹pienia powik³añ zakrzepowych.
i okskarbazepiny (Novartis) w ramach programów bada-W celu osi¹gniêcia skutecznej terapii antykoncepcyjnej za-nia preparatów po ich wprowadzeniu na rynek, jak rów-leca siê preparaty hormonalne zawieraj¹ce wiêksz¹ dawkê nie¿ poszczególne pañstwa zainteresowane œledzeniem wy-estrogenów (np. 50–80 μg, zamiast czêsto stosowanych ników stosowania leków u kobiet chorych na padaczkê.
35 μg). Propozycja ta, ze wzglêdu na znane ryzyko stoso-Najwiêksze raporty na ten temat opublikowano w Euro-wania du¿ych dawek komponenty estrogenowej w tablet-pie, Ameryce Pó³nocnej, Wielkiej Brytanii i Australii.
ce, musi byæ w ka¿dym przypadku oceniona krytycznie, Wiadomo z ca³¹ pewnoœci¹, ¿e nale¿y d¹¿yæ do mono-choæby ze wzglêdu na drgawkorodne dzia³anie estroge-terapii. Wielu autorów omawia problem zwiêkszonego ry-nów. Postêpowaniem alternatywnym jest zastosowanie zyka uszkodzenia p³odu przy politerapii. Jest to zwi¹zane w celu antykoncepcji preparatów parenteralnych, np. octa-z liczb¹ leków, ich specyfik¹ i dawk¹. Ryzyko wyst¹pienia nu medroksyprogesteronu. Lekami, które nie przyczynia-wad p³odu zwiêksza siê wraz ze wzrostem liczby przyj-j¹ siê do niepowodzeñ antykoncepcji b¹dŸ wyraŸnie to ry-mowanych LPP – dwukrotnie u kobiet stosuj¹cych
zyko zmniejszaj¹, s¹ preparaty kwasu walproinowego, 2 LPP, blisko dziesiêciokrotnie u kobiet przyjmuj¹cych okskarbazepina (OCBZ) oraz leki trzeciej generacji – wi-4 LPP. Zwiêkszone ryzyko dzia³ania teratogennego gabatryna (VGB), lamotrygina (LTG), topiramat (TPM), wynika najprawdopodobniej z interakcji metabolitów tych tiagabina (TGB), gabapentyna (GBP), lewetiracetam leków.
(LEV) i pregabalina (PGB). Nowe leki wykazuj¹ brak Z analizy najwiêkszego rejestru padaczki i ci¹¿y utwo-
(GBP, LTG, LEV, PGB) lub niewielki wp³yw (OCBZ, rzonego przez Miêdzynarodow¹ Ligê Przeciwpadaczko-TPM) na egzogenne hormony steroidowe w porównaniu w¹ (MLP) – Europejskiego Rejestru Leków Przeciwpa-z lekami starszymi, indukuj¹cymi cytochrom P450. War-daczkowych i Ci¹¿y (EURAP), obejmuj¹cego grupê 3 tys.
to podkreœliæ, ¿e do niedawna uwa¿ano, ¿e stosowanie la-pacjentek obserwowanych rok po porodzie, wynika, ¿e wa-motryginy z doustnymi œrodkami antykoncepcyjnymi nie dy p³odu w przypadku kobiet przyjmuj¹cych jeden lek wy-niesie ze sob¹ ryzyka interakcji, a co za tym idzie – niest¹pi³y u 6%, podczas gdy w grupie politerapii u 9,8%.
skutecznego dzia³ania tych œrodków, poniewa¿ nie wp³y-W Polsce z analizy wyników Ogólnopolskiego Cen-
wa ona na stê¿enie etynylestradiolu i lewonorgestrelu [2], trum Padaczki dla Kobiet w Ci¹¿y (OCPK) wiadomo, ¿e jak równie¿ nie ma wp³ywu na 6-beta-hydrokortyzol, któ-
w latach 2003–2006 monoterapia stosowana by³a tylko ry jest wskaŸnikiem aktywnoœci enzymów w¹trobowych u 65% pacjentek, podczas gdy z analizy EURAP-u wy-
[3]. Ostatnie dane sugeruj¹ jednak wp³yw lamotryginy nika, ¿e monoterapia u kobiet w ci¹¿y stosowana jest w³aœnie na progesteronow¹ komponentê œrodków antykon-u 80%.
cepcyjnych. Ze wstêpnych danych wynika równie¿, ¿e istNie wiadomo z ca³¹ pewnoœci¹, jaki lek jest najbezpiecz-nieje interakcja miêdzy estrogenow¹ komponent¹ hormo-niejszy.
nalnych œrodków antykoncepcyjnych a stê¿eniem LTG.
Zwiêksza siê ogólnoœwiatowy zasób informacji pocho-W ostatnich badaniach wykazano spadek stê¿enia LTG
dz¹cych z rejestrów pacjentek, a najwiêksze zaniepokoje-u pacjentek leczonych doustnymi hormonalnymi œrodka-nie budz¹ informacje na temat kwasu walproinowego.
mi antykoncepcyjnymi [4]. W przypadku stosowania LPP
Wed³ug North American Pregnancy Registry (NAPR), o w³aœciwoœciach induktorów enzymatycznych zaleca siê obejmuj¹cego ponad 3,5 tys. chorych na padaczkê, stosowanie hormonalnej terapii o du¿ej zawartoœci proge-w przypadku kobiet poddanych monoterapii kwasem wal-stagenu i tabletki z d³ugim cyklem terapii (trójcyklowa an-proinowym stwierdzono wystêpowanie jakichkolwiek nie-tykoncepcja ci¹g³a – 63 dni z 4-dniow¹ przerw¹), a tak¿e prawid³owoœci rozwojowych – nawet o minimalnym zna-stosowanie wewn¹trzmacicznych wk³adek zawieraj¹cych czeniu kosmetycznym – u 10,7% dzieci [8]. W Epilepsy progestageny [5].
and Pregnancy Registry (Wielka Brytania) oceniono po-Wiedza na temat ci¹¿y i padaczki zawiera siê w stwier-nad 3 tys. ci¹¿. Powa¿ne wady wrodzone zaobserwowano dzeniu, ¿e ryzyko teratogennoœci w czêœci uzale¿nione jest w 44 na 715 przypadków ekspozycji na kwas walproinowy, od stopnia ekspozycji p³odu na lek. Czynnikami zwiêksza-co stanowi³o 6,1% (blisko dwukrotnie mniej ni¿ w rejestrze j¹cymi ryzyko s¹ wysokie dawki leku, jego du¿e stê¿enie NAPR); ryzyko wzrasta³o do 9,1% przy przyjmowaniu przewodnik lekarza 35
przez kobietê wiêcej ni¿ 1000 mg kwasu walproinowego wowanych, otrzymuj¹cych topiramat (TPM) by³a wzglêd-na dobê [9]. Wed³ug Australian Pregnancy Registry u konie ma³a. Z 31 urodzonych ¿ywych dzieci, 28 by³o zdro-biet przyjmuj¹cych ponad 1100 mg kwasu walproinowego wych, u 3 stwierdzono anomalie. By³a to grupa otrzymuj¹-
dziennie wystêpowa³o ryzyko równe 38,5% i by³o ono ca TPM przynajmniej z jeszcze jednym LPP (wielowodzie, oœmiokrotnie wy¿sze ni¿ u kobiet przyjmuj¹cych dawkê TPM i VPA; rozszczep podniebienia, TPM i DPH; zwê-
mniejsz¹ ni¿ 1100 mg na dobê [10]. Wstêpne wyniki ba-
¿enie odŸwiernika, TPM, PRM, GBP, LTG). W grupie dania Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs wy-prospektywnie ocenianych 10 ci¹¿, w których matki otrzy-kazuj¹ jednak, ¿e u 6 na 18 pacjentek (33,3%) wyst¹pi³y mywa³y TPM w monoterapii, nie stwierdzono ¿adnych wad powa¿ne dzia³ania niepo¿¹dane nawet przy dawce mniej-
[15]. Informacje na temat leków przeciwpadaczko-szej ni¿ 700 mg na dobê [11]. Stosowanie kwasu walpro-wych II generacji (poza lamotrygin¹) s¹ ograniczone i nie-inowego równoczeœnie z innymi lekami przeciwpadaczko-wystarczaj¹ce do ustalenia ich teratogennoœci. W brytyj-wymi zwiêksza jego teratogennoœæ w porównaniu
skim rejestrze pacjentek stosuj¹cych gabapentynê z monoterapi¹. Podobnie wy¿sze stê¿enie tego leku zwiêk-odnotowano 1 przypadek powa¿nej wady wrodzonej na sza ryzyko wad wrodzonych. Prawdopodobnie ni¿sze daw-31 badanych kobiet (3,2%; 95% CI: 2,0–22,6%). W przy-ki kwasu walproinowego s¹ mniej teratogenne, jednak nie padku politerapii obserwowano wyst¹pienie po jednym okreœlono jeszcze dawek optymalnych. Niektóre badania przypadku spodziectwa, pojedynczej nerki oraz w¹skiego nie potwierdzi³y zale¿noœci od wielkoœci dawki, podczas gdy przewodu s³uchowego i deformacji ¿uchwy [9]. Niewiele w innych stwierdzono tak¹ zale¿noœæ. Dawka dobowa prze-informacji dostêpnych jest równie¿ na temat TPM, poza kraczaj¹ca 1000 mg mo¿e powodowaæ wiêksze ryzyko wad 5 przypadkami spodziectwa [9]. W Wielkiej Brytanii od-wrodzonych [12]. Z praktycznego punktu widzenia, w ce-notowano ponadto 2 przypadki powa¿nych wad rozwojo-lu unikniêcia wahañ stê¿enia kwasu walproinowego w su-wych na 28 kobiet leczonych TPM. Dane na temat sto-rowicy, korzystne wydaje siê stosowanie preparatów o prze-sowania lewetyracetamu podczas ci¹¿y s¹ równie¿
d³u¿onym uwalnianiu lub podawanie leku 3–4 razy na dobê. ograniczone i jak dot¹d nie donoszono o przypadkach wad Jak wynika z rejestru brytyjskiego, u kobiet przyj-rozwojowych zwi¹zanych z jego stosowaniem. Wed³ug da-muj¹cych wiêcej ni¿ 200 mg lamotryginy na dobê ryzy-nych z Wielkiej Brytanii, w 22 przypadkach ekspozycji ko powstania wad wrodzonych u p³odu jest podobne jak na lewetyracetam nie wyst¹pi³y ¿adne wady wrodzone u tych, które przyjmuj¹ mniej ni¿ 1000 mg kwasu wal-
[16]. W jednym przypadku politerapii z zonisamidem proinowego na dobê (5,4% lamotrygina; 5,1% kwas wal-odnotowano bezmózgowie i ubytek w przegrodzie miê-
proinowy). Ostatnie dane amerykañskie sugeruj¹ istnie-dzyprzedsionkowej [17].
nie zwi¹zku miêdzy lamotrygin¹ a izolowanym
Wydaje siê, ¿e padaczka u matki i terapia LPP stoso-rozszczepem podniebienia po ekspozycji na tê substan-wana w ci¹¿y mog¹ mieæ odleg³y wp³yw na potomstwo.
cjê w I trymestrze ci¹¿y.
W wieku dojrzewania stwierdzono zaburzenia wzorca Okskarbazepina i lamotrygina maj¹ wiele pozytywnych EEG i niewielkiego stopnia zmiany neurologiczne oraz cech farmakokinetyki idealnego leku pierwszego wyboru zmiany w inteligencji. W niemieckich badaniach prospek-dla kobiet w wieku rozrodczym. Niski stopieñ ³¹czenia siê tywnych ocenie poddano 67 dzieci matek chorych na pa-z bia³kami ma du¿e znaczenie, gdy¿ pozwala na utrzyma-daczkê. Oceniano dzieci w wieku szkolnym oraz w okre-nie sta³ej, aktywnej formy, pomimo zmian w stê¿eniu bia³-
sie dojrzewania. Przeprowadzono test Wechslera, badanie ka we krwi. Korzystny metabolizm niedoprowadzaj¹cy neurologiczne i zapis EEG. Typ padaczki i typ terapii do tworzenia wolnych rodników równie¿ wp³ywa pozytyw-w czasie ci¹¿y korelowa³y ze wzrostem nieprawid³owych nie na przebieg ci¹¿y. Ma³a liczba urodzeñ nie pozwala obrazów EEG. Stopieñ ciê¿koœci zaburzeñ wzrasta³
jednak na wyci¹gniêcie jednoznacznych wniosków doty-od grupy kontrolnej do padaczkowej, przez monoterapiê cz¹cych bezpieczeñstwa stosowania OCBZ u kobiet w ci¹-
do politerapii. Zaburzenia neurologiczne czêœciej wystê-
¿y chorych na padaczkê. Podsumowuj¹c dotychczasowe powa³y w grupie politerapii. Wyniki testu inteligencji po-badania, mo¿na jednak stwierdziæ, ¿e w wiêkszoœci przy-miarów korelowa³y ze stosowaniem PRM. Poziom IQ by³
padków wyniki by³y pozytywne i nie stwierdzano ¿adnego negatywnie skorelowany z dawk¹ PRM [18]. OpóŸnie-wzorca malformacji [13]. W grupie 94 ci¹¿, 42 pacjentki nie rozwoju stwierdzono w grupie 6 z 28 dzieci (21%), otrzymywa³y OCBZ (25 w monoterapii i 17 w kombina-które obserwowano przez 3–5 lat. Znacz¹ce korelacje za-cji z innymi lekami). Nie stwierdzono ani du¿ych, ani ma-obserwowano miêdzy stosowaniem fenobarbitalu i opóŸ-
³ych wad w grupie monoterapii OCBZ. Jedn¹ wadê prze-nieniem rozwoju (p=0,016). Autorzy podkreœlaj¹, ¿e nie-grody serca stwierdzono u dziecka, którego matka które cechy z³ego rozwoju ujawni³y siê dopiero
otrzymywa³a OCBZ i PB [14].
w 9. miesi¹cu ¿ycia, dlatego podkreœla siê koniecznoœæ d³u-Przy du¿ym obecnie wyborze leków przeciwpadaczko-goterminowej oceny tej grupy dzieci [19].
wych i ich kombinacji konieczna jest ocena bardzo du¿ej W 4 prospektywnych badaniach fiñskich, przeprowa-liczby ci¹¿, by mo¿na by³o oceniæ poziom bezpieczeñstwa dzonych w latach 1984–1999, Eija Gaily ze Szpitala Dzie-ka¿dego po³¹czenia. Tylko dok³adne raporty oceniaj¹ce no-ciêcego Uniwersytetu w Helsinkach zwróci³a uwagê worodki pozwol¹ na stwierdzenie, czy nowe LPP mog¹ byæ na dysfunkcje pamiêci i stan intelektualny dzieci nara¿o-stosowane w ci¹¿y. Liczba pacjentek prospektywnie obser-nych na LPP podczas rozwoju zarodkowego i p³odowe-36 przewodnik lekarza
go. Oceniono funkcje poznawcze u 206 dzieci ekspono-Tab. 1. Wp³yw leków przeciwpadaczkowych na funkcjonowanie seksualne wanych na lek i 221 dzieci z grupy kontrolnej. Wyniki nie u mê¿czyzn
pozwalaj¹ na przedstawienie jednoznacznych wniosków.
Lek
Wpływ leków przeciwpadaczkowych
Dwa z nich wykaza³y, ¿e wewn¹trzmaciczna ekspozycja na funkcjonowanie seksualne
na politerapiê wp³ywa szkodliwie na pamiêæ i inteligencjê u mężczyzn
VPA. Wymaga to jednak dalszej obserwacji i potwierdze-CBZ
+ zmniejszone libido, ⇓ BAT
nia na wiêkszej liczbie pacjentek. W konkluzji stwierdzono, ¿e badania populacyjne nie wykazuj¹ wystêpowania za-DPH, PB
+ zmniejszone libido, ⇓ BAT
burzeñ intelektualnych i pamiêciowych u dzieci matek PRM
+ +
przyjmuj¹cych CBZ lub PHT w czasie ci¹¿y [20].
VPA
– ⇑ BAT i estradiolu
W niektórych badaniach wskazano na wiêksze ryzyko wyst¹pienia wad wrodzonych, a tak¿e ni¿szego s³ownego LTG
– bez wpływu na hormony płciowe
IQ w zwi¹zku z ekspozycj¹ na kwas walproinowy w po-w grupie młodych mężczyzn
równaniu z innymi LPP. Wydaje siê, ¿e ryzyko to jest wiêk-CBZ
– nie zmniejsza BAT, nie zwiększa SHGB
sze przy dawkowaniu powy¿ej 800–1000 mg na dobê [21].
BAT – biologicznie aktywny testosteron
W badaniu przeprowadzonym z udzia³em 82 dzieci
urodzonych w szpitalu CZMP w latach 1990–1991 (41 matek chorych na padaczkê, 41 dzieci matek zdrowych) stwierdzono, ¿e padaczka matki wp³ywa na osi¹gane œci opublikowanych badañ jest jednak niewielka, zwa¿yw-przez dzieci ni¿sze wyniki w skali pe³nej i wykonawczej szy na ma³e i heterogenne grupy chorych. Uzyskane wy-WISC-R, zw³aszcza u potomstwa matek leczonych kil-niki s¹ niejednokrotnie zmienne, nawet w badaniach pro-koma lekami oraz z powodu padaczki czêœciowej. Do wadzonych przez tych samych autorów. Ma³o jest badañ 8. roku ¿ycia rozwój emocjonalny dzieci matek chorych prospektywnych i przewa¿nie nie uwzglêdniaj¹ one cha-na padaczkê nie odbiega od rozwoju dzieci matek zdro-rakterystyki padaczki pod wzglêdem etiologicznym, ak-wych. Dysleksja rozwojowa wystêpuje czêœciej wœród tywnoœci choroby czy dawek leków. Ponadto opublikowa-dzieci matek chorych na padaczkê ni¿ w populacji ogól-no niewiele badañ o wp³ywie innych LPP nowej generacji nej [22].
na uk³ad hormonalny mê¿czyzn [27].
Podstawowym zadaniem jest optymalizacja terapii, z za-Okreœlenie grup chorych na padaczkê, u których po-chowaniem monoterapii i leczeniem najmniejsz¹ dawk¹ te-przez wybór odpowiedniego leku bêdzie mo¿na zmniej-rapeutyczn¹ skuteczn¹ przeciwnapadowo, z zastosowaniem szyæ ryzyko wyst¹pienia zaburzeñ hormonalnych i sek-dostêpnych nowoczesnych form leków retard i chrono [23].
sualnych, jest wa¿nym problemem praktycznym,
Choæ znacznie mniej jest danych i zdecydowanie rza-szczególnie w aspekcie wiêkszej dostêpnoœci leków no-dziej mówi siê o mê¿czyznach chorych na padaczkê, na-wej generacji.
le¿y równie¿ wspomnieæ o wp³ywie LPP na funkcje roz-Na koniec kilka s³ów o stosowaniu leków odtwórczych.
rodcze mê¿czyzn (tab. 1.). U pacjentów leczonych LPP
Wielokrotnie podkreœlano, ¿e w grupie kobiet w ci¹¿y isto-induktorami enzymów w¹trobowych (CBZ, DPH, PB,
t¹ leczenia jest ustalenie takiej minimalnej dawki, aby by-PRM) najczêœciej stwierdzano obni¿one stê¿enie siarcza-
³a jeszcze skuteczna przeciwnapadowo, ale pozbawiona po-nu dehydroepiandrosteronu (DHEAS) i podwy¿szone tencjalnego ryzyka teratogennoœci, czyli przedzia³
bia³ka wi¹¿¹cego steroidy p³ciowe (SHBG), zmniejszo-terapeutyczny jest w¹ski. W praktyce klinicznej ³atwo wy-ne stê¿enie i indeks wolnego testosteronu, testosteron/es-obraziæ sobie sytuacjê, gdy lekarz, stosuj¹c zamiennie lek tradiol i testosteron/LH (hormon luteinizuj¹cy). W gru-oryginalny i odtwórczy, mo¿e doprowadziæ do zwiêksze-pie leczonych walproinianami zaburzenia hormonalne nia czêstoœci napadów (mniejsza biodostêpnoœæ prepara-wystêpowa³y rzadziej i dotyczy³y g³ównie zwiêkszonego tu) lub naraziæ kobietê na zwiêkszone ryzyko teratogen-stê¿enia androstenedionu i obni¿onego FSH (hormon fo-noœci. W trakcie ci¹¿y nie powinno siê zmieniaæ leku likulotropowy). WskaŸniki czynnoœci seksualnych i wy-pod k¹tem ewentualnego zmniejszenia ryzyka objawów dolnoœci gruczo³ów p³ciowych mê¿czyzn chorych na pa-niepo¿¹danych, jak i postaci leku. Wszystkie te zmiany na-daczkê przyjmuj¹cych lamotryginê oraz okskarbazepinê le¿y przeprowadziæ przed rozpoczêciem ci¹¿y. W przy-
(w dawce poni¿ej 900 mg/dobê) by³y znamiennie wy¿sze padku zmiany postaci konieczna jest kontrola stê¿enia le-ni¿ u leczonych karbamazepin¹. Terapia karbamazepin¹, ku w surowicy [27, 28].
okskarbazepin¹ lub kwasem walproinowym mo¿e wi¹zaæ siê z nieprawid³owoœciami nasienia mê¿czyzn choruj¹cych Piśmiennictwo
na padaczkê. U mê¿czyzn choruj¹cych na padaczkê 1. Liporace JD. Women's issues in epilepsy. Menses, childbearing, uogólnion¹ leczonych kwasem walproinowym, wykazu-and more. Postgrad Med 1997; 102: 123-135.
j¹cych nieprawid³owoœci nasienia mo¿e dojœæ do zmniej-2. Holdish T, Whiteman P, Orme M, et al. Effect of lamotrigine on the pharmacology of the combined oral contraceptive pill (abs-szenia objêtoœci j¹der. Istniej¹ równie¿ pojedyncze donie-tract). Epilepsia 1991; 32 (Suppl 1): 96.
sienia o odwracalnych zaburzeniach p³odnoœci mê¿czyzn 3. Pisani F. Lamotrigine pharmacokinetities. Lamotrigine, Confe-stosuj¹cych VPA [24–26]. Wartoœæ statystyczna wiêkszo-rence Review, Le Carrousel du Louvre, Paris 1995; 3-5.
przewodnik lekarza 37
4. Reimers A, Helde G, Brodtkorb E. Ethinyl estradiol, not proge-27. Majkowski J, Lasoñ W, Daniel W i wsp. Leki oryginalne i gene-stogens, reduces lamotrigine serum concentrations. Epilep-ryczne w leczeniu padaczki – problemy biofarmaceutyczne, far-sia 2005; 46: 1414-7.
makokinetyczne, farmakologiczne, kliniczne i ekonomiczne. Epi-5. Schwenkhagen AM, Stodieck SR. Which contraception for wo-leptologia 2004; 12: 365-89.
man with epilepsy. Seizure 2008; 17: 145-50.
28. Kramër G, Biraben A, Carreno M, et al. Current approaches to 6. Hernández-Díaz S, Werler MM, Walker AM, et al. Folic acid an-the use of generic antiepileptic drugs. Epilepsy & Behavior tagonists during pregnancy and the risk of birth defects. N Eng 2007; 11: 46-52.
J Med 2000; 343: 1608-14.
7. Duncan S, Mercho S, Lopes-Cendes I, et al. Repeated neural tu-prof. CMKP dr hab. n. med. Joanna Jędrzejczak be defects and valproate monotherapy suggest a pharmacogenetic Klinika Neurologii i Epileptologii
abnormality. Epilepsia 2001; 42: 750-3.
Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego 8. Wyszynski DF, Nambisan M, Surve T, et al. Increased rate of ma-w Warszawie
kierownik Kliniki prof. dr hab. n. med. Urszula Fiszer jor malformations in offspring to valproate during pregnancy. Neurology 2005; 64: 961-5.
9. Morrow J, Russell A, Guthrie E, et al. Malformations risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK
Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 193-8.
10. Vajda FJ, Hitchcock A, Graham J, et al. Foetal malformations and seizure control: 52 months data of the Australian Pregnancy Registry. Eur J Neurol 2006; 13: 645-54.
11. Meador KJ, Baker GA, Finnell RH, et al.; NEAD Study Group.
In utero antiepileptic drug exposure: fetal death and malformations. Neurology 2006; 67: 407-12.
12. Tatum WO. In utero antiepileptic drug exposure. Expert Rev Neurother 2006; 6: 1785-7.
13. Jedrzejczak J, Greese-£yko M. Evaluation of teratogenic effects of the new generation of antiepileptic drugs. 5th European Congress on Epileptology, Madrid. Epilepsia 2002; 43 (Suppl 8): 158.
14. Rabinowicz A, Meischenguiser CD, Giano D, et al. Report of a single-centre pregnancy registry of AEDs: focus on outcomes with oxcarbazepine (Trileptal®). 5th European Congress on Epileptology, Madrid. Epilepsia 2002; 43 (Suppl 8): 159.
15. Perucca E. Birth defects after prenatal exposure to antiepileptic drugs. Lancet Neurol 2005; 4: 781-6.
16. Hunt S, Craig J, Russell A, et al. Levetiracetam in pregnancy: pre-liminary experience from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. Neurology 2006; 67: 1876-9.
17. Kondo T, Kaneko S, Amano Y, Egawa I. Preliminary report on teratogenic effects of zonisamide in the offspring of treated women with epilepsy. Epilepsia 1996; 37: 1242-4.
18. Koch S, Titze K, Zimmermann RB, et al. Long-term neuropsy-chological consequences of maternal epilepsy and anticonvulsant treatment during pregnancy for school-age children and adole-scents. Epilepsia 1999; 40: 1237-43.
19. Ventosa L, Rocha L, LourencoJP, et al. Effects of epilepsy and antiepileptic drugs in children of mothers with epilepsy. 5th European Congress on Epileptology, Madrid. Epilepsia 2002; 43
(Suppl 8): 159.
20. Gaily E. Postnatal development of children exposed to antiepileptic drugs in utero. 25th IEC Proceedings. Epilepsia 2003; 44
(Suppl 8): 32.
21. Adab N, Kini U, Vinten J, et al. The longer outcome of children born to mothers with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 1575-83.
22. Wiœniewska B. Rozwój poznawczy i emocjonalny dzieci matek z padaczk¹. IX Konferencja Naukowo-Szkoleniowa „Psychospo³eczne aspekty padaczki”, 16 XI 2002; Streszczenia: 16.
23. Roste LS, Tauboll E. Women and epilepsy: review and practical recommendations. Expert Rev Neurother 2007; 7: 289-300.
24. Devinsky O. Neurologist-induced sexual dysfunction. Enzyme-inducing antiepileptic drugs. Neurology 2005; 65: 980-1.
25. Herzog AG, Drislane DL, Schomer PB, et al. Differential effects of antiepileptic drugs on sexual function and hormones in men with epilepsy. Neurology 2005; 65: 1016-20.
26. P³onka-Pó³torak E, Jêdrzejczak J. Wp³yw padaczki i jej leczenia na hormony p³ciowe i funkcje seksualne u mê¿czyzn. Epileptolo-gia 2006; 14: 207-23.
38 przewodnik lekarza