Leczenie systemowe nowotworów
Terapie ukierunkowane
molekularnie
Aby można rozpocząć leczenie
konieczne jest uzyskanie:
ROZPOZNANIA
HISTOPATOLOGICZNEGO
Rozpoznanie histopatologiczne
Metody uzyskania materiału:
ðBAC
ðBACC
ðpobranie wycinków z guza
ðpobranie wÄ™zÅ‚a chÅ‚onnego
ðmateriaÅ‚ pooperacyjny
ðbadanie szpiku kostnego
Rozpoznanie choroby
nowotworowej
WYNIK BADANIA CYTOLOGICZNEGO
ð Zmiana Å‚agodna
ð Cellulae suspectae
ð Rak  carcinoma
ð Rzadko miÄ™sak , chÅ‚oniak
Współdziałanie
ð Leczenie onkologiczne jest procesem
złożonym w którym zwykle biorą udział
lekarze:
histopatolodzy
chirurdzy
onkolodzy kliniczni
radioterapeuci
LECZENIE ONKOLOGICZNE
Kontrola miejscowa Leczenie
procesu systemowe:
nowotworowego:
CHEMIOTERAPIA
CHIRURGIA
RADIOTERAPIA
HORMONOTERAPI
A
TERAPIA
BIOLOGICZNA
CHIRURGIA
Jest najstarszÄ… metodÄ… leczenia
nowotworów.
Już w starożytności stosowano wypalanie,
przyżeganie, a następnie wycinanie jako
metodÄ™ leczenia.
Rodzaje zabiegów chirurgicznych
ð Operacje diagnostyczne: biopsja
chirurgiczna węzłów chłonnych lub guza
nowotworowego
ð Operacje radykalne
ð Operacje oszczÄ™dzajÄ…ce (bez koniecznoÅ›ci
usuwania całego narządu)
ð Operacje paliatywne
ð Inne zabiegi: endoskopowe, laserowe,
elektro-resekcja, elektrokoagulacja,
krioterapia,
ROZPOZNANIE HISTOPATOLOGICZNE
ð Jest kluczem do :
określenia rokowania
ustalenia dalszej terapii
Np:
Rodzaj materiału pooperacyjnego: sutek prawy,
Wynik badania hist.-pat.:
Carcinoma ductale infiltrans II stopień wg Blooma
Znaleziono 13 (5+2+6) węzłów chłonnych sine signis meta
ER 50%
PR 30%
HER2 3+
LECZENIE SYSTEMOWE
CHEMIOTERAPIA
leczenie cytostatykami czyli zwiÄ…zkami
niszczącymi komórki
HORMONOTERAPIA
tylko w leczeniu nowotworów hormono-
zależnych (rak piersi, trzonu macicy,
gruczołu krokowego)
TERAPIA UKIERUNKOWANA
MOLEKULARNIE
TrochÄ™ historii...
Prekursorem leczenia systemowego był Tomas
Beatson. Zauważył, ze samice królików przestają
produkować mleko po usunięciu jajników.
Zainteresowała go zależność funkcji jednego narządu od
innego, znajdującego się w zupełnie innym miejscu
organizmu. Następnie odkrył, że usunięcie jajników
powoduje remisjÄ™ u pacjentek z zaawansowanym rakiem
piersi.
Historia chemioterapii rozpoczyna siÄ™ po II wojnie
światowej. W 1946 u chorych na chłoniaki
zastosowano zwiÄ…zek alkilujÄ…cy chlormetynÄ™-
pochodną stosowanego w czasie I wojny światowej
gazu musztardowego, który u ofiar uszkadzał m.in.
układ krwiotwórczy.
Cytostatyki hamują podziały komórkowe i powodują rozmaite
uszkodzenia subletalne (np. poprzez uszkadzanie DNA lub powstawanie
wolnych rodników tlenowych), które wprowadzają komórkę w proces
apoptozy.
Rodzaje chemioterapii
ð Radykalna - celem jest caÅ‚kowite wyleczenie:
" Wstępna (neoadiuwantowa)  stosowana u
pacjentów z miejscowo zaawansowanym
nowotworem, mająca umożliwić leczenie
radykalne
" Uzupełniająca (adiuwantowa)  podawana
celem zniszczenia mikroprzerzutów po
radykalnym zabiegu operacyjnym
ð Paliatywna - niekiedy przedÅ‚użajÄ…ca życie,
poprawiająca komfort życia
Skuteczność leczenia nowotworów
cytostatykami
Nowotwory w których można
uzyskać wyleczenie:
ðostre biaÅ‚aczki (ALL, AML)
ðkosmówczak
ðchÅ‚oniaki o wysokim stopniu
złośliwości
ðziarnica zÅ‚oÅ›liwa
ðnowotwory jÄ…dra
ðguz Wilmsa
Skuteczność leczenia cytostatykami
W zaawansowanej chorobie
nowotworowej można przedłużyć
życie:
ðszpiczak mnogi
ðchÅ‚oniaki o niskim stopniu
złośliwości
ðbiaÅ‚aczki przewlekÅ‚e (CLL, CML)
ðdrobnokomórkowy rak pÅ‚uca
ðrak piersi
ðrak jajnika
niektóre mięsaki
Skuteczność leczenia cytostatykami cd.
ð W niektórych nowotworach
skuteczność jest dyskusyjna i
wymaga potwierdzenia
randomizowanymi badaniami
klinicznymi (np. rak żołądka,
czerniak złośliwy)
Zasady chemioterapii
Øðpodawanie kilku leków
jednocześnie
Øðpodawanie leków w Å›ciÅ›le
określonych, maksymalnych
dawkach
Øðzachowanie okreÅ›lonego czasu
między cyklami chemioterapii (nie
wydłużanie przerw)
Powikłania po chemioterapii
ð PowikÅ‚ania hematologiczne  uszkodzenie
szpiku kostnego
ð NudnoÅ›ci i wymioty, dziaÅ‚anie mukotoksyczne,
uszkodzenie przewodu pokarmowego
ð Uszkodzenie skóry, Å‚ysienie
ð Uszkodzenie mięśnia sercowego
ð DziaÅ‚anie nefrotoksyczne, hepatotoksyczne,
pulmonotoksyczne
Powikłania chemioterapii cd.
ð Zaburzenie czynnoÅ›ci narzÄ…dów
płciowych, uszkodzenie gonad
ð Uszkodzenie naczyÅ„ krwionoÅ›nych
ð Uszkodzenie narzÄ…du wzroku
ð Reakcje nadwrażliwoÅ›ci
A
ysienie czyli alopecja
W skórze głowy ok. 90% komórek cebulek
włosowych ulega bardzo szybkim procesom
podziałowym, zaledwie 10% pozostaje w fazie
spoczynkowej. Wypadanie lub przerzedzenie
włosów w trakcie chemioterapii, zjawisko
całkowicie odwracalne, jeśli wystąpi może
dotyczyć wszystkich okolic owłosionych  także
brwi i rzęs.
Leki najbardziej toksyczne dla cebulek
włosaowych to doksorubicyna, cyklofosfamid,
ifosfamid, preparaty platyny...
Paznokcie
Zaburzenia troficzne i grzybica paznokci,
szkodzenia płytki paznokciowej
łamliwość, pękanie odwarstwienia, zmiany ropne
pod płytką paznokciową,  schodzenie paznokci .
Szczególnie po cyklofosfamidzie, doksorubicynie,
fluorouracylu, docetakselu, kapecytabinie.
Leczenie przewiduje odpowiednią pielęgnację oraz
terapiÄ™ przeciwgrzybiczÄ… (lakiery do paznokci,
maści, leki doustne).
Uszkodzenia skóry
ð Odczyny skórne po ekspozycji na dziaÅ‚anie
promieni słonecznych (szczególnie metotreksat,
winblastyna, fluorouracyl), zaburzenia troficzne,
podrażnienie, ściemnienie skóry.
ð Pigmentacja skóry jak w chorobie Addisona
(doksorubicyna, busulfan, fluorouracyl,
karmustyna)
ð Smugowate przebarwienia na skórze tuÅ‚owia
przypominające ślady drapania (bleomycyna)
Uszkodzenia skóry cd.
ð Alergiczne odczyny skórne, pokrzywka 
u 1/3 chorych leczonych asparaginazÄ…,
bleomycynÄ…, taksoidami
ð ÅšwiÄ…d, zmiany grudkowo-plamiste,
odbarwienie skóry, nadmierne
rogowacenie po taksoidach
Układ krążenia i serce
Å›ðDożylne podanie cytostatyków wybitnie uszkadza
naczynia krwionośne, zapalenie żył jest zjawiskiem
niemal stale towarzyszÄ…cym chemioterapii
Å›ðChoroba nowotworowa wybitnie uspasabia do powikÅ‚aÅ„
zakrzepowo- zatorowych (kliniczne objawy u 15%
pacjentów)
Å›ðNiektóre leki stosowane w onkologii wykazujÄ… dziaÅ‚anie
kardiotoksyczne (antracykliny, trastuzumab,
cyklofosfamid, 5-fluorouracyl, amsakryna, cytozyna,
arabinozyna, winkrystyna, cisplatyna, duże dawki
metotreksatu)
Powikłania hematologiczne
ð Spadek poziomu biaÅ‚ych krwinek
(leukopenia) i neutrofili (neutropenia)
objawy: gorÄ…czka neutropeniczna,
osłabienie, infekcje bakteryjne i
grzybicze
leczenie: antybiotyki, czynniki wzrostu
dla neutrofili, w ciężkich przypadkach
hospitalizacja
Powikłania hematologiczne cd.
ð Spadek poziomu pÅ‚ytek krwi
(trombocytopenia)
Objawy: krwawienie z dziąseł, z nosa,
liczne siniaki, skaza krwotoczna, krwotok
Jeśli występują objawy skazy krwotocznej
 hospitalizacja, przetaczanie koncentratu
płytkowego
Powikłania po chemioterapii
NADIR
- Spadek parametrów hematologicznych,
- Rozwój powikłań śluzówkowych,
- Infekcje
- zwykle między 8 a 12 dniem po
chemioterapii
Terapie celowane w onkologii 
 magic bullet ?
Mają działać swoiście na komórki nowotworowe,
a dokładnie ingerować w szlak molekularny, który
odpowiada za potencjał nowotworowy klonu
komórkowego. Dzięki temu możliwe będzie
unikniecie powikłań charakterystycznych dla
chemioterapii.
Czy mamy  lekarstwo na raka ?
Komórka nowotworowa z ekspresja receptorów HER2
http://www.biooncology.com/bioonc/images/her-main-lg.jpg
Przeciwciała
monoklonalne
Inhibitory
kinaz
Terapie  celowane w onkologii -
przykłady
ð PrzeciwciaÅ‚a monoklonalne (trastuzumab,
rituksymab, cetuksymab, bawacyzumab)
ð DrobnoczÄ…steczkowe inhibitory kinaz (imatynib,
gefitynib, erlotynib)
ð Inhibitor proteasomu 20S (bortezomib)
ð Inhibitory PARP
Przeciwciała monoklonalne
ØðSkierowane sÄ… przeciw specyficznym antygenom obecnym
na komórce nowotworowej
ØðAktywujÄ… cytotoksyczność komórkowÄ… zależnÄ… od
przeciwciał lub dopełniacza
ØðNasilajÄ… apoptozÄ™
ØðBlokujÄ… receptor dla czynnika wzrostu
ØðNiszczÄ… komórkÄ™ prze zwiÄ…zanÄ… toksynÄ™ lub pierwiastek
radioaktywny
ð -momab  biaÅ‚ko mysie
ð -ksymab  biaÅ‚ko chimeryczne (50-90% biaÅ‚ka
ludzkiego)
ð -zumab  biaÅ‚ko humanizowane (95% biaÅ‚ka ludzkiego)
DrobnoczÄ…steczkowe inhibitory
kinaz
Wiążą i blokują białka enzymatyczne (kinazy)
odpowiedzialne za przekazywanie sygnału
wewnątrzkomórkowego na zasadzie fosforylacji
odpowiednich reszt aminokwasowych (tyrozynowych,
serynowych, treoninowych). Kinazy mogą być
fragmentem błonowego białka receptorowego (EGFR,
HER2) lub białka cytoplazmatycznego (RAF).
Przykłady:
ð Imatynib
ð Erlotynib
ð Lapatynib
ð Sorafenib
Terapia anty-EGFR
ð Receptory dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) wystÄ™pujÄ…
na powierzchni licznych komórek, także komórek nowotworowych.
Po połączeniu z ligandem (EGF, naskórkowy czynnik wzrostu)
ulegają aktywacji i dimeryzacji. Następnie domeny
wewnątrzkomórkowe EGFR ulegają wzajemnej fosforylacji dzięki
aktywności kinaz tyrozynowych, jaką wykazują ich fragmenty.
Ufosforylowane domeny mogą aktywować przekaz
niki kolejnego
rzędu , co umożliwia przepływ sygnału do wnętrza komórki i
uruchamianie ekspresji genów odpowiedzialnych za wzrost,
przeżycie i migrację komórki.
ð Cetuksymab to przeciwciaÅ‚o anty-EGFR, po poÅ‚Ä…czeniu z receptorem
uniemożliwia jego aktywację.
ð Erlotynib i gefitynib hamujÄ… aktywność kinazy tyrozynowej EGFR.
Terapie
anty-EGFR
Angiogeneza nowotworowa
ð RozrastajÄ…cy siÄ™ guz nowotworowy wymaga coraz lepszego
zaopatrzenia w tlen i substancje odżywcze. W nieukrwionej
początkowo obcej tkance dochodzi do niedotlenienia i wzmożonej
produkcji naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (vascular
endothelial growth factor, VEGF). VEGF powoduje wzrost
sąsiadujących naczyń w kierunku guza nowotworowego , a
następnie wytworzenie jego patologicznych naczyń krwionośnych.
Umożliwia to odżywienie i dalszy wzrost guza.
ð Bewacizumab to przeciwciaÅ‚o monoklonalne anty- VEGF.
Uniemożliwia połączenie czynnika wzrostu z receptorami (VEGFR) w
komórkach naczyń wokół guza. Hamuje więc sygnał, który
powodowałby nowotworową angiogenezę.
NSCLC  leczenie
antyangiogenne
http://home.ccr.cancer.gov/connections/a
rchives/2008/Vol2_No2/images/clinic/Figu
http://www.researchvegf.com/resear
re1.jpg
chvegf/images/Anti-VEGF-MOA.jpg
Bewacizumab
VEGFR2
Proliferacja i migracja
komórek endotelium-
tworzenie nowych
naczyń
Bewacizumab
Terapia  celowana `"  magic
bullet
ð Skuteczność leczenia zależy jak istotny w
patogenezie nowotworu jest wybrany szlak
molekularny, który ma być hamowany
ð Skutki oboczne zależą od istotnoÅ›ci
wybranego szlaku molekularnego w
zdrowych komórkach różnych tkanek
Badania nad nowymi lekami - onkologia
Faza przedkliniczna
ð Linie komórkowe
ð Modele zwierzÄ™ce guzów nowotworowych
Fazy badań klinicznych
ð I+ II -wstÄ™pna ocena bezpieczeÅ„stwa substancji (wchÅ‚anianie,
metabolizm, wydalanie, toksyczność, interakcje), jej skuteczności w
danym wskazaniu i ustalenie dawek terapeutycznych (badania
prowadzone na ludziach chorych, u których wyczerpano wszystkie
dostępne metody leczenia)
ð III- randomizowane badanie na dużej liczbie pacjentów porównujÄ…ce
skuteczność nowego leku z dotychczasowym standardem, pozytywny
wynik uzasadnia rejestracjÄ™ nowego leku
ð IV- dotyczy leków zarejestrowanych, dodatkowa weryfikacja wczeÅ›niej
uzyskanych wyników
Co bierzemy pod uwagÄ™ oceniajÄ…c
skuteczność leków  onkologicznych ?
ð Odpowiedz
 bezpośrednia : CR (całkowiata remisja), PR
(częściowa remisja), ORR (odpowiedz
obiektywna
=CR+PR), SD (stabilizacja), CB (korzyść kliniczna =
ORR+SD), PD (progresja)
ð Punkty koÅ„cowe: DFS (czas przeżycia wolny od choroby),
PFS (czas wolny od progresji), OS (przeżycie całkowite)
Czy lek przedłuża życie pacjenta?
(OS)
Czy poprawia/pogarsza komfort
życia? ( CR, PR  ustąpienie dolegliwości związanych z chorobą,
Czy to rzeczywiście działa
(przeciwciała monoklonalne)?
Nazwa Jednostk Charakter Konstrukcj Odpowiedz
Punkty
leku a leczenia a badania obiektywna końcowe
chorobow
a
Rituksimab DLBCL Radykalne ChT v. CR 37 v. 52% Przeżycie 2-
ChT+R letnie 57 v.
70%
Trastuzum Rak piersi Paliatywne ChT v. ORR 32 v. TTP 4.6 v.
ab IV (Slamon ChT+Trast. 50% 7.4 mies.
2001) OS 20.3 v.
25.1 mies.
Cetuksima Rak jelita Paliatywne Placebo PR 8% OS 4.6 v. 6.1
b grubego (Jonker v. SD 10.9 v. mies.
IV 2007) Cetuksimab 31.4%
Bewacizum Rak nerki Paliatywne INFÄ… v. PFS 5 v. 8
ab IV (Rini 2010) INFÄ…+B mies.
OS 17.4
v.18.3 mies.
Czy to rzeczywiście działa (inhibitory
kinaz)?
Nazwa Jednostka Charakter Konstrukc Odpowiedz
Punkty
leku chorobowa leczenia ja badania obiektywna końcowe
Imatynib GIST (postać Paliatywny 400 mg v. CR 5%v.3% PFS 18 v.20
zaawansowa Bez leczenia 800mg PR mies.
na) mediana (Blanke 40%v.42% OS 55 v. 51
przeżycia 9- 2008) SD 25% mies.
20 mies. v.22%
Erlotynib Rak płuca IV Paliatywne E v. ORR 8,9% OS 6.7 v. 4.7
Placebo mies.
(Shepherd PFS 2.2 v. 1.8
2005) mies.
Lapatyni Rak piersi IV Paliatywne ChT v. PR 14 v. TTP 4.3 v.6.2
b ChT+L 23% mies.
(Geyer SD 29 v. OS 15.3 v.15.6
2008) 38% mies.
PD 23 v.
13%
Sunityni Rak nerki IV Paliatywne INFÄ… v. ORR 12 v. PFS 5 v.11
b Sunitynib 47% mies.
Co może wpłynąć na zwiększenie
skuteczności leków
ukierunkowanych molekularnie?
Dokładne sprecyzowanie grupy pacjentów, która
może odnieść korzyść, tzn. znalezienie czynników
predykcyjnych, np.:
Trastuzumab dla pacjentek HER2+
Rituksimab dla pacjentów CD20+
Imatynib dla pacjentów CD 117+
Erlotynib dla pacjentów z rakiem gruczołowym,
niepalÄ…cych
Technikę otrzymywania przeciwciał monoklonalnych wynaleziono w
latach 80-tych XX wieku. Opierała się ona na podstawowej wiedzy o
tym, że w układzie immunologicznm funkcjonują limfocyty B i T
potrafiące rozpoznać każde obce białko jako antygen, przeciw któremu
kierują naturalne przeciwciała. Klasyczna metoda produkcji przeciwciał
monoklonalnych polega na tym, że wstrzykuje się myszy antygen, aby
pobudzić jej układ immunologiczny do produkcji przeciwciał, a następnie
izoluje siÄ™ z krwi myszy limfocyty B zaszczepione tym antygenem.
Jednocześnie pobiera się komórki ze szpiku człowieka chorego na
nowotwór i łączy je z limfocytami mysimi. Dochodzi wówczas do
stworzenia dużej liczby tzw.hybryd rozpoznających nowotworowy
antygen. Niestety, mysie przeciwciała w krótkim czasie rozpoznawane
są jako obcy antygen, przeciw którym organizm człowieka wytwarza
reakcję immunologiczną niszcząc je. Za pomocą inżynierii genetycznej
udało się zastąpić coraz większe fragmenty mysich przeciwciał
fragmentami cząsteczek przeciwciał ludzkich i tak powstały stosowane
dziś- humanizowane przeciwciała monoklonalne, dobrze tolerowane
przez układ immunologiczny człowieka.
Iwona GÅ‚ogowska
Terapie ukierunkowane molekularnie
 skutki uboczne
Cetuksymab - nadwrażliwość podczas wlewu
(duszność, gorączka, dreszcze, obrzęki, spadki
ciśnienia), krostkowa wysypka na twarzy i tułowiu
(leczenie  antybiotyki), zmęczenie, śródmiąższowe
zapalenie płuc.
Trastuzumab- kardiomiopatia, nadwrażliwość podczas
wlewu
Bewacizumab - nadciśnienie, białkomocz, osłabienie,
ból brzucha, zapalenie błon śluzowych, złuszczające
zapalenie skóry, trudności w gojeniu ran, krwawienie
(z guza!, szczególnie w rakach płaskonabłonkowych
płuca), powikłania zakrzepowo-zatorowe,
nadwrażliwość przy podaniu (duszność, gorączka,
Terapie ukierunkowane molekularnie
 skutki uboczne
Erlotynib  krostkowa wysypka (podać antybiotyk),
śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie spojówek,
biegunka.
Imatinib- nudności, wymioty, skurcze mięśni, obrzęki
wokół oczu, wysypka, biegunka, obrzęki kończyn
dolnych, bóle mięśni, bóle brzucha, zmęczenie,
objawy zatrzymania płynów.
Obserwacje
kliniczne
Badania translacyjne
Nowe
Nowe leki
koncepcje
Co należy brać pod uwagę?
Korzyść z
leczenia
Obniżony
(Przedłużenie życia)
komfort życia
(powikłania, pobyt w szpitalu)
Cena