RODZAJE CHORÓB UWARUNKOWANYCH GENETYCZNIE 1. Aberracje chromosomowe choroby spowodowane mutacjami genomowymi zmianami w liczbie bądz strukturze chromosomów (0,6% noworodków rodzi się z aberracja chromosomowa o znaczeniu klinicznym) 2. Choroby jednogenowe (monogenowe) choroby spowodowane mutacjami pojedynczych genów (dotyczą 2,2% populacji największa różnorodność kliniczna, kilka tysięcy różnych chorób) 3. Choroby uwarunkowane wieloczynnikowo (kompleksowo) - choroby, które są wynikiem zarówno predyspozycji genetycznych (zmiennością genową), jak i czynnikami środowiskowymi. Nadciśnienie tętnicze 10% populacji Miażdżyca wysoki % Auszczyca 1-2% populacji Skaza atopowa 25% Schizofrenia 1% Choroba maniakalno-depresyjna 1-2% Gościec przewlekły postępujący 1% Choroba Alzheimera 5-10% Cukrzyca insulinoniezależna 3-7% (osób dorosłych) Nowotwory 25% 4. Choroby mitochondrialne spowodowane mutacjami w genomie mitochondrialnym; dziedziczone w linii żeńskiej (po matce). Defekty objawiają się nieprawidłowym funkcjonowaniem i anomaliami struktury mitochondriów, szczególnie w tkankach o wysokim zapotrzebowaniu na energię np. w mięśniach szkieletowych, mózgu, sercu, siatkówce. WYKREŚLANIE I ANALIZA RODOWODU Rodowód graficzne przedstawienie wywiadu rodzinnego, pozwalające na całościowy przegląd obciążenia rodziny poszczególnymi chorobami i ich trybu dziedziczenia. 1. Rodowód wykreślamy podczas pierwszej wizyty pacjenta w poradni genetycznej. 2. Wykreślanie i analiza rodowodu dotyczy każdego rozpatrywanego przypadku, niezależnie od podejrzewanej etiologii choroby. 3. Rodowód jest podstawą ustalenia trybu dziedziczenia. 4. Umożliwia określenie ryzyka genetycznego powtórzenia się choroby. Ogólne zasady konstrukcji rodowodu: 1. Linie łączące ze sobą poszczególnych członków rodziny powinny być proste i do siebie prostopadłe (poza blizniętami). 2. Wszystkie symbole oznaczające osoby tworzące jedno pokolenie powinny znajdować się na jednym poziomie. 3. Osoby będące rodzeństwem powinny być zaznaczone w rodowodzie w porządku chronologicznym, tzn. od najstarszego po stronie lewej do najmłodszego po stronie prawej. 4. Pokolenia numerowane są cyframi rzymskimi od najstarszego do najmłodszego, zaś poszczególne osoby w pokoleniu cyframi arabskimi od lewej do prawej. DZIEDZICZENIE JEDNOGENOWE Autosomalne dominujące Autosomalne recesywne Sprzężone z płcią recesywne Sprzężone z płcią dominujące Ogólne zasady dziedziczenia jednogenowego 1. Geny występują parami jeden dziedziczymy od ojca, drugi od matki. 2. Geny jednej pary mogą występować w różnych odmianach (allele), które funkcjonują w sposób dominujący lub recesywny (geny dominujące/geny recesywne). 3. W czasie mejozy allele ulegają segregacji pomiędzy gametami w ten sposób, że każda gameta otrzymuje jeden gen z pary (gamety są haploidalne). 4. Allele różnych loci segregują się niezależnie. 5. Heterozygota to osoba posiadająca dwa różne allele jednej pary genów w tym samym locus. 6. Homozygota to osoba posiadająca dwa takie same allele jednej pary genów w tym samym locus. Dziedziczenie autosomalne dominujące 1. Choroba ujawnia się już u heterozygot z jednym nieprawidłowym allelem (drugi allel z pary jest prawidłowy). 2. Homozygoty dominujące, które posiadają oba zmutowane geny jednej pary występują bardzo rzadko bardzo ciężka lub śmiertelna postać choroby. 3. Nieprawidłowy allel znajduje się na chromosomach autosomalnych. 4. Ryzyko zachorowania jest takie samo dla obu płci. 5. Prawdopodobieństwo (ryzyko) przekazania choroby przez osobę chorą (heterozygotę) potomstwu przy każdej ciąży wynosi 50% (przy założeniu, że partner jest zdrowy). 6. Ryzyko przekazania choroby jest stałe i nie zależy od liczby posiadanych już zdrowych lub chorych dzieci. Rodzice Gamety Potomstwo Chore Zdrowe Rodowód - przykład Jeśli rodzice osoby chorej są zdrowi, jego choroba nastąpiła wskutek nowej mutacji w komórce rozrodczej któregoś z rodziców. Nie ma wówczas podwyższonego ryzyka, że kolejne dziecko tej pary będzie chore!! Zjawiska utrudniające określenie sposobu dziedziczenia i obliczenie ryzyka genetycznego: " Niepełna penetracja: u niektórych osób choroba nie ujawnia się mimo obecności zmutowanego genu (dla wielu znanych chorób autosomalnych dominujących określono wysokość penetracji). " Zmienna ekspresja: u osób, które mają ten sam zmutowany gen obserwuje się różne nasilenie objawów chorobowych, nawet wśród członków tej samej rodziny. " Pózne wystąpienie pierwszych objawów choroby (w niektórych chorobach dziedziczących się AD). " Mozaikowość gonadalna: mutacja występuje tylko w gonadach taka osoba jest zdrowa, ale ma podwyższone ryzyko urodzenia dziecka chorego. Choroby dziedziczące się w sposób autosomalny dominujący: - rodzinna hipercholesterolemia - torbielowatość nerek u dorosłych - pląsawica Huntingtona - sferocytoza wrodzona - zespół Marfana - achondroplazja - nerofibromatoza Dziedziczenie autosomalne recesywne 1. Choroba ujawnia się u homozygot pod względem zmutowanego genu. 2. Heterozygoty z jednym nieprawidłowym genem są zdrowymi nosicielami!! 3. Prawdopodobieństwo wystąpienia choroby recesywnej jest takie samo dla obu płci. 4. Jeśli oboje rodzice są heterozygotycznymi nosicielami maja 25% ryzyka urodzenia dziecka chorego (przy każdej ciąży) pojawienie się choroby w rodzinie jest związane z nosicielstwem rodziców. 5. Osoba chora (homozygota) przekazuje zmutowany gen wszystkim swoim dzieciom, a więc wszystkie jej dzieci będą nosicielami (przy założeniu, że partner jest osoba zdrową). 6. Zdrowe rodzeństwo osoby chorej ma 66% ryzyka, że jest heterozygotycznym nosicielem. 7. W przypadku małżeństwa krewniaczego (partnerzy są spokrewnieni, np. kuzynostwo) ryzyko urodzenia dziecka z choroba autosomalną recesywną wzrasta. Rodzice Gamety Potomstwo Zdrowi Nosiciele Chorzy Rodowód - przykład Choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie: - mukowiscydoza - fenyloketonuria - rdzeniowy zanik mięśni - głuchota wrodzona - niedokrwistość sierpowatokrwinkowa - galaktozemia - albinizm Dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X 1. Chorują mężczyzni, posiadający chromosom X ze zmutowanym genem, który otrzymują od matek nosicielek (heterozygot). 2. Kobiety (heterozygoty) nosicielki mutacji genowej, nie wykazują cech choroby. 3. Nie występuje dziedziczenie z ojca na syna. 4. Kobieta-nosicielka ma 50% szans przekazania zmutowanego genu córce lub synowi jeśli przekaże go córce będzie ona nosicielką; przekazanie synowi spowoduje pojawienie się u niego choroby. 5. Nie występuje dziedziczenie z ojca na syna. 6. Wszyscy synowie chorego ojca są zdrowi. 7. Wszystkie córki chorego ojca są nosicielkami nieprawidłowego genu. Rodowód - przykład Choroby recesywne sprzężone z chromosomem X: - daltonizm - dystrofia mięśniowa Duchenne a - dystrofia mięśniowa Beckera - hemofilia A i B - rybia łuska - upośledzenie umysłowe związane z chromosomem X Dziedziczenie dominujące, sprzężone z chromosomem X 1. Choroba ujawnia się już u heterozygot, czyli kiedy tylko jeden allel z pary jest nieprawidłowy. 2. Chorują zarówno kobiety, jak i mężczyzni. 3. U kobiet objawy choroby mogą być słabiej wyrażone (nielosowa inaktywacja chromosomu X). 4. Nie ma dziedziczenia z ojca na syna. 5. Chora kobieta (heterozygota) ma 50% ryzyka, że jej potomstwo będzie chore (50% ryzyka dotyczy obu płci). 6. Chory ojciec będzie miał wszystkie córki chore, ale wszyscy synowie chorego ojca będą zdrowi. 7. Często choroby letalne dla płci męskiej (poronienia samoistne w rodowodzie)!! Choroby dominujące sprzężone z chromosomem X: - krzywica oporna na witaminę D - zespół Retta - zespół Aicardi-Goutieres - wrodzone nietrzymanie barwnika (incontinentia pigmenti) Dziedziczenie mitochondrialne (matczyne) 1. Choroby mitochondrialne są przekazywane wyłącznie w linii żeńskiej przez chorą matkę. (Rozwijający się zarodek otrzymuje mitochondria wyłącznie od matki, ponieważ stanowią one składnik cytoplazmy komórki jajowej, plemnik po zapłodnieniu wnosi jedynie materiał genetyczny.) 2. Chorują zarówno kobiety, jak i mężczyzni. 3. Jeśli matka jest chora, wszystkim dzieciom przekaże nieprawidłowe geny (100% ryzyka). 4. Jeśli ojciec jest chory to nie ma żadnego ryzyka przekazania choroby mitochondrialnej potomstwu. 5. Objawy i stopień ciężkości choroby mogą się różnić między rodzeństwem (specyficzność tkankowa, ilość zmutowanych cząsteczek mtDNA) i nasilać się u pacjentów z wiekiem. Choroby mitochondrialne: - zanik nerwów wzrokowych Lebera - neuropatie, miopatie, encefalopatie chory ojciec chora matka Zdrowi Chorzy Trudności w ustaleniu sposobu dziedziczenia 1. Heterogenność genetyczna: ta sama choroba pod względem klinicznym może być spowodowana mutacjami w różnych genach. 2. Mutacje tego samego genu mogą prowadzić do różnych chorób.