WYKA
AD 2: 9.03.2010: PRZEMYSA
BIOFARMACEUTYKÓW.  BIOSIMILARS ,
DOPUSZCZENIE BIOFARMACEUTYKÓW DO OBROTU.
Główne kategorie biofarmaceutyków:
1) Hormony
" insulina
" hormon wzrostu
" glukagon
" tyreotropina
" folitropina
" lutropina
2) Cytokiny
" interferon
3) Czynniki krzepnięcia krwi
4) Tkankowy aktywator plazminogenu
5) Enzymy
6) Rekombinowane szczepionki
7) Przeciwciała monoklonalne.
Czerwona biotechnologia  biotechnologia, której gł. obszarem zainteresowania jest służba zdrowia.
Otrzymywanie biofarmaceutyków z wykorzystaniem technik rekombinacji DNA.
Zielona biotechnologia  aspekty zw. z rolnictwem. przy czym gł. obiektem zainteresowania jest
genetyczna modyfikacja roślin.
Biała biotechnologia  wykorzystanie systemów biologicznych w przemyśle i ochronie środowiska.
Oparta gł. na bioprocesach i biokatalizie, wykorzystuje komórki pleśni, bakterii, drożdży oraz enzymy
do przekształcania produktów rolnych w celu otrzymywania leków, chemikaliów, materiałów
polimerowych, energii etc.
Niebieska biotechnologia  problematyka wód, tj. jezior, rzek, mórz i oceanów.
Fioletowa biotechnologia  zagadnienia społeczne, tj. akceptacja żywności modyfikowanej
genetycznie, problemy legislacji, ochrona wartości intelektualnej, zagadnieniami filozoficznymi i
etycznymi biotechnologii.
" nieglikozylowane bioterapeutyki białkowe
" glikozylowane bioterapeutyki białkowe
" rekombinowane przeciwciała monoklonalne
PROCES APLIKACJI O DOPUSZCZENIE BIOFARMACEUTYKÓW DO OBROTU:
Od 1995 r.  dopuszczeniowa procedura centralna w UE; dla najważniejszych leków, gł. takich, które
są otrzymywane metodami biotechnologicznymi.
Dopuszczenie zgodnie z dyrektywami Agencji do Spraw Kontroli Leków (EMEA). Wnioski składane
przez firmy biotechnologiczne opracowane są przez komisję CHMP (Committee for Medical Products
od Human Use).
1
Postępowaniu dopuszczającemu zgodnie z centralną dyrektywą podlegają biofarmaceutyki, w
produkcji których wykorzystuje się:
" technologie rekombinowanego DNA;
" kontrolowaną ekspresję genów w Prokaryota i Eukaryota włączając transformowane komórki
ssaków;
" procesy wykorzystujące hybrydy i przeciwciała monoklonalne.
HARMONOGRAM POST
POWANIA DOPUSZCZAJ
CEGO BIOFARMACEUTYKI W
EMEA ZGODNIE Z PROCEDUR
CENTRALN
:
Wnioskodawca deklaruje, zamiast złożenia wniosku (ok. 4 miesiące przed jego dostarczeniem).
EMEA i CHMP podejmuje decyzję o powołaniu referenta i koordynatora.
oficjalne złożenie wniosku o dopuszczenie
ocena komplementarności wniosku (ok. 10 dni); wprowadzenie wniosko do ATS (Application
Traching System)
opracowanie przez recenzentów i podsumowanie recenzji oraz przygotowanie oceny przez
referenta i koreferenta
rekomendacja CPMP dla Komisji Europejskiej
podanie przez wnioskodawcę charakterystyki i informacji o sposobie użycia. Dokument musi
być przygotowany we wszystkich językach UE.
Dopuszczenie przez Komisję Europejską (po 90 dniach)
FAZY KLINICZNYCH BADAC
:
Faza I  Czy stosowana terapia jest bezpieczna? Testowana na niewielkich grupach w celu
wstępnego określenia potencjalnej dawki i zidentyfikowania potencjalnych efektów
ubocznych (gł. chodzi o immunogenny potencjał nowych biofarmaceutyków).
Faza II  Czy stosowana terapia działa? Badania na większej liczbie osób (ochotnicy i pacjenci).
Określenie skuteczności działania. Stosuje się lek i placebo. Ani lekarz ani pacjent nie
wiedzą, jaki specyfik otrzymują. Dalsza ocena działań ubocznych.
Faza III  Czy nowa strategia jest lepsza niż stosowana dotychczas? Badania na znacznej grupie
osób. Na ogół badania są wieloośrodkowe. Zebranie wszystkich możliwych informacji o
zakresie działania leku, skuteczności, efektach ubocznych itd.
Po zakończeniu badań I-III fazy preparat leczniczy można zgłosić do zarejestrowania.
2
Dodatkowe Świadectwo Ochronne (SPC):
Podmiot uprawniony może starać się o uzyskanie dodatkowego prawa ochronnego na dany produkt
farmaceutyczny, którego udzielenie potwierdzone jest uzyskaniem Dodatkowego Świadectwa Ochronnego
(Supplementary Protection Certificate for Medical Product, czyli SPC).
Dodatkowa ochrona środków farmaceutycznych umożliwia przedłużenie ochrony patentowej produktu o nie
więcej niż 5 lat dodatkowej ochrony (czas trwania SPC to okres od momentu zgłoszenia do Urzędu Patentowego
a momentem pierwszego dopuszczenia do obrotu pomniejszony o 5 lat).
W Polsce SPC odnosi się do wynalazków dopuszczonych do obrotu nie wcześniej niż 1.01.2000 r. i chronionych
patentem podstawowym.
Główne zastrzeżenia w zakresie CMC (chemistry, manufacturing and controls) dyskwalifikujące
dopuszczenie biofarmaceutyku do obrotu:
W zakresie badań podstawowych i rozwojowych. Brak pełnych informacji dotyczących:
" Charakterystyki ekspresyjnego wektora i genomowego DNA komórek, w których otrzymywany będzie
biofarmaceutyk;
" Merytorycznej lub/i funkcjonalnej zgodności pomiędzy fazami procesu produkcyjnego;
" Formulacji końcowego produktu;
" Oceny możliwości eliminacji w procesie produkcyjnym
" Wszystkich składników stosowanych w procesie produkcji oraz dodatkowych składników końcowego
produktu, a także wyposażenia aparaturowego stosowanego na każdym etapie procesu
technologicznego;
" Trwałości produktu w czasie przechowywania, transportu, etc.
W zakresie badań charakterystyki produktu. Brak pełnych informacji dotyczących:
" Molekularnych danych cząsteczki biopreparatu;
" Mikroheterogenności produktu i właściwości biologicznych otrzymywanych lizoform;
" Potencjalnych różnic właściwości biologicznych, chemicznych i terapeutycznych pomiędzy różnymi
partiami końcowego produktu;
" Powstawania agregatów produktu oraz możliwości obecności w finalnym produkcie zanieczyszczeń
pochodzących z komórek używanych do produkcji biofarmaceutyku.
W zakresie kontroli jakości. Brak pełnych informacji dotyczących:
" Nieadekwatne metody analityczne i/lub niekompletna weryfikacja danych analitycznych.
W zakresie badań porównawczych. Brak pełnych informacji dotyczących:
" procesu i strategii porównywania właściwości produktu w sytuacji konieczności lub celowości
wprowadzenia zmian w procesie biotechnologicznym, zwłaszcza na jego końcowych etapach.
W zakresie projektu badań nieklinicznych. Brak pełnych informacji dotyczących:
" Wstępnych badań określających rodzaje zanieczyszczeń lub substancji towarzyszących głównemu
produktowi pojawiających się na różnych etapach procesu opracowywania i produkcji leku.
" Niedostatecznej oceny zależności pomiędzy jakością produktu i farmakologicznymi efektami działania
leku.
3
W zakresie mechanizmu działania:
" Brak dostatecznego lub racjonalnego uzasadnienia, dlaczego określony specyfik ma wykazywać
działanie lecznicze;
" Nieklarownie przedstawiony przewidywany mechanizm działania;
" Niejasny związek specyfiku z patogenezą choroby (np. ekspresja celu molekularnego lub kluczowego
markera);
" Niejasność, co do sposobu dawkowania.
W zakresie efektu klinicznego:
" Brak właściwych badań lub brak opracowań wskazujących na statystycznie znamienny efekt
terapeutyczny proponowanego specyfiku.
W zakresie projektowania i wykonania badań klinicznych:
" Brak w badaniach właściwego aktywnego leku wzorcowego. Brak porównania efektu leczniczego w
stosunku do placebo;
" Badania populacyjne nieadekwatne do zakładanego celu terapeutycznego;
" Nieprawidłowo wykonanie badania populacyjne, np. heterogenna grupa badana, brak informacji o
wcześniej stosowanych terapiach, brak informacji dlaczego poprzednie leczenia zostały zaniechane
(nietolerancja na lek vs nieefektywność leczenia etc);
" Niewłaściwy wybór parametrów końcowych (end-points) badań skuteczności leczenia (np.
zmniejszenie masy nowotworu vs czas przeżycia i inne);
" Brak właściwie dobranej grupy kontrolnej;
" Zbyt rzadko pobierane i analizowane dane w czasie trwania badania;
" Brak dostatecznie wcześnie zdefiniowanych kryteriów podziału badanej populacji na informatywne
podgrupy.
W zakresie bezpieczeństwa stosowania bioterapeutyku:
" Niedostateczny czas ekspozycji lub obserwacji (głównie brak danych dotyczących skutków odległych).
Nieadekwatne dawki;
" Nieprawidłowa struktura grupy badanej, nieadekwatność do celu badań. Nieprawidłowe wnioskowanie
o skutkach ubocznych;
" Brak strategii postępowania w przypadku ujawnienia się skutków ubocznych terapii. Brak strategii
minimalizowania efektów ubocznych;
" Nieprawidłowo wykonane badania, a stąd niedostateczne dane dotyczące immunogenności preparatu
(np. brak badań u dzieci w przypadku opracowywania leków pediatrycznych).
Czas wprowadzania nowego bioterapeutyku do obrotu:
Opracowanie dla nowych bioterapeutyków białkowych (białka rekombinowane, przeciwciała monoklonalne,
inne). Czas od wykrycia leku do jego rejestracji i dopuszczenia do sprzedaży cały czas rośnie. Wydłuża się czas
badań klinicznych. Natomiast czas, jaki zabierają procesy administracyjne związane rejestracją leku nieco
zmniejsza się z biegiem lat.
Cykl życia nowego leku:
Producenci biofarmaceutyków zabezpieczają opracowaną przez siebie technologię ich wytwarzania ochroną
patentową, gwarantując sobie wyłączną, monopolistyczną obecność na rynku farmaceutycznym na ogół przez
20 lat. Na dalsze 5 lat producent może otrzymać dodatkowe świadectwo ochronne.
Wygasanie patentów zwiększy udział biofarmaceutyków naśladowczych na rynku leków.
4
Leki, które utraciły, lub w najbliższym czasie utracą wyłączność: rekombinowana insulina, interferony beta,
przeciwciała monoklonalne: trastuzumab, rituximab, infiximab, etenercept.
Problemy z zamiennikami biofarmaceutyków białkowych:
W związku z wygasaniem patentów na otrzymywanie biofarmaceutyków konieczne jest uzyskanie zgody na
dalszą syntezę zamienników tych leków, lub na syntezę nowych preparatów biofarmaceutycznych.
W przypadku leków otrzymywanych na drodze chemicznej syntezy proces dopuszczania leków do sprzedaży
jest stosunkowo prosty. Leki, które są zamiennikami leku oryginalnego, nie będącego biofarmaceutykiem,
nazywane są GENERYKAMI.
Generyki powinny zawierać tę samą substancję czynną, a ponadto wykazywać następujące cechy:
" tę samą postać
" tę samą dostępność biologiczną (biodostępność)
" takie samo działanie farmakologiczne.
Powyższe warunki mogą być dla prostych chemicznych związków stosunkowo łatwo spełnione.
Odtwórcze biofarmaceutyki nie są generykami!!!!
Ze względu na złożoność strukturalną substancji oraz złożoność procesu produkcji i analizy, żaden nowy
produkt będący zamiennikiem określonego leku nie odpowiada swoimi właściwościami poprzednikowi.
W związku z tym w odniesieniu do zamienników leków biofarmaceutycznych nie można stosować terminu
generyk lub terminu biogeneryk.
W opracowaniach anglojęzycznych stosowane są najczęściej następujące określenia:
" Biosimilars (UE)
" Follow-on-biologics (USA)
" Off-patent biotechnological products.
Proponowane polskie nazwy odtwórczych leków biologicznych:
 Leki biopodobne
 Biofarmaceutyki naśladowcze
Dlaczego biofarmaceutyki nie są generykami?
O ile leki syntetyzowane na drodze chemicznej wpływają na jeden lub kilka procesów komórkowych, leki
biologiczne mogą wpływać na liczne procesy. Stąd trudności w określeniu pełnego mechanizmu i zakresu ich
działania.
Produkcja leku biopodobnego opiera się na odmiennym procesie biotechnologicznym niż leku referencyjnego
(oryginalnego).
W produkcji leku biopodobnego wykorzystuje się inny materiał biologiczny, inne komórki, inne wektory, inne
substancje stabilizujące etc. Otrzymany lek ma inną nazwę, inny skład, wygląd i opakowanie niż lek
referencyjny, jakkolwiek jego właściwości terapeutyczne są podobne.
Poważnym problemem może być immunogenność preparatów. Biofarmaceutyki produkowane w liniach
komórkowych mogą, mimo intensywnego procesu oczyszczania, zawierać antygeny obce, które mogą wywołać
reakcje immunologiczne u biorcy. Także dodatki, np. stabilizatory, mogą wzmagać immunogenność preparatów
biofarmaceutycznych. Obecne metody analityczne nie pozwalają na całkowicie pewne wykluczenie możliwej
immunogenności preparatów.
5
Leki biologiczne mogą zawierać mieszaninę izoform.
Generyki vs leki biopodobne
Leki niskocząsteczkowe. Generyki Leki biopodobne
Małe cząsteczki. Najczęściej stabilne. Wielkie, złożone cząsteczki. Utrzymanie
Właściwości
A
atwe do scharakteryzowania. stabilności wymaga specjalnych zabiegów.
Otrzymywanie z hodowli komórek
eukariotycznych lub z bakterii. Bardzo
Otrzymywanie Głównie synteza chemiczna.
wrażliwe na zmiany warunków
otrzymywania.
Znaczny udział R&D (Research &
Procesy badawcze Bioekwiwalentność. Ograniczone próby
Development). Konieczne ekstensywne
i rozwojowe kliniczne (najczęściej tylko I faza)
próby kliniczne.
Od dawna ustalone, skrócone procedury Dla EU procedury ustalone. Dla USA w
Regulacje przyznawania zezwoleń w USA i EU. trakcie opracowywania. Status
Status  subsitutability  comparability .
Sprzedaż może być prowadzona w Leki nie mogą być w zasadzie
aptekach. O zamiennikach może sprzedawane w aptekach. O zamiennikach
Marketing
decydować w znacznym stopniu może decydować wyłącznie lekarz
farmaceuta. specjalista.
Attrition rate:
Jednym z najpoważniejszych problemów jest skuteczność w poszukiwaniu nowych leków. Średnio jedna
substancja/związek na 10 000 badanych jest rejestrowana jako lek i dopuszczona do obrotu.
Koniecznym celem strategicznym jest zatem poszukiwanie i wdrażanie metod pozwalających jak najszybciej
ocenić, która z grupy badanych substancji ma największe szanse stania się rejestrowanym lekiem (minimalizacja
kosztów R&D).
Kryteria kwalifikacyjne dla leków i skuteczność otrzymywania nowego leku.
10 000  kandydatów na leki aktywny selektywny działający odwracalnie specyficzny tkankowo
rozpuszczalny długodziałający trwały metabolicznie rozprzestrzeniający się w organizmie
nietoksyczny niemutagenny nieteratogenny trwały fizycznie patentowalny wytwarzany
przemysłowo 1 lek.
6