CHOROBY UWARUNKOWANE WIELOCZYNNIKOWO Seminarium-II rok Cechy uwarunkowane wieloczynnikowo " Wzajemne oddziaływanie pewnej liczby różnych genów " Każdy z tych genów wywiera mały wpływ na daną cechę, ale ich działanie sumuje się " Na kształtowanie danej cechy mają także wpływ czynniki niegenetyczne (środowiskowe) Cechy uwarunkowane wieloczynnikowo " Cecha ilościowa wzrost, rozkłada się w populacji wg krzywej Gaussa. Na ostateczny wzrost wpływają zarówno czynniki genetyczne (wzrost rodziców!), jak również czynniki niegenetyczne (odżywianie się, choroby przewlekłe itp.) 1 " Cechy jakościowe np. cukrzyca. Choroba ujawnia się wskutek współdziałania czynników genetycznych i niegenetycznych (np. nieodpowiednia dieta), po przekroczeniu wartości progowej Badania blizniąt " Bliznięta monozygotyczne są identyczne genetycznie " Bliznięta dizygotyczne są do siebie podobne tylko w takim stopniu jak członkowie rodzeństwa (bracia i siostry) " Jeśli dana cecha (choroba) nie jest genetyczna, zgodność danej cechy będzie taka sama dla blizniąt monozygotycznych i dizygotycznych " Jeśli dana cecha (choroba) jest silnie uwarunkowana genetycznie, zgodność będzie wyższa dla blizniąt monozygotycznych Cecha zgodność u blizniąt (%) (choroba) monozyg dizygot wzrost 95 52 rozszczep wargi 35 5 padaczka 37 10 łuszczyca 61 13 schizofrenia 45 12 psych.af.dwubieg. 70 15 cukrzyca typu I 35 6 cukrzyca typu II 100 10 2 Choroby uwarunkowane wieloczynnikowo " Do 20 roku życia ujawniają się u ok. 5% populacji: większość izolowanych wad wrodzonych, wiele częstych chorób wieku dorosłego Nadciśnienie tętnicze 10% populacji Miażdżyca wysoki % Auszczyca 1-2% populacji Skaza atopowa 25% Schizofrenia 1% Choroba maniakalno-depresyjna 1-2% Gościec przewlekły postępujący 1% Choroba Alzheimera 5-10% Cukrzyca insulinoniezależna 3-7% (osób dorosłych) Nowotwory 25% Wrodzone wady rozwojowe Większość wad rozwojowych jednego narządu (tzw. wady izolowane) jest uwarunkowanych wieloczynnikowo np.: " Rozszczep wargi i/lub podniebienia " Aby wada powstała, musi dojść do przewagi genów nieprawidłowych nad prawidłowymi (wśród genów kontrolujących rozwój wargi i podniebienia) i do przekroczenia wartości progowej " Dla rodzeństwa dziecka z wadą krzywa podatności przesuwa się w prawo, więc ryzyko wystąpienia wady wzrasta w porównaniu z ryzykiem populacyjnym " Im cięższy stopień wady, tym ryzyko wystąpienia wady jest większe 3 Wodogłowie " Jeśli jest jedyną wadą u dziecka, zazwyczaj jest uwarunkowane wielogenowo Uwaga! " Nie zawsze wada jednego narządu jest wadą uwarunkowaną wielogenowo! Jest wiele wad jednego narządu, które są uwarunkowane jednogenowo (spowodowane mutacją pojedynczego genu)!!! Wady cewy nerwowej Profilaktyka kwasem foliowym " Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym powinny przyjmować 0,4 mg kwasu foliowego dziennie " Miesiąc przed planowaną ciążą można dawkę zwiększyć do 0,8 mg, preparat przyjmować przez pierwszy trymestr ciąży " Kobiety, które urodziły dziecko z wadą cewy nerwowej powinny przyjmować 4 mg kwasu foliowego na miesiąc przed planowaną ciążą i w pierwszym trymestrze ciąży (zmniejsza to ryzyko wady cewy nerwowej i innych wad u dziecka) Genomika " Zajmuje się mapowaniem i identyfikacją genów Genetyka populacyjna " Zajmuje się częstością występowania chorób genetycznych w populacji " Zwykle dotyczy chorób uwarunkowanych jednogenowo Główne czynniki wpływające na rozpowszechnienie (częstość występowania) chorób jednogenowych: " Selekcja " Efekt założyciela " Zmiana częstości mutacji Selekcja Przed Darwinem uważano, że różne gatunki od chwili stworzenia nie ulegały zmianom -Darwin: " Częstość cech, dla których środowisko jest korzystne, zwiększa się (sprzyjające środowisko wpływa korzystnie na reprodukcję zwierząt) " Niekorzystne cechy wpływają negatywnie na reprodukcję i w ten sposób zmniejsza się ich częstość 4 Selekcja pozytywna - promuje określony fenotyp i odpowiadający mu genotyp Przykład: Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa. Dziedziczy się AR. Heterozygoty są bezobjawowi, homozygoty cierpią na ciężką, przewlekłą niedokrwistość i w wielu obszarach geograficznych często umierają przed osiągnięciem wieku dorosłego (i zdolności do prokreacji). Przy tak ciężkiej chorobie wydaje się, że zmutowany gen powinien ulegać eliminacji z populacji. Paradoks: W Afryce równikowej częstość choroby wynosi 1 na 40 urodzeń, a 1 osoba na 3 jest nosicielem zmutowanego genu!!! Wyjaśnienie: nastąpiła pozytywna selekcja nosicieli zmutowanego genu na obszarach, gdzie panuje malaria Inny przykład selekcji pozytywnej: mukowiscydoza Pózny początek choroby sprzyja szerzeniu się zmutowanego genu w populacji Przykład: choroba Huntingtona Efekt założyciela " Z powodów religijnych, geograficznych lub innych, mała grupa osób może się izolować genetycznie od reszty populacji (genetyczny izolat) " Z czasem dojdzie do innego rozkładu genów niż w otaczającej populacji " Po wielu pokoleniach obserwujemy zmiany! Np. Porfiria " Jest chorobą uwarunkowaną jednogenowo, w której występują zmiany skórne, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego i zaburzenia umysłowe. Jedna z form porfirii występuje szczególnie często w RPA wśród ludności pochodzenia holenderskiego. " Wyjaśnienie: wśród małej grupy Holendrów, którzy osiedlili się w południowej Afryce był jeden, który miał zmutowany gen (Ariaantje Adriaansee, który przybył w 1688 roku) 5 Wrodzona głuchota " W XIX-wiecznej Ameryce dotyczyła 1 osoby na 5700. Ale na jednej z wysp u wybrzeża Massachusetts (Martha s Vineyard) częstość występowania głuchoty była 1 na 155 (w jednym z miast tej wyspy nawet 1 na 25 osób). " Wytłumaczenie: w garstce osadników, którzy przybyli na wyspę w XVII wieku były osoby głuche lub takie, które były nosicielami zmutowanego genu, a do niedawna wyspa pozostawała ze względów kulturowych w izolacji od kontynentu amerykańskiego Achromatopsja " Kompletna lub prawie kompletna niezdolność do rozróżniania (widzenia) kolorów. " Na świecie cecha bardzo rzadka, ale ma pewnej małej wysepce na Pacyfiku ma ją około 6% populacji. " Doszło do tego wskutek efektu założyciela, a także huraganu i nieurodzaju w latach 1820, co spowodowało, że przeżyło tylko 20 mieszkańców wyspy niektórzy byli nosicielami genu dla achromatopsji! 6