GENETYKA (prelekcja 1)
rodowód  graficzne przedstawienie pokoleń danej rodziny oraz danych klinicznych
dotyczących występowania cechy;
rodowód cechy dominującej
Źð umożliwia okreÅ›lenie sposobu dziedziczenia i ryzyka genetycznego wystÄ…pienia czy
powtórzenia się choroby w rodzinie;
Źð analizujemy od pokolenia najmÅ‚odszego;
rodowód cechy recesywnej
utrudnienia w analizie rodowodów:
heterogenność genetyczna;
fenokopie  naśladownictwo fenotypowe bez zmiany genotypu;
rzadkie przypadki w mało licznych rodzinach;
niepewność ojcostwa;
osoby spokrewnione  osoby mające wspólnego przodka;
SFEROCYTOZA DZIEDZICZNA (MIKROSFEROCYTOZA)
wrodzona niedokrwistość (żółtaczka) hemolityczna
cecha autosomalna dominujÄ…ca;
locus 8p;
częstotliwość występowania 1:5000 urodzeń;
wynika z mutacji powodującej niedobór ilości lub nieprawidłową budowę spektryny 
białka szkieletowego krwinki czerwonej;
we krwi obwodowej prócz normocytów występują sferocyty;
sferocyty w porównaniu z erytrocytami:
mniejsza średnica  2/3 średnicy normocytów;
kulisty kształt;
mniejszy stosunek powierzchni do objętości;
krótszy czas życia;
większa zawartość hemoglobiny;
sferocyty są niszczone w śledzionie, co powoduje splenomegalię, niedokrwistość
hemolityczną, zwiększone stężenie bilirubiny w surowicy;
są bardziej podatne na rozpad w warunkach obniżonego ciśnienia osmotycznego;
stwierdzono kilka rodzajów nieprawidłowości w budowie białek błon krwinek czerwonych,
wynikające z różnorodnych mutacji; najczęstszy  niedobór białka spektryny;
NIEDOKRWISTOŚĆ SIERPOWATOKRWINKOWA (hemoglobinopatia HbS)
cecha autosomalna monogenowa;
locus 11p;
występuje głównie w krajach klimatu równikowego;
częstotliwość występowania ok. 1% urodzeń;
wynika z mutacji punktowej zmiany sensu w obu genach biaÅ‚ka ²-globiny,
wchodzącego w skład hemoglobiny (Glu zamienione na Val w pozycji 6);
hemoglobina prawidłowa HbA zawiera łańcuchy ą2 2
² , hemoglobina sierpowata HbS
S
zawiera łańcuchy ą2 2
² , które przy niskim stężeniu parcjalnym tlenu majÄ… skÅ‚onność
do polimeryzacji (powstają włókna deformujące erytrocyt, który przyjmuje kształt
sierpowaty);
krwinki sierpowate tracą elastyczność, nie mogą przepływać przez naczynia włosowate
Ä…ð zaczopowujÄ… je i powodujÄ… niedokrwienie;
anemia sierpowata HbS/HbS;
sierpowatość krwinek HbA/HbS  nosicielstwo genu HbS;
wykrywanie heterozygot HbA/HbS:
test Emmela;
elektroforeza lub chromatografia hemoglobin erytrocytów;
hybrydyzacja DNA z odpowiedniÄ… sondÄ… molekularnÄ…;
FENYLOKETONURIA KLASYCZNA (PKU)
cecha autosomalna recesywna;
niedobór lub brak enzymu hydroksylazy fenyloalaninowej;
locus 12q;
częstotliwość występowania 1:7000  12000 (Europa);
nieleczeni pacjenci z PKU wykazują podwyższone stężenie we krwi fenyloalaniny i
produktów jej przemiany, np. kwasu fenylooctowego i kwasu fenylopirogronowego
(tzw. fenyloketonów);
powoduje niedorozwój umysłowy wynikający z zaburzeń wzrostu mózgu i tworzenia
osłonek mielinowych nerwów;
objawy: wzmożone napięcie mięśni, napady padaczkowe, zachowanie przypominające
autyzm, nadmierne pocenie się, słaba pigmentacja skóry, hipoplazja szkliwa,  mysi
zapach moczu;
leczenie: dieta z ograniczoną zawartością fenyloalaniny;
test moczowy (pieluszkowy):
dodatnie zakwaszenie moczu osoby z fenyloketonuriÄ…; po dodaniu kilku kropli 10%
roztworu FeCl mocz zmienia barwÄ™ na niebiesko-zielonÄ…;
3
test umożliwia rozpoznanie wady w 4-5 tygodniu życia;
test Guthriego:
rozpoznanie wady już od 4 doby życia;
 mikrobiologiczny, półilościowy test Guthriego do niedawna był obowiązującym testem
przesiewowym (skriningowym) stosowanym w celu wykrycia fenyloketonurii u
noworodków. Obecnie w Polsce obowiązkowym testem przesiewowym jest test
enzymatyczny określający stężenie fenyloalaniny w suchej kropli krwi;
wykonanie testu:
na podłoże agarowe niezawierające fenyloalaniny posiewa się mutanty bakterii
Bacillus subtilis, wymagajÄ…ce do wzrostu fenyloalaninÄ™;
z bibuły testowej (numerowanej kodem paskowym i opatrzoną danymi dziecka), z
próbkami krwi noworodków wycina się krążki, które następnie umieszcza się na
podłożu (szereg próbek krwi rutynowo badanych noworodków);
równolegle sporządza się na płytce agarowej szereg kontrolny  wzorzec stref wzrostu
B. subtilis dla odpowiednich stężeń fenyloalaniny we krwi (od 2 mg% do 20 mg%);
pÅ‚ytki inkubuje siÄ™ w 37ºC przez 24 h; po upÅ‚ywie doby odczytuje siÄ™ wyniki testu,
mierząc strefy wzrostu bakterii wokół krążków (strefy zmętnienia); szerokość strefy
zmętnienia wzrostu bakterii wokół krążków jest miarą stężenia Fen we krwi badanego
noworodka;
interpretacja wyników testu:
u noworodków z klasyczną fenyloketonurią stężenie Fen = 20 mg% i więcej, podczas
gdy za normÄ™ przyjmuje siÄ™ do 4 mg%;
jeżeli strefa zmętnienia wokół krążka bibuły z krwią badanego noworodka przewyższa
strefę wzorca Fen dla 4 mg% należy powtórzyć badanie; potwierdzenie zwiększonego
stężenia Fen we krwi w kolejnym badaniu obliguje do skierowania dziecka na dalsze
badania diagnostyczne potwierdzajÄ…ce rozpoznanie fenyloketonurii;
obecnie: badania przesiewowe oznaczania stężenia w suchej kropli krwi noworodka z
wykorzystaniem biochemicznych reakcji kolorymetrycznej; krew pobiera siÄ™ po 24 h
życia;
stężenie fenyloalaniny kwalifikacja postępowanie
poniżej 2,8 mg/dl norma brak
powtórzenie testu; jeśli
jeden z wynikó testu jest
powyżej 4,0 mg/dl
małe prawdopodobieństwo wysyłana jest druga bibuła
2,8  8,0 mg/dl
wady do rodziców dziecka (jeżeli i
ona > 4,0 mg/dl dziecko
zostaje skierowane na
badania)
duże prawdopodobieństwo bezzwłoczne wezwanie do
powyżej 8,0 mg/dl
wady poradni wad metabolicznych
fenyloketonuria matczyna:
matki chore na PKU nie stosujące diety rodzą dzieci ze znacznym upośledzeniem
umysłowym, mimo że dzieci te nie są chore;
wykrywanie heterozygot w stosunku do genu fenyloketonurii (testy czynnościowe służą
do sprawdzenia regulacji Fen-Tyr):
*stężenie Fen w surowicy krwi osób zdrowych (homozygot dominujących) wynosi ok. 1,5
mg/100 cm3;
badanie stężenia fenyloalaniny w teście obciążeniowym po doustnym podaniu Fen w
ilości 0,1 g/kg masy ciała; stężenie u homozygot dominujących po godzinie wzrasta
do ok. 8 mg/100 cm3, w ciągu następnej godziny spada do 6 mg/100 cm3, zaś po
upływie 24 h wraca do normy; w analogicznym teście obciążeniowym stężenie Fen u
heterozygot po 2 h wzrasta do ok. 9 mg/100 cm3, a następnie wolniej niż u
homozygot dominujÄ…cych wraca do normy;
badanie stężenia tyrozyny w teście obciążeniowym - doustne podanie Fen w ilości 0,1
mg/kg masy ciała powoduje u homozygot dominujących trzykrotny wzrost stężenia
Tyr w ciągu pierwszej godziny, następnie stopniowy spadek i powrót do normy w
ciągu 24 h; w analogicznym teście obciążeniowym stężenie Tyr u heterozygot
nieznacznie wzrasta, a w ciągu 24 h powraca do wartości wyjściowej;
TYROZYNEMIA NOWORODKÓW
cecha autosomalna recesywna;
częstotliwość występowania 1:100000  120000 urodzeń;
niedobór hydroksylazy parahydroksyfenylopirogronianowej utleniającej kwas
parahydroksyfenylopirogronianowy do kwasu homogentyzynowego;
wzrost stężenia Tyr i Fen w surowicy krwi, w moczu Tyr i jej metabolitów;
postacie łagodne i ostre choroby (zgon w drugim półroczu życia wskutek uszkodzenia
nerek, zaburzeń wodno-elektrolitowych);
wykrywanie: ilościowe oznaczanie Tyr metodami biochemicznymi lub półilościowym
mikrobiologicznym testem Guthriego;
metabolity nieprawidłowej przemiany Tyr w moczu dają reakcję barwną z roztworem
FeCl ;
3
ALKAPTONURIA (OCHRONOZA)
cecha autosomalna recesywna;
częstotliwość występowania 1:200000 urodzeń;
brak lub niedobór enzymu oksydazy homogentyzynianowej (dioksygenoza)
katalizujÄ…cej przemianÄ™ kwasy homogentyzynowego do kwasu
fumaryloacetooctowego;
kwas homogentyzynowy jest wydalany z moczem; w obecności powietrza utlenia się i
zmienia barwÄ™ na ciemnobrÄ…zowÄ…;
w 2-3 dekadzie życia pojawiają się objawy ochronozy;
ALBINIZM (BIELACTWO)
hipomelanoza z dziedzicznych wad komórek barwnikowych (melanocytów oczu i
skóry);
albinizm oczno-skórny: cecha autosomalna recesywna;
albinizm tyrozynoizoujemny: brak enzymu tyrozynazy, przekształcającej Tyr w jeden z
prekursorów melaniny; skóra różowoczerwona, białe włosy, jasnoniebieskie tęczówki
lub różowe, zmniejszona ostrość wzroku;
albinizm oczny: cecha recesywna autosomalna lub sprzężona z chromosomem X;