ALERGIA 3

Uczulenie (alergia) - jest to swoista reakcja organizmu na czynnik, określany mianem alergenu.

Alergenami mogą być różne związki egzogenne i endogenne.

W trakcie pierwszego kontaktu alergenu z organizmem dochodzi tylko do wytworzenia przeciwciał skierowanych przeciwko danemu alergenowi, natomiast ponowny kontakt objawia się już wyrażną reakcją uczuleniową, bądź też wstrząsem, którego wielkość zależy od nasilenia czynnika uczulającego. Może się to objawiać katarem siennym, wypryskami skórnymi, dychawicą oskrzelową, a nawet zapaścią.

Istotną rolę w powstawaniu odczynów zapalnych w organiźmie odgrywa histamina. Histamina powstaje z histydyny w wyniku dekarboksylacji pod wpływem dekarboksylazy histydynowej: CH

COOH

dekarboksylaza histydynowa

CH2

NH2

2-(4-imidazolilo)-etyloamina

kwas 2-amino-3-(imidazolilo)-propionowy

HISTAMINA

HISTYDYNA

Histamina obecna jest u człowieka w różnych tkankach, przy czym najwięcej jest jej w płucach i błonie śluzowej jelit. Magazynowana jest w komórkach tucznych, czyli mastocytach, oraz w zasadochłonnych krwinkach białych. Występuje tam w połączeniu z heparyną, co chroni ją przed hydrolitycznym rozkładem. W wyniku połączenia się antygenu z przeciwciałem powstaje kompleks, który wiąże się z błoną komórkową mastocytów i zasadochłonnych krwinek białych, co z kolei powoduje uwalnianie histaminy z miejsc jej magazynowania i wywołuje objawy charakterystyczne dla zatrucia histaminą. Następuje wówczas:

* silny skurcz mięśni gładkich oskrzeli i przewodu pokarmowego, jak również mięśniówki głównych naczyń krwionośnych;

* porażenie mięśni naczyń włosowatych, co prowadzi do ich rozszerzenia i w konsekwencji do znacznego spadku ciśnienia krwi;

* wzrost przepuszczalności ścian naczyń włosowatych, co jest przyczyną tworzenia się obrzęków i wyprysków skórnych;

* podrażnienie zakończeń czuciowych, objawiające się świądem;

* wzmożone wydzielanie soku żołądkowego, jelitowego i trzustkowego, a także wydzieliny nosa i gruczołów łzowych.

Histamina działa za pośrerdnictwem dwóch rodzajów receptorów histaminergicznych tj: H1 i H2

różniących się budową i rozmieszczeniem w ustroju:

- receptory H1 występują głównie w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych,

w oskrzelach, a także w jelitach;

- receptory H2 są zlokalizowane w błonie śluzowej żołądka.

Obydwa typy receptorów należą do receptorów błonowych, które są sprzężone z białkiem regulatorowym G. Histamina wywiera wpływ na oba typy receptorów dzięki temu, że może ona istnieć w dwóch formach konformacyjnych. Receptory H1 są pobudzane przez konformer, w którym odległość między atomem azotu grupy aminowej, a atomem azotu znajdującym się w pierścieniu imidazolowym jest największa i wynosi 0,51 nm, natomiast drugi konformer histaminy, w którym odległość ta jest najmniejsza i wynosi 0,36 nm pobudza receptory H2.

Konformer pobudzający receptor H1

Konformer pobudzający receptor H2

NH2

0,36 nm.

0,51 nm.

Leki przeciwhistaminowe działają na zasadzie antagonizmu konkurencyjnego z histaminą, blokując kompetycyjnie te receptory, w rezultacie czego znoszą objawy pobudzenia tych receptorów przez histaminę. Antagoniści receptorów H1 nie znoszą uogólnionych reakcji, nie znoszą także objawów wstrząsu uczuleniowego. Działają leczniczo w miejscowych reakcjach uczuleniowych, objawiających się pokrzywką, obrzękiem badź świądem. Wskazaniem do ich stosowania jest katar sienny nosa, zapalenie spojówek, pokrzywki polekowe oraz stany zapalne skóry spowodowane np. ukąszeniem owadów. Ponadto leki te są podawane przy przetaczaniu krwi oraz są stosowane pomocniczo w leczeniu choroby lokomocyjnej.

Leki blokujące receptory H2 hamują syntezę i wydzielanie soku żołądkowego tj: pepsyny i kwasu solnego. Stosowane są w leczeniu choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy.

Leki przeciwhistaminowe charakteryzują się dużą wybiórczością działania, tzn. leki działające na receptory H1 nie działają na receptory H2 i vice versa

PODZIAŁ LEKÓW PRZECIWHISTAMINOWYCH

NA CZTERY GENERACJE

1. Pierwsza generacja obejmuje klasyczne leki przeciwhistaminowe, które działają wybiórczo na receptory H1. Leki będące antagonistami receptora H1 stosowane są w schorzeniach alergicznych; znoszą miejscowe objawy uczuleniowe; przenikają do ośrodkowego układu nerwowego i dlatego wiele z nich charakteryzuje się ubocznym działaniem depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy, co 2

objawia się między innymi uczuciem senności. Leki te działają również p/wymiotnie, dlatego są one stosowane w chorobie lokomocyjnej.

2. Druga generacja obejmuje leki wprowadzone do lecznictwa w latach 70-tych. Leki te są antagonistami receptorów H2; znalazły więc zastosowanie w leczeniu choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy.

3. Trzecia generacja to związki trójpierścieniowe wprowadzone do użytku w latach 80-tych; znalazły one zastosowanie w chorobach alergicznych, przy czym wykazują one silne działanie uboczne zarówno obwodowe jak i ośrodkowe.

4. Czwarta generacja obejmuje nowe leki przeciwhistaminowe charakteryzujące się znikomym lub całkowitym brakiem działania na ośrodkowy układ nerwowy. Jako antagoniści receptorów H1

stosowane są w chorobach alergicznych. Leki te powstały w następstwie modyfikacji klasycznych leków przeciwhistaminowych, mają one przedłużony czas działania, mogą być więc one stosowane tylko raz dziennie.

PODZIAŁ LEKÓW PRZECIWHISTAMINOWYCH

PIERWSZEJ GENERACJI

POD WZGLĘDEM CHEMICZNYM

CH2

Wzór ogólny leków p/histaminowych pierwszej

generacji

R O D Z A J P O C H O D N E J

* pochodne etanoloaminy:

-O-

* pochodne propanoloaminy

-O-CH2-

* pochodne etylenodiaminy

-NH-

* pochodne propylodiaminy

-N-CH2-

* pochodne propyloaminy

-CH2-

Jako R zazwyczaj występują grupy metylowe (-CH3), natomiast ugrupowanie arylowe reprezentowane jest najczęściej przez podstawnik benzhydrylowy (difenylometylowy), albo przez podstawnik składający się z jednego fenylu i jednego benzylu. Często też jeden z rodników fenylowych jest zastąpiony przez układ heterocykliczny. Korzystne dla działania leku jest wprowadzenie w pozycję „para” małego podstawnika, np.: halogenu lub ugrupowania metoksylowego.

W lekach tych musi być zachowana odpowiednia odległość między ugrupowaniem

aromatycznym a grupą aminową. Odległość ta winna odpowiadać odległości między atomami azotu jaka istnieje w jednym z konformerów histaminy (ok. 0,51 nm.)

LEKI PIERWSZEJ I TRZECIEJ GENERACJI

ad. 1. Pochodne etanoloaminy (eterowe pochodne aminoetanolu):

Diphenhydramini hydrochloridum

(synonim: Benzhydraminum hydrochloridum)

CH3

CH2

CH3

chlorowodorek N,N-dimetylo-2-(difenylometoksy)-etyloaminy

lub

chlorowodorek 2-benzhydryloksy-N,N-dimetyloetyloaminy

Lek wykazuje działanie wielokierunkowe. Blokując receptory H1 hamuje reakcje alergiczne, w powstawaniu których udział bierze histamina. Wykazuje także ośrodkowe działanie cholinolityczne -

lek zmniejsza sztywność i drżenie mieśniowe, co znalazło zastosowanie w leczeniu parkinsonizmu.

Przeciwdziała także wymiotom (jest wiec stosowany w chorobie lokomocyjnej. Ubocznym działaniem leku jest uczucie senności - jest to wynik wpływu na ośrodkowy układ nerwowy.

Dimenhydrinatum

(synonim: Aviomarin)

CH2

H3C

CH3

8-chloroteofilinian difenhydraminy

Lek o działaniu p/histaminowym i p/wymiotnym. Zapobiega wymiotom spowodowanym chorobą lokomocyjną lub zaburzeniami błędnika. Jest podawany profilaktycznie przed podróża, jak również w przypadku wystąpienia ostrych wymiotów. Wykazuje silne działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy, które powoduje upośledzenie sprawności psychofizycznej.

ad. 2. Pochodne etylenodiaminy:

Antergan

CH3

CH2

CH3

N-benzylo-N-fenylo-N’,N’-dimetyloetylenodiamina

Jest pierwowzorem leków blokujących receptory H1. Nie ma wiekszego znaczenia w lecznictwie. Wprowadzenie innego podstawnika przy azocie np. pirydyny

daje leki znacznie skuteczniejsze.

Chloropyramini hydrochloridum

(synonim: Chloropyribenzamin)

CH3

CH2

CH3

chlorowodorek N-(4-chlorobenzylo)-N-(2-pirydylo)-N’,N’-

-dimetyloetylenodiaminy

Lek wykazuje działanie p/histaminowe blokując receptory H1. Działa także p/wymiotnie, miejscowo znieczulająco i słabo uspokajająco. Środek jest używany przy leczeniu kataru siennego, pokrzywki, choroby lokomocyjnej. Znalazł także zastosowanie w przypadku wystąpienia wymiotów u kobiet cieżarnych.

Antazolini hydrochloridum

(synonim: Phenazolinum)

chlorowodorek 2-(N-benzylo-N-fenyloaminometylo)-2-imidazoliny

Antagonosta receptorów H1. Wykazuje aktywność uspokajającą i miejscowo znieczulającą.

Antazolina stosowana jest w uczuleniach polekowych, a także zapobiegawczo przy przetaczaniu krwi.

Cinnarizinum

(synonim: Cinnarizin, Stugeron)

CH2

1-difenylometylo-4-(3-fenylo-2-propenylo)-piperazyna

Lek wykazuje właściwości p/histaminowe, poza tym działa także bezpośrednio na mięśnie gładkie. Jest pełnym antagonistą wapnia - blokuje kanały wapniowe i tym samym hamuje wewnątrzkomórkową przemianę jonów Ca2+ (lek należy więc do spazmolityków muskulotropowych).

Oxatomidum

(synonim: Tinset)

1-[3-(4-difenylometylo-1-piperazynylo)-propylo]-1,3-dihydro-2H-

-benzimidazol-2-on

Działa p/histaminowo i p/alergicznie. Stosowany jest w alergicznym nieżycie nosa, zapaleniu spojówek, jak również w alergiach pokarmowych.

Bul izini hydrochloridum

(synonim: Longifene)

CH3

CH2

CH3

dichlorowodorek 1-(4-tertbutylobenzylo)-4-(4-chlorodifenylometylo)-piperazyny Środek p/histaminowy, p/wymiotny i p/alergiczny. Wykazuje także działanie uspokajające. Lek ten pobudza apetyt - jest to rzadkość wśród leków p/histaminowych.

ad. 3. Pochodne etylenodiaminy i propylenodiaminy z układem fenotiazynowym:

Pochodne fenotiazyny wykazują działanie p/histaminowe wówczas, gdy odległość między atomem azotu wbudowanym w układ heterocykliczny, a atomem azotu znajdującym się w łańcuchu bocznym odpowiada długości łańcucha dwuwęglowego. Jeżeli natomiast odległość ta jest równa długości łańcucha trójweglowego, to pochodne fenotiazyny wykazują wtedy działanie neuroleptyczne.

Promethazini hydrochloridum

(synonim: Promethazin, Diphergan)

CH3

CH2

chlorowodorek 10-(2-dimetyloaminopropylo)-fenotiazyny

Lek działa p/histaminowo (atomy azotu są połączone łańcuchem dwuwęglowym). Wykazuje także właściwości p/wymiotne i uspokajające. Znosi skutki działania histaminy na naczynia włosowate; w mniejszym stopniu działa na mięśnie gładkie oskrzeli i przewodu pokarmowego.

Dioxopromethazini hydrochloridum

(synonim: Prothenon)

CH3

CH2

chlorowodorek 5,5-ditlenku 10-(2-dimetyloaminopropylo)-fenotiazyny

Lek, podobnie jak poprzednie, jest antagonistą receptorów H1 - wykorzystywany jest więc jako środek p/histaminowy.

Alimetazini tartras

(synonim: Theralene)

CH3

CH2

winian 10-(3-dimetyloamino-2-metylopropylo)-fenotiazyny

Różni się od poprzednio omówionych leków z grupy fenotiazyny tym, że w łańcuchu bocznym dodatkowo występuje grupa metylenowa, a więc odległość pomiędzy dwoma atomami azotu wynosi trzy węgle. Lek działa uspokajająco, p/psychotycznie, p/histaminowo, p/serotoninowo, p/wymiotnie i p/kaszlowo.

Thiethylperazini maleas

(synonim: Torecan)

C2H5

CH2

CH3

maleinian 2-etylotio-10-[3-(4-metylo-1-piperazynylo)-propylo]-fenotiazyny

Wykazuje silne działanie p/wymiotne, p/kaszlowe - obwodowe i ośrodkowe, a także posiada właściwości p/histaminowe i p/psychotyczne.

ad. 4. Pochodne alkiloaminy:

Charakteryzują się znaczną siłą i długotrwałością działania. Korzystne jest wprowadzenie do pierścienia benzenowego w pozycję para podstawnika chlorkowego. W tej grupie leków zaobserwowano stereospecyficzność, sterowybiórczość działania, związaną z czynnością optyczną tych związków. Izomery prawoskrętne są bardziej aktywne farmakologicznie od izomerów lewoskrętnych.

Dexbrompheniramini maleas

CH3

CH2

CH3

maleinian D(+) 3-(p-bromofenylo)-3-(2-pirydylo)-propylodimetyloamina

Działa p/histaminowo. Zmniejsza wysięk, katar sienny, zapalenie zatok. Jest także stosowany w zapaleniu spojówek.

ad. 5. Pochodne propanoloaminy:

Clemastini fumaras

(synonim: Clemastinum, Tavegyl)

CH3

CH2

CH3

fumaran 1-metylo-2-[2-(α-metylo-p-chlorobenzhydroksy)-etylo]-pirolidyny

W tym leku atom azotu został uczwartorzędowiony grupą metylenową. Lek działa na receptyry H1. Nie wywiera działania cholinolitycznego, adrenolitycznego, antyserotoninowego. Nie działa także na ośrodkowy układ nerwowy. Lek jest stosowany w stanach alergicznych. Najczęściej w pokrzywce, jak również w polekowych stanach alergicznych.

Quifenadini hydrochloridum

(synonim: Fencarol)

CH2

chlorowodorek 3-chinuklidynylo-difenylokarbinolu

Działa p/histaminowo, natomiast nie wykazuje działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy. Lek jest stosowany podobnie jak leki dotychczas omówione.

ad. 6. Związki trójpierścieniowe:

Leki z grupy związków trójpierścieniowych powodują wystąpienie silnych - obwodowych i ośrodkowych - skutków ubocznych . Są to farmaceutyki działające za pomocą receptora H1.

Mephydrolini napadisilas

(synonim: Omeril)

CH3

CH2

1,5-naftaleno-disulfonian 5-benzylo-2-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-

-pirydo [4,3-b]-indolu

Działa p/histaminowo słabiej i krócej od prometazyny. Wykazuje słabe działanie uspokajające.

Cyproheptadini hydrochloridum

(synonim: Peritol, Protadyna)

H3C

chlorowodorek 4-(5-dibenzo-[a,d]-cykloheptatrienylideno)-1-metylopiperydyny

Lek działa p/histaminowo oraz p/serotoninowo. Jest stosowany w bólach głowy

spowodowanych zaburzeniami krążenia mózgowego, np. w migrenie. Poza tym pobudza łaknienie i działa uspokajająco.

Ketotifeni hydrofumaras

(synonim: Ketotifen, Zaditen, Pozitan)

H3C

wodorofumaran 4,9-dihydro-4-(1-metylo-4-piperydynylideno)-10H-benzo[4,5]-

-cyklohepta [1,2-b]-tiofen-10-onu

Lek ten działa według dwóch mechanizmów:

* wykazuje wyraźne działanie na receptor H1;

* lek ten stabilizuje błony mastocytów (komórek tucznych), przez co hamuje

wydzielanie endogennej histaminy.

Ketotifen jest stosowany w zapobieganiu dychawicy oskrzelowej wywołanej alergenami -

dychawica atopowa.

ad. 7. Grupa kromony:

Natrii cromoglicas

(synonim: Intal, Lomusol)

CH2

OOC

COO

sól sodowa kwasu 5,5`-(hydroksytrimetylenodioksy)-bis-(4-oksochromenylo-

-2-karboksylowego)

Intal hamuje uwalnianie endogennej histaminy z mastocytów, a nie wykazuje działania receptorowego. Hamuje degranulację mastocytów poprzez hamowanie wnikania jonów Ca2+ do wnętrza komórki. Jest stosowany zapobiegawczo w astmie atopowej, w siennym zapaleniu nosa oraz w alergicznych schorzeniach oczu.

Nedocromilum natricum

(synonim: Nedocromil sodium, Tilade - aerozol)

OOC

COO

CH2

CH3

sól disodowa kwasu 9-etylo-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propylo-4H-pirazo-

-[3,2-g]-chinolino-2,8-dikarboksylowego

Lek jest stosowany w profilaktyce napadów dychawicy oskrzelowej, wywołanej alergenami.

Hamuje syntezę i uwalnianie histaminy. Nie działa rozkurczająco i nie jest stosowany w ostrym napadzie astmy.

LEKI CZWARTEJ GENERACJI

Leki tej grupy wykazują znikome, lub nie wykazują żadnego działania na ośrodkowy układ nerwowy. Ich struktura jest następstwem modyfikacji struktury klasycznych leków p/histaminowych.

Leki te charakteryzują się przedłużonym czasem działania. Mogą być stosowane raz na dobę.

Cetrizini dihydrochloridum

(synonim: Zyrtec)

CH2

COOH

chlorowodorek kwasu 2-[4-(4-chlorobenzhydrylo)-1-piperazynylo]-

-etoksyoctowego

Wybiórczy antagonista receptorów histaminergicznych H1. Działa silnie i długotrwale.

Stosowany w leczeniu objawowych stanów alergicznych.

Astemizolum

(synonim: Hismanal)

CH2

OCH3

CH2

1-(4-fluorobenzylo)-2-[1-(4-metoksyfenylo)-(4-piperydynylo)]-amino-

-benzimidazol

Lek działa silnie i długotrwale na receptor H1. Nie wywiera wpływu na ośrodkowy układ nerwowy. Stosowany jest tak samo jak lek poprzednio omówiony.

Terfenadinum

(synonim: Teldane)

CH3

(CH2)3

CH3

α-(p-tertbutylofenylo)-4-(4-hydroksydifenylometylo)-1-piperydyno-butanolu

Lek jest inhibitorem receptorów histaminergicznych H1. Działa do 10 godzin. Stosowany podobnie jak leki dotychczas omówione.

Loratadinum

(synonim: Claritine)

OOC

5C2

ester etylowy kwasu 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo [5,6]-cyklohepta [1,2-b]--pirydyn-11-ylideno-1-piperydyno-karboksylowego

Lek jest selektywnym antagonistą obwodowych receptorów H1, o przedłużonym czasie działana. Nie wywiera wpływu na ośrodkowy układ nerwowy. Zastosowanie takie jak leków poprzednio omówionych.

LEKI DRUGIEJ GENERACJI

Leki te działają p/histaminowo, powodując zmniejszenie wydzielania soku żołądkowego (głównie pepsyny i kwasu solnego). Są to antagoniści receptora H2, znajdującego się w błonie śluzowej żołądka. Cechuje je duża wybiórczość działania. Leki te są stosowane w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy.

Antagoniści receptora H2 zawierają w swojej strukturze płaski pierścień aromatyczny o charakterze zasadowym, np. imidazolowy, obojętny pierścień furanu lub pierścień tiazolu. Drugim składnikiem jest ugrupowanie polarne. Te dwa fragmenty są połączone łańcuchem etylotiometylowym.

Cimetidinum

(synonim: Altramet, Tagamet, Belomet, Cinamet)

CH2

CH3

1-cyjano-2-metylo-3-{2-[(5-metylo-4-imidazolilo)-metylo-tio]-etylo}-guanidyna

Ranitydyni hydrochloridum

(synonim: Ranigast, Ranisan, Ranitol, Zantac)

H3C

CH2

CH3

chlorowodorek N-{2-[5-(dimetyloaminometylo)-furfurylotio]}-N`-metylo-

-2-nitro-1,1-etenodiaminy

Wprowadzenie zamiast pierścienia imidazolu układu furanu powoduje bardzo silny spadek aktywności leku. W celu zwiększenia aktywności wprowadzono do pierścienia furanu podstawnik zasadowy. W efekcie lek działa osiem razy silniej od Cymetydyny.

Famotidinum

(synonim: Ulfamid)

(prep. Famogast-Polfa)

CH2

SO2

NH2

H2N

NH2

3-[2-(diaminometylenoamino)-4-tiazolilometylotio]-N-

-sulfamoilopropionamidyna

Pierścień tiazolu w pozycji 2 posiada podstawnik o charakterze zasadowym, przez co działa dwadzieścia razy silniej niż Cymetydyna.



Zażywając leki przeciwhistaminowe drugiej generacji, należy uważać, gdyż mogą one powodować wystąpienie efektów ubocznych, tj.:

* bóle i zawroty głowy;

* zaparcia lub biegunki.

Długotrwałe zażywanie Cymetydyny prowadzi do:

*nieprawidłowej gospodarki hormonalnej;

* zaburzeń psychicznych;

* hamowania czynności enzymów mikrosomalnych wątroby;