Wydalanie leków i ich metabolitów
Wydalanie leków i ich metabolitów przez organizm ludzki zachodzi poprzez:
• nerki – większość leków – w postaci niezmienionej albo jako rozpuszczalne w wodzie metabolity
• wątrobę i żółć – niektóre leki – wydzielane do żółci podlegają później często wtórnej reabsorpcji z jelit
• płuca – substancje lotne np. gazy znieczulające
• mleko, pot, ślina – w mniejszym stopniu
Najważniejszym mechanizmem wydalania leków i ich metabolitów jest eliminacja przez nerki. Niektóre substancje (np. penicylina) przechodzą szybko i niemal całkowicie z krwi do nerek a inne (np. diazepam) bar-dzo powoli. Produkty metabolizmu (reakcji I i II fazy) zawsze przechodzą szybciej do nerek niż związki macierzyste.
Za eliminację leków w nerkach odpowiedzialne decydują 3 mechanizmy:
• filtracja kłębuszkowa
• czynne wydzielanie i reabsorpcja kanalikowa
• bierna dyfuzja przez nabłonek kanalików
Filtracja kłębuszkowa
• Filtracji przez kłębuszki nerkowe ulega ok. 20% przepływającej przez nerki krwi.
• Do przesączu pierwotnego przedostać się mogą jedynie cząsteczki leków o masie cząsteczkowej do 20 000. Dlatego większość leków przesącza się bez problemów.
• Jeśli jednak lek w dużym stopniu związany jest z albuminami (m. cz.
68 000), to nie przechodzi do przesączu a jego klirens jest odpo-wiednio mniejszy.
• Na filtrację kłębuszkową mają wpływ czynniki zmieniające przepływ nerkowy.
1
Czynne wydzielanie kanalikowe i reabsorpcja
• 80% krwi przepływającej przez nerki przechodzi przez naczynia włosowate okołokanalikowe kanalika proksymalnego. Z nich do światła kanalika transportowane są leki.
• Ponieważ leki transportowane są z wykorzystaniem mechanizmu transportu aktywnego (a więc także wbrew gradientowi stężeń) czynne wydzielanie kanalikowe jest najbardziej efektywnym mechanizmem eliminacji leków przez nerki – stężenie leku w osoczu może zmniejszyć się nawet do wartości bliskich zera.
• Białka przenośnikowe można podzielić na dwie grupy w zależności od tego czy transportują leki o odczynie kwaśnym czy zasadowym.
• W przeciwieństwie do filtracji kłębkowej, transport czynny osiąga du-
że wartości klirensu nawet jeśli lek jest w dużym stopniu wiązany z białkami osocza (spadek stężenia wolnego leku w osoczu wskutek je-go transportu do kanalika powoduje dysocjację leku z połączenia z albuminami i ponowny wzrost fazy wolnej)
• Duża grupa leków korzystać może z tego samego układu transportującego, co powodować może zjawisko kompetycyjnego hamowania.
Można to wykorzystać – np. probenecyd hamuje wydalanie penicyliny przedłużając w ten sposób jej działanie.
Dyfuzja przez kanaliki nerkowe
• Podczas przechodzenia przesączu przez kanalik dochodzi do biernej reabsorpcji wody (ok. 99% objętości pierwotnego przesączu ulega biernej reabsorpcji).
• Jeśli ściana kanalika jest przepuszczalna dla cząsteczek danego leku zostanie on ponownie wchłonięty wraz z wodą.
• Dlatego leki dobrze rozpuszczalne w tłuszczach są tak wolno wydalane przez nerki.
• Jeśli lek składa się z cząsteczek spolaryzowanych, a więc słabo prze-nikających przez ścianę kanalika – jego stężenie w świetle kanalika będzie wielokrotnie wyższe niż w osoczu (glikozydy, aminoglikozydy).
• Dla leków będących słabymi kwasami lub zasadami kluczowe znacze-nie dla tego mechanizmu ma pH moczu – w moczu kwaśnym groma-dzić się będą słabe zasady, a w moczu zasadowym – słabe kwasy.
2
Klirens nerkowy jest to objętość osocza ulegająca całkowitemu oczysz-czeniu przez nerki z danej substancji w jednostce czasu (minuta).
C V
m m
CL =
Co
Cm – stężenie leku w moczu
Vm – objętość moczu
Co – stężenie leku w osoczu
Czyli klirens leku równy np. 20 ml/min oznacza, że w ciągu minuty z danego leku oczyszczane jest całkowicie 20 ml osocza.
Przepływ krwi przez:
Nerki ~
600
ml/min
Kłębuszki nerkowe (20%)
~ 120 ml/min
W związku z tym:
Substancje
• wydalane wyłącznie poprzez przesączanie kłębuszkowe
• nie wchłaniane zwrotnie w kanalikach
będą miały klirens nerkowy ok. 120 ml/min (inulina) Substancje
• wydalane poprzez przesączanie kłębuszkowe oraz wydalanie czynne w kanalikach
• nie wchłaniane zwrotnie w kanalikach
będą miały klirens nerkowy ok. 600 ml/min (kwas p-aminohipurowy) Substancje
• wchłaniane zwrotnie w kanalikach
będą miały niski klirens nerkowy (nawet poniżej 1 ml/min)
3
Pacjenci z niewydolnością nerek powinni mieć korygowaną dawkę leku w zależności od wyliczonego klirensu kreatyniny endogennej wg wzoru: klirens kreatyniny
Dawka =
normalna
Dawka
×
ml
100
/ min
Wzór ten jest odpowiedni jedynie dla leków wydalanych w całości przez nerki. Jeśli lek jest wydalany także w inny sposób należy uwzględnić tylko frakcję wydalaną przez nerki.
Wydalanie z żółcią
• Komórki wątrobowe wydzielają do żółci różnorodne substancje za-równo na drodze dyfuzji biernej jak i aktywnego transportu.
• Leki lipofilne oraz sprzężone formy leków hydrofilnych (szczególnie z kw. glukuronowym) gromadzą się w ten sposób w żółci i z nią dosta-ją się do jelita.
• W jelicie kwas glukuronowy zwykle się odszczepia, uwalniając aktywną postać leku, która po ponownym wchłonięciu z jelita może ten cykl powtórzyć. Cykl ten nazywa się krążeniem jelitowo-wątrobowym.
• Mechanizm ten może przedłużyć działanie niektórych leków, takich jak morfina czy etynyloestradiol
4