Molekularnej podstawy starzenia się

1. Definicje i teorie starzenia się

Pomimo obiecującego nagłówka muszę was rozczarować… nie ma definicji

starzenia się, aczkolwiek wyróżniamy kilka przemian zachodzących w

organizmie, których opis może od biedy służyć za takową. Są to:

• Postępujący z wiekiem spadek żywotności organizmu.

• Zachodzące z upływem czasu nieodwracalne zmiany w organizmie.

• Suma ubytków biologicznych gromadzących się po okresie dojrzewania

• Wzrastająca wrażliwość na czynniki szkodliwe powodujące coraz

większe wahania homeostazy

• Zespół procesów zanikowych w narządach ciała, które pojawiają się z

końcem procesów wzrostowych.

Teorie dot. podstaw starzenia się

1. Teorie zużycia. Im szybsza przemiana materii, tym krótsze życie. Np.

ryjówka, której serce uderza 750 razy na minutę żyje 1,5 roku, podczas gdy

słoń, który ma 30 razy niższy metabolizm, żyje 80 lat. Organizmy o bardzo

wolnym metabolizmie, jak żółwie, czy krokodyle żyją bardzo długo. W świetle

ostatnich badań teoria ta łączona jest ponadto z teorią wolnorodnikową

(Harmana) i teorią mutacji.

2. Teorie zatrucia. W komórkach nieulegających podziałom z wiekiem

gromadzi się substancja zwana lipofuscyną. Tempo jej akumulacji jest bardzo

różne u różnych organizmów. Nie jest ona czynnikiem powodującym

starzenie, ale raczej wskaźnikiem szybkości przebiegu tego procesu.

Lipofuscyna jest mocno usieciowanym lipoproteidem, gromadzącym się w

lizosomach, a jej odkładanie świadczy o dużej ilości wolnych rodników

tlenowych, za czym przemawia fakt, że podawanie przeciwutleniaczy

powoduje spowolnienie jej akumulacji, a jak się ma szczęście to nawet jej

zaniku.

Inną teorią zatrucia jest teoria Miecznikowa, mówiąca o zatruwaniu

organizmu przez jady bakteryjne powstające w jelicie grubym oraz teoria

odkładania się soli wapnia lub cholesterolu. Jeszcze głupsza jest teoria

odkładania się w organizmie z wiekiem ciężkiej wody.

3. Teoria sieciowania. W miarę upływu czasu we wszystkich makromolekułach

o długim okresie półtrwania dochodzi do wytworzenia się wiązań

poprzecznych, co nazywamy sieciowaniem. Jak zwykle wszystkiemu winne

są wolne rodniki powstające w mitochondriach. Sieciowaniu ulega między

innymi kolagen, białka soczewki oka (zaćma!), a także kwasy nukleinowe.

Proces ten powoduje utratę bądź zaburzenie ich funkcjonalności.

4. Teoria Hayflicka. Inaczej zwana teorią ograniczonej liczby podziałów.

Opiera się na fakcie, iż większość komórek takich jak: fibroblasty,

chondrocyty, astrocyty czy keratynocyty ma ograniczoną liczbę podziałów.

Jedynie komórki linii zarodkowej, hemopoetyczne szpiku i nowotworowe

wydają się być nieśmiertelne. Fibroblasty różnych organizmów są zdolne do

różnej liczby podziałów. Fibroblasty ludzi cierpiących na progerię cechują się

mniejszą liczbą możliwych podziałów. Najnowsze badania dowodzą, że wpływ

na to ma obecność telomerów na końcach chromosomów, które ulegają

skróceniu po każdym podziale.

5. Teoria Orgela. Zwana teorią katastrofy błędów. Opiera się na dwóch

postulatach. (1) przenoszenie informacji na drodze DNA-RNA-białko nie

zachodzi ze 100% dokładnością. (2) w przenoszenie informacji genetycznej

zaangażowane są enzymy i regulatory. Nawet niewielkie błędy w ich

strukturze powodują wadliwe funkcjonowanie. Powoduje to wystąpienie

kolejnych błędów, z którymi mechanizmy naprawy w pewnym momencie nie

mogą sobie poradzić. Prowadzi to do zaburzenia funkcjonalności komórki, a

po przekroczeniu punktu krytycznego- śmierci. Szczególnie groźne są

mutacje w genach kodujących enzymy naprawcze DNA. Nienaprawiane

mutacje są przyczyną nie tylko przyspieszonego procesu starzenia, ale także

wielu chorób dziedzicznych czy nowotworów. Liczne doświadczenia dowodzą

prawdziwości tej teorii. Czynniki mutagenne jak promieniowanie jonizujące,

czy różne związki chemiczne przyspieszają starzenie, powodując uszkodzenia

DNA (patrz mechanizmy naprawy i wpływ leków cytostatycznych).

Dowiedziono też, że Polimeraza DNA starych komórek robi znacznie więcej

błędów, niż nówka.

6. Teoria skracania telomerów. Telomery, jak już wspominałem, są to

końcowe odcinki chromosomów, chroniące je przed zniszczeniem. Nie są one

replikowane z resztą genomu, ale dobudowywane enzymatycznie po każdym

podziale. U ludzi z progerią są one znacznie krótsze niż u zdrowych. W

nowotworach nie ulegają one skróceniu, gdyż występuje w nich enzym zwany

telomerazą, który zawsze odbudowuje je do pełnej długości.

7. Teoria mutacji somatycznych. W starzejących się komórkach wzrasta

liczba aberracji chromosomowych. Zmienia się także stopień acetylacji,

metylacji i fosforylacji białek chromatyny. Szczególnie intensywnie proces

uszkadzania DNA zachodzi w mitochondriach, gdzie występuje zawsze

w pizdu wolnych rodników. Mechanizmy naprawy w starych komórkach

funkcjonują gorzej niż w młodych, co prowadzi do coraz częstszych mutacji.

8. Teoria mutacji mtDNA. mtDNA zbudowany jest z ok. 17 kb i zawiera ok. 37

genów. Od jądrowego różnią go następujące cechy; (1)nie jest połączony z

histonami. (2)nie ma enzymów naprawy. (3)dziedziczony głównie po matce.

(4)bardzo narażony ma powstające In situ wolne rodniki. (5)jest przepisywany

i transkrybowany w całości. (6)geny ułożone są w nim w sposób ciągły.

(7)często zachodzą w nim duże delecje. Mitochondria uszkodzone przez

wolne rodniki i inne złe rzeczy tracą swą wydolność energetyczną, przez co

komórce zaczyna brakować energii. Uszkodzone mitochondria tworzą

usieciowane

kompleksy,

odkładane

w

lizosomach.

Dowodem

potwierdzającym wpływ stanu mitochondriów na długość życia jest ścisła

korelacja długości życia potomstwa z długością życia matki, od której

pochodzą prawie wszystkie mitochondria.

9. Teoria Harmana. Zwana teorią wolnorodnikową. Co to jest wolny rodnik wie

każdy, jak powstaje chyba też. mogą one nieodwracalnie uszkadzać komórki,

reagując z białkami i kwasami nukleinowymi, a także utleniając fosfolipidy

błony komórkowej. Organizm jest przed nimi chroniony przez dysmutazę

ponadtlenkową, katalazę i peroksydazę glutationową. Oprócz enzymów

ważną rolę grają tu antyoksydanty, takie jak: witamina C, witamina E, beta-

karoteny i kwas moczowy. Doświadczanie stwierdzono, że dodawanie do

pożywienia przeciwutleniaczy może mieć istotny wpływ na długość życia.

Teoria ta jest w zasadzie jednoznaczna z wyżej wymienionymi.

10. Teoria immunologiczna. Zakłada, że przyczyną starzenia się jest

postępujące z wiekiem osłabienie systemu immunologicznego. Układ

immunologiczny jest regulowany przez geny układu MHC, układ dokrewny

oraz nerwowy. W starzejącym się organizmie powstają białka o zmienionej

strukturze, które są traktowane przez układ odpornościowy jak obce

antygeny. Mutacje genów w limfocytach B i T upośledzają ich funkcje, co z

biegiem lat powoduje, że organizm jest bardziej podatny na zakażenia oraz

występowanie komórek nowotworowych, które w normalnych warunkach

powinny były zostać usunięte.

Starzenie się przebiega u różnych osobników jednego gatunku z różną

szybkością, co oznacza, że wiek biologiczny może się różnić od metrykalnego.

Przykładem ilustrującym to zjawisko są osoby cierpiące na progerię, które w

wieku 10 lat mają fenotyp osoby starej i umierają na zawał serca, podczas gdy

niektórzy ludzie w wieku 90 lat zachowują nadal wysoką sprawność.

Sposobem na przedłużenie życia jest ograniczona dieta, gdyż niska

kaloryczność wpływa na mniejsze zużycie tlenu, co niesie ze sobą

wytwarzanie mniejszej ilości wolnych rodników w mitochondriach.