wykład 4
dr hab. n. med. Andrzej Marszałek, prof. UMK
Choroby genetycznie uwarunkowane
uwarunkowane
choroby genetyczne
• mutacje
• choroby „mendlowskie”
– AD, AR, chr X
• zaburzenia budowy białek strukturalnych
• zaburzenia budowy receptorów
• zaburzenia białek enzymatycznych
• choroby cytogenetyczne
• choroby wielogenowe
uwarunkowane genetycznie
choroba
no./1000 Ŝywo-urodz.
zaburzenie
ślepota na kolory czerwony/zielony
80 (♂)
X
dominująca otoskleroza
10
AD
zespół Klinefeltera
2 (♂)
zab. chr
rodzinna hypercholesterolemia
2
AD
zespół Downa
1,5
zab. chr
zespół XYY
1,5 (♂)
zab. chr
wielotorbielowatość nerek
1
AD
(postać dorosłych)
zespół XXX
0,6 (♀)
zab. chr
Mukowiscydoza
0,5
AR
Najczęstsze choroby
uwarunkowane genetycznie
choroba
no./1000 Ŝywo-urodz.
zaburzenie
upośledzenie umysłowe związane
0,5 (♀)
chr X
z łamliwym chromosomem X
nerwiakowłókniakowatość
0,4
AR
zespół Turnera (X0)
0,4 (♀)
zab. chr
dystrofia mięśniowa Duchenne
0,3 (♂)
chr X
hemofilia A
0,2 (♂)
chr X
trisomia 18 (z. Edward’s)
0,12
zab. chr
polipowatość jelita grubego
0,1
AD
trisomia 13 (z. Patau)
0,07
zab. chr
• NF-2 → obustronna neurofibromatoza n VIII (22q12 → merelina/schannomina)
• NF-1 → ch. von Recklinghausena (90%) (17 → neurofibromina – supresor dla białka RAS)
– liczne guzki
– zmiany skórne (café-au-lait)
– guzki Lischa (hamartoma w obrębie tęczówki)
• Inne cechy:
– oszpecający wygląd
– u 3% chorych przemiana złośliwa
– ↑ryzyka rozwoju innych guzów:
• glejaki n. II
• oponiaki
• pheochromocytoma
• zmiany kostne (30-50%chorych)
zespół Marfana
choroba tkanki łącznej, manifestująca się głównie zmianami w: kośćcu, narządzie wzroku, układzie sercowo-naczyniowym oraz skórze.
Cechy charakterystyczne:
długie i smukłe kończyny („pająkowate palce)
70-85% rodzinne występowanie, AD (15q21.1), ale genetycznie heterogenne
ok. 15% mutacje sporadyczne
ok. 2-3/10,000 (USA)
♂ umierają w 3 dekadzie Ŝycia, ♀ w 4 dekadzie
• Patogeneza:
gen dla fibrilliny → fibrillina (glikoproteina) → powstawanie agregatów
→ upośledzenie sieci mikrowłókienkowej → nieprawidłowe rusztowanie dla depozytów elastyny
morfologia:
pacjenci zwykle wysocy
(części ciała dolna > górna; długie kończyny ; + arachnodaktylia)
nadmierna rozciągliwość więzadeł (dłonie, stopy);
czaszka wieŜowata
zniekształcenia kręgosłupa (kyphosis, scoliosis, skręcenia)
zniekształcenia kośćca → pectus excavatum/klatka ptasia
zmiany oczne (”ectopia lentis”; myopia; odwarstwienia siatkówki)
zmiany sercowo-naczyniowe:
osłabiona bł. środkowa aorty → rozwarstwienie aorty (30-45% zgonów)
wypadanie zastawki mitralnej (”floppy valvae”)
cystic medianecrosis aortae
niedomykalność zastawki aortalnej
Zespoły Ehlers-Danlos
• choroba AR charakteryzująca się:
– przewlekłymi zapalenia płuc
– niewydolność czynności egzokrynnych trzustki
– powikłania wynikające zastoju gęstego śluzu choroby lizosomalne
(choroby spichrzeniowe)
typ Ia/ choroba von GIERKE
Niedobór: - glukozo-6-fosfatazy
AR, (1/100,000 - 400,000)
Pierwsze objawy: → do 12 mŜ, (hypoglyycmia hepatomegaly) Cechy charakterystyczne:
Okrągła twarz („pełne policzki”)
Uniesiony brzuch (hepatomegalia i splenomegalia), cienkie kończyny, xanthomas, retinal lipemia) Inne: mały wzrost, renomegaly, anemia (srednionasilona), krwawienia Rozwój dziecka:
•
N w czasie pierwszych miesięcy
•
Upośledzenie, opóźnione dojrzewanie
Zaburzenia laboratoryjne:
hypoglycemia 0.8mmol/L (15mg/L)
AspAT, AlAT ↑
kwasica mleczanowa
hyperlipedemia (TG, Ch ↑)
hyperuricemia
morfologia:
↑ glycogen (cytoplsm, nucleus)
stłuszcenie hepatocytów
brak włoknienia
Niedobór translokazy mikrosomalnej glukozo-6-fosfatazy Częstość: 1/5 - 1/100 of type I
Klinicznie jak typ I, (objawy powaŜniejsze) dodatkowo:
neutropenia
zaburzona migracja neutrofilii
nawracające zakaŜenia ropne
typ III/ choroba CORI
Niedobór enzymu debranching enzyme, AR (częstsza GSD; gł. śydzi z Pł. Afryki) W pierwszym roku Ŝycia:
hypoglycemia and hepatomegaly
splenomegaly (> typ Ia)
Zmiany kostne
Miopatia m. serca (łagodna u dzieci, powaŜna u dorosłych) Zaburzenia laboratoryjne:
Mleczany - N
ketoza
AspAT, AlAT ↑
hiperlipidemia (Tg, Ch ↑ w 75% przypadków) hyperuricemia (rzadko)
morfologia:
Podobnie jak typ Ia, ale:
Mniej złogów lipidów; więcej włóknienia
Niedobór wątrobowej fosforylazy, AR (mutacja?)
[moŜe być aktywowana przez kinazę b fosforylazy]
Zmiany kliniczne i laboratoryjne jak w typie III, ale łagodniejsze: hypoglycemia
hepatomegaly
typ VIa; VIII; IX
•
Niedobory fosforylazy kinazy b
•
Związane z chr X (heterogenne)
•
Klinicznie:
–
łagodne
–
♂ łagodne objawy
• Niedobór miofosforylazy**
• objawy:
•
- ból po wysiłku (2-3 dekada)
•
- myoglobinuria
•
- niewydolność nerek
•
- brak zaburzeń metabolicznych w wątrobie i sercu
• morfologia:
•
- glikogen → w obszarach pod sarkolemmalnych
• śmiertelna postać niemowlęca - hypotonia wywołana**
(rzadko)
typ VII
• Niedobór fosfofruktokinazy mięśniowej (Występuje w mięśniach i erytrocytach )
• Objawy jak typ V
•
dodatkowo:
•
łagodna niesferocytarna niedokrwistość hemolityczna
•
Niedobór α-glukozydazy (kwaśnej maltazy)
•
> 1/100,000; bez hypoglikemi i ketozy
•
Postać niemowlęca:
– Objawy w ciągu pierwszych 6 miesięcy (nawet przy porodzie)
– hypotonia, osłabienie m. szkieletowych
– Znaczna kardiomegalia
– Macroglossia, hepatomegaly
– ↑ Fosfokinaza kreatyninowa i aldolaza
– Zgon w 2-3 rŜ
(niewydolność serca)
•
Postać młodzieńcza →postepująca dystrofia mięśniowa, brak objawów ze strony serca
– PrzeŜycia 2-3 dekada
– EM: mięśniu → połączone z błonami wakuole zawierające glikogen
– TakŜe nadmierne złogi glikogenu w wątrobie i CNS (rogi przednie rdzenia) typ IV/ ch ANDERSENA
• AMYLOPECTINOSIS
• Niedobór enzymu rozgałęziającego
• Rzadka AR
• a) hepatomegalia (+marskość) + hypotonia
• b) zajęcie serca + znaczna hypotonia (zgon 2-3rz)
lipidozy
d
o
r
b
ha
y
b
.
P
g
n.
e
a
m
n
e
t
d
e
o
.
t
A
w
m
y
n
c
d
y
r
z
z
k
o
e
n
ł
j
a
r
i
M
e
d
f
a
r
o
u
s
4
z
l
w
ał
o
e
a
k
g
,
r
p
u
r
i
o
n
a
f.
k
U
o
M
w
K
ane
•
•
•
•
•
•
c
c
z
z
z
c
m
–
h
h
a
a
a
h
o
o
b
b
b
A
u
o
r
r
u
u
u
D
t
r
a
o
o
o
r
r
r
,
c
C
b
b
z
z
z
A
b
c
j
y
y
e
e
e
y
e
R
h
h
n
n
n
w
c
,
„
i
i
i
y
a
a
a
m
o
u
o
i
c
e
t
h
o
l
b
b
b
e
r
w
r
r
o
g
i
u
u
n
o
o
g
a
X
e
d
d
d
e
ł
b
a
b
n
e
o
o
lo
r
n
e
k
y
y
w
w
w
u
o
t
w
y
e
y
y
s
g
n
g
c
n
k
e
r
b
z
z
e
i
e
k
e
i
e
n
y
c
a
”
n
o
n
e
m
e
łe
a
p
e
w
e
k
t
t
y
o
t
t
s
y
a
y
c
r
t
ó
r
z
u
c
n
c
w
n
k
z
e
z
y
t
c
u
n
n
h
ra
e
ie
ln
ych
p
t
h
d
z
n
z
u
M
z
(
w
z
z
r
z
d
ś
ri
r
s
o
is
e
y
e
e
ł p
u
e
p
o
s
a
o
i
e
e
e
o
le
o
li
o
m
s
p
rw
o
m
k
s
e
s
s
d
s
m
p
m
p
m
o
tr
ś
o
p
s
lo
p
p
z
p
o
o
f
o
ó
ia
l
l
i
e
w
ó
t
ó
ó
i
ó
i
w
i
ł
ł
a
t
n
n
i
i
f
k
w
ć
o
ł
ł
ł
t
a
a
li
i
T
d
i
n
u
a
a
a
a
o
y
z
s
X
r
X
D
a
K
j
1
t
1
u
w
m
e
u
c
X
d
b
Y
o
l
ą
n
u
3
o
8
A
m
r
n
y
X
o
ie
Y
w
h
in
c
a
n
(
ś
(
i
łó
c i
w
d
r
e
o
l
a
ę
o
n
y
e
k
w
z
ć
z
k
e
h
o
p
f
o
o
.
.
ś
r
P
je
E
n
a
n
r
u
i
o
c
a
z
s
w
a
e
e
t
l
m
a
ły a
r
a
li
d
io
(X
a
m
h
N
c
lt
o
o
c
a
c
t
o
h
e
s
ry
h
N
t
ta
w
w
0
k
y
r
r
h
o
a
o
ra
k
or
r
u
a
o
a
)
o
o
w
s
b
u
)
ś
l
c
g
s
ł
a
ć
l
e
z
ob
u
a
e
o
r
a
)
r
r
u
d
D
a
o
w
m
n
n
s
o
e
a
’
u
t
j
t
z
r
n
e
b
s
o
e
c
w
j
e
)
c
ś
e
k
r
e
a
c
e
r
g
h
ć
m
zw
z
o
o
k
k
o
e
o
l
n
z
e
y
o
n
X
ią
ę
m
/
n
z
w
z
ę
e
a
s
i
i
w
a
e
s
l
ne
a
o
t
n
a
t
s
n
y
s
n
z
z
e
e
e
e
n
o
g
n
o
g
./
c
./
c
10
e
1
0
0
0
0
0
h
0
e
0
1
0
h
8
0
0
0
,2
,3
,4
0
,5
0
n
,
,
Ŝ
o
0
,6
,5
1
2
0
0
n
0
,
1
,
y
1
2
(
1
Ŝ
o
,
7
1
2
(♂
(♂
(♀
4
(♀
w
e
5
(
,
o
r
♀
(♂
5
♂
0
(♂
yw
e
)
o
r
)
)
)
)
-u
t
o
)
)
)
-u
t
o
ro
y
ro
y
d
b
d
b
z.
c
z.
c
y
y
z
z
n
n
i
i
z
z
z
z
e
z
z
z
z
z
e
a
a
c
c
a
a
a
a
a
a
a
b
A
b
h
h
b
A
ch
bu
A
b
A
b
b
A
b
A
bu
.
D
.
r
r
.
R
r
rz
R
.
.
.
.
X
c
c
c
e
c
D
c
c
D
c
D
rz
h
h
X
X
h
X
n
h
h
h
h
en
r
r
r
ie
r
r
r
r
ie
•
•
•
•
e
r → n
P
C
s k c
I
( N
( N
u
d
a
k o h
–
–
–
n
–
–
–
1
2
s
e
z u l
ó
n
a
t
ś o
7 F
2 F
c
o
♂
o
o
h 7
d
r ć
t p
h
r
↑
u
o
e
g
z
l
-
q -
o o f
g
k
k
e 0
ł
z c o
r
u
i
w
b
e
u
.
.
y
t -
e
•
•
•
•
s
i
→ 1
2
u b
y
3
c
u
m
c
1
z
ś
a l r
n
m
e
1
8
g
2
r
e i
5
5
i
c
.
z
%
e
z
z
n
→
2 →
i
, a
z
p
o
g
p
k
a
n
n
n
l
e
i
d l
e
-
o
e
y
h
n
m
h
p
l
3
%
%
i
z
g
t
e
k
e
c
i
n
e
i
a
i
n
r
e z
a
a
/
a k
e
o
c
i
j
a
c
h
e
→
e
L
y
c
o
g
u
a
e
o
n
a
h
a
y
i
h
b
1
s
y
e
:
j
m
r
r
r a
s
n
n
d
ą
0
o
m
a
c
i
k
r
o
z n
a
j
:
s
u
r
y
h
i
o
ą
c
k
z
o .
m
r
u
n →
n
,
u
d
k
ą
u
k
k
r
k
r
n
z
y
c
h
ó
k
f v
e s
w
la i
w
0
e
t
z
t
d
o
i
.
k
e
0
a
e
i
o
w
c
y
a
r
i
ib o
r t
i
m
I
h
n
n
ł
z
d f
3
0
c
e
r
ł
s
I
o
w
(
r n
e ro
ą
s i
e
b
j
n
y
i
z
t
o
e
h
o
l
i
e
n
j
p
i
d
(
e
c
c
u
y
R
i n
a
e
k
s
e
r
(
m
n
a
n
p e r
U
i
e
s
o
z
t
w
e
y
g
o c ll
k
S
w
ń
y
n
(
t
i
z
m
c
e
a
n
3
o
e
l
a
i
a
ą
n c
/
k
p
i i
z n
a
A
o
y
c
c
z e
m
y
a
d
s
z
z
r
)
r
o j
s
0
m
n
a
m
f
s
d
é
a k
n
y
r
c
-
a
t
z
a
t
y
n
,
5
c
i
t
-
l
a
o
a
– i
h e
o
n
ó i
ę
k (
i
d
n
k
e
m
p
0
h
n
m
u
a u
g
w r g
e
p
y
y
u
%
:
g
a
-
s
n r
o
o
l
Ŝ
c
, a
a
l
i
e w k
w
(
y
z
„
u n
ó
c
u
a
u h
o
w
n
h
z
w
z
i
p a
f
p
o
c
n
a
k i
o
ł
t
o i
f
ó
o
)
r u
b
la łó p
i
a
a
e
n
ł e
j
a
ł
ry
w
ś
o
e
m
s
r
ł
o
ó
s k r
,
i
ą
s
e
c
l
b
s e
t i o
d
:
i
i
y e
♀
k
t
,
t
o
z u
M
h
w
r
o
n m
n
ę
)
a
r
a
k
b
a
a
n n e
A
w
w
i j
e ą
)
i
d
t
y k i
D
e
(
o
n
a
c
l
n
o a
4
s
(
t
a
a
a 9
z
t
w
1
e
e
ę
0
a
)
b
d
e →
5
e
p
r s
c
%
i
c
q
i
r
z
i
n
a
a
j
k
a
ę
o
2
→
a
l
f
ó
)
ł
c
p
1
w g
d
a
w
k
V
k
a
I
e
k
o
.
z
o ł
I
1
)
ó
i
I
n w
ie
)
- w
i
,
n
n
)
R
o
A
e s
a
a n
w
p ta
l
c i
a
S
e
e
ra w
z
)
g
y z
a
w a
e
n m
i n
n
d
i
i
e
o i
t
ł e
a
o
t
w
o
y
n
w a
c
y a
e g
z
m m
ś
r
n
e
i
e
o i
ć
g
r w
a
a :
t
z
ó
w
mo
z
z
z
z
c
n
( p
m
m
n
n
z
c
r
a
a
f
i
i
a
z
o
i
i
e
e
d
c
ę
n
c
w
o
a
a
s
i
y
k
k
m
j
l
e
y
s
n
n
z
ś e
o
s
d
p
ł
s
s
a
y
y
k
i
c n
g
t
z
z
e
Z
o
i
a
c
b
a
i
s
o
t
t
r
c
i
c
m
d
i
a
a
n
i
a
m
o
e
a
c
w
i
ł
ł
a
a z
:
y
n
e
k
e
n
r
z
c
c
i
w
a
c
a
d
i
n
e
e
e
ł
r
a
e
o
s
l
i
b
e
n
n
Ŝ
o
y
n
a
w
z
ł
i
i
o
z
d k
o
n
.
a
(
a
a
o
w
c
o le
p
ś
e
ś
”
s
r
-
e
k
k
i
l
a
ą
n w
z
ć
c
ta o n
c
o
r
r
o
z
o
w
d
a
ę
t
g
a
t
ś
a
y
o
l
a
s
k
c
ć
g
i
> s
e
w
k
s
i
o
z
p
c
o
o
ł
s
i
t
w
y
i
y
a
m
a
a
s
o
g c
s
a
a
n
ł
ś
ó y
w
→
u
o
it i
l
ć
r
k
r
r
a
o
e
p
n
p
i
t
a
o
w
n
a
w
a
E
a
a
l
e
n
r
t
p
i
;
ó
t
e
i
o
e
y
s
e
(
ę
:
k
d
r
j
”
c
z
h
t
→
;
y
ł
a
(
t
a
u
ł
”
m
u
p
d
g
ln
f
l
l
s
h
o
r
e
i
M
e
o
y
o
e
e
p
j
z
o
e
ł
s
p
w
p
x
(
k
i
d
r
y
c
s
o
a
i
a
a
a
,
ło ń
s
v
r
a
s
;
v
s
n
c
r
l
t
o
a
c
-
v
w
i
z
d
t
o
e
y
f
a
i
u
D
e
e
w
l
,
n
n
m
i
a
o
s
y
”
a
)
i
s
t
e
r
/
o
;
n
k
i
a
s
s
p
a
l
+
t
a
,
o
w
y
t
n
s
)
a
a
rt
i
k
y
e
k
;
a
ra
r
n
l
(
ę
c
o
3
i
p
a
c
h
0
t
a
e
n
-
s
s
4
s
n
o
i
5
a
ia i
d
a
%
t
a
k
)
k
ó
z
t
g
w
yl
o
k
ia
n
i
ó
)
)
w)
c
–
–
–
ho
p
n
p
r
o
i
r
o
e
z
w
b
w
e
i
a
k
y
w
(
ł
d
a
l
A
e
c
o
n
k
R
l
i
n
h
c
a
ły
o
c
m
w
ś
h
o
h
y
ć
i a
n
z
c
r
M
r
o
a
ik z
a
p
o
a
y
k
r
n
a
t
ją n l e
u
e
b
o
c
o
r
n
y
e
ś
i
y
b
a
z
k
z
c
a
i
u
p
y
e
j
o
s
ł
ą
s
t
g
u
c
o
z
c
a
w
j
p
l
u
o
i
k
s
g
i
z
r
i
ę
y
ę
i
c
n
s
s
:
o
t
n
h
e
y
c
s
g
c
o
h
r
y
z
o
ś tr
lu z
d
e
m
z
u
u
s
o
t
n
k
a
i
z
io ln
a
w
e
e)
s
↑
m
h
h
k
A
h
Z
•
•
R
I
U
O
C
P
A
N
n
r
t
y
y
w
a
łu g o
s
y
a
o
n
n
k
e
i
R
p
p
k
s
l
r
a
p
p
e
ie
b
z
e
i
r
c
y
f
e
e
s
A
o
e
u
w
ą
r
,
w
z
c
o
:
h
w
d
r
r
i
g
c
o
l
u
l
c
T
r
U
N
s
(
g
o
ł
o
i
l
z
ó
m
y
1
i
s
o
e
g
r
p
a
,
y
o
ł
b
t
g
i
k
n
e
c
e
e
p
j
a
A
c
w
c
z
/
i
n
i
a
e
d
m
n
o
d
a
n
1
ó
e
e
n
l
i
ś
ł
y
t
h
e
0
r
y
i
:
m
e
A
l
m
a
c
z
y
w
a
o 0 :
l
e
e
h
(
m
T
e
z
i
e
b
w
a
r
n
c
i
c
i
l
e
a
a
a
d
a
c
r
a
b
,
-
0
i
y
i
z
↑
a
p
a
b
z
s
z
z
r
g
z
k
ja 0
k
l
t
a
0
a
o
o
e
i
r
u
t
e
a
o
c
(
e
w
0
u
p
(
n
.
t
p
T
8
r
n
:
„
s
h
p
r
y
k
-
o
o
o
a
i
p
y
t
:
l
m
e
c
s
G
w
t
i
,
e
o
,
e
(
s
→
4
z
r
h
ł
y
m
,
m
n
t
0
o
a
r
o
r
e
y
e
0
-
tó ,
C
y
w
e
o
p
n
c
6
p
d
,
I
j
w
n
h
l
n
s
z
0
-
ó
o
a
p
o
/
z
n
f
0
u
L
e
↑
ź
m
o
a
t
o
y
o
e
1
0
s
c
:
n
l
l
)
(
c
e
m
i
:
e
1
i
c
2
)
f
a
o
h
g
z
u
5
n
a
e
m
t
k
a
/
s
m
m
e
l
g
y
i
Ŝ
)
g
i
a
”
z
d
e
,
)
,
y
l
/L
o
s
a
i
(
a
h
c
)
j
i
n
r
ę
y
z
e
i
c
p
e
y
m
s
o
p
w
i
g
h
a
le
a
l
n
y
g
n
(
y
s
o
i
c
e
r
m
e
m
o
d
e
i
l
n
g
a
i
a
o
l
h
r
ik
n
ia
e
a
)
p
s
,
o
a
i
c
o
l
t
o
i
o
e
n
m
n
a
b
k
e
)
g
,
i
e
g
k
a
r
k
l
w
o
y
a
e
)
a
ń
w
cz
ie y
n
n
n
i
y
v
a
, x
o
a
o
nth
z
om
n
a
y
s, r
et
G
inallip
I
em
E
ia)
RKE
P
m
h
h
A
k
M
Z
M
Z
s
h
N
d
K
C
N
n
o
y
i
o
p
s
e
a
m
p
y
l
i
i
o
l
i
d
p
r
e
p
t
e
o
b
o
l
p
e
i
z
i
e
o
f
e
j
o
r
A
c
z
u
p
i
e
d
n
e
ę
a
o
n
W
d
a
i
d
b
r
l
z
z
l
u
i
T
a
r
a
n
g
o
c
s
o
n
z
n
t
o
n
o
p
a
z
t
y
l
b
k
z
t
ł
r
,
o
i
g
i
i
e
c
d
n
e
i
m
y
p
a
a
o
e
b
a
ó
o
n
A
g
i
y
n
k
c
i
w
b
ś
u
ó
e
e
r
w
ie
ć
a
e
e
l
i
m
o
e
ó
ja : m m A
-
a
g
r
u
r
t
r
s
m
e
r
w
a
r
o
:
o
j
t
w
k
T
N
.
a
n
z
i
i
l
t
c
:
a
1
r
a
a
a
s
n
l
i
s
↑
y
a
z
o
p
a
k
/
a
l
t
b
e
e
z
y
n
e
5
n
ip y
(
p
(
T
o
r
a
y
m
c
(
t
ją
a
n
t
s
y
-
id
r
r
>
n
m
c
i
l
ó
I
z
g
a
a
u
d
y
a
p
1
o
t
e
m
a
a
,
w
t
t
r
I
/
k
,
d
C
o
(
y
ł
h
o
d
z
i
,
1
a
y
g
;
a
r
a
p
e
k
e
k
h
p
a
(
0
z
r
o
0
y
y
g
w
l
o
e
↑
j
I
p
u
b
k
a
b
p
n
o
a
i
)
a
r
a
c
o
m
Ŝ
a
j
:
ę
e
d
)
t
w
c
:
n
o
y
n
Ŝ
j
a
a
f
i
e
w
c
e
a
m
c
i
I
t
k
n
n
y
r
y
7
j
a
h
5
u
e
:
i
I
i
e
p
o
a
I
n
u
p
e
s
w
%
g
d
g
I
r
t
o
o
b
ł
a
ó
z
l
e
/
o
r
I
w
m
o
p
k
p
i
y
e
n
n
f
a
a
n
i
/
r
l
Ŝ
l
i
z
c
z
e
c
e
i
n
i
n
y
i
y
e
,
i
n
p
m
e
j
r
p
ia
a
o
e
h
j
g
s
l
z
d
z
u
w
,
k
e
k
ó
a
A
w
Ŝ
R
o
)
o
e
z
n
o
)
a
(c
r
-
k
6
u
z
ę
d
o
-f
s
o
o
o
t
s
s
ro
z
b
fa
m
s
a
ta
ł
y
G
z
c
a
y
S
h)
D
y
;
g
C
ł.
t
śy
O
y
dzi
p
z
R
P
ł. A
I
I
fryki)
•
•
h
h
Z
N
[
e
y
m
m
i
p
p
e
K
Z
N
a
o
i
o
a
d
Ŝ
–
–
l
w
i
i
t
g
n
o
n
e
o
e
l
i
i
ą
d
m
y
y
b
♂
ł
c
c
b
ó
a
z
o
k
z
e
e
y
r
l
g
a
b
ła
n
g
i
m
n
ć
w
o
n
o
g
d
i
a
i
e
e
r
i
c
a
ą
o
n
:
y
l
a
y
z
k
tr
d
e
z
n
t
o
t
n
f
y
o
e
c
e
w
b
y
h
s
o
o
f
i
o
r
w
o
l
b
a
w
j
X
r
e
p
a
y
b
a
j
w
(
l
o
n
a
f
h
y
r
a
o
z
e
y
t
a
s
t
t
p
e
k
y
f
I
o
r
o
r
r
z
r
V
o
in
y
e
y
g
a
p
jn
z
la
e
z
e
k
z
/
n
y
n
b
j
i
y
a
n
,
e)
V
k
a
A
c
z
w
R
ę
t
b
(
h
I
y
m
p
a
fo
u
ie
s
t
o
a
f
;
I
o
c
II
r
j
,
y
a
r
a
l
?
V
a
l
)
o
e
z
y
ła
]
I
b
g
I
od
I
a
n
;
ie
j
s
I
z
H
e
X
:
ERS
•
•
(
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
W
O
y
N
ś
m
o
N
s
m
b
i
b
t
e
o
i
j
ę
j
e
i
a
d
p
e
r
a
f
d
ł
d
w
a
u
o
(
r
o
w
r
t
-
-
-
-
-
o
o
g
y
j
b
e
z
e
l
g
o
y
t
b
n
m
b
b
d
o
ó
a
l
:
j
a
a
n
l
g
y
r
i
ó
ó
i
w
d
r
d
a
k
i
a
e
y
a
l
t
k
n
k
f
k
o
k
w
o
r
p
p
:
m
a
o
t
o
o
p
g
z
y
g
m
o
y
w
n
p
i
s
)
o
e
a
d
lo
i
ę
f
s
n
b
o
w
o
b
f
i
o
ś
o
t
e
V
a
→
u
ln
i
y
o
V
:
n
n
f
s
i
r
ć
r
s
o
s
z
u
i
f
a
u
ś
e
n
w
e
r
ł
f
k
o
/
c
k
ć
i
r
i
ń
a
u
r
h
o
t
e
y
o
o
n
c
m
c
m
(
l
i
b
a
e
2
k
y
e
o
s
e
r
-
z
h
t
i
a
r
n
w
z
e
3
y
t
y
r
a
t
t
a
a
k
*
l
d
*
n
r
z
a
o
y
ę
r
b
o
a
e
y
c
o
c
a
c
k
l
n
y
m
p
h
i
a
r
c
i
t
-
z
d
e
a
i
p
o
d
c
ę
h
n
a
o
o
h
ś
y
y
)
V
d
p
c
b
k
n
)
o
r
s
h
i
w
o
I
t
a
o
w
a
i
w
s
I
r
n
k
t
e
i
w
o
o
a
j
l
ą
M
ś
e
w
t
ć
m
r
y
o
h
w
m
b
c
e
i
o
a
e
m
ł
l
A
a
n
i
o
n
y
s
li
a
c
e
ty
*
h
r
r
c
*
c
d
z
u
na
la
•
•
•
•
•
•
•
•
b
a
R
N
A
s P
P
>
N
)
)
–
–
–
t
z
i
M
r o
–
–
–
–
–
–
o
e
1
i
z
h
o
e
a
s
s
a
d
e
Y
T
E
P
n t
Z
↑
/
d
M
Z
h
O
t
1
d
a
a
j
o
a
ę
p
k
L
M
r
y
g
n
y
b
t
k
z
ć
a
b
0
o
o
F
a
p
ć
c
a
a
O
ó
i
t
y
Ŝ
:
e
s
c
j
0
b
e
m
Ŝ
e m
n
o
r
c
o
a
n
,
ó
s
o
z
t
w
0
e
o
A
r
P
y
r
m
n
i
ł
w
o
i
r
ę
c
c o
f
g
n
R
e
E
s
p
o
n
y
e
0
α
a
ś
i
a
l
a
m
a
d
2
k
o
i
0
a
w
-
e
e
n
C
d
n
z
-
i
s
k
r
g
z
m
i
2
3
n
,
o
;
g
T
c
y
u
i
s
a
c
-
e
a
o
w
b
lu
r
i
i
a
a
m
I
l
N
I
e
→
3
ń
Ŝ
z
a
r
i
d
s
ą
e
l
k
t
a
,
r
d
c
i
ł
g
ę
z
i
+
a
u
V
n
h
o
a
o
u
O
e
p
e
z
k
e
m
b
c
h z
y
z
(
o
k
a
r
i
p
a
e
p
e
e
y
y
r
S
z
a
ł
i
:
+
n
o
m
I
/
ł
ą
d
→
a
a
g
n
e
p
d
p
o
c
t
t
a
z
S
a
y
o
a
i
r
o
a
e
w
g
z
p
n
m
li
g
z
g
c
a
c
i o
(
a
m
s
l
y
o
g
n
i
z
a
n
n
e
z
i
.
k
r
l
s
i
i
e
e
o
g
y
(
I
s
e
k
n
s
łę
a
k
h
k
t
c
e
w
w
a
I
z
o
h
m
w
z
z
o
g
p
y
a
ly
k
/
b
i
e
u
d
i
6
i
a
e
h
ś
a
i
ł
n
o
j
o
i
ś
a
l
m
y
ć
j
ą
e
k
n
c
ą
A
u
n
ln l
p
)
a
c
d
t
i
e
e
o
e
o
c
w
o
+
m
a
o
w
s
t
j
ś
o
e
l
t
o
h
g
N
w
i
d
ć
a
i
m
h
y
ę
z
z
c
c
ą
w
y
s
y
a
a
h
n
y
o
y
t
a
s
e
l
t
r
i
p
a
o
D
o
k
t
r
(
a
P
r
c
n
b
u
z
o
a
a
(
t
i
o
y
e
f
)
w
z
o
l
i
)
e
a
O
e
g
n
E
i
C
z
m
t
o
ia
a
p
N
n
w
i
r
R
ę
z
M
S
i
2
e
ś
y
(
r
n
p
-
r
a
o
i
3
S
j
o
o
P
g
ą
r
r
w
i
c
o
z
p e
a
d
)
E
r
z
z
g
,
E
i
e
l
b
e
i
d
k
r
)
N
n
o
a
i
g
k
e
e
o
A
r
n
d
b
z
ja
en
w
ia
ó
)
w ze
l
o
ip
li
i
s
d
a
o
c
z
h
y
arydozy