Mutacje chromosomowe liczbowe
Zespół Downa
" Przyczyną zespołu Downa jest dodatkowy chromosom pary 21
" Do wystąpienia zespołu prowadzi każda z trzech aberracji chromosomowych, obejmujących chromosomy pary 21:
o trisomia 21, zapis kariotypu: 47,XX+21 lub 47,XY+21
o translokacja niezrównoważona, zapis kariotypu: 46,XX,der(21;21)(q10;q10),+21 lub
46,XX,der(21;21)(q10;q10),+21
o kariotyp mozaikowy, zapis kariotypu: 46,XX/47,XX,+21 lub 46,XY/47,XY,+21
" W przypadku translokacji niezrównoważonej dziecko posiada dodatkową kopię chromosomu 21 przekazaną od
jednego z rodziców, który jest nosicielem translokacji zrównoważonej obejmującej chromosom pary 21 lub
powstałej translokacji de novo np. 45,XX,der(21;21)(q10;10) lub 45,XY,der(21;21)(q10;q10)
" Chromosom pary 21 może ulec translokacji na jeden z chromosomów grupy D (13,14,15) lub G (21,22)
Cechy fenotypowe zespołu Downa
" Wzrost dorosłych wynosi około 150cm
" Przedwczesne starzenie i większa niż w populacji ogólnej zapadalność na ostrą białaczkę i chorobę Alzheimera.
" Średnia życia wynosi 35-40 lat.
" Mężczyz
ni z zespołem Downa są bezpłodni.
" Skośne ustawienie szpar powiekowych.
" Obniżone napięcie mięśniowe.
" Opuszczone kÄ…ciki ust.
" Szeroka przestrzeń między I i II palcem stopy.
" WÄ…skie podniebienie.
" Zmarszczka nakÄ…tna
" Krótkie, szerokie dłonie.
" Bruzda poprzeczna na dłoni (małpia bruzda)
" Nisko osadzone i zniekształcone małżowiny uszne.
" Krótki V palec ręki.
" Duży język.
" Plamki Brushfielda na tęczówce.
" Wrodzone wady serca.
Zespół Turnera
" Występuje u 1:3000 urodzonych dziewczynek
" Jest związany z monosomią chromosomu X lub zmianami strukturalnymi jednego z chromosomów X u płci
żeńskiej.
" Najczęściej wynika to z błędnego podziału mejotycznego podczas spermatogenezy
" Zapis kariotypu:
o 46,X
o kariotyp mozaikowy: 45,X/46,XX
o izochromosom ramienia długiego 46,X,i(Xq)
o inne kariotypy mozaikowe: 45,X/46XX/47,XXX oraz 45,X/47,XXX
" Lub aberracje strukturalne chromosomu X
o częściowa delecja ramienia krótkiego lub ramienia długiego lub chromosom pierścieniowy (rX)
Objawy (klasyczny kariotyp 45,X)
" zaburzenie wzrastania
" specyficzny fenotyp morfologiczny
" różne wady narządów wewnętrznych
" pierwotna niewydolność jajników
" specyficzny fenotyp rozwoju i zachowania
Zaburzenia wzrastania:
Autor: Marta Hetman
" wyraz
ny brak skoku pokwitaniowego
" niski wzrost w wieku dorosłym
" zakończenie wzrastania kości jest opóz
nione i występuje w 20-21 roku życia
" do niskiego wzrostu kobiet z kariotypem 45,X prowadzi monosomia segmentów terminalnych Xp
Specyficzny fenotyp morfologiczny
" U noworodka- ograniczone obrzęki limfatyczne grzbietu rąk i stóp.
" Cechy twarzy: wysokie czoło, szeroka nasada nosa, szerokie szpary powiekowe, hiperteloryzm i zmarszczka
nakÄ…tna.
" Płetwistość szyi (szyja sfinksa)
" Fenotyp dojrzałej kobiety:
o niski wzrost
o krępa budowa ciała
o brak talii
o skłonność do nadwagi
o koślawość łoki
o klatka piersiowa szeroka, uwypuklona na boki (puklerzowata)
o brodawki sutkowe małe, blade i szeroko rozstawione
o brak rozwoju piersi
o zewnętrzne narządy płciowe żeńskie są niedorozwinięte
o skąpe owłosienie pachowe i łonowe
Różne wady narządów wewnętrznych:
" Układ krążenia- zwężenie łuku aorty
" Zmiany w obrazie radiologicznym kośćca (skrócenie IV kości śródręcza- objaw Archibalda), obecność wypustek
kostnych na kłykciach piszczeli (objaw Kosowicza), zmiany w kościach czaszki i wczesne występowanie
osteoporozy
" Wady zgryzu, szeroka żuchwa, gotyckie podniebienie
" Nerka podkowiasta, podwójna nerka, podwójne tętnice nerkowe
Pierwotna niewydolność jajników
" spowodowana ich hipoplazją objawia się zaburzeniem dojrzewania płciowego
" mała spłaszczona macica
" w miejscu jajników występują białawe pasma łącznotkankowe tworzące szczątkowe dysgenetyczne gonady
" pierwotny brak miesiączki i pierwotna bezpłodność
Specyficzny fenotyp rozwoju i zachowania
" pierwotne trudności uczenia się
" dyslekcja
" trudność w ocenie reacji przestrzennych i braku koordynacji wzrokowo-ruchowej
" trudności w zakresie przyswajania wiedzy z matematyki
" iloraz inteligencji jest w granicach przyjętych za normę
Zespół Turnera z kariotypem 45,X/46,XX lub 45,X/46,XX/47,XXX lub 45,X/47,XXX
" W przypadku kariotypu mozaikowego lub aberracji struktury chromosomu X objawy kliniczne sÄ… mniej nasilone.
" Najczęściej nie stwierdza się cech dysmorfii w obrębie twarzy
" Oczy są duże, otoczone bujnymi rzęsami i brwiami
" Niski wzrost
" Zaznacza siÄ™ talia i zaokrÄ…glenie bioder
" Obecność macicy
" Jajniki pasmowate, hipoplastyczne
Zespół Klinefeltera
" Jego przyczyną jest obecność dodatkowego chromosomu X u osoby płci męskiej
Autor: Marta Hetman
" Zapis kariotypu:
o 47,XXY
o 46,XY/47,XXY
Objawy:
" Choroba jest ciężka do rozpoznania przed okresem dojrzewania, ponieważ nie występują wtedy charakterystyczne
objawy kliniczne
" Wysoki wzrost (powyżej 180cm)
" Twarz o słabym zaroście i chłopięcym wyglądzie
" Linia włosów na czole bez łysienia skroniowego
" Wydłużone kończyny dolne
" WÄ…skie barki, szerokie biodra
" Ginekomastia
" Skąpe owłosienie pachowe i łonowe typu żeńskiego
" Brak zębów 8 w uzębieniu
" Nieznaczne upośledzenie umysłowe i obniżenie IQ
" Prącie od małych do normalnym rozmiarów
" Słabo rozwinięta moszna
" Bardzo małe jądra
" Pierwotna bezpłodność
" Stopniowy zanik potencji
" Spłaszczenie okolic skroniowych
" Powiększone zatoki czołowe
" Przedwczesne zarastanie szwów wieńcowych
" Małe siodełko tureckie
Zespół Klinefeltera z kariotypem 46,XY/47,XXY
" Przy kariotypie mozaikowym cechy są mniej nasilone niż w 47,XXY
" Zarost na twarzy, owłosienie klatki piersiowej, typ męski owłosienia łonowego, łysienie skroniowe
" W początkowym okresie dojrzewania może występować płodność
Zespół Klinefeltera z kariotypem 48,XXXY oraz 49,XXXXY
" występują wszystkie cechy zespołu
" wady układu kostnego, wady serca, nerek i naczyń
" cechy dymorficzne
" zrost części bliższej kości promieniowej z kością łokciową
" im więcej X tym bardziej pogłębione upośledzenie i częstość wad rozwojowych
Mutacje chromosomowe strukturalne
Zespół cri du chat
" delecja terminalna części ramion krótkich chromosomu 5 z krytycznym miejscem pęknięcia w regionie 5p15
" Zapis kariotypu: 46,XX,del(5)(p15) lub 46, XY,del(5)(p15)
Objawy:
" zmiany dymorficzne w obrębie twarzoczaszki zmieniają się wraz z wiekiem
" u niemowlęcia występuje małogłowie, okrągła twarz (księżyc w pełni). Gałki oczne są szeroko rozstawione. Zez
zbieżny. Małżowiny uszne są małe i nisko osadzone.
" U dzieci starszych występuje powiększenie żuchwy i cała część twarzowa ulega wydłużeniu.
" PÅ‚acz noworodka przypomina miauczenie kota, co spowodowane jest zaburzeniami budowy i funkcji krtani.
" Niedorozwój krtani i całego aparatu głosowego jest przyczyną braku mowy
" Rozwój psychoruchowy jest opóz
niony
Autor: Marta Hetman
" Na całkowity brak zdolności mówienia może mieć wpływ również uszkodzenie mózgowego obszaru mowy,
zwłaszcza ośrodka Broca
Chromosom Philadelphia
" W leukocytach chorych na przewlekłą białaczkę szpikową PBS wykryto mały, metacentryczny chromosom, który
powstal w wyniku delecji części długich ramion chromosomu 22.
" Chromosom ten nazwano chromosomem Philadelphia (Ph1).
" Wykazano, że chromosom ten powstaje w wyniku zrównoważonej translokacji wzajemnej pomiędzy
chromosomami 9 i 22 [t(9;22)(q34;q11)]. Translokacja fragmentu ramienia długiego chromosomu 9 na ramię
długie chromosomu 22.
" Chromosom ten występuje u 90% chorych na PBS.
" Chromosom ten jest mniejszy od chromosomu 22.
" A
ącznie z tym chromosomem w PBS może wystąpić trisomia chromosomu 8, 19 lub brak chromosomu Y.
" Ludzki onkogen ABL zlokalizowany jest na chromosomie 9 (9q34). Podczas translokacji wzajemnej, fragment
tego genu jest przenoszony na chromosom 22 w miejsce częstych pęknięć tego chromosomu- BCR.
" Miejsce pęknięcia oraz powstana chimerycznej sekwencji BCR/ABL w chromosomie Ph1 ma znaczenie
rokownicze w PBS.
" Translokację uważa się za główną przyczynę aktywacji onkogenów w chorobach rozrostowych układu
krwiotwórczego.
" W czasie translokacji fragment onkogenu ABL zostaje przeniesiony w chromosomu 9 na chromosom 22 w rejon
BCR.
" Do fragmentu genu ABL pozostajÄ…cego na chromosomie 9, przemieszcza siÄ™ odcinek chromosomu 22 z
fragmentem sekwencji BCR.
" Po połączeniu z BCR kontrola ABL nie jest możliwa (chimera ABL/BCR), białko jest cały czas produkowane.
ABL staje siÄ™ onkogenem.
" Bia łko kodowane przez ABL przyczynia się do wzrostu częstotliwości podziałów komórkowych, blokuje naprawę
DNA co sprzyja gromadzeniu się mutacji w kom. a także uniemożliwia apoptozę co prowadzi do rozrostu
nowotworu.
" Chromosom Philadelphia odpowiedzialny jest za 95% przewlekłych białaczek szpikowych (występuje u 90%
chorych na PBS) i rzadko za ostre białaczki limfoblastyczne (25- 30% u dorosłych i mniej niż 10% u dzieci) i ostre
białaczki
Mutacje genowe autosomalne dominujÄ…ce
Kryteria dziedziczenia
" Choroba ujawnia się już u heterozygot Aa
" Stan homozygotyczności AA spotyka się rzadko, ponieważ najczęściej jest letalny
" Ze zwiÄ…zku heterozygoty Aa z osobÄ… zdrowÄ… aa 50% potomstwa obarczonych jest chorobÄ… Aa a 50% jest zdrowych
aa. A jest genem patologicznym.
" Jeśli oboje rodzice to heterozygoty, to 25% potomstwa będzie chorymi homozygotami AA, 50% będzie chorymi
heterozygotami, a 25% zdrowymi homozygotami.
" Choroba występuje z jednakową częstością u obu płci.
"  Pionowe przekazywanie cechy z pokolenia na pokolenie.
" Występowanie choroby autosomalnie dominującej może być wynikiem mutacji genu de novo, której główną
przyczynÄ… jest wiek ojca.
" Nasilenie objawów choroby może zależeć od płci chorego rodzica przekazującego zmutowany gen.
" Niektóre choroby monogenowe ujawniają się w póz
nym wieku, np. choroba Huntingtona.
Obecność lub brak cech klinicznych oraz ich nasilenie zależy od:
" Stopnia penetracji patologicznego genu
" Gdy geny dominujące wykazują niepełną penetrację, obserwuje się zjawisko wyciszania typowych objawów
chorobowych aż do pełnego ich zaniku. W wyniku niepełnej penetracji może wystąpić dziedziczenie z przeskokiem
pokoleniowym. Chorują dziadkowie i wnuki, chociaż rodzice są zdrowi.
" Stopień penetracji genu zależy od wieku probanda
" Zmiennej ekspresji genów (osoby z tą samą cechą w rodzinie wykazują różne nasilenie objawów)
Autor: Marta Hetman
Achondroplazja (chondrodystrofia, karłowatość chondrodystroficzna)
" Jest to jedna z najczęściej występujących postaci karłowatości i u ludzi.
" Dziedziczona autosomalnie dominująco z pełną penetracją i małą zmiennością ekspresji.
" Genetycznie uwarunkowane zaburzenia rozwoju szkieletu, polegające na upośledzeniu kostnienia śródchrzęstnego
" Gen zlokalizowany jest na ramieniu krótkich chromosomu 4 (4p16.3)
" Jest to gen receptora czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR3)
" W nukleotydzie 1138 tego genu może wystąpić tranzycja G A lub transwersja G C
" Konsekwencją tych punktowych zmian jest zamiana glicyna na argininę w 380 pozycji łańcucha białka (G380R)
" Białko to zlokalizowane jest w błonie komórkowej.
" Mutacje dotyczą nukleotydu w domenie śródbłonowej (lipofilowej) białka FGFR3.
" W większości przypadków za fenotyp karłowatości jest odpowiedzialna mutacja FGFR3 (G380R)
" Choroba jest w większości wynikiem powstaniem mutacji de Novo lub dziedziczeniem patologicznego genu od
rodziców.
" Częstość mutacji de novo rośnie wraz z wiekiem ojca
" Homozygoty AA mają tak liczne wady, że większość z nich umiera w 1 roku życia
Objawy:
" Skrócenie kończyn (szczególnie odcinków proksymalnych)
" Mikromelia (małe dłonie)
" Szpotawe kolana
" Ograniczenie prostowania stawu Å‚okciowego
" Nadmierna lordoza lędz
wiowa
" Charakterystyczna twarz z wypukłym czołem i zapadniętą nasadą nosa
" Wysokość ciała u mężczyzn 132, u kobiet 123.
" Małe, sześcienne trzony kręgów
" Kifoza piersiowo-lędz
wiowa
" Wąski kanał kręgowy
" Małe talerze biodrowe
" Dłonie kształtu trójzębnego
" Prawidłowy rozwój umysłowy
Zespół Marfana (arachnodaktylia)
" Gen odpowiedzialny za arachnodaktylię nazwano FBN1 (gen fibryliny) i zlokalizowany jest na ramieniu długim
chromosomu 15 (15q21.1)
" Gen odpowiedzialny za tÄ™ chorobÄ™ charakteryzuje siÄ™ wysokim stopniem penetracji i zmiennÄ… ekspresjÄ…
" Gen koduje fibrylinę, białko o macie 350kD, które jest głównym składnikiem zewnątrzkomórkowych mikrofibryli.
" Skutkiem mutacji genu FBN1 jest defekt tkanki mezenchymalnej, który powoduje zmiany w układzie kostno-
stawowym, w układzie krążenia i gałkach ocznych.
" Przyczyną zespołu jest uwarunkowane genetycznie uszkodzenie włókien sprężystych i zaburzenie w tworzeniu
łańcuchów alfa kolagenu oraz substancji tkanki łącznej.
" Dochodzi do nadmiernego wzrostu kości długich (zaburzony stosunek długości tułowia do długości kończyn
dolnych).
Wczesne objawy kliniczne ujawniają się w pierwszych latach życia; do podstawowych objawów kostno-stawowych Zespołu
Marfana należy:
" wydłużenie palców (arachnodaktylia), kości długich, smukła sylwetka, wysoki wzrost
" wydłużenie czaszki
" zniekształcenie klatki piersiowej  kształt  kurzy lub  lejkowaty
" boczne skrzywienie kręgosłupa
" oraz wiotkość stawów, nadmiernie elastyczna skóra
Biorąc pod uwagę odchylenia w układzie krążenia, należy wymienić:
Autor: Marta Hetman
" poszerzenie aorty wstępującej, prowadzące do powstania tętniaka aorty, pęknięcia podczas ciąży czy wysiłku,
uszkodzenie mięśnia sercowego i śmierć w wyniku niewydolności zastoinowej serca
" wypadanie płatków zastawki mitralnej
" komorowe zaburzenia rytmu serca
"
Ze strony narzÄ…du wzroku stwierdza siÄ™ m.in:
" krótkowzroczność
" podwichnięcie soczewki
" odwarstwienie siatkówki
" bonus: mutacja drugiego genu fibryliny (chr. 5) -> wrodzona arachnodaktylia przykurczowa
PlÄ…sawica Huntingtona
" Gen odpowiedzialny za tę chorobę zlokalizowany jest na ramieniu krótkim 4 chromosomu w regionie 4p16.3
" Gen HD zawiera 180-200kb i składa się z 67 eksonów
" Gen koduje białko o masie 348 kD o nazwie huntingtina
" Jest wynikiem występowania niestabilnej ilości powtórzeń nukleotydów CAG na końcu 5 genu kodującego
huntingtynÄ™.
" Zdrowi ludzie mają około 10-29 powtórzeń CAG, chorzy  około 40 , a nawet do 90.
" Uważa się, że 30-35 powtórzeń to CAG to stan przedmutacyjny (premutacja)
" Przyjmuje się, że u osób chorych ilość powtórzeń CAG e" 36.
" Liczba powtarzających się trójnukleotydów między 36-50 nie wpływa na wiek ujawnienia się choroby.
" Liczba powtórzeń jest odwrotnie proporcjonalna do wieku wystąpienia pierwszych objawów (penetracji genu).
" Gen przejawia się z pełną zależną od wieku penetracją.
" Początek choroby występuje najczęściej w czwartej dekadzie życia.
" Produktem ekspresji jest białko huntingtyna zawierające zbyt długi łańcuch glutamin w bezpośrednim sąsiedztwie -
staje się ono toksyczne dla neuronów  uszkodzone cząsteczki agregują w formy, których komórki nerwowe nie
mogą rozbić, a obecność grudek białkowych upośledza i niszczy komórkę.
" Cząsteczki huntingtyny są cięte przez enzymy kapsazy uruchamiane podczas apoptozy (samodestrukcji komórki).
" Zmodyfikowane białko może uruchamiać w neuronach program samobójczej śmierci. Zmiany neuropatyczne
prowadzą do zaniku małych neuronów w jądrze ogoniastym i skorupie oraz dużych neuronów gałki bladej i kory
mózgowej  zmiany wykrywane np. w MRI.
" Wiąże się to z zaburzeniami emocji i procesów poznawczych (np. utrata pamięci), występowaniem
niekontrolowanych ruchów kończyn, drgawek, nieprawidłowości napięcia mięśniowego oraz upośledzenia mimiki.
" Występują objawy hiperkinezy (przypominające taniec)
" Chory systematycznie traci na wadze, co prowadzi do osłabienia organizmu.
" W większości (90%) przypadków objawy pojawiaj się wieku dojrzałym (30-50 lat), choć istnieje także odmiana
młodzieńcza, charakteryzująca się gwałtowniejszym przebiegiem.
" Pląsawica jest choroba nieuleczalną, pogłębia się z roku na rok, prowadzą do niepełnosprawności i śmierci po
kilkunastu latach od zdiagnozowania.
" Gdy jedno z rodziców (obojętnie które) jest chore, prawdopodobieństwo odziedziczenia wynosi 50%. Nie ma
również znaczenia płeć dziecka. Podobnie jak inne choroby uwarunkowane mutacjami dynamicznymi, tak i HD
wykazuje antycypację, tj. występuje w coraz młodszym wieku i z coraz cięższym przebiegiem w kolejnych
pokoleniach. Antycypacja jest mocniej wyrażona, jeśli zmutowany gen jest przekazywany przez ojca.
Mutacje genowe autosomalne recesywne
Kryteria dziedziczenia:
" Choroba ujawnia się tylko homozygot recesywnych aa (rodzice są heterozygotami Aa pod względem zmutowanego
genu)
" Ze związku dwóch heterozygot Aa 25% potomstwa będzie zdrowe AA, 50% to nosiciele choroby Aa i 25% to
osoby chore aa.
" Choroba występuje z jednakową częstością u obu płci
Autor: Marta Hetman
" Choroby o tym typie dziedziczenia występują głównie u rodzeństwa (poziome przekazywanie cechy)
" Częstość występowania chorób jest zwiększona w małżeństwach spokrewnionych.
" Choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie są najczęściej wynikiem mutacji genów strukturalnych,
kontrolujących syntezę białek enzymatycznych. Prowadzi to do zaburzeń metabolicznych ustroju.
" Większość bloków metabolicznych dziedziczy się w ten sposób.
Fenyloketonuria
" PrzyczynÄ… fenyloketonurii jest brak enzymu hydroksylazy fenyloalaninowej
" Locus genu hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH) znajduje się na ramieniu długim chromosomu 12 (12q24.1).
" Patologia molekularna polega na częściowych delecjach genu i mutacjach punktowych (np. mutacja zmiany sensu
R408W)
" Fenyloalanina i tyrozyna mają wspólny szlak metaboliczny. Pierwszym etapem przemian jest hydroksylacja
fenyloalaniny do tyrozyny. ReakcjÄ™ tÄ™ katalizuje enzym wÄ…trobowa 4-monooksygenaza fenyloalaninowa.
" W zdrowym organizmie 95%fenyloalaniny ulega w wątrobie rozkładowi do tyrozyny. Ta zaś jest wykorzystywana
do syntezy amin biogennych (adrenalina, noradrenalina), hormonów tarczycy (tyroksyny, trójjodotyroniny) oraz do
syntezy melanin.
" Fenyloalanina gromadzi się w płynch ustrojowych, ulega dezaminacji do kwasu fenylopirogronowego oraz
konwersji do kwasu o-hydroksy-fenylooctowego.
" Fenyloalanina nagromadzona w nadmiarze hamuje aktywność transaminazy tryptofanowej, w wyniku czego
tryptofan jest metabolizowany do indykanu i wydalany z moczem
" Wtórnie dochodzi do zaburzeń przemiany tyrozyny i tryptofanu. Obniża się synteza melanin.
" Nadmiar fenyloalaniny i zaburzony metabolizm tryptofanu jest prawdopodobnie jedną z przyczyn upośledzenia
umysłowego, które towarzyszy nieleczonej fenyloketornurii.
Objawy: (przy wczesnym zastosowaniu diety bezfenyloalaninowej możliwy rozwój dziecka na niemal normalnym poziomie
psychicznym)
" opóz
nienie rozwoju psychoruchowego już w okresie niemowlęcym, małogłowie. Tryptofan jest konwertowany i
wydalany z moczem przyczyna upośledzenia umysłowego
" uporczywe wymioty, wzrost napięcia mięśniowego, brak chodu, mowy
" charakterystyczny  mysi zapach moczu spowodowany obecnością kwasu fenylooctowego
" napady drgawek, padaczki
" chore dzieci są jasnowłose, jasnookie, o jasnej skórze
" mają obniżony iloraz inteligencji
Rozpoznanie:
" U noworodków bada się mocz na obecność fenylopirogronianu lub fenyloalaniny. Do moczu dodaje się FeCl3, co u
chorego dziecka spowoduje zabarwienie moczu na kolor zielono-oliwkowy
" Zwiększone stężenie fenyloalaniny we krwi bada się testem Guthriego. Z pięty noworodka pobiera się kroplę krwi i
nakłada się na płytkę z posianymi bakteriami Bacillus subtilis, które do wzrostu wymagają właśnie fenyloalaniny.
Szerokość strefy wzrostu bakterii jest miarą stężenia fenyloalaniny we krwi.
" Nieleczona fenyloketonuria u kobiet w ciąży niesie ryzyko małogłowia i upośledzenia umysłowego płodu, który
uszkadzany jest przez nadmiar fenyloalaniny i jej toksycznych metabolitów.
Albinizm (bielactwo)
" jest to blok metaboliczny przemiany tyrozyny, spowodowany mutacjÄ… genu kontrolujÄ…cego syntezÄ™
monooksygenazy monofenolowej i oksydazy ketocholowej (ogółem tyrozynaza 11q)
" brak enzymu jest odpowiedzialny za zahamowanie syntezy melanin w melanocytach naskórka, cebulek włosowych
oraz tęczówce i siatkówce oka.
" Skóra osób chorych jest różowo-czerwona i łatwo ulega oparzeniu po ekspozycji na UV.
" Włosy są białe, czasem bladożółte. Tęczówki są niebieskie lub różowe z czerwonym połyskiem. Ostrość wzroku
jest zmniejszona. Występuje światłowstęt.
Alkaptonuria
" Z powodu braku 1,2-dioksygenazy homogentyzynianowej, kwas homogentyzynowy nie ulega rozkładowi do
fumaranu i acetooctanu i w takiej postaci jest wydalany z moczem.
Autor: Marta Hetman
" Spowodowana różnymi mutacjami w genie położonym na 3q2, kodującym enzym oksydazę kwasu
homogentyzynowego HGD (1,2-monooksygenazę homogentyzynianową).. Odpowiada ona za rozkład produktu
ubocznego przemian tyrozyny- kwasu homogentyzynowego
" Mocz z kwasem po zetknięciu z powietrzem ciemnieje, ponieważ kwas ulega utlenieniu i polimeryzacji do
substancji podobnych do melaniny. ( choroba niebieskich pieluch ),
" U dzieci bezobjawowo, jeśli odczyn moczu jest kwaśny i nie obserwuje się ciemnego zabarwienia, objawy
ujawniajÄ… siÄ™ w 3. i 4. dekadzie
" U dorosłych (zazwyczaj po 40. roku życia) rozwija się stopniowo artretyzm. Jego przyczyną jest długotrwałe
nagromadzenie kwasu homogentyzynowego w kościach i chrząstkach stawowych i innych.
" Mocz chorych na alkaptonurię po zetknięciu z powietrzem ciemnieje. Przechodzi od barwy różowej do prawie
czarnej.
" Objawy choroby pojawiają się najczęściej w drugiej lub trzeciej dekadzie życia.
Objawy:
" występuje ochronoza, polegająca na ciemnieniu chrząstek, ścięgien i więzadeł
" prowadzi to do stanów zapalnych i zmian zwyrodnieniowych stawów
MUKOWISCYDOZA (torbielowate zwłóknienie trzustki)
" W 1989r wyizolowano gen, którego mutacja stanowi podłoże genetyczne choroby. Jest to gen CFTR, znajdujący
się na ramieniu długim chromosomu 7 (7q31-q32).
" Gen wielkości 250kb składa się z 27 eksonów.
" Kodowane przez niego białko CFTR (170kD, 1480 aminokwasów) zwane jest błonowym regulatorem
przewodnictwa specyficznym dla mukowiscydozy. Pełni rolę regulacji funkcji kanału chlorkowego w komórkach
nabłonkowych dróg oddechowych i gruczołów wydzielania zewnętrznego.
" Najczęściej defekt wywołujący tę chorobę polega na delecji trzech nukleotydów genu w eksonie 10. Zmiana ta
określana jest jako mutacja "F508 (w domenie NBD1) prowadzi do utraty w białku CFTR aminokwasu
fenyloalaniny w pozycji 508. Powstające w wyniku tego białko jest krótsze o jeden aminokwas. Traci
powinowactwo błonowe i zdolność regulacyjną funkcji kanału chlorkowego.
" CFTR tworzy kanał przepuszczalny dla jonów Cl- (regulowany przez cAMP aktywujący kinazę fosforyzującą
CFTR) w zewnętrznej błonie komórek nabłonkowych dróg oddechowych i narządów wydzielania zewnętrznego;
dodatkowo zaangażowany jest w transport Na+.
" Białko CFTR składa się z fragmentów tzw. domen.
o Centralnie położonej domeny regulacyjnej, a po jej obu stronach leżą domeny wiążące nukleotydy i
domeny śródbłonowe (TM1 do TM2), które zakotwiczają białko w strukturze błony komórkowej.
o Przepływ jonów chlorkowych przez pory jest regulowany przez domeny cytoplazmatyczne białka:
dwie domeny wiążące nukletody NBD1 i NBD2 i domenę regulacyjną. Odpowiadają one za
otwieranie i zamykanie kanału chlorkowego. Przechodzenie jonów jest możliwe wówczas, gdy
obie domeny wiążące nukleotyd przyłączają i hydrolizują ATP, a seryna w domenie
regulacyjnej ulega fosforylacji. Fosforylacja CFTR otwiera kanał jonowy, defosforylacja 
zamyka. Mutacja powoduje powstanie nieprawidłowego białka -> brak fosforylacji ->
zamknięte kanały.
" Stwierdzono, że nabłonek wyściełający przewody gruczołów potowych przestaje wydajnie pobierać jony
chlorkowe z jamy gruczołów. U zdrowych ludzi pot powstaje u nasady gruczołów, a następnie przepływa na
powierzchnię skóry przez cienkie przewody. W trakcie przepływu jony Na+ i Cl- przechodzą do nabłonka a woda
zostaje w przewodach. U osób chorych w pocie pozostaje więcej jonów obu pierwiastków i pot staje się nadmiernie
słony.
Objawy:
" nawracające infekcje dróg oddechowych
" zaburzenia procesów trawienia
" objawy kliniczne spowodowane są dysfunkcją gruczołów zewnątrzwydzielniczych i nieprawidłową sekrecją
seromukoidu.
" Zmiany oskrzelowo-płucne
" uszkodzenie trzustki
" uszkodzenie wÄ…troby
Autor: Marta Hetman
" u płci męskiej występuje wrodzony brak nasieniowodów
" wczesny objaw choroby- wydzielanie słonego potu. Pomiar stężenia jonów chlorkowych w wydalanym pocie jest
jednym z kryteriów diagnostycznych.
" U noworodków w pierwszych dniach życia występuje niedrożność smółkowa, która objawia się wymiotami,
powiększonym brzuchem, niedrożnością jelit i brakiem smółki.
Bezpośrednią konsekwencją zaburzenia jest produkcja nadmiernie lepkiego, gęstego śluzu wskutek zaburzenia poziomu soli i
pozbawienia wody, który wywołuje dalsze objawy:
" Zatykanie oraz infekcje dróg oddechowych upośledzenie oddychania.
" Napadowe, przewlekłe ataki kaszlu
" Nawracające zakażenia np. Staphylococcus aureus są bezpośrednią przyczyną większości zgonów
" zatykanie kanalików żółciowych w wątrobie, zaburzenia trawienia
" Zatykanie przewodów wyprowadzających z trzustki, uniemożliwiające dostarczenie niezbędnych enzymów
trawiennych  niedożywienie i pancreatitis
" Niedrożność przewodu pokarmowego z powodu gęstego kału
Leczenie:
" opukiwanie klatki piersiowej
" leczenie antybiotykami
" przyjmowanie preparatów zastępujących enzymy trawienne
" inhalacje lekiem: DNAazą, która trawi długie, lepkie nici DNA pochodzące z obumarłych komórek.
Metodą przyciągającą największą uwagę jest terapia genowa. Polegałaby ona na wprowadzeniu kopii genu CFTR do
potrzebujących go komórek. Wprowadzony DNA powinien kierować syntezą normalnego białka CFTR. Najlepiej zbadana
metoda terapii wykorzystywałaby zastosowanie jako nośników genu  adenowirusów. Te mikroorganizmy mają naturalną
zdolność do infekowania dróg oddechowych ludzi, ale nie wywołują groz
nych infekcji. Badania wykazały, że te wektory
mogą dostarczać gen CFTR nie tylko do kom. nabłonkowych w hodowlach, ale też do komórek w przewodach oddechowych
zwierząt. Jednak metoda ta wymaga jeszcze wielu ulepszeń, ponieważ jej efekty są krótkotrwałe i na dłuższą metę
nieskuteczne.
HEMOGLOBINOPATIE - choroby spowodowane nieprawidłową budową hemoglobiny
Hemoglobinopatie M
" zastąpienie proksymalnej lub dystalnej histydyny tyrozyną prowadzi do powstania hemoglobiny M, która
występuje w formie żelazowej (Met) i nie jest zdolna do wiązania tlenu (stopień utlenienia Fe rośnie z +II do +III)
" mutacja może wystapić w łańcuchach alfa lub beta
" choroba występuje tylko u heterozygot, ponieważ stan homozygotyczny jest zespołem letalnym
Objawy:
" sinica, często traktowana jako objaw choroby serca
" umiarkowana niedokrwistość hemolityczna
Hemoglobiny niestabilne
" są one wynikiem substytucji osłabiających działanie sił van der Waalsa niezbędnych do utrzymania tetrameru
hemoglobiny w całości,
" po utracie kontaktu miÄ™dzy poszczególnymi Å‚aÅ„cuchami globiny formujÄ… siÄ™ dimery Ä…1²1, które rozpadajÄ… siÄ™ na
monomery Ä… i ². Monomeru te wytrÄ…cajÄ… siÄ™ w erytrocytach jako tzw. ciaÅ‚ka Heinza.
" Erytrocyty zawierające ciałka Heinza łatwo ulegają hemolizie,
" locus Ä…-globiny 16p
" locus ²-globiny 11p
Objawy:
" Skrócenie czasu życia erytrocytów
" Sinica
" Niedokrwistość hemolityczna
" Powiększenie śledziony
Autor: Marta Hetman
Talasemie
" genetyczne zaburzenia syntezy hemoglobiny, przyczyną jest niedostateczna szybkość syntezy jednego z łańcuchów
hemoglobiny
" rozróżnia się talasemie alfa i beta
" choroba występuje głównie u osób pochodzących z rejonów Morza Śródziemnego
" u homozygot choroba ma przebieg ostry, a u heterozygot Å‚agodny
" molekularne podłoże: delecja genu, niestabilność i niedobór DNA, defekty translacji,
Objawy
" występowanie erytroblastów i krwinek tarczowatych we krwi
" niedokrwistość
" powiększenie śledziony
Anemia sierpowata
" dziedziczona autosomalnie recesywnie
" jest to hemoglobinopatią z charakterystycznym kształtem erytrocytów
" główną formą hemoglobiny u osób zdrowych jest hemoglobina A (HbA), zbudowana z dwóch łańcuchów
polipeptydowych alfa-globiny i beta-globiny.
" U chorych występuje hemoglobina S (HbS)
" forma S hemoglobiny jest wynikiem mutacji punktowej genu HBB (locus 11p15.5), który koduje łańcuch beta-
globiny w pozycji 6. Prowadzi to do zmiany tripletu GAG (kwas glutaminowy) na GUG (walina).
" Heterozygoty wytwarzają jednocześnie HbA i HbS.
" W HbS Å‚adunek elektryczny czÄ…steczki jest zmieniony.
" Przy niskim ciśnieniu parcjalnym tlenu forma S wykazuje małą rozpuszczalość.
" Po odłączeniu tlenu w warunkach zakwaszenia rozpuszczalość HbS zmniejsza się. Powstają nieprawidłowe wiąania
między Val6 a Val1 w łańcuchach beta-globiny. Tworzą się pierścienie, łączące się z sąsiednimi cząsteczkami
HbS.
" Długie łańcuchy HbS (połączone przez aminokwasy walinowe) strącają się w erytrocytach w postaci
nierozpuszczalnych kryształków.
" Erytrocyty przyjmują kształt sierpowaty. Dużo łatwiej ulegają hemolizie.
" Wzrasta lepkość krwi i skłonność do tworzenia zakrzepów. Zaczopowanie małych naczyń prowadzi do
niewydolności krążenia i uszkodzenia wielu organów.
" Przy wysokim ciśnieniu parcjalnym tlenu rozpuszczalność HbS zbliżona jest do HbA.
" Heterozygoty nie wykazują zazwyczaj objawów chorobowych. 1% krwinek sierpowatych.
" Homozygoty recesywne mają krwinki sierpowate to około 50%.
" Homozygoty HbS/HbS chorują na ciężką postać niedokrwistosci hemolitycznej.
" Heterozygoty HbS/HbA są bardziej odporne na zarażenie malarią niż osoby zdrowe HbA/HbA
" Heterozygoty są w dużym stopniu odporne na malarię. Zjawisko takie nazywa się uprzywilejowaniem heterozygot
lub naddominacją. Naddominacja powoduje, że na terenach występowania malarii mutacja powodująca anemię
sierpowatÄ… utrzymuje siÄ™ w populacji.
" Gen determinujący syntezę beta-globiny HBB znajduje się na ramieniu krótkich chromosomu 11 (11p15.15)
Choroby sprzężone z chromosomem X
RECESYWNE
Ogólne cechy dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X:
" choroba występuje znacznie częściej u mężczyzn niż u kobiet
" kobiety chorują tylko w układzie homozygotycznym
" nosicielstwo kobiet, 50% szans na przekazanie dziecku obojętnie jakiej płci
Autor: Marta Hetman
" wszystkie córki chorego mężczyzny to nosicielki wadliwego genu, synom nie przekazuje
Hemofilia A
" gen recesywny, który determinuje tę chorobę jest sprzężony z locus q28 w chromosomie X. Zawiera 186kb i
stanowi prawie 0,1% całego chromosomu X.
" Choroba spowodowana jest brakiem lub niedoborem VIII czynnik krzepnięcia krwi (globulina antyhemofilowa
AHG).
" Czynnik ten jest syntezowany w wÄ…trobie i konieczny do wytworzenia tromboplastyny osoczowej i trombiny.
" W hemofilii A czynnik ten ma zmienionÄ… budowÄ™.
" Mutacje powstają prawdopodobnie w czasie spermatogenezy. Najczęściej są to delecje i mutacje punktowe.
Objawy:
" W ciężkich postaciach choroby występują ciężkie krawienia i samoistne wylewy dostawowe prowadzące do
inwalidztwa (artropatia hemofilowa). Mniej niż 1% aktywności czynnika.
" W umiarkowanej postaci poziom czynnika VII wynosi 1-5% normy, a krwawienia występują po urazach. Wylewy
śródstawowe są mniej ciężkie i rzadsze.
" W postaci łagodnej poziom czynnika VIII wynosi powyżej 5% normy. Krwawienia występują tylko po znacznych
urazach lub operacjach.
" Objawy choroby pojawiają się we wczesnym dzieciństwie i zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII.
" Czas krzepnięcia krwi jest znacznie wydłużony.
" Wylewy krwi do mięśni i tkanki podskórnej
" Krwawienia podczas wyżynania zębów mlecznych lub drobnych zabiegach chirurgicznych
Hemofilia B (choroba Christmasa)
" W wyniku mutacji punktowej genu genu brakuje brakuje czynnika IX krzepnięcia krwi (locus genu na
chromosomie X q27.1-q27.2)
" Klinicznie hemofilia B nie różni się do A
" U nosicielek zmutowanego geny poziom czynnika IX wynosi 25-50% normy, dlatego mogą występować objawy
skazy krwotocznej.
" Patologia molekularna obejmuje częściowe lub całkowite delecje genu i mutacje punktowe, które powodują
nieprawidłową obróbkę mRNA.
Dystrofia mięśniowa Duchenne'a DMD
" Jest to letalna postać zaników mięśniowych
" W 33% jest następstwem nowych, sporadycznych mutacji.
" Objawy zauważalne są dopiero w wieku 3-5 lat
" Mutacje dotyczą genu dystrofiny. Gen dystrofiny wywołujący dystrofię zlokalizowany jest na ramieniu krótkim
chromosomu X (Xp21.2). Zawiera 2,5 miliona par zasad, co stanowi ponad 1% DNA chromosomu X. Zawiera
ponad 79 eksonów przedzielonych intronami o wielkości 35kb. Sekwencje niekodujące stanowią aż 99,4% genu.
W obrębie genu zidentyfikowano 7 promotorów.
Autor: Marta Hetman
" Aktywność poznanych promotorów w różnych typach komórek prowadzi do powstania różnych form dystrofiny,
np.:
o M (mięśniowa)
o C (mózgowa)
o komórek Purkiniego
o apodystrofiny 2
" Dystrofina jest białkiem o masie 427kD, zbudowanym z 3685 aminokwasów. Pełni funkcję białka strukturalnego w
membranach włókien mięśniowych. Stabilizuje błony komórek mięśniowych w cyklu skurczowo-rozkurczowym i
przenosi siły w aparacie skurczowym.
" Wśród mutacji zidentyfikowano w genie delecje, duplikacje i mutacje punktowe. Konsekwencją są zaburzenia w
strukturze i funkcji tego białka. Najczęściej są to duże mutacje, obejmujące od kilku do kilkunastu eksonów.
Wyróżnia się dwa szczególne miejsca:
o między 7 i 20 eksonem
o między 44 i 53 eksonem
" Delecje, powodujące zmianę ramki odczytu, dają ciężką letalną postać. A delecje zachowujące ramkę odczytu
powodują postać łagodną.
Objawy:
" Symetryczne zaniki mięśni obręczy miednicy, a póz
niej barkowej
" Zmiany dotyczą też mięśnia sercowego (kardiomiopatia rozstrzeniowa)
" U dzieci występuje kaczkowaty chód, trudności przy wchodzeniu na schody i wstawaniu z pozycji leżącej.
" Przerost Å‚ydek
" W surowicy osób chorych występuje zwiększona aktywność kinazy kreatynowej, aldolazy i dehydrogenazy
mleczanowej
" Poziom fosfokinazy kreatynowej w moczu i surowicy osób chorych może być parametrem diagnostycznym
Fawizm
" Brak dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) powoduje indukowaną przez lekarstwa i niektóre jarzyny
anemiÄ™ hemolitycznÄ….
" Locus genu G6PD znajduje siÄ™ na chromosomie X (Xp28).
" Gen długości 18kb składa się z 13 eksonów.
" Najcięższa postać deficytu tego geny wynika z mutacji prowadzących do zmian w składzie aminokwasowym przy
końcu karboksylowym białka.
" Wyróżnia się 5 klas aktywności G6PD. Całkowity jego brak jest letalny.
" Niedobór lub obniżona aktywność tego enzymu uwidacznia się głównie w erytrocytach i prowadzi do
zahamowania w nich cyklu pentozowego, a więc i inhibicji syntezy NADPH. Konsekwencją tego jest zmniejszenie
ilośći zredukowanego glutationu (zawiera grupy sulfhydrylowe), który w formie zredukowanej służy za bufor
sulfhydrylowy, który utrzymuje reszty cysteinowe białek w formie zredukowanej.
" Utleniony glutation ulega redukcji kosztem utleniania NADPH.
" Do utrzymania prawidłowej struktury erytrocytów niezbędny jest zredukowany glutation. Przy jego niedostatecznej
ilości krwinki ulegają hemolizie.
Autor: Marta Hetman
Objawy:
" napadowa hemoliza po niektórych lekach (aspiryna, sulfonamidy, antymalaryczne, chloramfenikol), po naftalinie,
po zjedzeniu bobu (vicia fava fawizm) i innych roślin strączkowych
" mimo iż jest to choroba uwarunkowana genem recesywnym sprzężonym z płcią, to do wystąpienia objawów
choroby dochodzi zwykle po zadziałania czynnika środowiskowego. Jest to przykład choroby wieloczynnikowej
" niedobór zredukowanego glutationu wywołuje odkształcenia na powierzchni erytrocytów, które prowadzą do
zmniejszenia ich trwałości
" ból brzucha
" żółtaczka
" niedobór G6PD w krwinkach chroni je przed malarią, ponieważ zarodziec malarii wymaga dla swojego rozwoju
cyklu pentozowego i zredukowanego glutationu
" u hemizygotycznych mężczyzn zazwyczaj nie ma objawów, dopóki nie są narażeni na środowiskowy czynnik
wywołujący hemolizę
" heterozygotyczna kobieta nie wykazuje zwykle objawów niedoboru G6PD
" rozpoznanie prenatalne możliwe jest na podstawie badania aktywności dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej w
komórkach owodni w hodowli in vitro
Daltonizm (ślepota na barwy)
" U człowieka prawidłowe widzenie barw zależy od trzech typów fotoreceptorów czopkowych, które determinują
szczególną wrażliwość danego typu czopków na określony zakres widma promieniowania widzialnego (głównie
czerwone, zielone i niebieskie).
" Rozróżnia się trzy grupy nieprawidłowego widzenia barw:
o ślepotę na barwę czerwoną
o ślepotę na barwę zieloną (zielenie i czerwienie jako żółty, niebieski ok)
o ślepotę na barwę niebieską (niebieski widziany jako zielony, zielony i czerwony ok)
" Oprócz ślepoty na barwy powszechniejsze są przypadki częściowego niedowidzenia barw, wśród których rozróżnia
siÄ™:
o niedowidzenie barwy czerwonej
o niedowidzenie barwy zielonej
o niedowidzenie barwy niebieskiej
" Substancje światłoczułe występujące w czopkach zbudowane są z białka zwanego opsyną i retinalu (pochodna
witaminy A)
" Geny kodujące specyficzne białka trzech barwników wzrokowych, które pozwalają widzieć kolory, nie są
usytuowane w tych samych miejscach w genomie.
o Gen odpowiedzialny za percepcjÄ™ barwy niebieskiej znajduje siÄ™ na chromosomie 7
o Geny odpowiedzialne za barwę zieloną i czerwoną leżą obok siebie na ramieniu długim chromosomu X
(Xq28)
o Nierozróżnianie barwy niebieskiej występuje z tą samą częstotliwością u obu płci (dziedziczenie
autosomalne).
DOMINUJ
CE
Krzywica hipofosfatemiczna oporna na Wit. D
" klinicznie nie różni się od krzywicy z niedoboru
Autor: Marta Hetman
" objawy ujawniają się najczęściej między 6 a 18 miesiącem życia
" zaburzenie czynności cewek nerkowych w zakresie transportu i zakwaszania
" przyczyną niewrażliwości na leczenie jest brak lub niska aktywność hydroksylaz przekształcających w wątrobie i w
nerkach witaminę D3 do aktywnych form hydroksylowych. Należy więc stosować postać dwuhydroksykalcyferolu
Objawy:
" Rozmiękanie kości z krzywiczymi zmianami układu kostnego
" Zniekształcenie czaszki i kręgosłupa
" Niski wzrost
" Chory wydala dużą ilość fosforanów hiposfatemia
Autor: Marta Hetman