Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej związane z cykliczną standardową chemioterapią

J Stoma 2011, 64, 5-6: 341-354
� 2011 Polish Dental Society
http://www.czas.stomat.net
Standard chemotherapy-induced oral mucositis
review of literature
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej związane z cykliczną
standardową chemioterapią przegląd piśmiennictwa
Maja Bendyk-Szeffer, Ryta Aagocka, Jadwiga Buczkowska-Radlińska
Department of Conservative Dentistry, Pomeranian Medical University
Head: J. Buczkowska-Radlińska DDS, PhD
Summary Streszczenie
Introduction: Cancer chemotherapy side effects Wstęp: jama ustna jest miejscem, w którym relatyw-
frequently occur in the oral cavity. Direct, the most nie często obserwowane są powikłania chemiczne-
common and the most severe one is mucositis go leczenia choroby nowotworowej. Bezpośrednim,
Aim of the study: To review present data on najczęstszym i najcięższym powikłaniem chemiote-
pathogenesis and the clinical presentation of oral rapii jest mucositis.
mucositis accompanying standard chemotherapy. Cel pracy: opisano patogenezę i obraz kliniczny za-
Material and methods: The basic information on palenia błony śluzowej jamy ustnej towarzyszącego
cancer chemotherapy was described. Characteristics standardowej chemioterapii.
of the pathological changes occurring in each of Materiał i metody: przedstawiono podstawowe
mucositis phases were also discussed. Risk factors dane dotyczące leczenia chemicznego choroby no-
of oral mucositis and mucositis modifying factors wotworowej oraz etiopatogenezę mucositis z cha-
were analysed. The study also described the clinical rakterystyką zmian patologicznych występujących
symptoms associated with mucositis, and the current w poszczególnych jego fazach. Podano czynniki mo-
classification of mucositis according to the WHO and dyfikujące przebieg zapalenia błony śluzowej jamy
Common Toxicity Criteria Scale (CTCS), according ustnej oraz czynniki ryzyka wystąpienia mucositis.
to the National Cancer Institute (USA). Opisano także objawy kliniczne towarzyszące mu-
Conclusions: Due to the significant increase in the cositis oraz obecnie obowiązujące klasyfikacje tego
incidence of cancer in Poland, the knowledge of the typu zmian według WHO i Common Toxicity Crite-
pathogenesis and clinical symptoms of inflammation ria Scale (CTCS) według National Cancer Institute
of the oral mucosa accompanying chemotherapy is (USA).
necessary for the dentist. The dentist should share Podsumowanie: ze względu na istotny wzrost za-
the responsibility for prepping the patient for cancer chorowań na choroby nowotworowe w Polsce, zna-
treatment, and demonstrate the ability to diagnose jomość patogenezy oraz objawów klinicznych za-
this complication during many months of therapy palenia błony śluzowej jamy ustnej towarzyszącego
chemioterapii, jest niezbędna dla lekarza stomatolo-
ga. Powinien on być lekarzem współodpowiedzial-
nym za odpowiednie przygotowanie chorego przed
rozpoczęciem leczenia przeciwnowotworowego
oraz wykazać się umiejętnością diagnostyki tego
powikłania podczas trwającej wiele miesięcy terapii
przeciwnowotworowej.
KEYWORDS: HASAA INDEKSOWE:
chemotherapy, mucositis, etiology, pathogenesis chemioterapia, mucositis, etiologia, patogeneza
341
M. Bendyk-Szeffer et al. J Stoma
Introduction Wstęp
There has been a significant increase in the W ostatniej dekadzie odnotowano istotny
incidence of cancer in the last decade. In 2006, wzrost zachorowań na choroby nowotworo-
Polish cancer registries received data on nearly we. W Polsce w 2006 roku do rejestrów no-
126,000 new cancer cases and over 91,500 wotworów złośliwych wpłynęły informacje
deaths. Malignant tumors are the second major o prawie 126000 nowych zachorowaniach i
cause of death in Poland, with over 26% male stwierdzono ponad 91500 zgonów z tego po-
and 23% female fatalities.1 wodu. Nowotwory złośliwe stanowiły drugą
Malignant tumors are a major problem not przyczynę zgonów w Polsce, powodując po-
only in the older population, but they are nad 26% zgonów u mężczyzn i 23% zgonów
also the main cause of premature mortality u kobiet.1 Nowotwory złośliwe stanowią istot-
before age 65. In this negative context Poland ny problem nie tylko w starszych grupach wie-
can be singled out from other European ku, ale są główną przyczyną przedwczesnej
countries.1 umieralności przed 65 rokiem życia i na tym
Four basic methods are most commonly tle Polska negatywnie wyróżnia się wśród kra-
used in cancer treatment: surgery, radiotherapy, jów europejskich.1
chemotherapy and hormonal therapy. The W leczeniu choroby nowotworowej najczę-
choice of treatment depends on many factors ściej stosowane są cztery podstawowe meto-
cancer type, location, and growth rate type. dy leczenie chirurgiczne, radioterapia, che-
Some cancers are cured using only one type mioterapia i hormonoterapia. Wybór metody
of therapy, others require combining various leczenia zależy od bardzo wielu czynników
methods and placing them in the correct rodzaju nowotworu, jego umiejscowienia,
order. rodzaju i tempa wzrostu. Niektóre nowotwory
Many side effects of these therapies are udaje się wyleczyć stosując tylko jeden rodzaj
commonly observed in patients undergoing terapii, inne wymagają kojarzenia różnych w
cancer treatment. Complications often occurring odpowiedniej kolejności.
in the oral cavity are chemotherapy-induced U pacjentów, w trakcie leczenia przeciwno-
ones, with mucositis as the most common. wotworowego, obserwuje się występowanie
This ailment is reported by the patients as wielu skutków ubocznych. Powikłaniami czę-
highly burdensome and lowering their life sto manifestującymi się w obrębie jamy ustnej
quality.2 Mucositis occurs regardless of type są powikłania leczenia chemicznego, spośród
of tumor or its location. Severe complications których najczęstszym, bezpośrednio związa-
may result from interruption or postponement nym z chemioterapią jest zapalenie błony ślu-
of therapy.3 zowej jamy ustnej mucositis. Dolegliwość ta
Due to the prevalence of cancer and its jest przez chorych oceniana jako wysoce uciąż-
chronic course, a person on anticancer therapy is liwa i obniżająca jakość ich życia.2 Występuje
potentially a frequent dental attender, requiring niezależnie od rodzaju nowotworu i jego lo-
the skills of dental practitioners in diagnosing kalizacji. Ciężka postać zapalenia błony ślu-
and treating the cancer therapy-induced oral zowej jamy ustnej może być przyczyną prze-
complications. rwania lub odroczenia terapii.3
Ze względu na częstość występowania cho-
342
2011, 64, 5-6 Mucositis etiopathogenesis
Aim of the study roby nowotworowej oraz jej przewlekły prze-
bieg chory leczony onkologicznie jest poten-
The aim of this study was to provide a cjalnie częstym pacjentem gabinetu stomato-
description of the pathogenesis and clinical logicznego, wymagającym od lekarza dentysty
presentation of mucositis the most frequent, umiejętności diagnozowania i leczenia powi-
direct complication of standard chemotherapy kłań leczenia przeciwnowotworowego wystę-
occurring in the oral cavity. pujących w jamie ustnej.
Basic data on cancer chemotherapy Cel pracy
Chemotherapy, or chemical treatment of
cancer, is the administration of drugs aimed at Celem pracy było przedstawienie patoge-
removing the cancer cells. Drugs used in cancer nezy obrazu klinicznego mucositis najczęst-
chemotherapy cytostatic drugs (cytostatics, szego, bezpośredniego powikłania standardo-
cytotoxic drugs, anticancer drugs) are a group wej cyklicznej chemioterapii, występującego
of natural and synthetic substances toxic to w jamie ustnej.
cancer cells characterized by rapid division.
Unfortunately, these drugs also damage other Podstawowe dane dotyczące leczenia che-
fast-dividing, healthy cells (bone marrow, micznego
mucous membrane, reproductive cells, hair Chemioterapia, czyli leczenie chemiczne
cells), hence their frequent side effects. choroby nowotworowej, to podawanie leków,
Cytostatics have a low therapeutic index, których celem jest likwidacja komórek o ce-
which makes them dangerous. Only specialists chach nowotworowych. Leki używane w che-
in clinical oncology should use them. The mioterapii nowotworów leki cytostatyczne
general principle of cytostatics activity is to (cytostatyki, leki cytotoksyczne, leki przeciw-
disturb the cell cycle causing cell death, or to nowotworowe) to grupa substancji natural-
inhibit normal cell growth and division.4 The nych i syntetycznych działająca toksycznie na
efficacy of treatment depends on the amount of komórki nowotworowe charakteryzujące się
cancer cells destroyed. Several chemotherapy szybkimi podziałami. Niestety leki te uszka-
drugs from different groups of cytostatics are dzają także inne szybko dzielące się, zdrowe
normally used together in one single course of komórki (szpiku kostnego, błony śluzowej,
chemotherapy. This increases the effectiveness komórki rozrodcze, komórki włosów). Stąd
of treatment. Drugs are chosen to have varied częste ich działania niepożądane. Cytostatyki
mechanism of action, and induce different mają niski indeks terapeutyczny, przez co są
side effects. Thus, exacerbation of the same lekami niebezpiecznymi i mogą być stosowa-
toxic effects is avoided. Chemotherapy can be ne wyłącznie przez specjalistów onkologii kli-
used as an independent method of treatment nicznej. Ogólna zasada działania cytostatyków
(radical method), which aims at total polega na zaburzaniu cyklu komórkowego i
tumor cells elimination, which guarantees powodowaniu śmierci komórki lub zahamo-
the effectiveness of treatment. At present, waniu jej rozwoju i podziałów.4 Skuteczność
chemical treatment on its own is used for leczenia zależy od stopnia w jakim populacja
certain types of cancers such as: testicular or komórek nowotworowych zostanie zniszczo-
ovary cancer, trophoblastic disease, leukemia, na. Zwykle podczas jednej chemioterapii sto-
343
M. Bendyk-Szeffer et al. J Stoma
Hodgkin s and non-Hodgkin s lymphoma.5 suje się kilka leków z różnych grup cytostaty-
Chemotherapy can be used alongside surgery ków. Powoduje to zwiększenie skuteczności
and radiotherapy, which are local cancer leczenia. Leki dobiera się tak, aby miały różny
treatment methods. mechanizm działania i jednocześnie inne dzia-
łania niepożądane. Dzięki temu unika się nasi-
Mucositis definition, etiopathogenesis lenia tych samych efektów toksycznych.
Mucositis is one of the most common Chemioterapia może być stosowana jako
complications observed during chemotherapy. samodzielna metoda leczenia (metoda rady-
It is the inflammation of the oral cavity and kalna), która ma na celu całkowitą eliminację
the mucous membrane of the digestive tract komórek nowotworowych z organizmu, gwa-
sometimes mistakenly referred to as stomatitis rantujących skuteczność leczenia. W chwili
(inflammation in stomatitis, as opposed obecnej wyłącznie leczenie chemiczne jest sto-
to mucositis also concerns dental pulp and sowane w przypadku niektórych nowotworów,
periodontal tissues).6 Mucositis affects 30 takich jak: nowotwory jądra i nowotwory za-
to 70% of chemotherapy patients, and this rodkowe jajnika, choroba trofoblastyczna, bia-
percentage increases to 90% in patients after łaczki, ziarnica złośliwa i chłoniaki nieziar-
bone marrow transplant.3,7,8 nicze.5 Chemioterapia może być stosowana
In the past, mucositis used to be perceived wspólnie z leczeniem chirurgicznym i radiote-
as a relatively simple process, resulting from rapią, które są metodami miejscowego lecze-
nonspecific damage to epithelial cells by nia nowotworów.
cytotoxic drugs, and delayed replacement by
new cells appearing in the epithelial basement Mucositis definicja, etiopatogeneza
membrane. It is currently considered that the Najczęściej występującym w obrębie jamy
etiology is complex and multifactorial.9,10 ustnej powikłaniem chemioterapii jest mucosi-
A healthy mucous membrane is composed tis. Jest to zapalenie błony śluzowej jamy ust-
of epithelial cells, located above the germ nej oraz przewodu pokarmowego, które cza-
layer called the basement membrane, which sem błędnie jest określane terminem stoma-
is renewed at regular intervals. An epithelial titis (zapalenie w stomatitis w odróżnieniu od
cell usually requires about two weeks to mucositis dotyczy również miazgi zębowej i
cover the distance from the basement tkanek przyzębia).6 Mucositis dotyka od 30 do
membrane to the most superficial layer 70% chorych leczonych chemioterapeutykami
facing the external environment.11 During i odsetek ten wzrasta, aż do 90% wśród pacjen-
chemotherapy, damaged epithelial cells are tów po przeszczepie szpiku kostnego.3, 7, 8
not replaced soon enough by new ones. As Dawniej mucositis było postrzegane jako
a result, erosive lesions and ulcers occur in względnie prosty proces, rezultat niespecy-
the oral cavity. These lesions are the open ficznego uszkodzenia komórek nabłonka przez
gate to endo and exogenous pathogens leki cytotoksyczne oraz opóznione zastępowa-
infection. In patients with compromised nie ich nowymi komórkami powstającymi w
immune systems, which includes patients okolicy błony podstawnej. Obecnie uważa się,
treated with cytostatics, this creates a great że etiologia tego schorzenia jest skomplikowa-
risk of sepsis.9 na i wieloczynnikowa.9, 10 Zdrowa błona ślu-
zowa jest zbudowana z odnawiających się w
344
2011, 64, 5-6 Mucositis etiopathogenesis
Description of the pathological changes regularnych odstępach czasu komórek nabłon-
in various phases of mucositis ka, znajdujących się powyżej błony podstaw-
9-12
In recent years, Sonis has focused on nej, która stanowi warstwę rozrodczą. Zwykle
the formation of mucositis. He defines this komórka nabłonka potrzebuje około dwóch ty-
pathology as a complex process consisting godni, aby przebyć drogę od błony podstaw-
of five phases with numerous biological nej do warstwy najbardziej powierzchownej,
interactions. His hypothetical five-stage zwróconej do środowiska zewnętrznego.11 W
model of mucositis development consists of: trakcie leczenia chemicznego uszkodzone ko-
an initiation phase, hypersensitivity (increased mórki nabłonka nie są w porę zastępowane no-
number of membrane receptors, resulting in wymi. Wskutek tego dochodzi do powstania
increased response to stimuli), a signaling and nadżerek i owrzodzeń w obrębie błony śluzo-
amplification phase, an ulceration phase, and wej jamy ustnej, które stanowią otwarte wrota
a healing phase.10 All of these phases can infekcji dla endo i egzogennych patogenów.
develop simultaneously in relation to others Dla pacjentów z obniżoną odpornością, do któ-
in various areas of the oral mucosa. Each of rych należą pacjenci leczeni cytostatykami,
them stems from cytokines activity (specific stanowi to zagrożenie posocznicą.9
intercellular mediators resulting from the
contact of cytostatics with epithelial cells), Charakterystyka zmian patologicznych w
the activity of oral bacteria and the condition poszczególnych fazach mucositis
of the patient s bone marrow. During the Sonis 9-12 w ostatnich latach poświęcił wie-
first phase the initiation of the process le uwagi procesowi powstawania mucositis,
reactive oxygen species (RAS) are formed, definiując je jako złożony proces składają-
causing direct damage to epithelial cells.10, cy się z pięciu faz, w których zachodzi wie-
11
In the second phase, the reactive oxygen le biologicznych interakcji. Hipotetyczny pię-
species added to chemotherapeutics and/or ciofazowy model rozwoju mucositis składa się
radiation activate various transcription factors z: fazy inicjacji, nadwrażliwości (zwiększona
(regulators of gene transcription process), e.g. liczba receptorów powodująca wzmożoną od-
NF-�B, Wnt, and p53. Among the 200 genes powiedz na bodzce), wzmocnienia, owrzodze-
whose expression is controlled by NF-�B, there nia i fazy gojenia.10 Wszystkie te fazy mogą
are molecules associated with the pathogenesis rozwijać się symultanicznie względem innych
of mucositis. They can induce and/or activate w różnych obszarach błony śluzowej jamy ust-
cytokines or pave the way to further, direct nej. Każda z nich jest wypadkową działalności
tissue damage.10 During the third phase, the cytokin, specyficznych mediatorów międzyko-
previously activated mechanisms interact with mórkowych (powstających w wyniku kontaktu
one another, leading to additional destruction. cytostatyku z komórkami nabłonka), wpływu
Up to this point, only minimal clinical changes bakterii jamy ustnej oraz stanu szpiku kostne-
can be observed. Ulcerations of the oral mucosa go pacjenta. Podczas pierwszej fazy inicja-
are a proof of the transformation of mucositis cji procesu, powstają cząsteczki reaktywnego
into phase four. The oral cavity microflora tlenu (reactive oxygen species RAS), które
responsible for the incresed concentration of a powodują bezpośrednie uszkodzenie komó-
variety of substances (e.g. lipopolysaccharide rek.10, 11 W fazie drugiej za pośrednictwem
LPS), exacerbate the mucotoxic process. cząsteczek reaktywnego tlenu, chemioterapeu-
345
M. Bendyk-Szeffer et al. J Stoma
Furthermore, oral bacteria in this phase pose a tyków i/lub radiacji, dochodzi do aktywacji
huge threat to the patient with chemotherapy- różnych czynników transkrypcyjnych (regula-
induced lowered immune system functions. torów procesu transkrypcji genów) tj. NF-�B,
There appears a serious risk of developing Wnt i p53. Wśród 200 genów, których ekspre-
sepsis, especially in leukemia patients. The last, sja jest kontrolowana przez NF-�B, znajdu-
fifth phase of mucositis includes the processes ją się molekuły mające związek z patogenezą
of healing and repairing damaged areas of mucositis. Mogą one indukować i/lub akty-
the oral mucosa.10-13 According to Sonis10, wować cytokiny bądz innymi drogami prowa-
mucositis etiopathogenesis seen as a five-stage dzić do dalszego, bezpośredniego uszkodzenia
process may allow future chemotherapy to tkanek.10 Podczas fazy trzeciej aktywowane
control each phase individually. wcześniej mechanizmy współdziałają ze sobą,
Sonis9 also presented a morphological four- prowadząc do dalszej destrukcji. Do tego mo-
stage approach to mucositis etiopathogenesis mentu można zaobserwować klinicznie tylko
including the inflammatory/vascular phase, minimalne zmiany.
epithelial phase, ulcerative/bacteriological Pojawienie się owrzodzeń błony śluzowej
phase and the healing phase. In his opinion, jamy ustnej jest dowodem przejścia mucosi-
chemotherapy causes the release of two tis w fazę czwartą. W tej fazie drobnoustro-
proinflammatory cytokines IL-1 and je obecne w jamie ustnej, odpowiedzialne za
TNF-ą. Ionizing radiation in doses not zwiększenie stężenia różnorodnych substancji
directly harmful to the mucosa, also causees (np. lipopolisacharydu LPS), nasilają mu-
the release of cytokines from epithelial cells kotoksyczny proces oraz stanowią ogromne
and the underlying connective tissue. TNF-ą is zagrożenie dla pacjenta z obniżoną w trak-
considered a factor directly damaging cells and cie terapii czynnością układu odpornościo-
possibly initiating or accelerating mucositis. wego. Wzrasta ryzyko rozwoju posocznicy,
Il-1 triggers off the inflammation process by zwłaszcza dla pacjentów leczonych z powo-
increasing the number of blood vessels in du białaczek. Ostatnia, piąta faza mucositis
the subepithelial layer, which in turn leads to obejmuje procesy gojenia i naprawy uszko-
increased local levels of the cytostatic in the dzonych obszarów błony śluzowej jamy ust-
area. nej.10-13 Według Sonis10 ujęcie etiopatogene-
Histological observations of animal zy mucositis w pięciofazowy proces może dać
tissue have revealed significant changes w przyszłości możliwość zaproponowania te-
even within 24 hours after chemotherapy, rapii mogących sterować i modyfikować jego
manifested by increased vascularisation and poszczególne etapy.
migration of leukocytes into the subepithelial Sonis9 przedstawił także morfologiczny,
layer.9 Inflammatory tissue response (phase czteroetapowy obraz mucositis, z podziałem
one) may not be specific to one particular na fazy: zapalno/naczyniową, nabłonkową,
type of chemotherapy as the occurrence of nadżerkowo/bakteryjną i fazę gojenia. Według
complications within the epithelium (phase niego, chemioterapia powoduje uwolnienie
two). dwóch prozapalnych cytokin Il-1 i TNF ą.
Phase two has been so far best identified. Promieniowanie jonizujące w dawkach, bez-
Dividing epithelial cells are nonspecifically pośrednio nie uszkadzających błony śluzowej,
irritated by anticancer drugs. However, not również powoduje uwolnienie tych cytokin z
346
2011, 64, 5-6 Mucositis etiopathogenesis
all chemotherapeutic agents are equally toxic komórek nabłonka i niżej leżącej tkanki łącz-
to the epithelial cells. Specifics affecting nej. TNF ą uważany jest za czynnik bezpośred-
DNA synthesis (S phase cell cycle) seem to nio uszkadzający komórki oraz mogący ini-
be the most harmful. Antimetabolites such cjować lub przyspieszać powstanie mucositis.
as: methotrexate, 5-fluorouracil, cytarabine Il-1, zaś rozpoczyna proces zapalny poprzez
are more stomatotoxic than those not acting zwiększenie liczby naczyń krwionośnych w
selectively on cell cycle phase.9 Reports in warstwie podnabłonkowej, co z kolei prowa-
literature refer to cytarabine, cyclophosphamide, dzi do zwiększenia miejscowego stężenia cy-
daunorubicin, doxorubicin, cisplatin and tostatyku w tej okolicy.
bleomycin as specifics related to the induction Obserwacje histologiczne tkanek zwierzę-
of mucositis.6,14 cych wykazały istotne zmiany już w 24 go-
In the second phase, the cell division in dziny po podaniu chemioterapeutyku, obja-
epithelial basement membrane is stopped, wiające się wzmożonym unaczynieniem oraz
resulting in its atrophy. Clinically, this phase migracją leukocytów w okolicę podnabłonko-
may also manifest itself as redness of the wą.9 Zapalna odpowiedz tkanek (faza pierw-
mucosa resulting from increased number of sza) prawdopodobnie nie jest tak specyficzna
blood vessels and reduced thickness of the dla określonego rodzaju chemioterapeutyku
epithelium. Drug-related cytokine release also jak występowanie powikłań w obrębie nabłon-
directly exacerbates cell damage. The patient s ka (faza druga).
oral hygiene procedures, food chewing, Faza druga jest jak dotąd najlepiej pozna-
speaking, irritation from the sharp edges of na. Dzielące się komórki są niespecyficz-
teeth, fillings or dentures induce functional nie drażnione przez leki przeciwnowotwo-
microtraumas causing damage to the atrophic rowe. Nie wszystkie chemioterapeutyki są
epithelium and emergence of erosive lesions jednakowo toksyczne dla komórek nabłon-
and ulcers. ka. Najbardziej szkodliwe są środki, które
The third phase, ulcerative/bacteriological, wpływają na syntezę DNA (fazę S cyklu ko-
is characterized by the presence of clinical mórkowego). Antymetabolity takie jak: me-
symptoms. In this stage patients complaints totreksat, 5-fluorouracyl, cytarabina są bar-
concerning their oral cavity are at the highest. dziej stomatotoksyczne niż leki, które nie
Most often erosions are clinically visible seven działają wybiórczo na fazy cyklu komór-
days after beginning chemotherapy.9 During kowego.9 W piśmiennictwie wymienia się
that time, patients also experience neutropenia. cytarabinę, cyklofosfamid, daunorubicynę,
The most advanced neutropenia can be doxorubicynę, cisplatynę i bleomycynę jako
observed approximately 14 days following a środki związane z indukcją mucositis.6, 14
chemotherapy cycle, while the critical point of W fazie drugiej dochodzi do zatrzymania
mucositis can be usually seen three or four days podziałów komórek błony podstawnej nabłon-
earlier.9 Later on, ulcers are secondarily infected ka i jego atrofii. Klinicznie faza ta może rów-
by oral bacteria. Mostly Gram-negative species nież objawiać się jako zaczerwienienie błony
are detected in the oral microflora during the śluzowej będące skutkiem wzmożonej liczby
neutropenia period.9, 15 They are responsible naczyń krwionośnych oraz zredukowanej gru-
for the increased secretion of endotoxin (LPS) bości nabłonka. Uwalniane pod wpływem le-
into the subepithelial tissue, thus increasing the ków cytokiny ponadto cały czas bezpośrednio
347
M. Bendyk-Szeffer et al. J Stoma
production of IL-1 and TNF-ą and production nasilają uszkodzenia komórek. Czynnościowe
of the RAS, resulting in local destruction of mikrourazy błony śluzowej jamy ustnej, będą-
the oral mucosa. ce wynikiem wykonywania przez chorego za-
Twenty-one days after starting chemotherapy, biegów higienicznych, żucia pokarmów, mó-
the mucosa returns to its physiological wienia, drażnienia przez ostre krawędzie zę-
state. The healing signal comes from the bów lub uzupełnienia protetyczne, powodują
extracellular matrix, which initiates epithelial uszkodzenie atroficznego nabłonka i powsta-
cell proliferation and differentiation. The level nie nadżerek i owrzodzeń.
of white blood cells in the inflamed mucosa is Fazę trzecią, nadżerkowo-bakteryjną, ce-
normalized, and defense mechanisms begin chuje obecność objawów klinicznych. Jest
to take control of the oral microflora. There to okres, w którym chory najbardziej skar-
are secondary changes remaining within the ży się na dolegliwości ze strony jamy ust-
epithelium, which increases the risk of mucositis nej. Nadżerki stają się klinicznie widoczne
during the next cycle of chemoterapy.16 najczęściej po upływie siedmiu dni od roz-
poczęcia chemioterapii.9 W tym czasie u pa-
Factors modifying inflammation of the cjentów dodatkowo ujawnia się neutropenia.
oral mucosa Najbardziej zaawansowana neutropenia obser-
The exacerbation of mucositis is undoubtedly wowana jest po około 14 dniach od rozpoczę-
due to bacterial flora with increased cia cyklu chemioterapii, zaś krytyczny punkt
pathogenicity.15 Transcription factors, mucositis przypada z reguły trzy, cztery dni
may also play the same role by modifying wcześniej.9 Owrzodzenia błony śluzowej na-
gene expression, affecting the formation of stępnie zostają wtórnie zainfekowane przez
cytokines and enzymes. Interestingly, some bakterie jamy ustnej. W okresie neutropenii w
patients within the same age bracket, with the mikroflorze jamy ustnej przeważają bakterie
same diagnosis, receiving the same regimen Gram-ujemne.9, 15 Są one odpowiedzialne za
and dose of chemotherapy, with comparable zwiększone wydzielanie endotoksyny (LPS)
states of oral health, do not develop similar do tkanki podnabłonkowej, która nasila pro-
therapy complications.10 The differences dukcję IL-1 i TNF ą oraz produkcję RAS, po-
in the tolerance of the same regimen and wodujących miejscową destrukcję błony ślu-
similar doses of chemotherapeutic agents by zowej jamy ustnej.
individuals could be explained by different Po 21 dniach od podania chemioterapii bło-
genetic determinants for the inflammatory na śluzowa powraca do stanu fizjologiczne-
response.10,17,18 go. Sygnał do gojenia biegnie z macierzy po-
zakomórkowej, która zapoczątkowuje proli-
Risk factors for mucositis ferację komórek nabłonka i ich różnicowa-
There are multifactor risks for the development nie. Normalizuje się również stężenie białych
of mucositis and other pathological changes krwinek w obszarze zapalnym oraz mechani-
during anticancer therapy. These are divided zmy obronne zaczynają mieć kontrolę nad mi-
into patient-related factors and the factors kroflorą jamy ustnej. Zmiany drugorzędowe w
associated with the type of therapy applied. obrębie nabłonka pozostają, zwiększając ryzy-
Factors associated with the patient include: ko wystąpienia mucositis podczas następnego
age, sex, body mass index, consumption of cyklu chemioterapii.16
348
2011, 64, 5-6 Mucositis etiopathogenesis
addiction forming substances (smoking) as Czynniki modyfikujące przebieg zapale-
well as the condition of the oral cavity, salivary nia błony śluzowej jamy ustnej
gland function, genetic factors.10,13,19 Factors Przyczyną zaostrzenia przebiegu mucosi-
associated with therapy include: type of drug tis jest niewątpliwie obecność w jamie ust-
(antimetabolite, antymitotic, alkylating agent, nej zmienionej flory bakteryjnej o wzmożonej
cytostatic antibiotics), dosage, other medication patogeniczności.15 Być może pewną rolę od-
taken, type of transplant, or irradiation site.13,19 grywają także czynniki transkrypcyjne, któ-
Younger patients are more likely than the re poprzez modyfikowanie ekspresji genów,
eldery to develop oral complications, while wpływają na powstawanie cytokin i enzymów.
receiving the same dose of the same cytostatics. Zwraca się uwagę, że chorzy w tym samym
This is probably connected with increased wieku, z tym samym rozpoznaniem, otrzymu-
cell division in the basal membrane and an jący ten sam schemat i dawkę chemioterapii,
increased number of membrane receptors.13, 20 o podobnym stanie zdrowia jamy ustnej nie
Also, faster healing of lesions occurring in the rozwijają zbliżonych do siebie powikłań w jej
oral cavity is observed in younger patients. The obrębie.10 Różnice w tolerancji przez pacjen-
course of mucositis is significantly affected tów, tych samych schematów i dawek chemio-
by the oral health of patients. Patients with terapeutyków, próbuje się tłumaczyć różnymi
good oral hygiene without odontogenous uwarunkowaniami genetycznymi dotyczący-
foci of infection, are less likely to develop mi odpowiedzi zapalnej.10,17,18
severe, difficult to treat inflammation of
the oral mucosa, although mechanisms for Czynniki ryzyka wystąpienia mucositis
determining the impact of these factors on the Czynniki ryzyka rozwoju mucositis w trak-
development and course of this complication cie terapii przeciwnowotworowej są wielo-
are still unclear.21,22 Delayed healing of the aspektowe. Są one związane zarówno ze sta-
oral mucosa occurs in malnurished patients nem zdrowia pacjenta jak i rodzajem stosowa-
with low Body Mass Index (BMI). Smoking, nej terapii. Na ciężkość przebiegu zapalenia
which impairs microcirculation, adversely błony śluzowej jamy ustnej ma wpływ: wiek i
affects mucositis.13 płeć chorego, jego waga, stosowanie używek
According to Dreizen et al.14, the etiologic (palenie papierosów) oraz stan zdrowia jego
factor responsible for mucositis may be lack of jamy ustnej i czynność gruczołów ślinowych,
folic acid in the patient s organism, caused by a także czynniki genetyczne.10,13,19
the intake of folic acid antagonists in certain Czynniki ryzyka związane z terapią to: ro-
chemotherapy regimens. The antagonists dzaj leku (antymetabolit, antymitotyk, środek
inhibit folic acid reductase an enzyme alkilujący, antybiotyk cytostatyczny), jego
needed to convert vitamin B (folic acid) into dawka, inne przyjmowane leki, rodzaj prze-
the metabolically active tetrahydrofolic acid, szczepu, ewentualnie miejsce naświetlań.13,19
involving DNA synthesis and cell division. Młodsi pacjenci są bardziej narażeni na wystą-
A deficiency of this acid is associated with pienie powikłań w obrębie jamy ustnej aniżeli
the inhibition of cell division in the basal starsi, przyjmujący te same dawki tych samych
membrane of the epithelium, and disturbing cytostatyków. Prawdopodobnie ma to zwią-
the maturation process of epithelial cells. The zek z częstszymi podziałami komórkowymi w
same author also explains mucotoxic activity of błonie podstawnej oraz ze zwiększoną liczbą
349
M. Bendyk-Szeffer et al. J Stoma
5-fluorouracil on the basis of this drug-induced receptorów błonowych.13,20 Również szybsze
deficiency of thymine (pyrimidine), which also gojenie się zmian patologicznych występują-
plays an important role in the synthesis of cych w jamie ustnej obserwowane jest u młod-
nucleic acids.14 Patients with hematological szych pacjentów.
malignancies are far more likely to suffer from Na przebieg mucositis w istotnym stopniu
severe oral mucositis than patients with solid wpływa stan zdrowia jamy ustnej chorych.
tumors.10,19 Combined radiotherapy (head and Pacjenci dbający o higienę jamy ustnej, bez
neck) increases the risk of developing mucositis zębopochodnych ognisk infekcji, są w mniej-
and rapidly intensifies its course.13 szym stopniu narażeni na rozwój ciężkiego,
trudnego do leczenia zapalenia błony śluzowej
Clinical manifestations and classification jamy ustnej, mimo że nadal nie są jasne mecha-
of oral mucositis nizmy decydujące o wpływie wyżej wymie-
The most common subjective complaints nionych czynników na rozwój i przebieg tego
from patients developing this type of powikłania.21,22 Opóznione gojenie zapalenia
complication are: burning and dry mouth, błony śluzowej jamy ustnej występuje u pa-
difficulty in speaking and eating, and taste cjentów niedożywionych, o niskim wskazniku
disorders.2,6 The congestion and slight swelling masy ciała (body mass index BMI). Także
of the oral mucosa are the first clinical signs palenie papierosów, poprzez upośledzenie mi-
of the onset of inflammation. In the next stage, krokrążenia, wpływa niekorzystnie na prze-
white fur appears, which consists of abundant bieg mucositis.13
deposits of exfoliated epithelium cells. Według Dreizen i wsp.14 czynnikiem etiolo-
Initially, inflammation is confined to the buccal gicznym mucositis może być brak kwasu folio-
mucosa. However, the process may progress wego w organizmie chorego, spowodowane-
to affect both non-keratinized and para- go przyjmowaniem antagonistów kwasu folio-
keratinized oral mucosa. The next stage leads wego w pewnych schematach chemioterapii.
to the production of massive coating lesions Antagoniści hamują reduktazę kwasu foliowe-
and erosions.6,23 More severe lesions in the go enzymu potrzebnego do przekształcenia
mouth, observed mainly during the chemical witaminy B (kwas foliowy) do metabolicznie
treatment of leukemia include additional deep aktywnego kwasu tetrahydrofoliowego, który
ulcerations and necrotic lesions associated bierze udział w syntezie DNA i podziałach ko-
with severe pain, bleeding, true xerostomia, mórkowych. Niedobór tego kwasu wiąże się z
and dysgeusia.7,8,23,24 zahamowaniem podziałów komórkowych w
The WHO (World Health Organization) five- błonie podstawnej nabłonka i z zaburzenia-
grade scale is frequently used in the description mi dojrzewania jego komórek. Ten sam au-
of mucositis clinical changes where: tor tłumaczy również mukotoksyczne działa-
Grade 0: No pathological changes on the nie 5-fluorouracylu na zasadzie indukowanego
oral mucosa przez ten lek niedoboru tyminy (pirymidyna),
Grade 1: Redness, erythema with która również odgrywa istotną rolę w syntezie
accompanying soreness kwasów nukleinowych.14 Pacjenci z nowo-
Grade 2: Erythema, erosions, oral pain, tworem układu krwionośnego zdecydowanie
patient can swallow solid diet częściej dotknięci są ciężką postacią mucositis
Grade 3: Extensive erythema, ulcerations, niż pacjenci z guzami litymi.10,19 Skojarzona
350
2011, 64, 5-6 Mucositis etiopathogenesis
severe pain, liquid diet required because the radioterapia (okolic głowy i szyi) zwiększa
patient cannot swallow solid diet ryzyko rozwoju mucositis oraz bardzo nasila
Grade 4: severe oral mucositis, paraenteral jego przebieg.19
nutrition because oral alimentation is no longer
possible.25 Kliniczne objawy oraz klasyfikacja zmian
However, clinicians prefer using The o typie mucositis w obrębie jamy ustnej
Common Toxicity Criteria Scale created by Najczęstsze skargi pacjentów cierpiących z
the National Cancer Institute (USA) where: powodu mucositis dotyczą pieczenia i suchości
Grade 0: No pathological changes on the w obrębie jamy ustnej, trudności w mówieniu
oral mucosa i spożywaniu pokarmów oraz zaburzeń sma-
Grade 1: Painless erythema and erosions or ku.2,6 Pierwszym klinicznym objawem rozpo-
tenderness of the oral cavity in the absence of czynającego się stanu zapalnego błony śluzowej
lesions jamy ustnej jest jej przekrwienie i nieznaczny
Grade 2: Painful erythema, ulcers but eating obrzęk. W kolejnym etapie pojawiają się białe
or swallowing remains possible naloty, będące złogami obficie złuszczające-
Grade 3: Painful erythema and ulcers, pain go się nabłonka. Początkowo zapaleniem może
makes swallowing difficult być objęta wyłącznie błona śluzowa policzków,
Grade 4: Severe ulceration with niemniej proces może objąć swym zasięgiem
accompanying severe pain requiring parenteral zarówno nierogowaciejącą jak i rogowaciejącą
or enteral nutrition.20 błonę śluzową jamy ustnej. W kolejnym etapie
Mucositis adversely affects the number dochodzi do wytworzenia masywnych nalotów
and quality of patients meals and in extreme włóknikowych i nadżerek.6,23 Bardziej zaawan-
cases may even lead to malnutrition.2 Oral sowane zmiany patologiczne w obrębie jamy
mucosa inflammation caused by chemotherapy ustnej, obserwowane głównie w trakcie che-
significantly lowers the patients both physical micznego leczenia białaczek, obejmują ponadto
and mental quality of life, and is often reported głębokie owrzodzenia i zmiany martwicze oraz
as the most distressing and burdensome związane z nimi silne bóle w obrębie jamy ust-
complication of chemotherapy.2 nej, krwawienia, kserostomię prawdziwą oraz
silnie wyrażone zaburzenia smaku.7,8,23,24
Conclusion Najczęściej do klinicznej charakterysty-
ki zmian o typie mucositis używa się pięcio-
Oral mucositis etiology occurring during stopniowej skali zaproponowanej przez WHO,
chemotherapy is multifactorial and not fully gdzie:
understood to date. It is difficult to assess 0 oznacza brak jakichkolwiek zmian pato-
if this pathology is linked to the neoplastic logicznych na błonie śluzowej jamy ustnej,
cell proliferative activity, cell necrosis, 1 zaczerwienienie, zmiany rumieniowe
bone marrow dysfunction occurring during oraz towarzyszące im uczucie bólu,
treatment, the patients decreased immunity, 2 zmiany rumieniowe, nadżerki, ból, moż-
salivary gland dysfunction or drugs toxicity. liwe przyjmowanie stałych pokarmów,
Knowledge of the pathogenesis and symptoms 3 rozległy rumień, owrzodzenia, silny
associated with mucositis is essential for a ból, wymagana dieta płynna, pacjent nie może
dentist. Dentist should have co-responsibility przyjmować pokarmów o stałej konsystencji.
351
M. Bendyk-Szeffer et al. J Stoma
in the adequate preparation of the patient s 4 objawy ciężkiego zapalenia, pacjent nie
oral cavity before cancer therapy, and should może być żywiony doustnie, żywienie poza-
be prepared for the diagnosis and treatment of jelitowe.25
this complication both during the ongoing anti- Klinicyści jednak chętniej sięgają po opra-
cancer therapy and through several months cowany przez National Cancer Institute (USA)
following its completion. Common Toxicity Criteria Scale, gdzie:
0 oznacza brak zmian patologicznych w
obrębie błony śluzowej jamy ustnej,
1 bezbolesne zaczerwienienia i nadżerki
lub tkliwość błony śluzowej jamy ustnej przy
braku zmian patologicznych w jej obrębie,
2 bolesne zaczerwienienia i owrzodzenia,
możliwe połykanie,
3 bolesne zaczerwienienia i owrzodzenia,
ból utrudniający połykanie,
4 rozległe owrzodzenia, bardzo silny ból,
żywienie dojelitowe lub pozajelitowe.20
Mucositis negatywnie wpływa na liczbę oraz
jakość spożywanych posiłków, często dopro-
wadzając chorych do niedoborów pokarmo-
wych, a w skrajnych przypadkach nawet do
stanu niedożywienia.2 Zapalenie błony ślu-
zowej jamy ustnej powstałe jako efekt ubocz-
ny chemioterapii obniża w znacznym stopniu
komfort życia pacjentów, zarówno w sferze fi-
zycznej jak i psychicznej i jest często podawa-
ne przez nich jako najbardziej przykre i uciąż-
liwe powikłanie stosowanej terapii.2
Podsumowanie
Etiologia zapalenia błony śluzowej jamy
ustnej występującego w trakcie chemioterapii
jest wieloczynnikowa i nie do końca poznana.
Trudno jest ocenić w jakim stopniu do powsta-
nia tej patologii przyczynia się sama prolife-
racyjna aktywność komórek neoplastycznych,
ich nekroza, czy zaburzenia czynności szpiku
kostnego podczas terapii, spadek odporności
pacjenta, zaburzenia czynności gruczołów śli-
nowych czy sama toksyczność stosowanych
leków.
352
2011, 64, 5-6 Mucositis etiopathogenesis
Znajomość patogenezy oraz objawów towa-
rzyszących mucositis jest jednak niezbędna dla
lekarza stomatologa, który powinien być leka-
rzem współodpowiedzialnym za odpowiednie
przygotowanie jamy ustnej chorego przed roz-
poczęciem leczenia przeciwnowotworowego
oraz powinien być przygotowany do diagno-
styki i leczenia tego powikłania podczas trwa-
jącej wiele miesięcy terapii przeciwnowotwo-
rowej oraz po jej zakończeniu.
6. Dose A M: The symptom experience of mu-
References
cositis, stomatitis, and xerostomia. Semin
Oncol Nurs 1995, 11, 4: 248-255.
1. Wojciechowska U, Didkowska J, Zatoński
W: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2006 7. Bogusławska-Kapała A, Balon J, Cackowska-
roku, Centrum Onkologii Instytut im. M. Lass A, Hellmann A, Kochańska B: Opieka
Skłodowskiej-Curie, Warszawa 2008. stomatologiczna nad pacjentem podda-
nym transplantacji szpiku kostnego. Czas
2. Borbasi S, Cameron K, Quested B, Olver I,
Stomatol 2005, 58, 1: 18-26.
To B, Evans D: More than a sore mouth: pa-
tients experience of oral mucositis. Oncol 8. Bogusławska-Kapała A, Balon J, Cackowska-
Nurs Forum 2002, 29, 7: 1051 1057. Lass A, Hellmann A, Kochańska B: Zmiany
chorobowe w jamie ustnej u pacjentów pod-
3. Wilder-Smith P, Hammer-Wilson M J, Zhang
danych transplantacji szpiku kostnego na
J, Wang Q, Osann K, Chen Z, Wigdor H,
podstawie piśmiennictwa. Czas Stomatol
Schwartz J, Epstein J: In vivo imaging of
2004, 57, 11: 706-714.
oral mucositis in an animal model using
optical coherence tomography and optical 9. Sonis S T: Mucositis as a biological pro-
Doppler tomography. Clin Cancer Res 2007, cess: a new hypothesis for the development
13, 8: 2449-2454. of chemotherapy-induced stomatotoxicity.
Oral Oncol 1998, 34, 1: 39-43.
4. Oliver R J, Clarkson J E, Conway D, Glenny
A M, Macluskey M, Pavitt S, Sloan P, The 10. Sonis S T: Mucositis: The impact, biology
CSROC Expert Panel, Worthington H V: and therapeutic opportunities of oral muco-
Interventions for the treatment of oral can- sitis. Oral Oncol 2009, 45, 12: 1015-1020.
cer: chemotherapy. (Protocol) Cochrane
11. Sonis S T: Pathobiology of mucositis. Semin
Database of Systematic Reviews 2007,
Oncol Nurs 2004, 20, 1: 11-15.
Issue 1. Art. No.: CD006386. DOI: 10.1002/
12. Sonis S T: Pathobiology of oral mucositis:
14651858.CD006386.
novel insights and opportunities. J Support
5. Janiec W, Cegieła U, Pytlik M: Leki stosowa-
Oncol 2007, 5 (9 Suppl 4): 3-11.
ne w leczeniu nowotworów. Red. Janiec W
13. Eilers J, Million R: Prevention and manage-
in: Kompendium farmakologii Wydanie II,
ment of oral mucositis in patients with can-
Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa
cer. Semin Oncol Nurs 2007, 23, 3: 201-
2006, 400-416.
-212.
353
M. Bendyk-Szeffer et al. J Stoma
14. Dreizen S, Bodey G P, Rodriguez V: Oral com- Schouten J P, Roodenburg J L N, de Vries E
plications of cancer chemotherapy. Postgrad G E: Preventive Intervention Possibilities in
Med 1975, 58, 2: 75-82. Radiotherapy and Chemotherapy induced
Oral Mucositis: Results of Meta-analyses. J
15. Napeńas J J, Brennan M T, Bahrani-Mougeot
Dent Res 2006, 85, 8: 690-700.
F K, Fox P C, Lockhart P B: Relationship be-
tween mucositis and changes in oral micro- 22. Worthington H V, Clarkson J E, Eden T O B:
flora during cancer chemotherapy. Oral Surg Interventions for preventing oral mucositis
Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod for patients with cancer receiving treatment
2007, 103, 1: 48-59. (Review). Cochrane Database Syst Rev 2007,
17, 4: CD000978.
16. Dyszkiewicz M, Shaw H: Ocena stanu błony
23. Carl W: Local radiation and systemic chemo-
śluzowej jamy ustnej u pacjentów leczonych
therapy: preventing and managing the oral
radio i chemioterapią. Dent Med Probl 2009,
complications. J Am Dent Assoc 1993, 124,
46, 1: 89-93.
3: 119-123.
17. Bowen J M, Keefe D M: New Pathways for
24. Raber-Durlacher J E, Barasch A, Peterson D
Alimentary Mucositis. J Oncol 2008, 1-7.
E: Oral complications and management con-
18. Miller C R, McLeod H L: Pharmacogenomics
siderations in patients treated with high-dose
of cancer chemotherapy-induced toxicity. J
chemotherapy. Support Cancer Ther 2004, 1,
Support Oncol 2007, 5, 1: 9-14.
4: 219-229.
19. Pico J L, Avila-Garavito A, Naccache P:
25. WHO handbook for reporting the result of
Mucositis: Its Occurrence, Consequences,
cancer treatment. WHO Offset Publications,
and Treatment in the Oncology Setting. The
Geneva 1979.
Oncologist 1998, 3: 446-451.
20. Naidu M U, Ramana G V, Rani P U, Mohan
Address: 70-111 Szczecin, Powstańców Wlkp. 72
I K, Suman A, Roy P: Chemotherapy-induced
Tel.: 91 4661648
and/or radiation therapy induced oral muco-
e-mail: zstzach@sci.pam.szczecin.pl
sitis complicating the treatment of cancer.
Neoplasia 2004, 6, 5: 423 431.
Paper received 28 August 2010
21. Stokman M A, Spijkervet F K L, Boezen H M, Accepted 20 July 2011
354

Wyszukiwarka