WYKA
AD 2
Zagadnienia z wykładu:
1. Leki działające poprzez określone reakcje chemiczne
2. Procesy wpływające na trwałość leku
3. Procesy biotransformacji
4. Otrzymywanie leków
Inne mechanizmy działania leków  leki działające poprzez określone reakcje chemiczne:
Do tego typu mechanizmów działania leków zalicza się:
1. działanie oparte o procesy reakcji zobojętnienia
2. wytrÄ…canie
3. reakcje kompleksowania
Działanie farmakologiczne tego typu leków jest wynikiem bezpośrednich reakcji chemicznych pomiędzy lekiem a
innymi zwiÄ…zkami egzo- i endogennymi
Reakcje zobojętnienia:
Środki zobojętniające nazywane są antacida. Zazwyczaj się to sole metali, np. węglan wapniowy lub magnezowy
ulegajÄ…ce hydrolizie zasadowej bÄ…dz
tlenki metali np. tlenek magnezowy, często stosowane w leczeniu
nadkwaśności - zobojętniając kwas solny prowadzą do zmniejszenia stężenia jonów wodorowych w soku
żołądkowym
WytrÄ…canie:
W oparciu o reakcję wytrącania działają niektóre odtrutki, stabilizatory oraz substancje wpływające
równowagę kwasowo-zasadową  substancje o charakterze kwasów lub zasad stosowane są jako antidota
przy zatruciu alkaliami lub kwasami
Przykłady:
ż Antidotum metallorum zawiera stabilizowany roztwór siarkowodoru. Stosowany jest do płukania żołądka
po zatruciu talem i rtęcią, powodując wytrącanie trudno rozpuszczalnych, nie wchłaniających się
siarczków
ż w przypadku zatrucia się rozpuszczalnymi solami barowymi, podanie doustne siarczanu sodowego lub
magnezowego powoduje wytrącanie nierozpuszczalnego w soku żołądkowymi i nie wchłaniającego się w
przewodzie pokarmowym siarczanu barowego, co zapobiega dalszemu wchłanianiu się jonów barowych
Roztwór siarkowodoru nie może być stosowany w przypadku zatruć solami barowymi, gdyż powstający
siarczek baru jest solą dobrze rozpuszczalną i wchłania się z przewodu pokarmowego do krwioobiegu
Reakcje kompleksowania:
Mechanizm działania tych leków wynika z ich właściwości kompleksotwórczych, czyli wiązania niektórych jonów
i tworzenia wraz z nimi związków kompleksowych o innych właściwościach fizykochemicznych.
Substancjami o właściwościach kompleksotwórczych stosowanymi w lecznictwie są m.in.:
ż wersenian dwusodowy
Może być stosowany jako czynnik regulujący stężenie jonów wapniowych w surowicy krwi ze względu na
tworzenie połącząń chylatowych, wiążących jony wapniowe:
H2C CH2
CH2 CH2
O C N N C O
+ 2Na+
H2C
-
Ca
O O
O C O
O O
ż wersenian dwusodowo-wapniowy (chelaton)
Podany w zatruciu metalami ciężkimi, a zwłaszcza ołowiem, powoduje przejście trudno rozpuszczalnego,
gromadzącego się głównie w kościach fosforanu ołowiu w rozpuszczalny i łatwiej wydalany wersenian
dwusodowo-ołowiany według następującej reakcji:
wykłady z chemii leków  farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009
normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników
Ca-EDTA-Na + Pb2+ = Pb-EDTA-Na + Ca2+
2 2
ż dimerkaptopropanol (BAL)
Znajduje zastosowanie w leczeniu zatruć arsenem i rtęcią. Jego działanie oparte jest na tworzeniu łatwo
eliminowanych z organizmu połączeń kompleksowych:
H2C S
H2C SH
Hg
HC S
HC SH + Hg2+
H2C OH
H2C OH
dimerkaptopropanol kompleks BAL-jony rtęciowe
ż 8-hydroksycholina
Ma zdolność chelatowania przez ten związek jonów żelaza, pierwiastka biorącego udział w procesach
życiowych bakterii i grzybów  stosowana jest jako lek przeciwbakteryjny oraz grzybobójczy:
2+
O Fe
OH
N
N
Fe2+
8-hydroksycholina kompleks 8-hydroksycholiny z jonami żelaza
Procesy wpływające na trwałość środków leczniczych:
trwałość leku  odporność środków leczniczych na działanie czynników fizycznych i chemicznych. Każda
zmiana we właściwościach fizykochemicznych oraz w ich budowie może spowodować osłabienie lub utratę
aktywności leku i ewentualnie zwiększenie jego toksyczności
Czynniki zmniejszające trwałość środku leczniczego:
1. fizyczne:
a. światło
b. temperatura
c. wilgotność
d. pH środowiska
e. działalność enzymów, np. rozkładających leki w wyniku procesu hydrolizy
2. chemiczne (reakcje chemiczne):
a. hydroliza
b. utlenianie
c. redukcja
d. dekarboksylacja i karboksylacja
e. polimeryzacja
Reakcje hydrolizy:
Reakcja hydrolizy jest jedną z najczęstszych przyczyn rozkładu substancji leczniczych. Oprócz niektórych soli mogą
hydrolizować również estry, amidy i cykliczne imidy, laktamy oraz wiązania eterowe w glikozydach.
Może prowadzić do zmniejszenia lub utraty aktywności biologicznej substancji leczniczej lub do powstawania
substancji o charakterze toksycznym dla organizmu
Szybkość zachodzących procesów hydrolizy jest uzależniona od:
ż właściwości samego związku
ż rozdziału rozpuszczalnika
ż temperatury
ż pH środowiska
Proces hydrolizy mogą przyspieszać takie czynniki jak:
ż woda wskutek wysokiej stałej dielektrycznej
ż podwyższona temperatura
ż środowisko kwaśne lub zasadowe
ż zdolność wiązania przez substancję wody krystalizacyjnej
wykłady z chemii leków  farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009
normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników
Przykłady:
1. Hydroliza estrów choliny  utrata aktywności farmakologicznej
Substancje lecznicze o budowie estrowej (jak estry choliny) mogą ulegać hydrolitycznemu rozkładowi,
prowadzącemu z reguły do związków pozbawionych czynności biologicznej:
HOH
O
CH3 CH3
+ +
R C O CH2 CH2 N CH3 R C HO CH2 CH2 N CH3
CH3
CH3
OH
O
aktywne estry choliny nieaktywne produkty reakcji hydrolitycznej
2. Hydroliza amidu kwasu nikotynowego  utrata właściwości farmakologicznej
Amidy są trwalsze od estrów i na ogół trudniej hydrolizują. Jednak po przeprowadzonej reakcji hydrolizy
przekształcają się one w związki nieaktywne pod względem farmakologicznym:
O O
HOH
C C
+ NH OH
4
NH2 OH
amid kwasu nikotynowego (wit.PP) nieaktywny farmakologicznie
kwas nikotynowy
3. Hydroliza benzylopenicyliny  powstawanie produktów toksycznych
Penicylina G zawierajÄ…ca pierÅ›cieÅ„ ²-laktamowy stanowi klasyczny przykÅ‚ad zwiÄ…zku ulegajÄ…cego rozkÅ‚adowi
hydrolitycznemu pod wpływem środowiska i enzymów. Powstające produkty hydrolizy są pozbawione czynności
biologicznej i sÄ… toksyczne dla ludzkiego organizmu  powstajÄ… zwiÄ…zki reaktywne zawierajÄ… grupy aminowe,
ketonowe oraz karboksylowe reagujące z białkami. Tworzą się wówczas większe kompleksy przez organizm
rozpoznawane jako antygeny. Organizm wykształca przeciwko nim odpowiedz
immunologicznÄ…, a powstajÄ…ce
przeciwciała w skrajnych przypadkach mogą doprowadzić nawet do wstrząs anafilaktycznego:
HOH
O
HOH
HOOC N C
HC NH C CH2
H3C
S
O
CH3
HOH
Utlenianie środków leczniczych:
Reakcje utleniania również stanowią częstą przyczynę rozkłady leków, a powstające z nich produkty są z reguły
pozbawione aktywności, a nawet bardziej toksyczne. Wrażliwe na utlenianie są przede wszystkim:
ż substancje lecznicze zawierające grupę aldehydową
ż substancje z grupą fenolową
ż pochodne fenotiazyny
ż niektóre alkaloidy (pilokarpina, morfina)
Reakcji utlenienia towarzyszy często zmiana cech zewnętrznych (zmiana zabarwienia) oraz daleko idące zmiany w
budowie wewnętrznej.
Czynnikami przyspieszającymi utlenianie leków są:
1. tlen atmosferyczny
2. podwyższona temperatura
3. obecność katalizatorów utleniania (jony miedzione, żelazowe)
4. enzymy typu oksydaz
5. środowisko kwaśne
wykłady z chemii leków  farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009
normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników
Przykłady:
1. Utlenianie adrenaliny
Utlenienia adrenaliny zachodzi pod wpływem światła i powietrza  grupy hydroksylowe zostają przekształcone
w ketonowe. Powstaje wówczas barwny o chinoidowy adrenochrom, który nie posiada aktywności
sympatykomimetycznej:
OH
O CH OH
HO CH OH
O
O CH2
HO CH2
O
N
HN CH3 HN CH3
CH3
adrenalina adrenolinodion adrenochrom
2. Utlenianie eteru dietylowego
Eter etylowy pod wpływem światła i tlenu ulega skomplikowanym przemian przez reakcje rodnikowe, w
wyniku których powstają nadtlenki, a następnie aldehyd i kwas octowy. Nadtlenki i aldehyd octowy są
związkami silnie trującymi. Zabezpieczenie przed niepożądanymi przemianami etery może stanowić
eliminacja dostępu powietrza i światła oraz dodatek stabilizatorów
Przeciwutleniacze  akceptory tlenu lub donory wodoru zabezpieczające leki przed szkodliwym działaniem
czynników utleniających. Wykorzystywane są zwłaszcza przy sporządzaniu postaci leku
Dekarboksylacja:
Dekarboksylacja stanowi jedno z cyklu przemian chemicznych, prowadzących do rozkładu substancji leczniczych,
głównie kwasów aromatycznych. Jest to proces polegający na odłączeniu cząsteczki węgla  prowadzi do utraty
przez związki aktywności farmakologicznej
Przykłady:
1. Dekarboksylacja kwasu 4-aminosalicylowego:
Kwas 4-aminosalicylowy stosowany jest jako jeden z leków przeciwgruz
liczych. Jednak już w temperaturze
20OC może ulegać dekarboksylacji do znacznie bardziej toksycznego 3-aminofenolu:
O
OH
-CO
2
H2N OH H2N OH
kwas 4-aminosalicylowy 3-aminofenol (toksyczny)
2. Dekarboksylacja kwasu acetylosalicylowego
W grupie leków o charakterze estrów obserwuje się zjawisko dekarboksylacji jako reakcję wtórną po
wcześniejszej ich hydrolizie (np. kwas acetylosalicylowy):
O
O
C
C
OH
-CO
OH -CH COOH 2
3
dekarboksylacja
hydroliza
OH
OH
O
C O
H3C
kwas acetylosalicylowy kwas salicylowy fenol
Proces dekarboksylacji określa się rozkład soli alkalicznych bardzo słabych kwasów zachodzący w roztworach pod
wpływem dwutlenku węgla z powietrza (sole sodowe pochodnych kwasy barbiturowego, sole teobrominy). Prowadzi
to do wytrącania kwasów o znacznie mniejszej rozpuszczalności
wykłady z chemii leków  farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009
normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników
Polimeryzacja:
Polimeryzacja, podobnie jak pozostałe reakcje zmniejsza aktywność farmakologiczną substancji leczniczych
Przykład:
Estry kwasu p-aminosalicylowego po dłuższym okresie przechowywania w nieodpowiednich warunkach brunatnieją
przechodzÄ…c w swoje formy spolimeryzowane:
O
O
-
C O NH CO
O
-
O C
H2N NH O
O
O
O
Zmiana aktywności farmakologicznej substancji leczniczej na skutek zmiany pH środowiska:
Aktywność farmakologiczna niektórych substancji leczniczych jest związana tylko z jedną formą optycznie czynnych
izomerów. Wewnątrzcząsteczkowe przegrupowanie podstawników przy węglu asymetrycznym prowadzi do
zjawiska racemizacji, czemu z reguły towarzyszy zmniejszenie aktywności farmakologicznej. Czynnikami
przyspieszajÄ…cymi racemizacjÄ™ sÄ… jony wodorowe oraz jony wodorotlenowe
Przykład:
1. Zmiana kierunku skręcalności adrenaliny:
Lewoskrętna forma adrenaliny jest 20-krotnie aktywniejsza od formy prawoskrętnej. Na skutek racemizacji
aktywność farmakologiczna może zmniejszyć siÄ™ do ½:
OH
OH
OH
OH
H C* OH
HO C* H
CH2
CH2
HN CH3
HN CH3
L-adrenalina (forma aktywna) D-adrenalina (forma nieaktywna)
Procesy biotransformacji:
Jest to zespół zmian, jakim ulega substancja lecznicza w organizmie w wyniku działania enzymów przewodu
pokarmowego, z osocza oraz komórek poszczególnych narządów. Jakość i ilość powstającego metabolitu zależy
od:
ż budowy chemicznej leku (substancji)
ż czynników fizjologicznych taki jak wiek, płeć czy stan czynnościowy narządów
ż uwarunkowań genetycznych
Powstające metabolity najczęściej tracą swoją aktywność, w niektórych przypadkach ją zachowują, bardzo rzadko
ulegają uaktywnieniu w wyniku procesów biotransformacyjnych (uaktywnieniu ulega np. prontosil rubrum, który
jest nieczynny, ale pod wpływem redukcji przekształca się w bakteriostatyczny sulfanilamid:
redukcja
H2N N N SO2NH2
H2N NH2 H2N
SO2NH2
NH2
NH2
prontosil rubrum (nieczynny) diaminoanilina sulfanilamid (bakteriostat)
Większość reakcji biotransformacyjnych jest katalizowana przez enzymy umiejscowione głównie w
mikrosomach komórek miąższowych wątroby oraz osoczu, OUN, przewodzie pokarmowym i
wykłady z chemii leków  farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009
normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników
nerkach. Kolejność i szybkość zachodzących zmian oraz jakość i ilość powstających produktów
zależy od:
ż budowy związku
ż jego powinowactwa do określonych enzymów swoistych i nieswoistych
ż drogi wprowadzenia
ż rozmieszczenia w poszczególnych tkankach
ż wiązania z białkami
ż uwarunkowań genetycznych
ż uwarunkowań osobniczych (wiek, płeć etc)
Niekiedy w wyniku procesów biotransformacyjnych powstają metabolity o działaniu silnie toksycznym dla
ludzkiego organizmu. Przykładem jest talidomid, który był używany w latach 60. jako środek uspokajający dla
kobiet w ciąży. Okazało się, jednak, że w wyniku przemian talidomidu w organizmie powstają silnie toksyczne
metabolity:
O
H
N
O N O
O
H
O
talidomid O
NH
N
CO COOH
O N O
O
COOH
NH2 H
Metabolity talidomidu wykazywały działanie teratogenne i powodowały zmiany w materiale genetycznym
dziecka. Rodziły się wówczas dzieci z wadliwymi kończynami. Okazało się, że tylko forma S-lewoskrętna była
toksyczna, natomiast forma R-prawoskrętna nie dawała produktów toksycznych podczas przemian talidomidu.
Znaczna ilość leków jest w organizmie metabolizowana, co prowadzi ostatecznie do wytworzenia metabolitów o
zwiększonej hydrofilowości, ułatwiającej ich wydalanie.
Jedynie związki trudno rozpuszczalne w płynach ustrojowych i nie wchłaniające się (np. węgiel leczniczy,
parafina) oraz łatwo rozpuszczalne elektrolity (sole nieorganiczne, sole IV-rzędowych zasad amoniowych) nie SA
metabolizowane w organizmie. SÄ… one wydalane z organizmu w postaci niezmienionej
Etapy biotransformacji:
Metabolizm każdego leku jest procesem złożonym uzależnionym od jego budowy chemicznej oraz uwarunkowań
farmakokinetycznych i fizjologicznych. Z tego względu klasyfikację procesów biotransformacyjnych opiera się na
reakcjach chemicznych, jakie towarzyszÄ… tym przemianom:
1. faza inicjujÄ…ca przemiany chemiczne
ż utlenianie
ż redukcja
ż hydroliza
W wyniku reakcji pierwszej fazy powstajÄ… metabolity zawierajÄ…ce grupy polarne (hydroksylowÄ…, tiolowÄ…,
karboksylowÄ…, aminowÄ…) podatne na dalsze przemiany zachodzÄ…ce w fazie pierwszej. PowstajÄ…ce
metabolity zachowują swoją aktywność farmakologiczną
2. faza reakcji wtórnych, detoksykacyjnych:
ż sprzęganie z kwasem glukuronowym
ż sprzęganie z kwasem siarkowym
ż sprzęganie z kwasem octowym
ż sprzęganie z aminokwasami
ż reakcje metylowania
W wyniku tych procesów substancje lecznicze tracą najczęściej swoją aktywność farmakologiczną. W
porównaniu ze związkiem macierzystym metabolity powstające w tej fazie charakteryzuje znaczne
zwiększenie hydrofilowości, co gwarantuje łatwość wydalania ich z organizmu (procesy detoksykacyjne)
wykłady z chemii leków  farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009
normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników
PRZEMIANY I FAZY:
Reakcje utleniania:
Efektem utleniania jest aktywacja, bÄ…dz
też inaktywacja czynników terapeutycznych. Istnieje również
prawdopodobieństwo przekształcenia związków chemicznych w substancje wysokotoksyczne mogące uszkadzać
komórki organizmu, bądz
powodować mutacje. Reakcje utleniania biorą udział w różnych etapach biosyntezy
hormonów steroidowych i kwasów tłuszczowych. Reakcje utleniania mogą przebiegać różnokierunkowo w
zależności od budowy leku. W procesach utleniania biorą udział zarówno enzymy swoiste, jak i nieswoiste.
Enzymy nieswoiste:
ż zawarte są w mikrosomach wątrobowych
ż określane jak układ monooksygenaz o złożonej czynności
ż pośredniczą w wykorzystaniu tlenu cząsteczkowego w celu wytworzenia  aktywnego tlenu
ż należą do nich:
ż cytochrom P-450
Jest to białko hemowe katalizujące reakcje utlenienia związków endogennych oraz ksenobiotyków (leki,
związki z produkcji spożywczej stosowane do konserwacji, barwienia, związki lotne przemysłowe
inhalowane przez człowieka). Nazwa pochodzi od zdolności zredukowanej formy tego białka do wiązania
tlenku węgla, co charakteryzuje się spektrum absorpcji przy długości fali 450nm. P z kolei oznacza
pigment
ż NADPH  zredukowany di nukleotyd nitotynoamidoadeninowy
Przykładem reakcji utleniania zachodzącej przy udziale NADPH jest:
NADPH + H+ + O + -SH = NADP + H O + S-OH
2 2
Enzymy swoiste:
ż dehydrogenaza alkoholowa i aldehydowa
ż oksydaza ksantynowa
ż monoaminooksydaza (MAO)
ż diaminooksydaza (DAO)
Przykładami reakcji utleniania są:
ż hydroksylacja (podlega jej m.in. pentobarbital oraz acetanilid)
ż oksydacyjna dezaminacja (amfetamina)
ż oksydacyjna N- i O-dealkilacja (fenacetyna, aminopiryna, metylotiopuryny)
ż N- i S-oksydacja (chloropromazyna)
ż oksydacyjna cyklizacja
ż dehalogenacja (halotan)
1. Hydroksylacja
Procesy dołączenia grupy hydroksylowej do cząsteczki związku macierzystego mogą doprowadzić zarówno do
powstania formy nieaktywnej farmakologicznie, jak i formy aktywnej o mniejszej toksyczności.
Przykłady:
1. Hydroksylacja meprobatamu:
Meprobamat jest związkiem o działaniu anksjolitycznym ulegającym utlenieniu w rodniku propylowym do
pochodnej pozbawionej aktywności farmakologicznej:
CH2 O C NH2 CH2 O C NH2
O O
H3C H3C
hydroksylacja
C C
H3C CH2CH2 H3C CH CH2
OH
H2C O NH2 H2C O NH2
O O
meprobamat (aktywny farmakologicznie) hydroksymeprobamat (nieaktywny)
wykłady z chemii leków  farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009
normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników
2. Hydroksylacja fenylobutazonu
Fenylobutazon, lek działający przeciwzapalnie, ulega hydroksylacji w położeniu para jednej z gru fenylowych.
Powstały metabolit zachowuje aktywność przeciwzapalną i jest mniej toksyczny w stosunku do związku
macierzystego. W wyniku reakcji powstaje oksyfenbutazon
OH
OH
H9C4
H9C4
N
N
hydroksylacja
O
O N
N
pierścieniowa
fenylobutazon (czynny) OH
oksyfenbutazon (czynny)
2. Oksydacyjna dezaminacja
Utlenianie leków, zawierających I-rzędową grupę aminową prowadzi do wytworzenia metabolitów z grupą
aldehydowÄ… lub ketonowÄ….
R CH2 NH2 R CH NH2 R CHO + NH
3
OH
R C NH2 + NH
R CH NH2 R CO CH3 3
CH3
HO
CH3
Przykłady:
1. Oksydacyjna dezaminacja amfetaminy
W wyniku reakcji aktywna biologicznie amfetamina zostaje przekształcona w swoją pochodną fenyloaceton,
która pozbawiona jest aktywności sympatykomimetycznej:
CH2CH O
CH2CH NH2
+ NH
3
CH3
CH3
amfetamina (czynna) fenyloaceton (nieczynny)
2. Oksydacyjna dezaminacja noradrenaliny
Powstaje nieaktywny farmakologicznie metabolit  aldehyd 3,4-dihydroksyfenyloglikolowy. Utlenienie
noradrenaliny, będącej neuroprzekaz
nikiem jest katalizowane przez enzymy niemikrosomalne (MAO)
O
HO CH CH2NH2
HO CH C
H
OH
OH
HO
HO
noradrenalina (aktywna) aldehyd 3,4-dihydroksyfenyloglikolowy (nieaktywny)
3. Oksydacyjna N- i S-dealkilacja
Dealkilacja jest to reakcja polegajÄ…ca na pozbawianiu zwiÄ…zku organicznego jednego, bÄ…dz
też kilku grup
alkilowych, np. grupy metylowej. Powstają podczas dealkilacji metabolity mogą zachować aktywność
farmakologiczną związków macierzystych, bądz
też zostać jej pozbawione.
wykłady z chemii leków  farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009
normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników
Przykłady:
1. Oksydacyjna dealkilacja kodeiny
W przypadku reakcji na kodeinie mamy do czynienia z demetylacjÄ…, czyli pozbawieniem czÄ…steczki zwiÄ…zku
chemicznego grupy metylowej. W wyniku kolejno następujących po sobie O- i N-demetylacji dochodzi ostatecznie
do powstania nieaktywnej farmakologicznie normorfiny. W toku demetylacji mogą powstać jednak również
środki czynne biologicznie, ale zakres ich działania zostaje zmieniony w stosunku do cząsteczki macierzystej
(kodeina jest środkiem p/kaszlowym, natomiast morfina  p/bólowym):
HO HO
O-demetylacja
N CH3 N CH3
O O
H O
H3C O
kodeina (aktywna p/kaszlowa) morfina (aktywna, p/bólowa)
HO
N-demetylacja
N H
O
H O
nor morfina (nieaktywna)
4. N- i S-oksydacja
Leki zawierające azot III-rzędowy lub siarkę ulegają w organizmie utlenieniu do odpowiednich N-tlenków lub
sulfotlenków, a następnie sulfonów. Przykładem może być biotransformacja chloropromazyny:
S
N-oksydacja
S-oksydacja
N
CH3
O
(H2C)3 N
CH3
S
S
chloropromazyna
N
N
CH3
CH3
(H2C)3 N
(H2C)3 N
CH3
CH3
O
sulfotlenek chloropromazyny N-tlenek chloropromazyny
5. Oksydacyjna cyklizacja
Tego typu cyklizacja została stwierdzona w przypadku proguanilu (lek p/malaryczny) ulegającego w organizmie
cyklizacji do aktywnej pochodnej sym-triazyny. Związek ten pod nazwą cykloguanil znalazł zastosowanie w
lecznicwie:
wykłady z chemii leków  farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009
normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników
H2N H2N
C N C N
oksydacja
Cl NH C NH2 Cl N C NH2
HC N CH N
H3C CH3 H3C CH3
Reakcje redukcji:
Redukcji ulegają przeważnie leki zawierające grupę nitrową, azową, N-tlenkową lub wiązania nienasycone.
Procesy redukcji sÄ… katalizowane przez enzymy flawoproteinowe (FAD), obecne w mikrosomach wa"!robowych,
redukowane przez NADPH wg schematu:
NADPH + H+ + FAD = FADH + NADP+
2
R-NO + 3FADH = R-NH + 2H O + 3FAD
2 2 2 2
Przykład:
Przykładem reakcji jest redukcja chloramfenikolu, z którego powstaje nieczynny metabolit zawierający grupę
aminowÄ… zamiast nitrowej:
redukcja
H2N CH CH CH3
NO2 CH CH CH3
HO COCHCl2
HN
HOHN COCHCl2
chloramfenikol (aktywny) nieaktywny metabolit chloramfenikolu
Reakcje hydrolizy:
Stosunkowo duża grupa zawiera ugrupowania estrowe, amidowe i hydrazydowe, które podczas biotransformacji
ulegajÄ… hydrolizie. Enzymami uczestniczÄ…cymi w tych przemianach sÄ… swoiste i nieswoiste hydrolazy 9esterazy,
amidazy) zawarte w mikrosomach wątroby, osoczu i innych tkankach. Hydroliza amidów przebiega wolniej w
porównaniu z estrami.
Przykłady:
1. Hydroliza prokainy
Prokaina jest estrem kwasu p-aminobenzoesowego. Ma ona działanie miejscowo znieczulające. W wyniku
szybkiej hydrolizy przechodzi w dietyloaminoetanol i kwas p-aminobenzoesowy:
NH2
O
C2H5
+
hydroliza
H2N
HO CH2CH2N
C2H5
szybko
C2H5
O CH2 CH2N
C2H5
C
prokaina dietyloaminoetanol
HO O
kwas p-aminobenzoesowy
2. Hydroliza prokainamidu
NH2
O
C2H5
H2N
C2H5
+
hydroliza
H2N CH2CH2N
NH CH2CH2N wolno
C2H5
C2H5
prokainamid dietyloetanoamina C
HO O
kwas p-aminobenzoesowy
wykłady z chemii leków  farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009
normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników
3. Hydroliza fenytoiny
Amidy cykliczne, takie jak fenytoina ulegają hydrolizie prowadzącej do otwarcia pierścienia
C6H5
C6H5
otwarcie pierścienia
H5C6 C NH
H5C6 N H
hydroliza
COOH CONH2
O O
N
H
fenytoina kwas difenylohydantoinowy
PRZEMIANY II FAZY:
W drugiej fazie zachodzą reakcje koniugacji lub sprzęgania. Są to głownie (poza metylowaniem) kondensacje
między metabolitami powstającymi w pierwszej fazie, a niektórymi produktami przemiany materii. Procesy te
poprzedza wytworzenie aktywnej formy związku endogennego lub w niektórych przypadkach aktywnej formy
metabolitu, powstałego w pierwszej fazie. Energia niezbędna do tworzenia form aktywnych pochodzi z rozkładu
ATP.
Podczas reakcji II fazy wszystkie substancje lecznicze tracą swoje zdolności farmakologiczne.
Do reakcji II fazy zaliczane są reakcja sprzęgania z:
ż kwasem glukuronowym
ż kwasem siarkowym
ż kwasem octowym
ż aminokwasami
oraz reakcje metylowania
1. Sprzęgane z kwasem glukuronowym
Reakcji koniugacji z kwasem glukuronowym ulegają najczęściej:
ż alkohole, fenole
ż kwasy alifatyczne i aromatyczne
ż aminy aromatyczne
ż sulfonamidy
ż karbaminiany
ż tiole, związki heterocykliczne, związki zawierające z grupą  NH-
W reakcji koniugacji koniugacji, oprócz wiązanego związku biorą udział:
1. kwas urydynodifosfo-Ä…-D-glukuronowy (UDPGA)  aktywna forma kwasu glukuronowego
2. glukuronlotransferaza (UDP glukozy)  enzym katalizujący proces sprzęgania
Proces sprzęgania z kwasem glukuronowym czyni go lepiej rozpuszczalnym i łatwiej wydalanym z organizmu.
Reakcja sprzęgania z kwasem glukuronowym wykorzystywana jest podczas usuwania trucizn z organizmu
HO R
COOH
HO C R
OH O
+
HO
OH O UDP
H2N R
OH
HS R
COOH COOH COOH
COOH
OH OH OH
OH
HO HO HO
HO
OH O R OH O C R OH O NH R
OH O S R
O
OH OH OH
OH
+ UDP
wykłady z chemii leków  farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009
normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników
2.Sprzęganie z kwasem siarkowym
Procesy koniugacji z kwasem siarkowym zachodzą znacznie rzadziej w porównaniu z glukoronizacją. Reakcje
pomiędzy metabolitami zawierającymi grupę hydroksylową  OH lub aminową  NH i kwasem siarkowym poprzedza
2
utworzenie  aktywnego siarczanu , powstającego z jonów siarczanowych i ATP przy udziale ATPsulfurylazy.
W wyniku reakcji powstają metabolity o budowie estrów lub kwasów sulfamidowych:
NH2
N
N
N O
N
- + + PAP
O P O SO3
O
-
O
OSO3H
OH
2-
OH OPO3
 aktywny siarczan  siarczan
3 -fosfoadenozyno-5 -fosforowy
(PAPS)
3. Sprzęganie z kwasem octowym
Reakcji acetylowania i sprzęgania z kwasem octowym mogą ulegać leki zawierające wolną grupę aminową. W
reakcji bierze udział  aktywny octan przenoszący resztę acetylowi na substrat z grupą aminową. Reakcja
katalizowana jest przez enzym N-acetylotransferazÄ™
Przykład:
1. Sprzęganie sulfanilamidu z kwasem octowym
W reakcji powstają dwie pochodne różniące się rozpuszczalnością:
O
HO NH SO2NH2
N
4-acetylosulfanilamid
H2N SO2NH2
O
sulfanilamid
H2N SO2NH CH3
N -acetylosulfanilamid
Produkty acetylacji są przeważnie słabo rozpuszczalne w płynach ustrojowych i mogą być przyczyną objawów
niepożądanych (np. zjawisko krystalurii przy leczeniu niektórymi sulfamidami przeciwbakteryjnymi  wytrącające
się cząsteczki uszkadzają kanaliki nerkowe, co prowadzi do stanów zapalnych)
4. Sprzęganie z aminokwasami
Kondensacji z aminokwasami mogą ulegać w organizmie kwasy aromatyczne. W tym przypadku, przy udziale
ATP i koenzymu A powstaje aktywna forma metabolitu, sprzęgana następnie ze związkiem endogennym,
najczęściej glicyną, rzadziej kwasem glutaminowym, cysteiną lub tauryną. Aktywny metabolit powstaje wg
schematu:
R-COOH + ATP = R-CO-AMP + PP
R-CO-AMP + CoASH = R-CO-S-CoA + AMP
wykłady z chemii leków  farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009
normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników
Przykład:
1. Sprzęganie kwasu benzoesowego z glicyną:
COOH NHOC CH2COOH
kwas benzoesowy kwas hipurowy
5. Reakcje metylowania
Reakcji metylowania ulegajÄ… substancje lecznicze zawierajÄ…ce atomy z wolnÄ… parÄ… elektronowÄ… (tlen, siarka,
azot). y
ródłem grup metylowych dla tej reakcji jest  aktywna metionina (SAM), powstająca z metioniny i ATP.
Procesy etylowania katalizowane sÄ… przez metylotransferazy obecne w wÄ…trobie, nerkach i tkance nerwowej.
Występują trzy rodzaje metyzacji:
ż O-metylacji ulegają głównie aminy katecholowe endo- i egzogenne
ż N-metylacji ulegają pochodne pirydyny
ż S-metylacji ulegają związki zawierające wolną grupę tiolową
Przykłady:
1. Metylacja przy użyciu SAM:
NH2
N
N
OH
CH3
+ CH CH2NH2 + adenozynomonocysteina
N
N
+
S CH2CH2CH NH2
-
HO
COO
OH
noradrenalina
OH OH
 aktywna metionina
S-adenozylometionina (SAM)
OH
OH
CH CH2NH2
CH CH2NH CH3
HO
HO
OCH3
OH
adrenalina 4-hydroksy-3-metoksyfenyloaminoetanol
2. O-metylacja (metyzacja zachodzÄ…ca na atomie tlenu):
NH2
NH2
CH3
CH3
COOH
COOH
OH
OCH3
OH
OH
wykłady z chemii leków  farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009
normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników
3. N-metylacja:
O
O
NH2
NH2
+
N
N
CH3
Procesy biotransformacji a enzymy lizosomalne:
Procesy biotransformacji są uzależnione od aktywności i prawidłowej czynności enzymów, zwłaszcza
mikrosomalnych, katalizujących większość przemian biochemicznych substancji leczniczych. Zahamowanie ich
aktywności przez substancje egzogenne, w tym także niektóre leki, może prowadzić do upośledzenia procesu
biotransformacji i wydłużyć czas działania leku
Sposoby otrzymywania leków:
1. Na drodze ekstrakcji z surowców roślinnych i zwierzęcych:
a. morfina (mak lekarski  Papaver somniferum)
b. atropina (Atropa Belladonna)
c. alkaloidy sporyszu (buławinka czerwona  Claviceps purpurea)
d. glikozydy nasercowe (2 gatunki naparstnic  purpurowa i wełnista  Digitalis purpurea, Digitalis
lanata)
e. insulina (trzuska zwierzęca)
f. ACTH (przedni płat przysadki mózgowej)
g. Oksytocyna, wazopresyna (tylny płt przysadki mózgowej)
2. Modyfikacje związków biologicznie czynnych (półsynteza)
np. otrzymywanie substancji o działaniu biologicznie czynnym z morfiny, kokainy, metyloksantyn,
antybiotyków lub steroidów  z morfiny (leku o działaniu przeciwbólowym) może być otrzymywana
heroina
3. Synteza chemiczna:
Otrzymywanie: leków nasennych, p/bólowych, p/zapalnych, aseptycznych, psychotropowych,
hipotensyjnych, moczopędnych, p/histaminowych, znieczulenia miejscowego i ogólnego etc.
4. Procesy biotechnologiczne:
Na drodze syntezy przy wykorzystaniu np. mikroorganizmów otrzymuje się liczne sterydy, antybiotyki
(penicyliny) praz cytokiny (interferon)
5. Inżynieria genetyczna
Np. otrzymywanie p/wirusowego interferonu
wykłady z chemii leków  farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009
normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników