� Copyright by Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 1995
Wszystkie prawa zastrzeżone.
Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości lub części książki
bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.
Projekt okładki i stron tytułowych Michal Maryniak
Redaktor Krystyna Chajęcka
Redaktor techniczny Joanna Glodowska
Korekta Zespól
ISBN 83-200-1882-X
Wydawnictwo Lekarskie PZWL
Warszawa 1995
Wydanie III
Zakłady Graficzne
Poznań, ul. Wawrzyniaka 39
Zlecenie nr 71829/95
PRZEDMOWA DO III WYDANIA
Minęło 7 lat od II wydania książki, ale postępy farmakologii i innych nauk podstawowych na całym świecie spowodowały, że aktualność podanych tam wiadomości, zaleceń i reguł postępowania w znacznym stopniu przestała być wystarczająca dla lekarza praktyka. Niektóre metody farmakoterapii zostały skrytykowane, inne rozwijają się dzięki produkcji nowych, skuteczniejszych i lepiej tolerowanych leków, wreszcie u części chorych farmakoterapię zastąpiono kardiologią interwencyjną lub leczeniem kardiochirurgicznym. Wydaje się, że III wydanie tej książki powinno satysfakcjonować nie tylko lekarzy praktyków (lekarzy rejonowych, rodzinnych, internistów i specjalistów z innych dziedzin), lecz także może być lekturą uzupełniającą i rozszerzającą wiedzę studentów ostatnich lat wydziałów lekarskich i lekarzy stażystów podyplomowych. Takie były założenia Redakcji PZWL i intencje autorów tego wydania książki.
W zakresie farmakoterapii niewydolności krążenia diuretyki i glikozydy naparstnicy utrzymały należną im pozycję, mimo niewątpliwie rosnącego znaczenia klinicznego leków obniżających obciążenie następcze serca, a zwłaszcza inhibitorów enzymu przekształcającego angiotensynę, a ostatnio również leków blokujących receptory angiotensyny już wprowadzanych do badań klinicznych, ale nie stosowanych jeszcze rutynowo w praktyce. Nadal niestety panują kontrowersyjne poglądy odnośnie do znaczenia klinicznego nienaparstnicowych leków o działaniu inotropowo dodatnim z wyjątkiem dopaminy i jej analogów. We wstrząsie kardiogennym dalsze zmniejszenie śmiertelności uzyskano dzięki wzbogaceniu farmakoterapii mechanicznym wspomaganiem krążenia, a we wstrząsie zawałowym dzięki kardiologii interwencyjnej (angioplastyka wieńcowa) i kardiochirurgu (pomosty aortalno-wieńcowe i inne zabiegi kardiochirurgiczne w świeżym zawale).
Najwięcej kontrowersji od czasu opublikowania wyników badań CAST (Cardiac Arrhythmias Study Triał), które wykazały, że przewlekłe stosowanie leków przeciw-arytmicznych w zwalczaniu komorowych zaburzeń rytmu serca powoduje większą śmiertelność niż stosowanie placebo, budzi przewlekła farmakoterapia przeciw-arytmiczna. W przypadku jednak zagrażających życiu arytmii komorowych farmakoterapia utrzymała swoją czołową pozycję obok elektroterapii serca. Leki przeciwarytmiczne zostały zarezerwowane dla chorych z groźnymi dla życia (częstoskurcze i migotania komór) arytmiami komorowymi, chociaż i tu farmakoterapia jest często uzupełniana elektroterapią (wszczepiane automatyczne
kardiowertery-defibrylatory, stymulatory przeciwarytmiczne). Pomimo że farmakoterapia przeciwarytmicznajest podstawową metodą zwalczania nadkomoro-wych zaburzeń rytmu serca, to coraz częściej jest zastępowana w wybranych przypadkach przezskórną ablacją mięśnia sercowego lub zabiegami kardiochirur-gicznymi niszczącymi ogniska arytmogenezy.
W chorobie niedokrwiennej serca nadal podstawowymi lekami są azotany, leki blokujące receptory p-adrenergiczne, a w mniejszym stopniu leki wpływające na transport wapnia. Lepiej poznano mechanizmy działania azotanów, których skutki terapeutyczne wynikają z uwalniania jonów NO^, co stawia te leki wręcz w roli, jaką spełnia naturalny tlenek azotu wytwarzany w śródbłonku naczyniowym. Azotany o przedłużonym działaniu mogą nie tylko chronić chorego przed dolegliwościami związanymi z wystąpieniem bólów wieńcowych, lecz także zapobiegać zespołom ostrego niedokrwienia (niestabilna dusznica bolesna, martwica mięśnia sercowego), chroniąc mięsień sercowy przed przejściowym lub trwałym uszkodzeniem. Należy jednak pamiętać o niekorzystnym efekcie tolerancji w czasie całodobowego ich stosowania. W ochronie strefy niedokrwienia w zawale serca oprócz nitrogliceryny stosuje się leki p-adrenolityczne, a ostatnio również inhibitory konwertazy angiotensyny. Te ostatnie stosowane po zawale mogą się przyczynić do poprawy hemodynamiki uszkodzonej komory lewej (remodelling).
Dożylna tromboliza w pierwszych godzinach zawału serca stanowi fundament leczenia tej niebezpiecznej choroby, chociaż dyskutuje się rolę "urgensowej" angioplastyki wieńcowej, jako metody alternatywnej w wysocespecjalistycznych ośrodkach kardiologicznych.
Zmieniły się znacznie reguły leczenia pierwotnego nadciśnienia tętniczego, głównie dzięki lepszemu poznaniu etiopatogenezy samej choroby, jak i dzięki nowym lekom przeciwnadciśnieniowym, a szczególnie wskutek wprowadzenia do terapii inhibitorów konwertazy angiotensyny i leków blokujących receptory a,- i p-adrenergiczne. Te nowe leki nie wykazują niekorzystnych działań nadal stosowanych leków sodopędnych lub p-adrenolitycznych oraz mogą zastępować inne nie tolerowane przez chorych leki. Coraz częściej monoterapię zastępuje się dwoma lub trzema lekami, ale w mniejszych dawkach, uzyskując optymalny skutek leczniczy ze zmniejszeniem występowania objawów niepożądanych.
Leczenie zapalenia mięśnia sercowego, wsierdzia i osierdzia jest skuteczniejsze nie tylko dzięki stosowaniu nowych antybiotyków i leków o działaniu przeciwzapalnym, lecz także dzięki wczesnemu wykryciu choroby (echokardiografia. biopsja mięśnia sercowego, badania bakteriologiczne).
Współczesna farmakoterapia poprawia jakość życia chorych z kardiomiopatią przerostową, a nawet rozstrzeniową, chociaż nie jest pewne, czy zmniejsza śmiertelność w tej grupie chorych. Wydaje się, że w wielu przypadkach tylko zabiegi kardiochirurgiczne, w tym również przeszczep serca, mogą zapewnić tym chorym dłuższe przeżycie.
Nie ulega jednak wątpliwości, że farmakoterapia chorób układu serco-wo-naczyniowego stanowi potężny oręż lekarza praktyka każdej specjalności w poprawie jakości i długości życia chorych.
Nawet plaga końca XX w., tzn. miażdżyca tętnic, może być skuteczniej zwalczana dzięki nowym lekom regulującym gospodarkę tłuszczową i wpływającym dodatnio na przebieg procesów metabolicznych w ścianie tętnicy i całym organizmie oraz dzięki możliwości ingerencji w procesy patologicznego przerostu błony środkowej tych naczyń, jak i poprzez zmianę patologicznych mechanizmów wykrzepiania śródnaczyniowego, pobudzenie wydzielania endogennych związków ze śródbłonka naczyniowego (prostaglandyny, prostacyklina, tlenek azotu) hamujących rozwój miażdżycy.
Farmakoterapia odgrywa istotną rolę w zwolnieniu postępu rozwoju zmian chorobowych układu sercowo-naczyniowego. Jest ogólnie znane, że np. prawidłowe leczenie nadciśnienia tętniczego może zapobiec powstaniu choroby niedokrwiennej serca lub przynajmniej opóźnić proces jej rozwoju. Nie zmienia to faktu, że dla każdego człowieka indywidualnie, jak i dla całej populacji podstawą jest promocja zdrowia i prewencja pierwotna. O tym musi pamiętać przede wszystkim lekarz praktyk. Stosując natomiast farmakoterapię lekarz powinien kierować się zasadą primum non nocere.
Będziemy bardzo usatysfakcjonowani, jeżeli obecne wydanie książki trafi do rąk lekarza praktyka, bez względu na jego specjalność. Chociaż treść jej stanowi tylko mały fragment kompleksowego leczenia chorego z patologią układu sercowo-naczyniowego, powinna się przyczynić do poprawy stosowanych metod leczniczych, głównie dzięki dogłębnemu poznaniu przez lekarza mechanizmów działania leku, jego farmakokinetyki oraz działań niepożądanych i toksycznych.
Takich wyników upowszechnienia zawartej w tym wydaniu książki współczesnej wiedzy o farmakologii kardiologicznej życzymy naszym czytelnikom, wydawcy i sobie samym, a przede wszystkim naszym chorym.
Leszek Gięć Zbigniew S. Herman
SPIS TREŚCI







CzęŚĆ l
Leki stosowane w chorobach układu sercowo-naczyniowego
1
LEKI O DZIAŁANIU INOTROPOWO DODATNIM
Leszek Gięć, Zbigniew S. Herman
1.1. GLIKOZYDY NASERCOWE
Leszek Gięć
Glikozydy nasercowe są substancjami szeroko występującymi w przyrodzie i mogą być również syntetyzowane. Mają one podstawowe znaczenie praktyczne w leczeniu niewydolności krążenia dzięki temu, że zwiększają silę skurczową mięśnia sercowego (działanie inotropowe dodatnie). Wykryte po raz pierwszy w naparstnicy purpurowej (Digitalis purpurea), zostały również nazwane glikozydami naparstnicy.
1.1.1. BUDOWA CHEMICZNA
Glikozydy nasercowe składają się z pierścienia aglikonowego (genina) oraz kilku (1-5) cząsteczek sacharydu. Geniny zbudowane są z rdzenia steroid owego (cyklopentanoperhydrofenantren) połączonego przy węglu C-17 (przeważnie w położeniu p) z pierścieniem laktonowym pięcio- lub sześcioczłonowym. Ponadto mają co najmniej 2 grupy hydroksylowe, najczęściej przy węglach C-3 i C-14. Sacharydy są zazwyczaj dołączone do pierścienia steroidowego poprzez grupę hydroksylową w położeniu p.
Glikozydy nasercowe z pierścieniem laktonowym pięcioczłonowym noszą nazwę kardenolidów, z sześcioczłonowym bufadienolidów. Ułożenie przestrzenne cząsteczki glikozydu oraz nienasycony pierścień laktonowy decydują o nasercowym działaniu związku. Nasycenie pierścienia (uwodornienie) lub jego otwarcie (np. wskutek działania alkaloidów) powodują zanik aktywności kardio-tonicznej substancji.
Z punktu widzenia farmakologii klinicznej nie bez znaczenia jest fakt, że główny szkielet glikozydów nasercowych, cyklopentanoperhydrofenantren (pierścień ste-
^ Farmakoterapia 17
roidowy), jest również podstawowym elementem budowy innych związków biologicznie czynnych, takich jak hormony płciowe i kory nadnerczy, kwasy żółciowe lub witamina D.
Większość poznanych i stosowanych w codziennej praktyce glikozydów naser-cowych to kardenolidy. Prekursorami związków są pregnenolon i progesteron. Pochodne glikozydów naparstnicy purpurowej, wełnistej i strofantusa należą do grupy kardenolidów, podobnie jak rzadziej stosowane glikozydy konwalii majowej (Convallaria majalis) lub milka wiosennego (Adonis yernalis). Tylko glikozydy uzyskane z cebuli morskiej (Urginea maritima) należą do grupy bufadienolidów. W liściach naparstnicy purpurowej, stosowanych dawniej w postaci proszku, głównymi aktywnymi glikozydami są digitoksyna oraz purpureaglikozydy A i B. Najczęściej stosowane są obecnie czyste glikozydy otrzymane z naparstnicy wełnistej oraz strofantusa, rzadziej z cebuli morskiej.
1.1.2. FARMAKOKINETYKA
Wchłanianie. Glikozydy naparstnicy w większości wchłaniają się z przewodu pokarmowego, aczkolwiek w różnym stopniu. Wchłanianie wstępne odbywa się już w żołądku, główne w górnym odcinku jelita czczego i częściowo w jelicie grubym.
Wchłanianie glikozydów naparstnicy z przewodu pokarmowego zależy od stopnia polarności cząsteczki. Im mniej grup hydroksylowych zawiera cząsteczka, tym mniejszy jest jej stopień polarności, gorsza rozpuszczalność w wodzie, a lepsza w tłuszczach i lepsze wchłanianie z przewodu pokarmowego. Najmniejszą polar-ność wykazuje digitoksyna, a największą strofantyna. Z tych właściwości chemicznych glikozydów wynika ich różny stopień wchłaniania z przewodu pokarmowego (tab. 1.1). Lepiej wchłaniają się również formy zmetylowane, np. metylodigoksyna. Wchłanianie lanatozydu C jest zmienne i indywidualnie różne.
Tabela 1.1. Wchłanianie różnych glikozydów nasercowych z przewodu pokarmowego

Wchłanianie zależy również od czynników wewnątrzustrojowych, takich jak stan błony śluzowej przewodu pokarmowego, długość jelita, stopień wiązania z treścią jelitową, perystaltyka jelit itp. Biegunka, wymioty, stosowanie leków neutralizują-
18
cych, neomycyny, cholestyraminy, metoklopramidu mogą zmniejszać wchłanianie glikozydów naparstnicy z przewodu pokarmowego. Należy pamiętać, że niewydolność prawokomorowa (zastój żylny w krążeniu trzewnym) może również utrudniać wchłanianie glikozydów naparstnicy z przewodu pokarmowego i dlatego w tych stanach zaleca się początkowo pozajelitowe stosowanie leku. Dopiero po uzyskaniu względnej poprawy przechodzi się na leczenie doustne.
Wstrzyknięcia domięśniowe lub podawanie doodbytnicze glikozydów naparstnicy nie są zbyt często stosowane w praktyce klinicznej ze względu na niepewność i zmienność wchłaniania. Drogę tę stosuje się tylko wówczas, gdy istnieje nietolerancja leczenia doustnego lub chcemy ominąć krążenie wrotne, a dożylne wstrzykiwanie leku jest z jakichś przyczyn niemożliwe. Glikozydów nasercowych
z reguły nie podaje się podskórnie.
Dystrybucja. Wraz z krwią glikozydy nasercowe docierają do całego organizmu, a ich stężenia są największe w mięśniu sercowym, nerkach, jelitach, żołądku, wątrobie i mięśniach szkieletowych. Stosunkowo małe stężenie występuje w tkance nerwowej, a śladowe w tkance tłuszczowej. Z mięśniem sercowym najsilniej łączy się digitoksyna, słabiej acetylodigitoksyna i digoksyna, a najsłabiej lanatozyd
C i strofantyna.
Szybkość działania glikozydów nasercowych jest odwrotnie proporcjonalna do ich stopnia wiązania się z białkami osocza (głównie albuminami). Można wyróżnić tu 3 grupy glikozydów. Grupa I to pochodne strofantyny, które bardzo słabo łączą się z białkami osocza. Do grupy II zalicza się lanatozyd C, digoksynę, acetylodigo-ksynę i metylodigoksynę, które łączą się w nieco większym stopniu z białkami osocza (ok. 20-40%). Glikozydy grupy III digitoksyna i acetylodigitoksyna łączą się z białkami osocza w ponad 90% (tab. 1.2).
Tabela 1.2. Szybkość działania glikozydów nasercowych i stopień ich łączenia się z białkami

p. o. leczenie doustne i. r. leczenie dożylne
Stężenia tych leków w tkankach zależą również od dróg metabolizmu i wydalania. Digitoksyna znajduje się w dość dużych stężeniach w wątrobie, drogach żółciowych i przewodzie pokarmowym, w mniejszym stężeniu w nerkach, natomiast digoksyna głównie w nerkach.
19
Metabolizm. Metabolizm poszczególnych glikozydów nasercowych nieco się różni. Bardzo polarne związki, jak strofantyna, lanatozyd C, a także digoksyna i acetylodigoksyna, nie są prawie zupełnie metabolizowane w organizmie. Natomiast digitoksyna i acetylodigitoksyna ulegają przemianie w wątrobie, przy czym powstają kardioaktywne metabolity. W procesie metabolicznym odłączają się grupy sacharydowe, dochodzi do hydroksylacji i epimeryzacji oraz tworzenia nieaktywnych metabolitów glukuronianów i siarczanów. Wydalane przez wątrobę i drogi żółciowe digitoksyna i acetylodigitoksyna oraz ich aktywne metabolity podlegają częściowo wchłanianiu zwrotnemu w przewodzie pokarmowym. Metabolizm ten może być indukowany przez barbiturany, fenylbutazon, fenytoinę, diazepam, gryzeofulwinę i klofibrat.
Niektóre leki mogą współzawodniczyć z glikozydami naparstnicy o połączenia z białkami osocza (np. heparyna, fenylbutazon, warfaryna, tolbutamid). Podobnie dysproteinemia i hipoproteinemia (np. w marskości wątroby lub chorobach nerek) mogą zmieniać stężenia leku we krwi. Wpływa to w ostatecznym wyniku zarówno na metabolizm, jak i wydalanie leku. Odnosi się to szczególnie do glikozydów silnie wiążących się z białkami, jak digitoksyna, i może modyfikować działanie farmakologiczne zastosowanej dawki.
W zasadzie zaburzenia czynności wątroby nie mają istotnego wpływu na metabolizm glikozydów naparstnicy w wątrobie. Jedynie upośledzony metabolizm metylodigoksyny (która ulega w wątrobie demetylacji) może w ostrym zapaleniu wątroby doprowadzić do zwiększenia stężenia leku we krwi.
Wydalanie i inaktywacja. Glikozydy nasercowe o większej liczbie grup hydroksylowych (np. strofantyna lub digoksyna) są wydalane prawie wyłącznie przez nerki w nie zmienionej postaci. Ich klirens nerkowy jest bardzo zbliżony do klirensu kreatyniny. Glikozydy metabolizowane w wątrobie w znacznym stopniu są wydalane ze stolcem, szczególnie jako nieaktywne metabolity. Pewna jednak ich ilość w nie zmienionej postaci lub jako metabolity jest wydalana z moczem.
Znajomość dróg wydalania ma istotne znaczenie dla dawkowania tych leków w niewydolności nerek. Przy zmniejszeniu klirensu kreatyniny o ok. 50% (zwiększenie kreatyniny w surowicy krwi powyżej 176,8 umol/1 = 2mg%) dawka dobowa strofantyny, lanatozydu C lub digoksyny musi być zmniej-szona do połowy. Dlatego u chorych z niewydolnością nerek wygodniej jest stosować glikozydy naparstnicy (np. digitoksyna) wydalane głównie ze stolcem.
Inaktywacja wprowadzonej do organizmu dawki leku zależy głównie od wydalania i metabolizmu. Łączy się to ściśle ze zjawiskiem kumulacji leku. Najbardziej kumulującym się lekiem jest digitoksyna, a najmniej strofantyna. Stopień inaktywacji dobowej u chorego z prawidłową czynnością nerek przedstawiono w tab. 1.3.
Dializa pozaustrojowa, otrzewnowa, wymuszona diureza lub stosowanie krążenia pozaustroj owego mają niewielki wpływ na usuwanie glikozydów nasercowych z organizmu. Spironolakton i triamteren mogą hamować wydalanie digoksyny z moczem.
20
Tabela 1.3. Dobowa inaktywacja wprowadzonej do organizmu jednorazowej dawki glikozydów nasercowych

Stężenie we krwi. Stężenie glikozydów nasercowych we krwi zależy od sposobu dawkowania, dostępności biologicznej, łączenia się z białkami, metabolizmu
i wydalania.
Dawki nasycające leku, szczególnie podane pozajelitowe, wykazują bardzo
szybko największe stężenie we krwi, które również szybko maleje do stężenia leczniczego. Na przykład podanie dożylne 0,5 mg digoksyny powoduje w ciągu kilku minut zwiększenie jej stężenia w surowicy do ok. 10 ng/ml, następnie po ok. 90 min ustala się stężenie lecznicze poniżej 2 ng/ml. Stężenie lecznicze digoksyny w surowicy krwi wynosi l -2 ng/ml, objawy zatrucia pojawiają się na ogół dopiero przy stężeniu większym niż 2,6 ng/ml. Lecznicze stężenie digitoksyny wynosi 15-25 ng/ml, a objawy toksyczne pojawiają się przy stężeniu większym od 35 ng/ml.
Przy leczeniu przewlekłym istnieje ścisła zależność stężenia leku we krwi od dawki podtrzymującej. Na przykład podtrzymujące dawki dzienne digoksyny 0,25 mg utrzymują stężenie leku w surowicy poniżej l ng/ml; 0,5 mg pomiędzy 1-2 ng/ml; 0,75 mg ok. 2 ng/ml i więcej. Dawki podtrzymujące digitoksyny, glikozydu o dużym stopniu kumulacji, w celu utrzymania stężenia leczniczego
powinny być znacznie mniejsze (0,05-0,20 mg).
Dostępność biologiczna. Dostępność biologiczna glikozydów nasercowych zależy nie tylko od drogi podania, rodzaju glikozydu, lecz również od obróbki galenowej preparatu. Te same glikozydy różnych firm* mogą różnić się nieco stopniem wchłaniania z przewodu pokarmowego. Na ogół dostępność biologiczna preparatów tabletkowanych jest gorsza niż w postaci płynów lub proszku. Dostępność biologiczna przy leczeniu doustnym zależy również od czynności przewodu pokarmowego lub równoczesnego stosowania innych leków.
1 1.3. MECHANIZM DZIAŁANIA
Glikozydy nasercowe działają farmakologicznie nie tylko na mięsień sercowy, lecz także na mięśnie gładkie, mięśnie szkieletowe, kanaliki nerkowe i ośrodki nerwu błędnego. Ich główna właściwość farmakologiczna polega na zdolności zwięk-
* Także różne serie preparatu tej samej firmy.
21
szania siły i szybkości skrócenia włókna kurczliwego (działanie inotropowe dodatnie). Natomiast ich wpływ na syntezę i odbudowę związków bogatoener-getycznych w komórce mięśniowej jest co najmniej wątpliwy.
Mechanizm działania glikozydów nasercowych przedstawiono schematycznie na ryć. 1.1. Polega on na zwiększeniu uwalniania jonu wapniowego z jego zbiorników w siateczce śródplazmatycznej, hamowaniu czynności adenozyno-trifosfatazy błonowej (potasowo-sodowa ATPaza) oraz zwiększeniu prądu wapniowego do komórki. Te 3 procesy powodują w okresie depolaryzacji komórki wzmożony dopływ jonów wapniowych do białek kurczliwych (aktynomiozyna).

Hamowanie ATPazy błonowej powoduje ponadto, że w okresie rozkurczu transport jonów sodowych z wnętrza komórki do płynu pozakomórkowego, a potasowych do komórki jest wolniejszy, co daje zmniejszenie wskaźnika potasowo-sodowego w jej wnętrzu. Większe pod wpływem glikozydów naparstnicy stężenie wolnego jonu wapniowego we wnętrzu komórki w czasie skurczu aktywuje silniej niż w warunkach fizjologicznych (bez leku) ATPazę włókien mięśniowych (wapniowo-magnezowa ATPaza) i odblokowuje hamujący wpływ tropomiozyny na układ aktynomiozyny.
Wymienione mechanizmy działania glikozydów nasercowych warunkują ich dodatnie inotropowe i batmotropowe oraz częściowo wpływają na ujemne dromotropowe efekty w sercu.
Działanie glikozydów nasercowych jest ściśle związane ze środowiskiem elektrolitowym zewnątrz- i wewnątrzkomórkowym. Główną rolę odgrywają tu jony potasowe i wapniowe, stężenia których mają istotny wpływ na farmakologiczne działanie tych leków. Wynika to m.in. z istnienia niespecyficznych receptorów białkowych wspólnych dla glikozydów naparstnicy i jonów potasowych, a także
22
niektórych leków, np. fenytoiny. Duże stężenie jonów potasowych w surowicy krwi zmniejsza wrażliwość mięśnia sercowego na glikozydy naparstnicy, a małe zwiększa. Fenytoina, podobnie jak jony potasowe, może wypierać glikozydy naparstnicy z ich połączeń białkowych w sercu, zmniejszając ich aktywność
farmakologiczną.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
Hemodynamika. Głównym celem stosowania glikozydów naparstnicy jest poprawa zaburzeń hemodynamiki krążenia. Zmiany hemodynamiki krążenia wywołane glikozydami naparstnicy u chorych bez niewydolności krążenia i z sercem niewydolnym nieco się różnią (tab. 1.4.).

Działanie inotropowe dodatnie glikozydów naparstnicy występuje zarówno u chorych z niewydolnością krążenia, jak i osób zdrowych, chociaż efekty hemodynamiczne nie są w obu przypadkach jednakowe. Skutkiem tego działania w niewydolności krążenia jest zwiększenie maksymalnego dp/dt (wskaźnik wielkości i szybkości narastania ciśnienia w komorach) oraz zmniejszenie ciśnienia i objętości późnorozkurczowej w komorach. Jednak, w przeciwieństwie do chorych z niewydolnością krążenia, u zdrowych nie stwierdza się zwiększenia, lecz nieznaczne zmniejszenie objętości wyrzutowej i minutowej serca. Zmniejszenie tych parametrów u osób bez niewydolności krążenia jest następstwem ponaparst-nicowego zmniejszenia napływu żylnego do serca, mniejszego napięcia włókien mięśnia sercowego w okresie późnego rozkurczu oraz zwiększenia oporów obwodowych. Opory obwodowe zwiększają się wskutek skurczu naczyń przed-włosowatych na drodze odruchowej (przejściowa sympatykotonia wywołana
23
zmienioną hemodynamiką serca) oraz pod bezpośrednim wpływem glikozydów naparstnicy na mięśnie gładkie tych naczyń. U chorych z niewydolnością krążenia istniejąca już kompensacyjna sympatykotonia jest przyczyną zwiększonych oporów obwodowych, które zmniejszają się wraz z ponaparstnicowym obniżeniem ciśnienia żylnego płucnego i układowego oraz poprawą hemodynamiki komór. Nie bez znaczenia jest także ośrodkowe wagotoniczne działanie glikozydów naparstnicy.
Zwolnienie rytmu serca pod wpływem glikozydów nasercowych jest wynikiem ich działania pobudzającego na ośrodki nerwu błędnego oraz bezpośredniego na węzeł zatokowy (działanie chronotropowe ujemne).
Zużycie tlenu przez mięsień sercowy u chorych z niewydolnością krążenia jest zwiększone; pod wpływem glikozydów naparstnicy nie zmienia się lub nawet nieco maleje w następstwie obniżenia ciśnienia późnorozkurczowego w komorach.
Elektrofizjologia. Glikozydy nasercowe powodują zmiany w elektrofizjologii serca przez swoje bezpośrednie działanie na układ bodźcoprzewodzący, jak i pośrednio przez układ nerwowy (działanie cholinergiczne, przeciwadrenergiczne i adrenergiczne). Wpływają w ten sposób na automatyzm i pobudliwość serca oraz układ przewodzenia (tab. 1.5).
U podstaw zmian automatyzmu leży ponaparstnicowe zwolnienie rytmu zatokowego z następowym wydłużeniem depolaryzacji diastolicznej w różnych odcinkach układu bodźcoprzewodzącego. Przyczyną nadpobudliwości serca (działanie batmotropowe dodatnie) jest zmiana gradientu stężenia jonów potasowych poza-i śródkomórkowych w następstwie uruchomionych przez glikozydy naparstnicy przesunięć jonowych. Wydłużenie czasu przewodzenia (działanie dromotropowe ujemne), widoczne najbardziej w obrębie węzła i łącza przedsionkowo-komorowe-go, jest nie tylko skutkiem pobudzenia nerwu błędnego, lecz także następstwem bezpośredniego sympatykolitycznego wpływu glikozydów naparstnicy na włókna tego układu.
Tabela 1.5. Wpływ leczniczych i toksycznych dawek glikozydów naparstnicy na elektrofizjologię serca (według B. E. Liitolda i F. Bukara)

zwiększa lub przyspiesza umiarkowanie +
bardzo + + zmniejsza lub zwalnia umiarkowanie
bardzo
24
Jak przedstawiono w tab. 1.5 dawki lecznicze i toksyczne mają różny, czasem wręcz odwrotny, wpływ na poszczególne odcinki układu bodźcoprzewodzącego. Dlatego też glikozydy nasercowe są stosowane zarówno w leczeniu niemiarowości, jak też same mogą być ich przyczyną. Toksyczne dawki glikozydów naparstnicy mogą powodować wszelkie zaburzenia rytmu i przewodzenia, co będzie przedstawione w rozdz. 1.1.6.
Czynnikami środowiskowymi najbardziej modyfikującymi wpływ glikozydów
naparstnicy na zjawiska elektrofizjologiczne w sercu są zmiany stężenia jonów potasowych i wapniowych, ciśnienie cząstkowe tlenu i zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. Czynniki te, jak wynika z tabeli 1.6, mogą działać synergicz-nie lub antagonistycznie do glikozydów naparstnicy. Wiele innych czynników zewnętrznych i wewnętrznych może zmieniać działanie farmakologiczne glikozydów naparstnicy na układ bodźcoprzewodzący serca. Kliniczne aspekty tych wpływów będą omówione w rozdz. 1.1.5.
Tabela 1.6. Wpływ zmian gospodarki wodno-elektrolitowej, równowagi kwasowo-zasadowej i hipoksji na układ bodźcoprzewodzący serca

zwiększenie lub przyspieszenie + zmniejszenie lub zwolnienie wpływ nieznany lub niepewny ?
Autonomiczny układ nerwowy. Pod wpływem glikozydów naparstnicy dochodzi do pobudzenia ośrodków nerwu błędnego. Działanie przeciwadrenergiczne glikozydów nasercowych ujawnia się najbardziej w węźle zatokowym (zwolnienie zatokowe) i przedsionkowo-komorowym (wydłużenie przewodzenia). W komórkach drugorzędowych układu bodźcotwórczego (komory) mogą w sprzyjających warunkach (np. hipoksja) działać adrenergicznie.
Inne działania farmakologiczne. Glikozydy nasercowe powodują zwiększenie diurezy poprzez poprawę przepływu nerkowego oraz przez bezpośredni wpływ na kanaliki nerkowe (zwiększone wydalanie jonów sodowych). Nie zmieniają w zasadzie przepływu wieńcowego lub nawet nieco go zwiększają, dzięki zwolnieniu czynności serca (wydłużenie rozkurczu), zmniejszeniu ciśnienia późnorozkurczowego w komorach i zwiększeniu objętości wyrzutowej serca. Leki te zwiększają również nieco siłę skurczową mięśni gładkich i szkieletowych.
25
1.1.5. CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE DZIAŁANIE GLIKOZYDÓW NAPARSTNICY l ICH INTERAKCJE Z INNYMI LEKAMI
Główne czynniki zmieniające wrażliwość mięśnia sercowego na glikozydy naparstnicy przedstawiono w tab. 1.7.
Tabela 1.7. Czynniki zmieniające wrażliwość na glikozydy naparstnicy (według L. H. Opie)
1. Zaburzenia elektrolitowe:
a) hiperkaliemia i (lub) hiponatriemia (zmniejszenie wiązania glikozydów naparstnicy z białkami mięśnia sercowego),
b) hipokaliemia (zwiększenie wiązania glikozydów naparstnicy z białkami mięśnia sercowego),
c) hipomagnezemia (zwiększenie działań toksycznych glikozydów naparstnicy),
d) hiperkalcemia (wzmożona wrażliwość na glikozydy naparstnicy),
e) hipokalcemia (zmniejszona wrażliwość na glikozydy naparstnicy).
2. Choroby serca:
a) świeży zawał serca (zaburzenia rytmu i przewodzenia),
b) reumatyczne zapalenie mięśnia sercowego (zaburzenia przewodzenia),
c) nadczynność gruczołu tarczowego (zmniejszona wrażliwość na glikozydy naparstnicy),
d) kardiomiopatia niedokrwienna - miażdżycowa (zmniejszona wrażliwość na glikozydy naparstnicy).
3. Inne choroby:
a) niewydolność nerek (zmniejszone wydalanie glikozydów naparstnicy),
b) wyniszczenia (wzmożona wrażliwość na glikozydy naparstnicy),
c) niewydolność oddechowa (skłonność do niemiarowości),
d) obrzęk śluzowaty (zwolniony metabolizm i wydalanie glikozydów naparstnicy).
4. Leki:
a) zwiększające wrażliwość na glikozydy naparstnicy: kaliuretyki, sole wapnia, aminy katecholowe, glukoza i insulina, leki tyreostatyczne i kortykosteroidy, inhibitory monoaminooksydazy,
b) nasilające zaburzenia przewodzenia: werapamil, leki blokujące receptory p-adre-nergiczne,
c) zwiększające stężenie glikozydów naparstnicy we krwi: chinidyna, heparyna,
d) wzmagające metabolizm wątroby: barbiturany, fenylbutazon, fenytoina.
Rola zaburzeń elektrolitowych była już częściowo omówiona. Sole wapnia, podane łącznie z glikozydami naparstnicy, zwiększają ich działanie inotropowe dodatnie, ale mogą też być przyczyną ciężkich zaburzeń rytmu serca z nadpobudliwości, aż do migotania komór włącznie. Wpływ jonów potasowych jest bardziej skomplikowany. Hipokaliemia (np. w następstwie stosowania leków moczopędnych) jest przyczyną najrozmaitszych zaburzeń rytmu serca, jak ekstrasystole komorowe, częstoskurcze napadowe, migotanie przedsionków lub nawet komór. Hiperkaliemia sprzyja rzadkoskurczowi i blokowi przedsionkowo-komorowemu. Magnez ma działanie bardzo zbliżone w tym względzie do potasu. Należy pamiętać, że u chorych leczonych glikozydami naparstnicy szczególne niebezpieczeństwo stwarzają nagłe zmiany stężenia jonów potasowych pozakomór-kowych, np. ich ubytek spowodowany biegunkami i wymiotami lub gwałtowne
26
zwiększenie stężenia w wyniku zbyt szybkiego wyrównywania drogą dożylną jego
niedoboru.
Wiele stanów chorobowych zmienia wrażliwość mięśnia sercowego na glikozydy naparstnicy. Znaczne uszkodzenie mięśnia sercowego (np. zawał serca), znaczne wychudzenie, niewydolność oddechowa uwrażliwiają serce na niektóre skutki działania farmakologicznego glikozydów naparstnicy. Nadczynność gruczołu tarczowego i znaczne uszkodzenie mięśnia sercowego w przewlekłej chorobie niedokrwiennej powodują zmniejszenie reakcji na glikozydy nasercowe. Niewydolność nerek i obrzęk śluzowaty przedłużają czas in-aktywacji tych leków i stanowią wskazania do odpowiedniego zmniejszenia
ich dawki.
Wiele leków zwiększa wrażliwość serca na glikozydy naparstnicy, nasilając ich
działanie farmakologiczne (tab. 1.7.). Niektóre, jak chinidyna i heparyna, zwiększają stężenie glikozydów naparstnicy we krwi, o czym należy pamiętać przy ich
łącznym stosowaniu.
Interakcja niektórych leków z glikozydami naparstnicy ma istotny wpływ
na ich wchłanianie z przewodu pokarmowego, wiązanie z białkami i metabolizm
wątroby.
1.1.6. DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
Działanie niepożądane leków obserwuje się u ok. 20% leczonych chorych. Indywidualna dawka lecznicza wynosi ok. 50-60% dawki toksycznej. Wynika stąd duża łatwość "przenaparstnicowania" chorego.
Objawem niepożądanym może być nasilenie rzadkoskurczu u chorych z zespołem chorego węzła zatokowo-przedsionkowego lub wydrążenia czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Towarzyszące działaniu glikozydów naparstnicy zmiany w elektrokardiogramie są o tyle niepożądane, że mogą sugerować lub maskować zmiany niedokrwienne, lub nawet zawał serca. Polegają one na skróceniu odcinka QT, odwróceniu załamka T i obniżeniu (najczęściej "niec-kowatym") odcinka ST. Ujemny załamek t| i aVL przy lewogramie i dodatnich zalamkach Tu m może budzić podejrzenie zawału ściany przedniej. Pamiętając o tym wpływie glikozydów naparstnicy na elektrokardiogram, nie należy wykonywać u chorych leczonych nimi elektrokardiograficznej próby wysiłkowej, której
wyniki mogą być fałszywe.
Inne niepożądane działania glikozydów nasercowych mogą się ujawnić już po niewielkich dawkach leczniczych. Leki te mogą być przyczyną częstych i luźnych stolców. Dzieje się tak dlatego, że glikozydy naparstnicy mogą wzmagać perystal-tykę jelit i mogą zaburzać wchłanianie z przewodu pokarmowego. W czasie ich stosowania stwierdzono np. upośledzone wchłanianie alkoholu, fenazonu i niektórych aminokwasów.
Poza przewodem pokarmowym glikozydy nasercowe wzmagają również kurcz-
hwość mięśni gładkich macicy, powrózka nasiennego, oskrzeli i pęcherzyka żółciowego. Wynikające z tego objawy niepożądane nie występują często i są łatwe do opanowania przez podanie leków spazmolitycznych.
27
Estrogenne działanie glikozydów nasercowych ujawnia się u kobiet po meno-pauzie i u starszych mężczyzn. U kobiet mogą pojawiać się plamienia z pochwy, a wymazy pochwowe mogą sugerować raka dróg rodnych. U mężczyzn może wystąpić ginekomastia.
Obserwowana u części chorych w przebiegu leczenia glikozydami naparstnicy eozynofilia jest skutkiem wagotonii i nie stanowi problemu klinicznego. Objawy uczulenia skórnego występują bardzo rzadko.
Glikozydy naparstnicy stosowane długotrwale doustnie mogą być w sprzyjających okolicznościach przyczyną nadżerek błony śluzowej żołądka lub nawet owrzodzeń i krwawień.
1.1.7. DZIAŁANIE TOKSYCZNE
Działanie toksyczne glikozydów nasercowych zależy w głównej mierze od blokowania aktywności ATPazy błony komórkowej, z następującym hamowaniem transportu błonowego jonów sodowych i potasowych. Granica toksyczności najczęściej wynosi powyżej 155% dawki leczniczej. Należy jednak pamiętać, że indywidualnie toksyczność leku może się ujawniać w szerokich granicach leczniczego stężenia w surowicy krwi (50-200%). W sprzyjających okolicznościach objawy toksyczne mogą wystąpić po dawce nawet 3-krotnie mniejszej od optymalnej. Najczęstszą przyczyną są zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej (hipokaliemia) przy stosowaniu leków kaliuretycznych, biegunkach i wymiotach, przetokach tętniczo-żylnych, po hemodializie, w czasie kortykoterapii, po wlewach z glukozy i insuliny, przy diecie bogatowęglowodanowej. Do wystąpienia objawów toksycznych usposabia również starszy wiek, świeży zawał serca, znacznie zaawansowana przewlekła niewydolność krążenia, przewlekłe serce płucne, przewlekłe choroby nerek, mocznica, niedoczynność gruczołu tarczowego, śpiączka mózgowa i cukrzycowa.
1.1.8. OBJAWY PRZEDAWKOWANIA
Najczęstsze objawy toksyczne po glikozydach naparstnicy to niemiarowość i zaburzenia układu przewodzącego serca (70-90%), zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (do 30%) i ośrodkowego układu nerwowego (ok. 5%). Objawy te nie są swoiste i dlatego czasem dopiero odstawienie leku może upewnić o ich przyczynie. Warto przy tym pamiętać, że czas ustąpienia objawów toksycznych dla różnych glikozydów nasercowych po odstawieniu leku jest różny: dla strofan-tyny ok. 24 h, dla digoksyny, acetylodigoksyny, metylodigoksyny i lanatozydu C ok. 2 dni, a digitoksyny i acetylodigitoksyny do 5 dni.
Zaburzenia w układzie bodźcoprzewodzącym serca. Przedstawiono je według częstości występowania w tab, 1.10. Należy pamiętać, że wszystkie zaburzenia wywołane toksycznym działaniem glikozydów naparstnicy mogą maskować elektrokardiograficzny i kliniczny obraz różnych zmian chorobowych. Występowanie w elektrokardiogramie zaburzeń repolaryzacji, występujących jako objaw niepo-
28
żądany działania glikozydów naparstnicy, dane z wywiadu oraz ewentualne określenie stężenia leku w surowicy krwi pomagają ustalić etiologię ponaparst-
nicową stwierdzanych zaburzeń rytmu.
Prowadząca do śmierci niemiarowość serca, jaką jest migotanie komór, nie występuje często, jeśli nie jest spowodowana równoczesną hipokaliemia lub ciężkim uszkodzeniem mięśnia sercowego. W przypadku wystąpienia bloku przedsionkowo-komorowego 11� lub 111� zdarzają się niebezpieczne napady
zespołu Morgagniego, Adamsa i Stokesa.
Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Główne objawy to brak łaknienia, nudności, wymioty i biegunki. Są one następstwem toksycznego działania glikozydów naparstnicy na ośrodkowy układ nerwowy. Bóle brzucha i wzdęcia występujące w czasie stosowania glikozydów naparstnicy mają czasami również etiologię niedokrwienną (w następstwie niewydolności krążenia), co występuje najczęściej u starszych chorych, z uogólnioną miażdżycą tętnic.
Zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Najczęściej spotykane zaburzenia to bóle i zawroty głowy, bezsenność, depresja. Wyrazem ciężkiego zatrucia glikozydami naparstnicy są halucynacje, psychozy i zaburzenia widzenia (widzenia w kolorach najczęściej żółtozielone). Objawy te zależą od lipofilności glikozydów i odpowiednio większego gromadzenia się ich w tkance mózgowej. Występują częściej przy stosowaniu digitoksyny niż digoksyny.
1,1.9. ROLA MONITOROWANIA STĘŻENIA LEKU WE KRWI
Ma ono duże znaczenie u chorych opornych na leczenie, z ciężką przewlekłą niewydolnością krążenia lub z zaburzeniami rytmu i przewodzenia oraz w podejrzeniu zatrucia. Zwiększenie stężenia digoksyny w surowicy krwi powyżej 2 ng/ml lub digitoksyny powyżej 35 ng/ml przy zgodności z objawami klinicznymi zatrucia nakazuje zmniejszenie dawki lub czasowe przerwanie stosowania leku oraz kontrolne oznaczenie jego stężenia.
Szczególne znaczenie ma monitorowanie stężenia we krwi i w moczu glikozydów nasercowych wydalanych przez nerki (np. digoksyna, lanatozyd C) u chorych z niewydolnością nerek. Na podstawie klirensu endogennej kreatyniny, który jest zbliżony do klirensu nerkowego wydalania digoksyny i jej pochodnych, wyliczono (cyt. według L. H. Opie) należne dawki podtrzymujące tego leku. Wynoszą one przy klirensie kreatyniny 10-25 ml/min 0,125 mg, przy 26-49 ml/min 0,1875 mg, a przy 50-79 ml/min 0,25 mg. Opracowano specjalne wzory pozwalające, na podstawie aktualnego klirensu kreatyniny chorego, na wyliczenie dawki glikozydu naparstnicy (cyt. według J. G. Wagner).
Wzór na dobowe wydalanie digoksyny z moczem jest następujący:
gdzie:
K procentowe dobowe wydalanie digoksyny, ^kreat. klirens kreatyniny.
29
Należną dawkę digoksyny w mg oblicza się z następującego wzoru:

W celu optymalizacji leczenia glikozydami naparstnicy wprowadzono specjalne programy komputerowe. Pozwalają one na obliczenie należnej dawki różnych rodzajów glikozydów naparstnicy w zależności od ich eliminacji z moczem. (W Polsce program taki opracował T. Bogdanik z Instytutu Chorób Wewnętrznych AM w Łodzi; obliczenia wykonał na maszynie cyfrowej Odra-1304 w Zakładzie Informatyki i Cybernetyki Uniwersytetu Łódzkiego).
1.1.10. LECZENIE OBJAWÓW TOKSYCZNYCH
W przypadku zaburzeń ze strony układu bodźcoprzewodzącego serca lek należy natychmiast odstawić lub co najmniej zmniejszyć dawkę do '/^ dawki podtrzymującej. Równocześnie należy zbadać stężenie elektrolitów w surowicy krwi oraz równowagę kwasowo-zasadową, ciśnienie cząstkowe tlenu i kreatyniny we krwi, morfologię krwi, hematokryt i stężenie białek w surowicy. Wykonane badanie elektrokardiograficzne informuje nas o rodzaju zaburzeń, a ciągłe monitorowanie pozwala na śledzenie zachodzących zmian. Przy ciężkich zaburzeniach rytmu chory wymaga intensywnej opieki i terapii.
Przede wszystkim należy wyrównać stwierdzone zaburzenia gospodarki wod-no-elektrolitowej i równowagi kwasowo-zasadowej. Ewentualne niedobory jonów potasowych uzupełnia się, podając we wlewie dożylnym 5% roztwór glukozy z chlorkiem potasowym (20 mmol = 20 mEq/h) pod stałą kontrolą stężenia tego elektrolitu we krwi. Przy zmniejszeniu stężenia jonów potasowych w surowicy z 4 mmol/l do 3 mmol/l niedobór potasu w organizmie wynosi ok. 150 mmol, przy stężeniu 2 mmol/l aż 300 mmol. Na ogół na dobę nie podaje się więcej jak 200 mmol jonów potasowych. Zbyt szybkie wyrównanie niedoboru jonów potasowych w okresie toksycznego działania glikozydów naparstnicy może prowadzić do wystąpienia zaburzeń przewodzenia. Czasami wystarcza doustne podawanie chlorku potasowego w ilości 3,0-6,0 g/24 h w dawkach podzielonych.
W przypadku stwierdzenia kwasicy metabolicznej wyrównuje się ją wolnym wlewem dożylnym wodorowęglanu sodowego w ilości obliczonej według wzoru:
NaHCOJmmol] = (aktualne stężenie HCO^ [mmol/l] 25) x 0,03 x masa ciała
Wyrównywanie kwasicy musi być kontrolowane, gdyż zasadowica wywołana leczeniem może sprzyjać nadpobudliwości serca. Hipoksja i kwasica gazowa powinny być wyrównywane tlenoterapią. Przy stwierdzeniu wyraźnych objawów
30
ostrej niewydolności nerek (hiperkaliemia, zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika) może zachodzić potrzeba dializy pozaustrojowej.
Ekstrasystolie nadkomorowe i komorowe mogą nie wymagać farmakoterapii, a tylko odstawienia glikozydów nasercowych. Ekstrasystolie komorowe mnogie, wieloogniskowe, salwowe i częstoskurcze komorowe mogą ustępować po dożylnym podaniu fenytoiny (250 mg powoli dożylnie). Przy częstoskurczu komorowym brak działania leczniczego po fenytoinie nakazuje wykonanie kardio-wersji elektrycznej; należy rozpocząć ją bardzo ostrożnie od energii impulsu
50-100 watosekund. W częstoskurczach nadkomorowych lub węzłowych skuteczna może być feny-
toina. Czasem poprawa występuje dopiero po wolnym wlewie dożylnym werapa-milu (10 mg/h). Przy braku wyraźnych cech niewydolności krążenia można
stosować propranolol.
W zatruciu glikozydami naparstnicy z reguły nie stosuje się prokainamidu i chinidyny. W leczeniu nadpobudliwości rzadko stosuje się obecnie siarczan magnezowy (20 ml 20% roztworu z prędkością l ml/min) lub EDTA (w celu zmniejszenia stężenia jonów wapniowych).
Stosowanie leków przeciwarytmicznych wymaga stałego monitorowania elek-trokardiogramu, gdyż mogą one wywołać zaburzenia przewodzenia przedsion-
kowo-komorowego.
Przy znacznym rzadkoskurczu, zahamowaniach zatokowych, bloku zatoko-wo-przedsionkowym i przedsionkowo-komorowym stosuje się najczęściej atropinę (dożylnie powoli 0,5 mg do 3 mg/24 h). Przy towarzyszących tym zaburzeniom zespołach Morgagniego, Adamsa i Stokesa należy zastosować czasową stymulację
endokawitarną.
W ciężkich zatruciach istnieje możliwość szybkiego uzyskania poprawy stanu chorego przez zastosowanie antytoksyny glikozydu naparstnicy przygotowanej z surowicy baraniej (Digitalis Antibode B. M.). Fiolka zawiera 192 mg suchej substancji (80 mg antytoksyny) i 75 mg D-mannitolu jako stabilizatora. Antytok-syna jest przeciwciałem wiążącym glikozydy naparstnicy obecne w przestrzeni
pozakomórkowej.
Dla efektywnego leczenia przydatna jest znajomość stężenia glikozydów naparstnicy we krwi. 80 mg antytoksyny (l fiolka) wiąże l mg digoksyny, jej pochodnych lub digitoksyny. Stężenie w surowicy digoksyny l ng/ml lub digitoksyny 10 ng/ml odpowiada zawartości l mg glikozydu w organizmie.
Postępowanie. Przed rozpoczęciem leczenia wykonuje się test uczuleniowy na antytoksynę. l fiolkę antytoksyny rozpuszcza się w 20 ml izotonicz-nego roztworu chlorku sodowego (soli fizjologicznej) i podaje dożylnie przez ok. '/^ h. Zwykle 1-3 h po rozpoczęciu wlewu dożylnego ustępuje niemiarowość ponaparstnicowa. Jeżeli po 10 h niemiarowość powtarza się, to można powtórzyć leczenie.
Wskazania. Zagrażające życiu zatrucie glikozydami naparstnicy.
Przeciwwskazania. Uczulenie na globuliny barana.
Testy uczuleniowe
Test skórny. O, l ml przygotowanego do wlewu roztworu rozcieńcza się do 0,4 ml izotonicznym roztworem chlorku sodowego i wstrzykuje śródskórnie. W razie
31
uczulenia na surowicę próba wypada dodatnio, co objawia się rumienieni w miejscu wstrzyknięcia.
Test spojówkowy, l kroplę roztworu przygotowanego jak do testu skórnego wkrapla się dospojówkowo. Próba wypada dodatnio, jeżeli po 15 min występują objawy łzawienia, obrzęku, swędzenia lub pieczenia i zaczerwienienia spojówek.
Leczenie powinno odbywać się w ośrodku intensywnej opieki (najlepiej w ośrodku zatruć). W przypadku wstrząsu anafilaktycznego stosujemy wolno dożylnie 0,1 mg Adrenalinum pod kontrolą ciśnienia tętniczego krwi i monitorując elektrokardiogram. Równocześnie podajemy 250-1000 mg prednizolonu dożylnie. Przy braku poprawy dalsze leczenie prowadzi się, jak w typowym wstrząsie anafilaktycznym.
1.1.11. WSKAZANIA
Nadal głównym wskazaniem do leczenia glikozydami naparstnicy pozostaje przewlekła niewydolność krążenia, zwłaszcza u chorych z migotaniem przedsionków, tachyarytmią lub częstoskurczem. Ostra niewydolność lewokomorowa powinna być leczona glikozydami naparstnicy po zmniejszeniu obciążenia wstępnego i następczego lekami moczopędnymi i rozszerzającymi naczynia obwodowe.
Napadowe migotanie przedsionków jest często leczone glikozydami naparstnicy, szczególnie jeśli przebiega z niewydolnością krążenia. W leczeniu i profilaktyce nawrotowych częstoskurczów nadkomorowych glikozydy naparstnicy bywają stosowane łącznie z lekami przeciwarytmicznymi. Wskazania do stosowania glikozydów nasercowych przedstawiono w tab. 1.8.
Tabela 1.8. Wskazania do stosowania leczniczego i profilaktycznego glikozydów nasercowych
Bezwzględne:
1) przewlekła niewydolność lewo- i prawokomorowa,
2) ostra niewydolność lewokomorowa,
3) po operacjach na sercu, szczególnie wad zastawkowych.
Względne:
1) napadowe migotanie i trzepotanie przedsionków z częstoskurczem,
2) napadowe częstoskurcze nadkomorowe i węzłowe,
3) zapobiegawczo w chorobach serca u chorych zagrożonych (zabieg chirurgiczny, poród, ciężkie zakażenie itp.).
1.1.12. PRZECIWWSKAZANIA
Przeciwwskazania bezwzględne i względne przedstawiono w tab. 1.9. Blok przedsionkowo-komorowy 11� i 111� nie stanowi przeciwwskazania, jeśli chory jest leczony elektrostymulacją serca. W zespole Wolffa-Parkinsona-White'a (WPW) przed ewentualnym wdrożeniem leczenia glikozydami nasercowymi należy prze-
32
Tabela 1.9. Przeciwwskazania do stosowania glikozydów nasercowych
Bezwzględne:
1) blok przedsionkowo-komorowy 11� i 111�, szczególnie z napadami MAS,
2) zaciskająca przerostowa kardiomiopatia,
3) objawy zatrucia glikozydami naparstnicy,
4) częstoskurcz komorowy i migotanie komór,
5) zespół WPW z napadowymi częstoskurczami komorowymi.
Względne:
1) niewydolność oddechowa (znacznego stopnia),
2) niewydolność nerek (zmniejszenie dawki, monitorowanie stężenia we krwi i wydalania
z moczem),
3) nadciśnienie tętnicze (przed jego obniżeniem),
4) zespół chorego węzła zatokowo-przedsionkowego,
5) przed planowaną kardiowersją elektryczną,
6) ekstrasystolie komorowe,
7) rzadkoskurcz i zaburzenia przewodzenia w czasie stosowania leków przeciwarytmicznych (werapamil, propranolol, chinidyna, prokainamid i inne).
prowadzić dokładne badanie elektrofizjologiczne, gdyż glikozydy naparstnicy mogą u tych chorych sprzyjać występowaniu częstoskurczów komorowych.
Należy pamiętać, że wszelkie zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej i równowagi kwasowo-zasadowej muszą być wyrównane przy wdrażaniu leczenia glikozydami nasercowymi. Stosując leczenie glikozydami naparstnicy należy również zwracać uwagę na czynniki zmieniające wrażliwość serca na ten lek (tab, 1.10).
Tabela 1.10. Niemiarowości serca i zaburzenia przewodzenia wywołane glikozydami naparstnicy (według B. E. Lutolda i F. Burkarta)
1. Ekstrasystolie komorowe, wieloogniskowe, najczęściej bigeminia lub trigeminia
2. Częstoskurcz lub rytm zastępczy węzłowy
3. Rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe
4. Blok przedsionkowo-komorowy 1�, 11� lub 111�
5. Częstoskurcz komorowy
6. Częstoskurcz przedsionkowy z blokiem
7. Znaczny rzadkoskurcz zatokowy (< 40/min)
8. Ekstrasystolie nadkomorowe
9. Blok zatokowo-przedsionkowy i zahamowanie zatokowe
10. Migotanie przedsionków
11. Wędrowanie rozrusznika
12. Ekstrasystolie węzłowe
1 1 13. PREPARATY NAJCZĘŚCIEJ STOSOWANE l ICH DAWKOWANIE
Najczęściej stosowane preparaty i ich dawkowanie przedstawiono w tabelach 1.11, 1.12. 1.13.
33

1.1.14. STOSOWANIE U DZIECI
Glikozydy nasercowe są podstawowymi lekami zwalczającymi niewydolność krążenia u dzieci. Najbardziej wypróbowany jest lanatozyd C. Może być podawany doustnie, domięśniowo i dożylnie; jego działanie nie jest szczególnie zależne od stężenia białek w surowicy i nie kumuluje się zbytnio w mięśniu sercowym.
Dawki nasycające tego leku przedstawiono w tab. 1.14. Lek powinien być podawany w 4 dawkach dobowych. Dawka pierwsza powinna wynosić 1/^, druga '/ , a trzecia i czwarta po */g całkowitej dawki dobowej. Dobowa dawka podtrzymująca stanowi 25% dawki nasycającej i może być podzielona na 2 części (co 12 h). Dawkowanie glikozydów nasercowych u dzieci można również obliczyć z ich powierzchni ciała w stosunku do osób dorosłych. Wśród wielu wzorów najprostszy wydaje się przedstawiony poniżej:
P.C.Dz. [%] = wiek[rż.] x 4+20
gdzie:
P.C.Dz. - powierzchnia ciała dziecka w procentach powierzchni ciała osoby dorosłej.
Dawka dobowa dla dziecka będzie zatem wynosiła taki sam procent dawki wskazanej dla osoby dorosłej.
Tabela 1.14. Dobowe dawki lanatozydu C u dzieci (według A. Chróścickiego i wsp.)

1.2. AMINY KATECHOLOWE l LEKI WPŁYWAJĄCE NA ICH METABOLIZM
Zbigniew S. Herman
1 2.1. SYNAPSY ADRENERGICZNE, SYNTEZA l METABOLIZM AMIN KATECHOLOWYCH
Aminy katecholowe (adrenalina, noradrenalina i dopamina) biorą udział w regulacji czynności układu sercowo-naczyniowego w stanach fizjologicznych i patologicznych. Adrenalina i noradrenalina są syntetyzowane w rdzeniu nadnerczy i stamtąd wydzielane do krwiobiegu. Noradrenalina jest również syntetyzowana w neuronach pozazwojowych układu współczulnego (adrenergicznego).
Jest ona neuroprzekaźnikiem impulsów nerwowych w pozazwojowych zakończeniach włókien nerwowych układu adrenergicznego. Zakończenia nerwowe Udzielające dopaminę oraz zakończenia nerwowe wrażliwe na dopaminę w układzie naczyniowym wykryto u człowieka w naczyniach nerkowych, wieńcowych
35

Zsyntetyzowana w komórkach neuronów adrenergicznych noradrenalina jest transportowana do zakończeń nerwowych. Większa jej część jest magazynowana w tych zakończeniach w ziarnistościach presynaptycznych w postaci związanej 7 białkiem, nieczynnej biologicznie. Noradrenalina zmagazynowana w ziarnistościach jest uwalniana do cytoplazmy pod wpływem impulsów nerwowych dopływających do zakończeń. Część jej jest wydzielana do szczeliny synaptycznej, a część rozkładana przez monoaminooksydazę do nieczynnych metabolitów. Większość wydzielonej do szczeliny synaptycznej noradrenaliny pod wpływem impulsów nerwowych stanowi nowo zsyntetyzowana wolna amina nie ulegająca magazynowaniu. Działa ona na część postsynaptyczną neuronu adrenergicznego. Następnie jest natychmiast unieczynniana, głównie za pomocą mechanizmu wychwytu zwrotnego do części presynaptycznej, dzięki któremu jest usuwana / części postsynaptycznej neuronu. Rozkład enzymatyczny noradrenaliny w szczelinie synaptycznej przez katecholo-0-metylotransferazę ma niewielkie znaczenie w jej unieczynnianiu. Uwolniony neuroprzekaźnik pobudza receptory postsynap-tyczne a,, p, i p;, oraz receptory presynaptyczne o^.
Pobudzenie receptorów p-adrenergicznych powoduje aktywację cyklazy adeny-lanowej, a w konsekwencji powstawanie z adenozynotrifosforanu (ATP) cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cAMP), który zapoczątkowuje łańcuch reakcji biochemicznych prowadzących do reakcji tkanki spowodowanej pobudzeniem postsynaptycznego zakończenia p-adrenergicznego. Pobudzenie receptorów a,-adrenergicznych aktywuje układ ATP-ATPaza.
Ostatnio wykryto obecność receptorów a także w błonie zakończeń adrenergicznych presynaptycznych. Nazwano je receptorami o^ lub autoreceptorami adrener-gic/nymi. Ich pobudzenie powoduje zahamowanie wydzielania noradrenaliny z części presynaptycznej neuronu. Zablokowanie receptorów a^ zwiększa wydzielanie noradrenaliny z zakończenia adrenergicznego presynaptycznego. W płytkach krwi receptory a^ są receptorami postsynaptycznymi. Leki wpływające na

układ adrenergiczny mają właściwości pobudzające (agonistyczne) lub hamujące (antagonistyczne) różne typy receptorów adrenergicznych (tab. 1.15).
W poszczególnych tkankach i narządach znajdują się różne ilości wymienionych 4 typów receptorów adrenergicznych. Dlatego też adrenalina lub noradrenalina wywołują różne reakcje narządów (pobudzenie lub zahamowanie czynności) w zależności od ilości poszczególnych typów receptorów w danym narządzie. Wykrycie 4 typów receptorów adrenergicznych pozwala na wytłumaczenie działania niektórych leków, którego przyczyna nie była dotąd zrozumiała.
Po fentolaminie występuje działanie inotropowo dodatnie na mięsień sercowy. Może ono wywoływać napady dusznicy bolesnej u ludzi cierpiących na chorobę niedokrwienną serca. To niekorzystne działanie występuje dlatego, że fentolamina blokuje nie tylko receptory a,, lecz także receptory a^. Fentolamina znosi więc efekt hamujący noradrenaliny na receptory oi^ (autoinhibicję noradrenaliny). Dzięki temu zwiększa uwalnianie noradrenaliny. Zwiększona ilość noradrenaliny nasila pobudzenie receptorów P, w mięśniu sercowym, wywołując działanie dodatnie ino-, chrono- oraz batmotropowe.
Działanie hipotensyjne prazosyny tłumaczono do niedawna bezpośrednim działaniem porażającym na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych. Obecnie działanie to tłumaczy się głównie przez odwracalne blokowanie przez prazosynę receptorów a,. Lek ten jest obecnie uważany za najsilniejszego dostępnego antagonistę receptorów a,. Działanie hipotensyjne klonidyny tłumaczy się obecnie przez pobudzenie przez nią receptorów o^ zarówno ośrodkowych, jak też obwodowych neuronów adrenergicznych.
1.2.2. OBJAWY POBUDZENIA UKŁADU ADRENERGICZNEGO
Działanie leków pobudzających układ adrenergiczny jest podobne do skutków wywołanych drażnieniem nerwów adrenergicznych. Leki te wywierają u człowieka następujące działanie:
1. Kurczą niektóre mięśnie gładkie naczyń krwionośnych skóry, błon śluzowych, trzewi i śledziony (a).
2. Rozkurczają inne typy mięśni gładkich naczyń krwionośnych, mięśni gładkich jelit i oskrzeli (p).
3. Pobudzają mięsień sercowy, zwiększając częstość jego skurczów, siłę skurczu i wrażliwość na impulsy elektryczne (p).
4. Wpływają na metabolizm. Zwiększają glikogenolizę w wątrobie i mięśniach prążkowanych. Nasilając lipolizę zwiększają uwalnianie kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej (p).
5. Pobudzają ośrodkowy układ nerwowy, nasilając stan czuwania, hamując łaknienie, zwiększając czynność ośrodka oddechowego (a? P?).
Ostatnio w mięśniu sercowym człowieka wykryto również receptory a-adrener-giczne. Znajdują się one w przedsionkach. Pobudzenie ich wywołuje działanie inotropowo dodatnie.
38
EPINEFRYNA, NOREPINEFRYNA*. DOPAMINA
1.2.3.1. Epinefryna
Działanie farmakologiczne. Epinefryna silnie podwyższa ciśnienie krwi. Wzrost ciśnienia skurczowego jest większy od wzrostu ciśnienia rozkurczowego. Działanie hipertensyjne epinefryny można wytłumaczyć następująco. Powoduje ona silny skurcz naczyń przedwłosowatych skóry, błon śluzowych, nerek oraz naczyń yylnych. Wymienione działania mają najistotniejszy udział w podwyższaniu ciśnienia krwi. Ponadto epinefryna działa hipertensyjnie, ponieważ pobudzając bezpośrednio mięsień sercowy, zwiększa siłę skurczów serca, a także przyspiesza ich częstość. Po początkowym znacznym przyspieszeniu czynności serca może wystąpić jej zwolnienie na skutek odruchowego pobudzenia nerwu błędnego, spowodowanego podwyższeniem ciśnienia krwi. Bardzo małe dawki epinefryny, rzędu kilku mikrogramów, powodują spadek ciśnienia krwi u człowieka, ponieważ receptory P;, są bardziej wrażliwe na lek niż receptory P,. Pobudzenie receptorów (3 powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych.
Działanie epinefryny na naczynia krwionośne jest dwojakie kurczące lub rozszerzające w zależności od liczby receptorów a- lub p-adrenergicznych znajdujących się w danym obszarze naczyniowym. Przepływ przez skórę, błony śluzowe, nerki i płuca bardzo znacznie się zmniejsza po podaniu człowiekowi epinefryny wskutek skurczu naczyń, wywołanego pobudzeniem receptorów a-ad-renergicznych, które znajdują się w dużej ilości w naczyniach krwionośnych tych obszarów; receptory R w tych naczyniach znajdują się w znikomej ilości.
Przepływ krwi w naczyniach mięśni prążkowanych, wątroby, wieńcowych serca wyraźnie się zwiększa. Naczynia te, bogato zaopatrzone w receptory P-adrener-giczne, ulegają rozszerzeniu po podaniu epinefryny. Na naczynia krwionośne mózgu epinefryna działa słabo skurczowo. Rozszerzenie przez epinefrynę naczyń wieńcowych nie ma zastosowania leczniczego. Ponieważ lek ten bardzo silnie zwiększa zużycie tlenu przez mięsień sercowy, jest więc przeciwwskazany u ludzi z chorobą niedokrwienną serca.
Epinefryna zmniejsza objętość krążącego osocza, gdyż powoduje przechodzenie płynu nie związanego z białkami z osocza do przestrzeni zewnątrzkomórkowych. W konsekwencji występuje względne zwiększenie zawartości białek w osoczu i krwinkach czerwonych. Działanie to jest niekorzystne wówczas, gdy chory jest po krwotoku, w stanie podciśnienia, wstrząsu lub pod wpływem środków znieczulających ogólnie.
Epinefryna pobudza receptory P, mięśnia sercowego, komórek nadawcy rytmu i układu przewodzenia. Dzięki temu przyspiesza czynność serca, zwiększa siłę skurczu serca, skraca czas trwania skurczu, zwiększa objętość wyrzutową serca oraz zużycie tlenu. Ponieważ epinefryna bardziej zwiększa zużycie tlenu przez serce niż ilość wykonywanej przez ten narząd pracy, wydajność pracy serca zmniejsza się pod jej wpływem. Wywołuje ona zaburzenia rytmu serca, powodując
* Zgodnie z Cumulative List of Non-Propriety Names, Światowa Organizacja Zdrowia, nazwą międzynarodową adrenaliny jest epinefryna, a noradrenaliny norepinefryna.
39
powstawanie skurczów dodatkowych komorowych, a nawet migotania komór. W zapisie EKG po podaniu epinefryny występuje zmniejszenie amplitudy załamka T, obniżenie lub podwyższenie załamka ST.
Działanie epinefryny na poszczególne typy mięśni gładkich zależy od ilości poszczególnych typów receptorów adrenergicznych w tych mięśniach. Rozkurcz mięśni gładkich jest spowodowany pobudzeniem receptorów p. Epinefryna silnie rozszerza mięśnie gładkie oskrzeli, zmniejsza napięcie mięśni gładkich żołądka i jelit, kurczy odźwiernik oraz inne zwieracze przewodu pokarmowego. Nie wpływa na nieciężarną macicę, natomiast zmniejsza napięcie macicy w ostatnich miesiącach ciąży i w czasie porodu.
Epinefryna pobudza ośrodek oddechowy. Działanie to jest bardzo krótkie, pozbawione klinicznego znaczenia. Po podaniu dożylnym epinefryny u człowieka może wystąpić najpierw bardzo krótko trwający bezdech, który jest spowodowany odruchem z baroreceptorów oraz bezpośrednim działaniem hamującym ośrodek oddechowy. Następnie występuje pobudzenie ośrodka oddechowego. Epinefryna silnie rozszerza oskrzela przez pobudzenie receptorów p^, zmniejsza obrzęk błony śluzowej oskrzeli na skutek skurczu jej naczyń krwionośnych oraz kurczy naczynia płucne. Zjawiska te powodują zwiększenie pojemności życiowej płuc. Jednakże epinefryna nie ma obecnie większego znaczenia w leczeniu dychawicy oskrzelowej, stanów skurczowych oskrzeli wywołanych czynnikami uczuleniowymi, lekami cholinomimetycznymi lub zwiększoną biosyntezą prostaglandyny F^, gdyż zastąpiono ją lekami wpływającymi bardziej wybiórczo na receptory P^-adrenergiczne.
Epinefryna wywiera wyraźne efekty metaboliczne. Zwiększa u człowieka zużycie tlenu w tkankach o ok. 30%. Wywołuje hiperglikemię oraz zwiększenie zawartości mleczanów we krwi. Hamuje bowiem przenikanie glukozy do komórek, a poprzez pobudzenie receptorów P zwiększa glikogenolizę. Pobudzając receptory w trzustce hamuje wydzielanie insuliny. Hiperglikemii adrenalinowej rzadko towarzyszy glukozuria. Epinefryna zwiększa aktywność lipazy triglicery-dów, a więc nasila lipolizę, wywołując wyraźne zwiększenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych we krwi. Działanie to odbywa się za pośrednictwem aktywacji cyklazy adenylanowej, a więc w konsekwencji zwiększenia zawartości cAMP w tkance tłuszczowej na skutek pobudzenia receptorów p. Innym skutkiem metabolicznym epinefryny jest przejściowa hiperkaliemia spowodowana uwalnianiem jonów potasowych z komórek wątrobowych. Następnie występuje dłużej trwająca hipokaliemia na skutek przechodzenia jonów potasowych z krwi do mięśni, a stamtąd z powrotem do wątroby.
Wprawdzie epinefryna podana człowiekowi nie przenika przez barierę krew-mózg, a więc nie przechodzi z krwi do ośrodkowego układu nerwowego, wywołuje jednak zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego. Po przyjęciu epinefryny występują niepokój i napięcie psychiczne, uczucie silnego lęku, pulsujące bóle głowy, zawroty głowy, drżenia mięśniowe. Opisane objawy są więc spowodowane pośrednim działaniem obwodowych efektów epinefryny.
Losy w organizmie. Po podaniu doustnym epinefryna szybko rozkłada się w przewodzie pokarmowym. Podana tą drogą nie ma możliwości osiągnięcia stężenia terapeutycznego. Wchłania się dobrze z tkanki podskórnej i mięśniowej. |
40
Wchłanianie to odbywa się w ciągu 1-3 min, jest szybsze z tkanki mięśniowej. Można je przyspieszyć za pomocą masowania miejsca wstrzyknięcia. Lek jest metabolizowany w ciągu kilku minut w wątrobie, nerkach i zakończeniach
nerwów adrenergicznych.
Objawy niepożądane i toksyczne. Najczęściej występują objawy zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza u ludzi cierpiących na psychonerwice. Często występuje bladość i kołatanie serca. Dolegliwości te szybko przemijają. Ciężkimi powikłaniami, które mogą wystąpić po epinefrynie, są: krwotok mózgowy na skutek gwałtownego wzrostu ciśnienia krwi, ciężkie arytmie, napad dusznicy bolesnej, niewydolność serca dotkniętego rozległymi zmianami zwyrodnieniowymi.
Przeciwwskazania. Nadczynność gruczołu tarczowego (hormony gruczołu tarczowego potęgują działanie epinefryny), choroba niedokrwienna serca i inne objawy miażdżycy, podeszły wiek, niemiarowości sercowe, daleko posunięte zmiany zwyrodnieniowe mięśnia sercowego, znieczulenie ogólne za pomocą halotanu, które zwiększa arytmogenne działanie epinefryny.
Zastosowanie lecznicze. Należą do nich: zatrzymanie czynności serca, jeżeli nie ma możliwości defibrylacji elektrycznej, uogólnione zmiany uczuleniowe, wstrząs anafilaktyczny, anemizacja przekrwionych błon śluzowych, tamowanie drobnych powierzchniowych krwotoków, jako dodatek do środków znieczulających miejscowo. Znaczenie kliniczne epinefryny jest więc ograniczone. Mimo to przedstawiono dość szeroko działanie farmakologiczne epinefryny i jego mechanizm, gdyż opisane w dalszych rozdziałach leki sympatykomimetyczne, o znacznie szerszym zastosowaniu i większym znaczeniu klinicznym, mają wiele działań farmakologicznych podobnych do działania epinefryny, a których jakość i siła są różne w zależności od poszczególnego leku. Epinefryna stanowi więc dobry punkt odniesienia do zrozumienia działania farmakologicznego i zastosowania leczniczego innych leków adrenomimetycznych.
Preparaty i dawkowanie
Adrenalinum amp. l mg/ml.
Stosuje się podskórnie lub domięśniowo przeciętnie 0,5-1 mg. Dożylnie stosuje się wyjątkowo i bardzo powoli ze względu na możliwość wystąpienia migotania komór. Przy konieczności podania dosercowego wkłuwa się igłę do czwartej przestrzeni międzyżebrowej w odległości l cm od mostka na głębokość 5-6 cm. Przez igłę wstrzykuje się 0,5-1 mg epinefryny rozcieńczonej w 5 ml izotonicznego roztworu chlorku sodowego. Największa dawka jednorazowa l mg!, dobowa 4 mg! Na błony śluzowe stosuje się roztwory najczęściej w stężeniu 0,1% (l ml roztworu zawierającego l mg epinefryny rozcieńczyć 10-krotnie), aerozole w stężeniu 1%, do środków znieczulających miejscowo dodaje się epinefrynę w stężeniu l : 1000 - l : 10000.
1-2.3.2. Norepinefryna
Działanie farmakologiczne. Norepinefryna pobudza głównie receptory a, natomiast słabo pobudza receptory P, z wyjątkiem receptorów P, w sercu, na które działa u człowieka równie silnie, jak epinefryna. Na receptory a, norepinefryna działa u człowieka nieco słabiej od epinefryny. Działanie farmakologiczne epi-
41
nefryny dotyczy głównie układu sercowo-naczyniowego i tylko ono znalazło zastosowanie lecznicze. Norepinefryna silnie zwiększa ciśnienie tętnicze krwi, mocniej skurczowe od rozkurczowego, a także ciśnienie żylne. Zwiększa wyraźnie ogólny opór naczyń obwodowych. Zmniejsza istotnie przepływ krwi przez naczynia skórne, nerkowe, mięśni prążkowanych, mózgowia, trzewi, śledziony i wątroby, zwężając je. Norepinefryna w bardzo małych dawkach, w przeciwieństwie do epinefryny, podnosi ciśnienie krwi, gdyż nie pobudza naczyniowych receptorów P.
Częstość skurczów serca nie zmienia się lub zmniejsza się wyraźnie na skutek odruchowego pobudzenia nerwu błędnego spowodowanego dużym wzrostem ciśnienia krwi. Norepinefryna zwiększa siłę skurczu mięśnia sercowego, nie zmienia lub nawet zmniejsza, w przeciwieństwie do epinefryny, objętość wyrzutową serca. Wywołuje arytmie serca równie często, jak epinefryna. Po norepi-nefrynie w obrazie EKG pojawia się bradykardia, spowodowana odruchowym zwolnieniem czynności węzła zatokowego bez wydłużenia lub z wydłużeniem odstępu PR. Wystąpienie rytmu węzłowego, rozkojarzenia przedsionkowo-komo-rowego, częstoskurczu komorowego świadczy o szkodliwym działaniu leku.
Norepinefryna wywołuje wyraźne zwiększenie przepływu krwi przez naczynia wieńcowe na skutek rozszerzenia tych naczyń oraz wzrostu ciśnienia krwi.
Objętość krwi krążącej zmniejsza się, gdyż norepinefryna, podobnie jak epinefryna, powoduje przechodzenie płynu osocza nie związanego z białkami do przestrzeni pozakomórkowych na skutek skurczu naczyń zawłośniczkowych.
Norepinefryna ma znacznie słabsze działanie metaboliczne oraz ośrodkowe w porównaniu ze skutkami farmakologicznymi epinefryny. Oddziaływania te nie mają znaczenia klinicznego.
Losy w organizmie. Norepinefryna nie działa po podaniu doustnym, gdyż ulega natychmiastowemu rozkładowi w przewodzie pokarmowym. Słabo wchłania się z tkanki podskórnej, silnie bowiem kurczy naczynia krwionośne. Podawanie jej tą drogą stwarza niebezpieczeństwo martwicy. Podana dożylnie działa bardzo krótko, gdyż jest natychmiast rozkładana. W celu osiągnięcia stałego stężenia terapeutycznego należy ją podawać za pomocą ciągłego wlewu dożylnego.
Objawy niepożądane, toksyczne, przeciwwskazania. Objawy te są podobne do wywoływanych przez epinefrynę, lecz występują rzadziej i są słabiej wyrażone. Największe niebezpieczeństwo stwarza możliwość wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca. Innym niebezpieczeństwem jest wystąpienie martwicy tkanek, gdy roztwór dostanie się poza żyłę. Dlatego też nie wolno pozostawić chorego, któremu podaje się wlew dożylny norepinefryny, bez stałego nadzoru. W razie przedostania się norepinefryny poza żyłę należy stosować w danym miejscu gorące okłady oraz infiltrację 0,2-0,5 ml roztworu fentolaminy (ampułki 10 mg/ml) lub 2% roztworu prokainy lub lidokainy. Norepinefryna jest bezpieczniejszym lekiem od epinefryny. Może być stosowana tylko z największą ostrożnością w stanach, w których przeciwwskazana jest epinefryna.
Wskazania. Stosuje się ją w nagłych i silnie wyrażonych stanach podciśnienia różnego pochodzenia, w zespołach wstrząsu, także jako dodatek do roztworów leków znieczulających miejscowo.
42
Preparaty i dawkowanie
Levonor (Levarterenol, Noradrenalin, diwinian norepinefryny) amp. l ml, 2 ml
(2 mg norepinefryny/ml).
Stosuje się we wlewie dożylnym, rozpuszczając 4-8 mg norepinefryny w 500 ml 0,9%
roztworu chlorku sodowego lub 5% roztworu glukozy. Wlew prowadzi się z prędkością 10-80 kropli/min. Dawkowanie jest indywidualizowane, korygowane doraźnie w zależności od wysokości ciśnienia krwi i czynności serca oraz pojawiających się objawów niepożądanych.
1.2.3.3. Dopamina
Uważana przez wiele lat, na podstawie badań doświadczalnych, za prekursora epinefryny i norepinefryny o niezbyt silnym działaniu okazała się, na podstawie badań klinicznych, silnie działającym u człowieka lekiem sercowo-naczyniowym i znalazła szerokie zastosowanie lecznicze. Dopamina ma działanie podobne do epinefryny i norepinefryny; jest ono na ogół słabsze, ale równie krótkie. Ponadto ma pewne cechy swoiste, odmienne od wymienionych leków. Po zastosowaniu u człowieka we wlewie dożylnym w dawce 1-10 ug/kg na min powoduje rozszerzenie naczyń nerkowych, trzewnych, mózgowych i wieńcowych, zwiększając przepływ przez te obszary naczyniowe. Tego działania nie zmieniają leki antagonizujące receptory a- i p-adrenergiczne, natomiast znoszą leki blokujące receptory dopaminergiczne, neuroleptyk! fenotiazynowe (np. chlorpromazyn) lub butyrofenonowe (np. haloperydol, benperydol).
Fakty te wskazują, że w wymienionych łożyskach naczyniowych znajdują się swoiste receptory dopaminergiczne, których pobudzenie powoduje zmniejszenie napięcia mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Dopamina bardzo się różni od rozważanych poprzednio amin katecholowych działaniem rozszerzającym naczynia nerkowe, a w konsekwencji nasileniem diurezy i wydalania jonów sodowych z moczem. Dopamina działa na kłębuszki, a także kanaliki nerkowe, zwiększa bowiem przesączanie kłębuszkowe i hamuje kanalikowe wchłanianie zwrotne jonów sodowych. Stąd wynika jej zastosowanie lecznicze w stanach spadku ciśnienia krwi i wstrząsu różnego pochodzenia z towarzyszącą oligurią lub anurią. Po zastosowaniu dopaminy w dawkach, w których występuje opisane działanie rozszerzające naczynia, nie obserwuje się zmian w ciśnieniu krwi lub stwierdza się
niewielkie jego obniżenie.
Stosowanie wlewów dożylnych przekraczających dawkę 10 ug/kg na min wywołuje skurcz naczyń krwionośnych i działanie hipertensyjne. Można to znieść podaniem leków antagonizujących receptory oc-adrenergiczne. Oznacza to, że dopamina w mniejszych dawkach działa poprzez pobudzenie swoistych receptorów wrażliwych tylko na dopaminę, w większych zaś dawkach przeważa jej działanie na receptory a-adrenergiczne.
Dopamina działa na serce pobudzająco. Zwiększa ona częstość i siłę skurczów serca. Wywiera również działanie batmotropowe dodatnie, które jest przyczyną występowania niemiarowości sercowych. Działanie nasercowe dopaminy jest wynikiem bezpośredniego pobudzenia receptorów p,, a także pośredniego ich pobudzenia na skutek uwalniania przez dopaminę norepinefryny z zakończeń
43
adrenergicznych w sercu. Jeśli po podaniu dopaminy wyraźnie wzrośnie ciśnienie krwi, to może wystąpić zwolnienie czynności serca na skutek odruchowego pobudzenia nerwu błędnego.
Zastosowanie lecznicze. Stany hipotensyjne, różne postacie wstrząsu, szczególnie powikłanego oligurią lub anurią. Zwracają uwagę bardzo dobre wyniki leczenia wstrząsu septycznego za pomocą dopaminy. Ponadto stosuje się dopami-nę w leczeniu niewydolności serca, niewrażliwej na glikozydy nasercowe i inne leki. Z powodu możliwości wyłącznie dożylnego stosowania dopaminy, i to tylko we wlewie, leczenie to może być stosowane krótki czas. U wielu chorych zastosowanie dopaminy przywraca wrażliwość niewydolnego serca na glikozydy i inne leki nasercowe. U niektórych chorych w stanie wstrząsu może wystąpić niewrażliwość na dopaminę i brak jej działania leczniczego. Działanie lecznicze dopaminy u tych chorych można wywołać uprzednim kilkugodzinnym wlewem dożylnym norepinefryny.
Objawy niepożądane. Głównymi powikłaniami leczenia dopaminą są niemiaro-wości serca pochodzenia komorowego, napady dusznicy bolesnej, nudności i wymioty.
Preparaty i dawkowanie
Intropin, amp. 200 mg/5 ml.
Rozcieńczenie tej ilości w 250 lub 500 ml rozpuszczalnika stosowanego do wlewów dożylnych (nie wolno rozcieńczać roztworami wodorowęglanu sodowego) daje stężenie odpowiednio 800 lub 400 ug/ml roztworu. Wlew rozpoczyna się zwykle z prędkością 2-5 ug/kg na min, zwiększając w zależności od celu, który chcemy osiągnąć, do 10-20 ug/kg na min. W leczeniu niewydolności krążenia pochodzenia sercowego stosuje się początkowo 0,5-1 ug/kg na min, zwiększając do 3 ug/kg na min.
1.2.4. LEKI POBUDZAJĄCE RECEPTORY ADRENERGICZNE
1.2.4.1. Leki pobudzające receptory a- i p-adrenergiczne
Leki te różnią się budową chemiczną od amin katecholowych, lecz mają podobne do nich działanie farmakologiczne. Działają na zasadzie 2 mechanizmów bezpośredniego pobudzenia receptorów oraz pośredniego ich pobudzenia przez uwalnianie noradrenaliny z zakończeń nerwowych. Ponieważ są znacznie wolniej metabohzowane przez enzymy rozkładające aminy katecholowe, działają znacznie dłużej od tych amin. Przenikają przez barierę krew-mózg, działają więc pobudzająco ośrodkowo.
Efedryna. Jest stosowana od 5 tyś. lat jako naturalny alkaloid roślinny, a od 60 lat otrzymuje się ją syntetycznie. Pobudza zarówno receptory a-, jak i p-adrenergiczne bezpośrednio oraz pośrednio, ponieważ uwalnia noradrenalinę z zakończeń nerwowych. Od tego pośredniego działania efedryny zależy obserwowane u człowieka zjawisko tachyfilaksji. Polega ona na coraz słabszych efektach farmakologicznych po podaniu tych samych dawek leku w krótkich odstępach czasu. Jest to spowodowane zmniejszeniem się ilosri noradrenaliny na skutek wydzielania jej z zakończeń nerwowych przez kolejno oodawane dawki efedryny.
44
Działanie efedryny na naczynia krwionośne i serce jest podobne do działania epinefryny, lecz kilkadziesiąt razy słabsze oraz 10 razy dłuższe. Efedryna podnosi ciśnienie skurczowe i rozkurczowe krwi na skutek skurczu większości naczyń oraz działania na mięsień sercowy. Kurczy naczynia krwionośne skórne, nerkowe i trzewne, rozszerza naczynia wieńcowe, mózgowe oraz mięśni prążkowanych. Zwiększa siłę skurczu mięśnia sercowego oraz objętość wyrzutową serca. Efedryna rozszerza oskrzela, jednak słabiej od epinefryny. Ma wyraźne działanie pobudzające ośrodkowy układ nerwowy.
Efedryna wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, z tkanki podskórnej i mięśniowej. Działa długo; jej biologiczny okres półtrwania wynosi 4 h. Jest znacznie słabiej metabolizowana niż aminy katecholowe. Wydala się z mo-c/em w 70% w postaci nie zmienionej. Najważniejsze interakcje efedryny z innymi lekami są następujące. Bardzo znacznie nasila działanie amin katecholowych, antagonizuje natomiast skutki lecznicze guanetydyny, a-metyldo-py i leków ganglioplegicznych. Działanie niepożądane efedryny, aczkolwiek słabsze, jest podobne do szkodliwego działania epinefryny, a oprócz tego mogą wystąpić silniejsze niż po epinefrynie objawy pobudzenia ośrodkowego układu nerwowego.
Efedryna znalazła zastosowanie profilaktyczne u osób z podciśnieniem. Leczniczo stosuje się ją po nagłym spadku ciśnienia krwi, szczególnie podczas znieczulenia ogólnego, w zespole Morgagniego, Adamsa i Stokesa, jako środek anemizujący błony śluzowe, rozszerzający źrenice. W narkolepsji jest stosowana jako środek pobudzający ośrodkowo. Ma również zastosowanie zapobiegawcze i lecznicze w dychawicy oskrzelowej, innych stanach skurczu oskrzeli, w rozedmie płuc. W leczeniu dychawicy oskrzelowej nie jest obecnie stosowana po szerszym wprowadzeniu nowych leków swoiście pobudzających receptory p^.
Preparaty
Ephedrinum hydrochloricum, tabl. 25 mg, amp. 25 mg/l ml.
Metaraminol. Działa zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio pobudzająco na obydwa typy receptorów adrenergicznych. Główne jego działanie to zwężenie naczyń i zwiększenie ciśnienia krwi, stąd też leczniczo stosuje się metaraminol w stanach obniżenia ciśnienia krwi i wstrząsu. Wzmaga również siłę skurczu i objętość wyrzutową serca. Wchłania się również z przewodu pokarmowego. Stosowanie go tą drogą wymaga podawania dawek 5-krotnie większych od dawek stosowanych domięśniowo. Po podaniu domięśniowym działanie metaraminolu utrzymuje się 1,5 h. Interakcje i działania niepożądane są podobne do opisanych dla efedryny. Nie wywiera działania ośrodkowego.
Preparaty i dawkowanie
Aramine, amp. l ml, 10 ml (l ml = 10 mg).
Stosuje się najczęściej we wlewie dożylnym 15-100 mg leku rozpuszczonego w 500 ml P'ynii do wlewów. Podskórnie lub domięśniowo w dawkach jednorazowych 2-10 mg.
45
Mefentermina. Ma działanie podobne do metaraminolu i znalazła podobne zastosowanie terapeutyczne. Po wstrzyknięciu podskórnym stężenie terapeutyczne leku utrzymuje się 0,5-1 h, a po wstrzyknięciu domięśniowym do 4 h.
Preparaty i dawkowanie
Mephen termin, draż. 10 mg, amp. 30 mg/2 ml. Wyamine, tabl. 12,5 mg, 25 mg, fioł. 1,2 ml, 10 ml (l ml =� 30 mg). Stosuje się dożylnie 5-15 mg we wlewie dożylnym w stężeniu l mg/ml w ogólnej dawce do 15 mg, domięśniowo lub podskórnie 15-30 mg.
1.2.4.2. Leki pobudzające receptory a-adrenergiczne
Metoksamina. Głównym działaniem metoksaminy jest silny skurcz naczyń krwionośnych, powodujący znaczny wzrost ciśnienia krwi. Najbardziej kurczą się naczynia nerkowe, co powoduje duże zmniejszenie przepływu krwi przez nerki i jest działaniem niekorzystnym.
Ponieważ nie pobudza ona receptorów p, nie wpływa bezpośrednio na mięsień sercowy, natomiast wywołuje odruchową znaczną bradykardię na skutek działania hipertensyjnego. Działanie to jest wykorzystywane w celu przerwania napadów tachykardii przedsionkowej. Działanie metoksaminy po podaniu dożylnym lub domięśniowym utrzymuje się 60-90 min. Po podaniu metoksaminy mogą wystąpić silne bóle głowy, nudności, wymioty i uczucie zimna.
Preparaty i dawkowanie
Vasoxyl, amp. 20 mg/ml, fioł. 100 mg/10 ml.
Metoksaminę podaje się w dawkach 5-20 mg, nie przekraczając 60 mg/24 h. Do wlewu dożylnego 40 mg leku rozcieńcza się w 250 ml płynu do wlewów i podaje z prędkością 3 kropli/min.
Fenylefryna. Ma działanie i zastosowanie lecznicze podobne do metoksaminy. Również silnie pobudza receptory a-adrenergiczne. Pobudza również receptory p, lecz tak słabo, że nie ma to znaczenia klinicznego, może się ono jednak ujawnić po podaniu dużych dawek leku. Działanie fenylefryny trwa 20 min po podaniu dożylnym lub l h po podaniu podskórnym. Dożylnie stosuje się 0,25-0,5 mg we wlewie dożylnym, rozpuszczając 5 mg leku w 250 ml płynu do wlewów i podając z prędkością l ml/min (20 kropli). Podskórnie lub domięśniowo 5-10 mg.
Preparaty
Neo-Synephrine, draż. 5 mg, amp. 5 mg/ml, fl. 25 ml 1% roztworu stosowanego do anemizacji błon śluzowych lub spojówek.
Leki anemizujące. Niektóre leki pobudzające głównie receptory a-adrenergiczne są stosowane wyłącznie miejscowo jako środki anemizujące. Nie są one stosowane ogólnie ze względu na znaczną toksyczność.
46
preparaty i dawkowanie
Rhinazin (Naphazoline), 0,1% roztwór stosowany jako krople do nosa. Nafazolina wchodzi w skład preparatu Betadrin, zawierającego lek przeciwhistaminowy
benzhydraminę.
Betadrin stosuje się w postaci kropli donosowo i dospojówkowo. Xylometazolin stosuje się w roztworze 0,05% lub 0,1% jako krople do nosa.
1.2.4.3. Leki pobudzające receptory p-adrenergiczne
1.2.4.3.1. Leki pobudzające receptory p, i p;,
Leki te pobudzają obydwa typy receptorów p-adrenergicznych, nie wpływając
istotnie na receptory a.
Izoprenalina. Wywiera wyraźne działanie na układ sercowo-naczyniowy. Pobudzając receptory p w naczyniach krwionośnych rozszerza je i zwiększa przepływ krwi, zwłaszcza w naczyniach mięśni prążkowanych, trzewnych, a w naczyniach nerkowych u chorych w stanach hipotensji i wstrząsu. Po izoprenalinie zwiększa się wyraźnie objętość wyrzutowa serca na skutek ułatwionego powrotu krwi żylnej do serca, zmniejszonego oporu naczyniowego oraz bezpośredniego działania pobudzającego mięsień sercowy. Izoprenalina zwiększa bowiem siłę skurczu serca, częstość impulsów nadawcy rytmu oraz zwiększa przewodzenie w mięśniu sercowym. To działanie nasercowe powoduje utrzymanie ciśnienia krwi w stanie nie zmienionym, mimo zmniejszenia oporów naczyniowych, lub niewielki jego wzrost. Izoprenalina działa ponadto batmotropowo dodatnio, a więc może wywołać nawet ciężkie zaburzenia rytmu serca. Opisane działanie farmakologiczne izo-prenaliny u człowieka znalazło zastosowanie w leczeniu bloku serca, w niewydolności mięśnia sercowego po zawale nie powikłanym arytmią, we wstrząsie, zwłaszcza jego postaci septycznej.
Drugim istotnym działaniem izoprenaliny, wykorzystywanym leczniczo, jest silne rozszerzenie mięśni gładkich oskrzeli. Izoprenalina jest stosowana w stanach skurczu oskrzeli i napadach dychawicy oskrzelowej. Zmniejsza również silnie napięcie mięśni gładkich przewodu pokarmowego i mięśnia macicznego, co nie ma jednak zastosowania leczniczego. Podobnie do adrenaliny wpływa na metabolizm, wywołuje hiperglikemię oraz zwiększenie zawartości kwasów tłuszczowych w surowicy krwi.
Izoprenalina najlepiej wchłania się do krwiobiegu po podaniu pozajelitowym lub do wdychiwania (w postaci aerozolu). Słabiej natomiast wchłania się po Podaniu podjęzykowym lub doustnym.
Najgroźniejszym powikłaniem polekowym jest wystąpienie ciężkich zaburzeń 1'ytmu serca, które może zwiastować często występujący objaw bicia serca. Innymi Powikłaniami są napady dusznicy bolesnej, zawroty, bóle i uderzenia gorąca do głowy, drżenie rąk, pocenie się i uczucie ogólnego osłabienia.
Preparaty i dawkowanie
Isoprenalin, amp. 0,2 mg/ml, l mg/5 ml. l^uspiran, tabl. 20 mg, amp. 10 mg/ml, aerozol do wziewań.
47
Novodrin, tabl. 20 mg, amp. 0,5 mg/ml, 0,1% lub 1% roztwór do wziewań. Isoprenalinum compositum jest preparatem złożonym, w postaci aerozolu do wziewań, zawierającym, oprócz izoprenaliny, siarczan atropiny i chlorowodorek papaweryny.
Izoprenalinę stosuje się podjęzykowo 10-15 mg jednorazowo, nie przekraczając 60 mg/24 h, dożylnie w powolnym wlewie kroplowym, po rozcieńczeniu 2,5 mg leku w 500 ml płynu do wlewów, lub w jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym w dawce 1-2 mg, rozcieńczonej w 10-20 ml 5% glukozy, w przypadku całkowitego bloku serca, lub w dawce 0,01-0,02 mg w ciężkim napadzie dychawicy oskrzelowej albo stanie astmatycznym. Do wziewań 1-2 wziewania jednorazowo.
Orcyprenalina. Działa podobnie, lecz silniej od izoprenaliny. Znalazła podobne zastosowanie lecznicze.
Preparaty i dawkowanie
Astmopent, tabl. 20 mg, amp. l ml, 10 ml (l ml = 0,5 mg), aerozol do wziewań. Podskórnie lub dożylnie podaje się przeciętnie w dawce 0,5-1 mg. Doustnie 10-20 mg pro dosi do 80 mg pro die. Do wziewania przeciętnie 10 wdechów/24 h.
1.2.4.3.2. Leki pobudzające receptory p,
Dobutamina. Jest pochodną syntetyczną dopaminy działającą swoiście na receptory p, mięśnia sercowego. Zwiększa jego siłę skurczu i napięcie. Przyspiesza przewodzenie i zwiększa wrażliwość mięśnia sercowego na impulsy elektryczne. Zmniejsza opór naczyń obwodowych. Ma zastosowanie w niewydolności mięśnia sercowego oraz w zaburzeniach przewodzenia przedsion-kowo-komorowego. Może wywołać ciężkie zaburzenia rytmu serca oraz napady dusznicy bolesnej.
Preparaty i dawkowanie
Dobutrex, fioł. 250 mg.
Przygotowanie roztworu: proszek w fiolce rozpuścić w 10 ml wody do wstrzyknięć lub w 5% roztworze glukozy. Powstały roztwór rozcieńczyć 250 ml płynu do wlewów (izotoniczny roztwór chlorku sodowego lub 5% roztwór glukozy). Jeśli do rozcieńczenia użyto 250 ml płynu do wlewów, to będzie on zawierał 1000 ug dobutaminy/ml. Nie wolno rozpuszczać dobutaminy w roztworze wodorowęglanu sodowego lub innych silnie zasadowych roztworach, wolno ją natomiast rozpuścić w roztworze mleczanu sodowego. Dobutaminę podaje się we wlewie dożylnym w stopniowo zwiększanych dawkach 2,5-10 pg/kg na min.
Poniżej podano przeliczenie na liczbę kropli wlewanego roztworu dobutaminy sporządzonego w opisany wyżej sposób.

48
i 2.4.3.3. Leki pobudzające receptory p^
Leki rozszerzające oskrzela. W ostatnim okresie wprowadzono wiele leków swoiście pobudzających receptory p^ znajdujące się w oskrzelach. Znalazły one szerokie zastosowanie w leczeniu dychawicy oskrzelowej i stanów skurczowych oskrzeli innego pochodzenia. Na ogół nie powodują tachykardii i zaburzeń rytmu serca. Powikłania te jednak mogą się pojawić w rzadkich przypadkach.
preparaty i dawkowanie
Salbutamol, tabl. 2 mg, 4 mg, 0,04% syrop, 0,2% aerozol do wziewań. Doustnie 6-16 mg/24 h w dawkach podzielonych, 1-2 wziewania jednorazowo co 4 h, w stanie astmatycznym dożylnie bardzo powoli 0,1 mg.
Innymi lekami, uszeregowanymi według zwiększającej się siły działania rozszerzającego na oskrzela oraz zmniejszającego się działania niepożądanego na serce, są: terbutalina (Bricanyl), fenoterol (Berotec), rynoterol (Pulmotił), re-proterol (Bronchospasmin), heksoprenalina (Ipradol). Są one stosowane we wziewach, doustnie, a w ciężkich stanach dożylnie.
Leki rozszerzające naczynia krwionośne. Przedstawicielami tej grupy leków są:
bufenina oraz izokssupryna. Pobudzając receptory p^ w naczyniach krwionośnych, szczególnie mięśni prążkowanych, silnie je rozszerzają i zwiększają przepływ krwi przez nie. Jest jednak możliwe, że działają także bezpośrednio porażająco na mięśnie gładkie naczyń, gdyż ich działanie jest antagonizowane dopiero po zastosowaniu dużych dawek leków p-adrenolitycznych. Znalazły zastosowanie w leczeniu stanów zwężenia naczyń krwionośnych obwodowych i mózgowych, m.in. w miażdżycy, zarostowym zapaleniu tętnic, zespole Raynauda.
Preparaty i dawkowanie
Preparaty bufeniny:
Ariidin, tabl. 6 mg, 12 mg. Dilatol, amp. 5 mg.
Dylidrin retard, kaps. 15 mg o przedłużonym działaniu.
Doustnie stosuje się przeciętnie 12-25 mg/24 h w dawkach podzielonych, podskórnie lub domięśniowo 2,5-5 mg jednorazowo do 15 mg/24 h.
Preparaty izokssupryny:
Yasodiian, tabl. 10 mg, 20 mg.
Vasoplex, amp. 10 mg.
Duvadilan Retard, kaps. o przedłużonym działaniu.
Stosuje się doustnie przeciętnie 30-80 mg/24 h, domięśniowo 10-30 mg/24 h.
1 25. LEKI HAMUJĄCE CZYNNOŚĆ PRESYNAPTYCZNYCH NEURONÓW ADRENERGICZNYCH
"uanetydyna. Mechanizm działania. Polega na tym, że guanetydyna hamuje lyb znosi uwalnianie noradrenaliny z zakończeń neuronów presynaptycznych wywoływane impulsami nerwowymi. Ponadto wywołuje zaburzenia magazynowana noradrenaliny w ziarnistościach presynaptycznych. Powoduje to przechodze-

nie noradrenaliny z ziarnistości do wnętrza neuronu, w którym zostaje ona częściowo metabolizowana przez monoaminooksydazę. Nie zmetabolizowana noradrenalina przechodzi z zakończenia nerwowego do przestrzeni synaptycznej. Następnym elementem działania guanetydyny jest wypieranie przez nią noradrenaliny z ziarnistości presynaptycznych. Guanetydyna przenika do wnętrza neuronów adrenergicznych, co jest warunkiem jej działania farmakologicznego i wchodzi do ziarnistości presynaptycznych na miejsce wypartej lub uwolnionej na skutek zaburzenia mechanizmów magazynowania noradrenaliny. Guanetydyna zachowuje się więc jak fałszywy neuroprzekaźnik.
W pierwszej fazie działania guanetydyna, powodując uwalnianie noradrenaliny z zakończeń neuronalnych, może wywołać wyraźny wzrost ciśnienia krwi i zwiększenie objętości wyrzutowej serca. Dlatego też leczenie guanetydyna należy rozpoczynać od małych dawek, które stopniowo się zwiększa. W następnej fazie następuje stopniowe zmniejszanie się stężenia noradrenaliny w zakończeniach adrenergicznych aż do bardzo małych wartości. Następuje więc wyraźne zahamowanie czynności neuronów adrenergicznych. Konsekwencją zmniejszenia zawartości noradrenaliny w zakończeniach presynaptycznych jest wytworzenie się w ciągu kilkunastu dni stosowania guanetydyny nadwrażliwości receptorów adrenergicznych na aminy katecholowe. U ludzi leczonych guanetydyna podanie egzogennych amin katecholowych lub syntetycznych leków adrenergicznych powoduje bardzo silną reakcję na te leki.
Po leczeniu guanetydyna występują stopniowe obniżenie się ciśnienia tętniczego, bradykardia i zmniejszenie objętości wyrzutowej serca, która następnie powraca do normy na skutek zwiększenia objętości krwi krążącej z powodu zatrzymywania się jonów sodowych i wody. Następuje zmniejszenie aktywności reninowej osocza. Występuje duże zahamowanie odruchów sercowo-naczynio-wych na skutek zmniejszenia aktywności układu adrenergicznego. Jest to przyczyną często występującej w czasie leczenia guanetydyna hipotensji ortostatycznej. Występuje ona szczególnie po przegrzaniu, utracie płynów, wysiłku fizycznym, wypiciu alkoholu.
Guanetydyna zwiększa perystaltykę przewodu pokarmowego i wywołuje biegunkę na skutek czynnościowej przewagi układu cholinergicznego.
Objawy niepożądane. Przede wszystkim należy wymienić hipotensję, przełomy nadciśnieniowe po jej odstawieniu, zaburzenia ejakulacji, prowadzące do impotencji psychicznej, obrzęki i osłabienie.
Interakcje. Do najważniejszych interakcji należy zniesienie jej działania przez fenotiazynowe leki neuroleptyczne (np. chlorpromazyna) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, amitryptylina), które hamują transport błonowy guanetydyny do zakończeń neuronalnych. Podawanie leków adrenomi-metycznych podczas leczenia guanetydyna może spowodować gwałtowny wzrost ciśnienia krwi i zaburzenia rytmu serca. Ta szkodliwa interakcja jest spowodowana wytworzeniem się nadwrażliwości receptorów adrenergicznych i dlatego nagłe zaprzestanie podawania leku może wywołać gwałtowny wzrost ciśnienia krwi. Z tego powodu przed odstawieniem leku należy stopniowo zmniejszać jego dawki.
Wskazania. Guanetydyna jest stosowana obecnie rzadko w nadciśnieniu. Jest też stosowana w zespole Raynauda. Należy zwrócić uwagę na bardzo różną
50
wrażliwość chorych na działania lecznicze i niepożądane guanetydyny, spowodowane bardzo różnym stopniem wchłaniania się tego leku, wynoszącym zaledwie 3-30%, a więc różną dostępnością biologiczną u poszczególnych chorych.
preparaty i dawkowanie
Guanethidin, tabl. 10 mg, 25 mg. Leczenie rozpoczyna się zwykle od dawki 10 mg/24 h, w dawkach podzielonych, którą zwiększa się co tydzień o 10 mg, maksymalnie do 60 mg/24 h.
Podobne do guanetydyny działanie i zastosowanie mają betanidyna i de-
bryzochina (Tendor).
Rezerpina. Mimo że istnieje wiele alkaloidów Rauwolfia serpentina, głównym alkaloidem, który znalazł zastosowanie lecznicze, jest rezerpina, ponieważ ma największą siłę działania.
Mechanizm działania. Polega na zaburzeniu magazynowania norepinef-ryny, dopaminy i serotoniny w ziarnistościach zakończeń presynaptycznych odpowiednich neuronów. Rezerpina wywołuje stopniowe zmniejszanie się ciśnienia krwi i zwolnienie czynności serca. Działanie to jest pochodzenia obwodowego i ośrodkowego. Oprócz tego rezerpina wywołuje silne działanie uspokajające, a u niektórych ludzi objawy psychoz depresyjnych.
Działania niepożądane. Najgroźniejsze są stany depresyjne. Podczas leczenia rezerpina często występują biegunki. Nie potwierdzono u człowieka wrzodotwór-czego działania rezerpiny, stwierdzonego u wielu gatunków zwierząt doświadczalnych. Niemniej należy unikać stosowania tego leku u ludzi z chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy. Jedynym zastosowaniem rezerpiny jest choroba nadciś-nieniowa.
Preparaty i dawkowanie
Raupasil, tabl. 0,1 mg, 0,25 mg, l mg, 4 mg.
Rausedyl, amp. l mg, 2,5 mg.
Leczenie rozpoczyna się od podawania 0,3 mg/24 h w dawkach podzielonych, stopniowo zwiększając do 0,75-1 mg/24 h. Działanie hipotensyjne leku występuje dopiero po kilku dniach.
13. INNE LEKI O DZIAŁANIU INOTROPOWO DODATNIM
1 3.1. LEKI SYNTETYCZNE O DZIAŁANIU PODOBNYM DO AMIN KATECHOLOWYCH
"obutamina. Działa na mięsień sercowy inotropowo dodatnio, pobudzając receptory a- i p^-adrenergiczne. Zwiększa objętość wyrzutową serca, zmniejsza opory w naczyniach tętniczych i żylnych. Stosowany preparat jest racematem Władającym się z 2 stereoizomerów D-izomerjest agonistą receptorów p, i p^, zaś L-izomer jest agonistą receptorów a-adrenergicznych. Lek należy podawać u cho-
4* 51
rych bez zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, ponieważ u chorych z hipo-wolemią dopamina wywoływała tachykardię i hipotensję.
Wskazania. Ostra niewydolność mięśnia sercowego, także w przebiegu zawału serca.
Przeciwwskazania. Ciąża, zwężenie podzastawkowe aorty.
Preparaty i dawkowanie
Dobutrex, fioł. 250 mg (sucha subst.) lub koncentrat do przygotowywania roztworu do wlewów 250 mg/20 ml.
Stosuje się we wlewach dożylnych, monitorując stan chorego, przeciętnie 2,5-10 ug/kg mc. na min. Roztwór do wstrzyknięć przygotowuje się przez rozpuszczenie 250 mg leku w 10 ml wody do wstrzyknięć lub 5% roztworu glukozy. Otrzymany roztwór rozcieńcza się za pomocą 250 lub 500 ml 5% roztworu glukozy lub izotonicznego roztworu chlorku sodowego.
Dopeksamina. Ma działanie częściowo podobne do amin katecholowych i dobu-taminy. Pobudza receptory p-adrenergiczne i dopaminergiczne. Działa silnie inotropowo dodatnio i zwiększa perfuzję krwi w naczyniach nerkowych, trzew-nych, wieńcowych, płucnych i mięśni prążkowanych. Znosi objawy niewydolności krążenia przez zwiększenie objętości wyrzutowej serca i zmniejszenie oporów obwodowych. Przyspiesza czynność serca.
Wskazania. Stosuje sieją głównie u chorych z niewydolnością serca w czasie zabiegów kardiochirurgicznych. Ostrożnie w niewydolności serca po przebytym zawale i w chorobie niedokrwiennej serca.
Przeciwwskazania. Kardiomiopatia przerostowa, zwężenie aorty, pheo-chromocytoma i trombocytopenia.
Działania niepożądane. Może wywoływać arytmie, nudności, wymioty, drżenia, napady dusznicy bolesnej.
Preparaty i dawkowanie
Dopacard, fioł. 10 mg/10 ml. Stosuje się we wlewach dożylnych, przeciętnie 0,51 ug/kg mc. na min.
Ksanioterol. Jest częściowym agonistą receptorów p^adrenergicznych. Ma 43% aktywności adrenergicznej izoprenaliny. Działa inotropowo dodatnio, zwiększa objętość wyrzutową serca. Stosuje się go w łagodnych przewlekłych niewydolnościach serca w przeciętnych dawkach 200 mg/24 h przez tydzień, następnie 200 mg co 12 h. Leczenie powinno się zaczynać w szpitalu w celu oceny ciężkości przebiegu niewydolności serca za pomocą testu wysiłkowego.
Lek może wywoływać zaburzenia żołądkowo-jelitowe, bóle i zawroty głowy, skurcz oskrzeli i hipotensję.
Preparaty
Corwin, tabl. 200 mg.
52
LEKI HAMUJĄCE AKTYWNOŚĆ FOSFODIESTERAZY
no erupy tej należą leki hamujące aktywność fosfodiesterazy III. Dzięki temu działaniu zmniejszają rozpad cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), zwiększając jego stężenie w komórkach mięśnia sercowego i naczyń krwionośnych. Działają silnie inotropowo dodatnio i rozszerzają naczynia tętnicze i żylne. Zwiększają objętość wyrzutową serca. Mechanizm ich działania inotropowego zależy od zwiększenia stężenia jonów wapniowych, dostępnych dla białek kurczliwych serca, na skutek zwiększenia ilości cAMP. Rozszerzenie naczyń krwionośnych jest spowodowane przechodzeniem jonów wapniowych, na skutek zwiększonego stężenia cAMP, do retikulum sarkoplazmatycznego mięśni gładkich naczyń krwionośnych.
Do tej grupy leków należą pochodne bipirydyny: amrynon, miirynon i pochodna imidazolonu enoksymon.
Amrynon. Jest stosowany w niewydolności krążenia pochodzenia sercowego, w której zawiodło leczenie glikozydami naparstnicy, lekami rozszerzającymi naczynia i lekami moczopędnymi.
Lek powoduje liczne działania niepożądane, m.in. trombocytopenię, uszkodzenie wątroby, arytmie, uszkodzenie skóry, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, bóle mięśniowe, nacieki w płucach, powiększenie śledziony i dlatego zaprzestano jego przewlekłego stosowania doustnego. Amrynon stosuje się dożylnie nie dłużej niż 2 tygodnie.
Preparaty i dawkowanie
Inocor, amp. 100 mg.
Wincoram, amp. 100 mg.
Jako pierwszą dawkę podaje się 0,5 mg/kg mc., następnie 0,5-1,5 mg/kg mc. na min co 10-15 min. We wlewie kroplowym stosuje się przeciętnie 30 ug/kg mc. na min przez 2-3 h. Dawki podtrzymujące wynoszą 5-10 mg/kg mc.
Miirynon. Ma podobne działanie do amrynonu, działając 15 razy silniej. Znacznie zwiększa objętość wyrzutową serca, zmniejsza ciśnienie płucne. Nie zwiększa zużycia tlenu. Jest lepiej tolerowany od amrynonu, wywołuje rzadziej objawy niepożądane.
Stosuje się go dożylnie, krótkotrwale, nie dłużej niż 2 doby w ostrej zastoinowej niewydolności krążenia. Leczenie musi się odbywać w warunkach szpitalnych z ^stosowaniem monitorowania chorego.
Najczęstszymi objawami niepożądanymi, wywoływanymi przez miirynon, są nicrniarowości, częściej komorowe niż nadkomorowe, i trombocytopenia.
Aparaty i dawkowanie
^rotrope, amp. 10 mg/10 ml.
�'ako pierwszą dawkę podaje się dożylnie 50 ug/kg mc. Po 15 min stosuje się wlew dożylny w Przeciętnych dawkach 0,3-0,75 ug/kg mc. na min przez 48 h.
Enoksymon. Ma podobne działanie do leków opisanych powyżej. Jest szybko '"transformowany w wątrobie do czynnych metabolitów. Wywiera silne działa-nle inotropowo dodatnie, zmniejsza ciśnienie płucne, rozszerza letniczki oporowe.
53
Stosuje się go dożylnie w ostrej niewydolności krążenia. Jest przeciwwskazany! w kardiomiopatii przerostowej, zwężeniach podzastawkowych. Z objawów niepo-j żądanych wywołuje najczęściej arytmie, zaburzenia ze strony przewodu pokara mowego, oligurię, gorączkę, j
Preparaty i dawkowanie
Perfan, amp. 5 mg/ml.
Stosuje się go w powolnych wstrzyknięciach dożylnych w dawce 0,5-1 mg/kg mc. co 30 min, nie przekraczając dawki 3 mg/kg mc., albo we wlewach dożylnych najpierw 90 ug/kg mc. na min w ciągu 10-30 min, następnie 5-20 ug/kg mc. na min, nie przekraczając dawki dobowej 24 mg/kg mc.
W badaniach klinicznych pozostają leki podobnie działające do enoksymonu:
piroksymon, pimobendan i wesnarynon. ;
Piśmiennictwo
l. American Hospital Formulary Service, Current Drug Therapy: Cardiac głycosides.! Am. J. of Hospital Pharmacy, 1978, 35, 1495. 2. Antonaccio M. J.: Cardiovascular Pharmacology. Raven Press, New York 1977. 3. Bodem G., Dengler H. J.: Cardiac głycosides. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York, 1978. 4. Baumann G., Felix S. B., Filcek S. A. L.: Usefulness ofdopexamine hydrochloride versus dobutamine in chronić congestive heart failure and effects on hemodynamics and urine output. Amer. J. CardioL, 65, 748, 1990. - 5. Bogdanik T. i wsp.: Doświadczenia własne nad zastosowaniem techniki komputerowej do optymalizacji leczenia pochodnymi naparstnicy. Poi. Tyg. Lek., 1974, 29, 1817. 6. Chróscicki A., Dębcowa B., Popczyńska-Markowa M.: Wczesna diagnostyka i podstawy leczenia chorób i wad układu sercowo-naczyniowego u dzieci. PZWL, Warszawa 1979. 7. Colucci W. S., Wright R. F., Bramwald E.: New positive inotropic agents in the treatment ofcongestive heart failure. New Engl. J. Med., 1986, 314, 290. 8. Dollery C. T., Frishman W. H.,Cruickshank J. M.: Current cardiovascular drugs. Current Science, London, 1993. 9. Ewy G.A., Bressier Y?.: Current cardiovascular drug therapy. Raven Press, New York 1984. - 10. Fischer T. A., Erbel R., Trease N.: Current;
status of phosphodiesterase inhibitors in the treatment of congestive heart failure. Drugs, 1992, 44, 928.
11. Imbs J. L.: Bases pharmacologiques de la therapeutique par les glucosides tonicar-diaques. Cardiology (suppl. l), 1980, 65. 12. Kulka P. J., Tryba M.: Inotropic support of the critically iii patient. Drugs, 1993, 45, 654. 13. Larig D., Haasis R., Korhsiek K.: The Głycoside concentration and its clinical significance. Boehringer Mannheim GmbH, 1978. 14. Lóllgren H., Drexler H.: Use of inotropes in the critical care setting. Critical Care Medicine 1990, 18 (Suppl. l), 56. - 15. Opie L. H.: Drugs for the heart, W.B. Sanders Company, Philadelphia, 1987. 16. Stanford G. S.: Use of inotropic agents in critical illness. Surg. Clin. North America, 1991, 71 (Suppl. 4), 683. 17. Wagner J. G. i wsp.:
Correlations ofplasma levels ofdigoxin in cardiac patients with dose and measures ofrenal function. Clin. Pharmacol. Therap., 1974, 15, 291. - 18. ZUker T. i n-sp.: Durchbruch in der Therapie der lebensbedrohiichen Digitalis intoxikation durch Einsatz von Schaf-Antidigo-xin-Fragmenten. Intensivbehandlung, 1983, 6, 149.
2
LEKI WPŁYWAJĄCE NA UKŁAD CHOLINERGICZNY
Zbigniew S. Herman
21. SYNAPSY CHOLINERGICZNE, SYNTEZA l METABOLIZM ACETYLOCHOLINY
Acetylocholina jest wydzielana z przedzwojowych i pozazwojowych zakończeń układu przywspółczulnego (cholinergicznego), z zakończeń przedzwojowych układu adrenergicznego, ruchowych zakończeń nerwowych znajdujących się w mięśniach prążkowanych oraz z zakończeń cholinergicznych ośrodkowego układu nerwowego. W neuronach cholinergicznych jest syntetyzowana acetylocholina. Jej prekursorem jest cholina, która dostaje się z przestrzeni międzykomórkowych do wnętrza neuronów. Ulega ona acetylacji do acetylocholiny przy udziale acetylo-transferazy cholinowej.
Powstała acetylocholina jest uwalniana z zakończeń presynaptycznych do przestrzeni synaptycznej przez dopływające impulsy nerwowe, a część jej jest magazynowana w ziarnistościach neuronalnych. Po wydzielaniu z zakończeń presynaptycznych acetylocholina działa na receptory znajdujące się w zakończeniach postsynap-tycznych i jest bardzo szybko rozkładana przez acetylocholinesterazę. Jest to jedyny mechanizm unieczynniania acetylocholiny. Szybkość syntezy acetylocholiny zależy od ilości choliny oraz stężenia acetylocholiny w neuronie.
Istnieją 2 typy receptorów cholinergicznych: muskarynowe (M) i nikotynowe (N). Receptory nikotynowe znajdują się w zakończeniach przedzwojowych układu cholinergicznego i adrenergicznego, w zakończeniach neuronów ruchowych mięsni prążkowanych oraz w mózgu. W pozostałych narządach znajdują się receptory niuskarynowe.
22. OBJAWY POBUDZENIA UKŁADU CHOLINERGICZNEGO
Acetylocholina, pobudzając receptory muskarynowe, wykazuje działanie chrono-^opowo i inotropowo ujemne na mięsień sercowy. Powoduje niewielkie roz-^frzenie naczyń krwionośnych i nieznaczny spadek ciśnienia krwi. W naczyniach krwionośnych jest mało presynaptycznych zakończeń cholinergicznych, natomiast �'"ajduje się dużo receptorów muskarynowych. Mięśnie gładkie oskrzeli, przewo-11 pokarmowego i pęcherza moczowego się kurczą. Zwiększa się wydzielanie
55
wszystkich gruczołów. Następuje skurcz źrenicy, mięśni rzęskowych oka, a w konsekwencji zmniejszenie ciśnienia płynu śródgałkowego.
Pobudzenie receptorów nikotynowych wywołuje skurcz mięśni prążkowanych. Acetylocholina nie ma obecnie zastosowania leczniczego ze względu na wielostronne, a więc nieswoiste, i zbyt toksyczne działanie, a także dlatego, że jej działanie trwa zaledwie kilka minut, gdyż bardzo szybko się rozkłada. Jako leki są stosowane estry choliny lub inhibitory acetylocholinoesterazy.
2.3. ESTRY CHOLIIMY
Działają podobnie do acetylocholiny, lecz znacznie dłużej, bo kilka godzin. Mogą być podawane zarówno pozajelitowe, jak też doustnie.
W kardiologii są stosowane obecnie bardzo rzadko w częstoskurczu napadowym nadkomorowym, a także w chorobach przebiegających ze zwężeniem naczyń krwionośnych. Ponadto są stosowane w stanach zahamowanej perystaltyki jelit, w atoniach, przede wszystkim pooperacyjnych, przewodu pokarmowego i pęcherza moczowego. Są szeroko stosowane w leczeniu jaskry i zatruciu lekami cholinolitycznymi. Podaje sieje doustnie, podskórnie lub dospojówkowo. Leki te są przeciwwskazane u chorych z nadczynnością gruczołu tarczowego, u których łatwo wywołują ciężkie zaburzenia rytmu serca, u chorych cierpiących na dychawicę oskrzelową, niewydolność wieńcową, zaburzenia przewodzenia mięśnia sercowego i chorobę wrzodową.
Preparaty i dawkowanie
Metacholina (chlorek acetylo p-metylocholiny), Mechołyl stosuje się doustnie 50-100 mg 2-3 razy dziennie, podskórnie 10-25 mg co '/^-l h, miejscowo w postaci 0,25% maści na skórę.
Karbachol działa ok. 8 h, ok. 100 razy silniej od metacholiny. Stosowany doustnie w dawce 1-2 mg pro dosi, domięśniowo 0,25 mg, dospojówkowo jako 3% roztwór.
Bethanechol, Urecholina działa długotrwale, lecz słabiej od metacholiny. Doustnie stosuje się 5-30 mg/24 h, podskórnie 2,5-5 mg/24 h.
Alkaloid pilokarpina pobudza tylko receptory muskarynowe. Ze względu na jej toksyczne działanie jest stosowana wyłącznie dospojówkowo w roztworach 1-4% lub 2% maści w jaskrze i zapaleniu tęczówki.
2.4. INHIBITORY ACETYLOCHOLINOESTERAZY
Łączą się z acetylocholinoesterazą, unieczynniają ją i dzięki temu zwiększają ilość acetylocholiny w neuronach cholinergicznych. Mają podobne działanie i zastosowanie lecznicze do estrów choliny. Ponadto są szeroko stosowane w mya-sthenia gravis.
Preparaty i dawkowanie
Physostigminum salicylicum. Stosuje się podskórnie, domięśniowo, dożylnie 0,25-0.5 mg, dospojówkowo roztwory 0,1-0,5%.
56
Polstigminum, tabl. 15 mg, amp. 0,5 mg/ml. Stosuje się doustnie 40-90 mg/24 h. w atoniach pooperacyjnych 0,5-1 mg podskórnie, w myasthenia gravis 2-5 mg podskórnie, domięśniowo, dożylnie; Pyridostigmina - działa ok. 4 razy silniej od neostygminy (ok. 6 h). Stosuje się w miastenii domięśniowo lub podskórnie 1-5 mg/24 h, doustnie 120-960 mg/24 h, v, atoniach przewodu pokarmowego lub pęcherza 1-2 mg domięśniowo.
Wymienione leki hamują odwracalnie acetylocholinoesterazę. Fosforoorganiczne inhibitory acetylocholinoesterazy porażają aktywność enzymu nieodwracalnie. Są używane jako środki owadobójcze. W przypadku ostrego zatrucia tymi środkami podaje się dożylnie duże dawki siarczanu atropiny, rozpoczynając od dawki 2-4 mg, następnie podając co 3-10 min 2 mg, dochodząc nawet do dawki 100 mg. Równocześnie podaje się dożylnie reaktywatory enzymu, pralidoksym w dawce l mg bardzo powoli lub obidoksym (Toksobidin*) 250 mg co 2 h.
25 LEKI BLOKUJĄCE MUSKARYNOWY RECEPTOR CHOLINERGICZNY
Głównym lekiem z tej grupy, stosowanym w chorobach serca, jest atropina.
Atropina. Jest alkaloidem pokrzyku (Atrapa belladonna). Działa konkurencyjnie wobec acetylocholiny, blokujące na receptory cholinergiczne muskarynowe. Głównym działaniem atropiny na serce jest przyspieszenie jego czynności o ok. 30-45 skurczów/min oraz zwiększenie przewodzenia w układzie bodźcoprzewo-dzacym serca. Atropina znosi zwolnienie lub zatrzymanie czynności serca, wywołane odruchowym wzmożeniem czynności układu cholinergicznego, na skutek silnego podrażnienia górnych dróg oddechowych, ucisku na zatokę szyjną lub gałki oczne, podrażnienia otrzewnej, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego. Duże dawki atropiny mogą wywołać arytmie przedsionkowe i roz-kojarzenie przedsionkowo-komorowe. Po małych dawkach atropiny, nie przekraczających 0,5 mg, może wystąpić krótkotrwałe zwolnienie czynności serca o 48 skurczów/min. Atropina nie wywiera istotnego działania na naczynia krwionośne i ciśnienie krwi, gdyż naczynia krwionośne mają słabe unerwienie cholinergiczne. Wyraźne działanie atropiny rozszerzające naczynia skórne jest spowodowane bezpośrednim działaniem leku na te naczynia.
Atropina znacznie zmniejsza napięcie mięśni gładkich przewodu pokarmowego, dróg żółciowych, moczowych, a także oskrzeli. Zmniejsza wydzielanie gruczołów ślinowych, śluzowych i żołądkowych. Rozszerza źrenicę oka i poraża akomodację. W dawkach leczniczych nie wpływa na ośrodkowy układ nerwowy. W dawkach toksycznych silnie go pobudza.
Wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, działa ok. 4 h.
Objawy zatrucia atropiną łatwo zapamiętać mnemotechnicznie. Człowiek otruty atropiną jest ślepy jak nietoperz (rozszerzone źrenice), czerwony jak burak (rozszerzenie naczyń skórnych twarzy i tułowia), gorący jak ogień (hipertermia), ''uchy jak kość (porażenie wydzielania gruczołów), zachowuje się jak szaleniec (silne pobudzenie psychiczne i ruchowe, drgawki).
Leczenie zatrucia polega na dożylnym podaniu l 4 mg fizostygminy, w razie ^gawek 5-10 mg diazepamu. Objawy pobudzenia ośrodkowego znosi dożylne Podanie kofeiny w dawce 100-500 mg. Kofeina pobudza hamowanie korowe.
57
Zastosowanie lecznicze. Bradykardia spowodowana odruchowym pobudzeniem nerwu błędnego, premedykacja, stany spastyczne mięśni gładkich przewodu1 pokarmowego, dróg żółciowych i moczowych, choroba wrzodowa żołądka i dwu-j nastnicy. ^
Interakcje. Atropina wchodzi w interakcje z petydyną, izoniazydem, propanidy-i dem, lekami przeciwhistaminowymi, neuroleptykami fenotiazynowymi i lekami;
przeciwdepresyjnymi. Wymienione leki potęgują działanie atropiny.
Najczęściej stosuje się siarczan atropiny doustnie lub pozajelitowe w dawce' 0,5-1 mg, miejscowo w roztworach 0,5-1% lub maściach 0,2-0,5%. Zamiast! czystej atropiny można stosować preparaty galenowe pokrzyku: Extractum Belladonnae siccum 10-20 mg, Extractum Belladonnae fluidum 40-80 mg, Tinctwa\ Belladonnae 5-15 kropli, ł
Syntetyczne leki o działaniu atropiny nie znalazły zastosowania w zaburzeniach czynności serca. Podaje się je w stanach spastycznych przewodu pokarmowego, dróg żółciowych i moczowych. Spośród tych leków stosowanych w Polsce należy J wymienić propantelinę (Neopepulsan), adyfeninę (Yegantin) wchodzącą w skład.)
preparatów złożonych: Vegantophen zawierający fenobarbital; Yegantalgin za-' wierający pabialginę, oksyfenonium (Spasmophen), preparat złożony Spasmoba-mat zawierający meprobamat, Buscołysin.
Inny alkaloid tropanowy, hioscyna (Scopolamine) o podobnym do atropiny, działaniu obwodowym, nie jest obecnie stosowany leczniczo, z wyjątkiem preme-M dykacji, gdyż silnie hamuje czynności ośrodkowego układu nerwowego
3
LEKI MOCZOPĘDNE
Franciszek Kokot, Piotr Lenc
Leki moczopędne należą do najczęściej stosowanych środków farmakologicznych współczesnej medycyny. Spowodowane to jest nie tyle częstym występowaniem stanów obrzękowych o różnorodnej etiologii, ile szerokim zastosowaniem tych leków w zachowawczym leczeniu nadciśnienia tętniczego, występującego u '/ -Y; całej populacji ludzkiej w wieku powyżej 15 rż. Znajomość mechanizmu działania poszczególnych leków moczopędnych pozwala nie tylko optymalizować dawkę lub dobór rodzaju leku, lecz także zapobiec powikłaniom polekowym, nierzadko groźnym dla życia. U podstawy racjonalnej terapii lekami moczopędnymi musi leżeć dokładna znajomość mechanizmów ich działania. Zrozumienie tych mechanizmów jest możliwe tylko po dokładnym zaznajomieniu się z rolą nerek w gospodarce wodno-elektrolitowej, w tym zwłaszcza poszczególnych odcinków nefronów, w zjawiskach wchłaniania zwrotnego i wydzielania jonów.
3.1. MECHANIZM WCHŁANIANIA Na^ Cl l WODY W POSZCZEGÓLNYCH ODCINKACH NEFRONU
W stanach fizjologicznych udział poszczególnych segmentów nefronu we wchłanianiu Na\ CP i wody przedstawia się następująco.
W kanaliku bliższym (kanalik kręty 1� i część prosta zstępująca) wchłania się ok. 60% przesączonego w kłębuszku Nad i H_,0. To wchłanianie zwrotne ma w przybliżeniu charakter izoosmotyczny, co oznacza, że w l l wchłoniętej wody znajduje się około 145-150 mmol NaCI.
W grubym segmencie ramienia wstępującego pętli nefronu (Heniego) zachodzi dalsze wchłanianie zwrotne Nad w ilości 20-30% ładunku kłębuszkowego. Ten odcinek nefronu nie jest jednak przepuszczalny dla wody, przez co woda nie ulega wchłanianiu zwrotnemu. Sprawia to, że płyn kanalikowy staje się hipotoniczny, "atomiast pozakomórkowy, śródmiąższowy, hipertoniczny.
Do korowego segmentu kanalika dalszego (będącego wydłużeniem grubego odcinka ramienia wstępującego pętli nefronu) dociera zaledwie 30% przesączonej w klębuszkach wody i zaledwie 10% chlorku sodowego. W tym odcinku nefronu zachodzi dalsze wchłanianie zarówno H^O, jak i NaCI. Do kanalika zbiorczego dociera zaledwie 10% wody i 2% NaCI przesączonych w kłębuszkach nerkowych.
59
Ilość H^O i NaCI wydalana ostatecznie z moczem jest zwykle mniejsza od 1% ładunku kłębuszkowego.
Powyższe dane liczbowe mają charakter orientacyjny i ulegają znacznym wahaniom już w warunkach fizjologicznych. Czynnikami wpływającymi na aktywność resorpcyjną poszczególnych segmentów nefronu w stosunku do NaCI i wody są przede wszystkim wielkość przesączenia kłębuszkowego i ukrwienia nerek, oraz aktywność hormonów wpływających na wchłanianie wody i Na4' (aldosteron, przedsionkowy peptyd natriuretyczny (ANP), wazopresyna, prostag-landyny działające natriuretycznie i inne).
3.2. MECHANIZM DZIAŁANIA LEKÓW MOCZOPĘDNYCH
Wszystkie leki moczopędne, niezależnie od mechanizmu ich działania, upośledzają wchłanianie zwrotne NaCI i H;0. W zależności od mechanizmu ich działania podzielono je na 5 następujących grup:
a) leki moczopędne działające osmotycznie,
b) inhibitory anhydrazy węglanowej (są to leki moczopędne działające na bliższe kanaliki nerkowe),
c) inhibitory koprzenośnika Na^CPK^ (należą do nich diuretyki "pęt-Iowe"),
d) inhibitory koprzenośnika Na "CP segmentu kanalika dystalnego, umiejscowionego między końcem grubościennego kanalika ramienia wstępującego pętli nefronu, a kanalikiem łączącym (należą do nich diuretyki tiazydowe i tiazydopo-dobne),
e) leki blokujące kanały sodowe cewek zbiorczych (do nich należą diuretyki oszczędzające jony potasowe).
Diuretyki osmotyczne (np. mannitol). Są przesączane w kłębuszkach nerkowych, lecz nie są wchłaniane zwrotnie w kanalikach nerkowych. W miarę wchłaniania zwrotnego wody stężenie diuretyku osmotycznego w płynie kanalikowym się zwiększa, utrudniając dalsze wchłanianie nie tylko H^O, lecz także Nad i to wzdłuż całej długości nefronu.
Inhibitory anhydrazy węglanowej. Jak to podano wyżej w kanaliku bliższym wchłania się zwrotnie ok. 60% ładunku kłębuszkowego Na4', K+ i Cl", a nawet ponad 70% ładunku kłębuszkowego HCO, . Ponadto w tym segmencie nefronu wchłania się zwrotnie prawie cała ilość przesączonej w kłębuszkach glukozy i aminokwasów.
Wchłanianie Na+ i K^ w tym segmencie nefronu jest związane z aktywnością pompy sodowo-potasowej umiejscowionej w błonie bieguna kontralumi-nalnego lub w błonie podstawnobocznej komórek kanalików bliższych. Pompa ta umożliwia ,,wypompowanie" Na^ z komórki do otaczających naczyń włosowatych. Jest ona siłą napędową procesu wchłaniania zwrotnego Na ^ ze światła kanalika do komórki i z komórki do krwi. Proces wnikania Na+ z płynu kanalikowego do komórki odbywa się na zasadzie wymiany Na4' (wnikających do komórki) na H^ (wydzielane do światła kanalika) przy użyciu białka nośnikowego. Małe ilości Na^ kanalikowego dostają się do komórki
60
kotransportem wraz z glukozą, aminokwasami i fosforanami lub swoistymi kanałami jonowymi.
Udział wymiany Na+ na ii+ w procesie wchłaniania Na^ w kanaliku bliższym przedstawiono na ryć. 3.la. Zamiast Na4' wnikającego do komórki, do światła kanalika dostaje się H4'. Kwas węglowy rozpada się do H^O i CO;, pod wpływem błonowej anhydrazy węglanowej (= dehydratazy węglanowej), przez co CO^ może bitwo wnikać do komórki kanalika (błona komórek kanalikowych jest mało przepuszczalna dla H^CO^). W obrębie komórki cząsteczka CO^ ulega rehydata-cji do H^CO^ w obecności cytozolowej anhydrazy węglanowej. H^CO^ rozpada się do H'1' -I-HCO^ po czym jon wodorowęglanowy ulega wydalaniu do krwi przy użyciu nośnika zależnego od cytozolowej anhydrazy węglanowej.
Inhibitory anhydrazy węglanowej (np. acetazolamid), hamując zarówno błonową, jak i cytozolową anhydrazę węglanową, hamują w konsekwencji wchłanianie Na+ i HCO^ z płynu kanalikowego.
Należy dodać, że blokada wchłaniania HCO^ pod wpływem inhibitorów anhydrazy węglanowej nigdy nie jest całkowita. Ponadto działanie diuretyczne i natriuretyczne tych leków może ulec zmniejszeniu w następstwie wzmożonego wchłaniania Na+ w dalszych odcinkach nefronu. Działanie diuretyczne inhibitorów anhydrazy węglanowej jest na ogół umiarkowane i związane z utratą HCO^. Ta utrata HCO^ może być przyczyną kwasicy nieoddechowej.
Inhibitory koprzenośnika Na^Cl K+ (diuretyki pętlowe). Jak o tym już była mowa, w grubościennym segmencie ramienia wstępującego wchłania się ok. 30% ładunku kłębuszkowego Na+ i C1~, pewne ilości K* oraz znaczne ilości Ca + i Mg2^ Ten odcinek nefronu jest nieprzepuszczalny dla wody, co sprawia, że opuszczający go płyn kanalikowy jest hipotoniczny.
Mechanizm wchłaniania Na+ i C1~ w tym odcinku nefronu przedstawiono na ryć. 3.1b. Proces wchłaniania Na+ napędza pompa sodowo-potasowa (Na^K^-ATPaza) umiejscowiona na podstawnobocznym biegunie komórek kanalikowych. Wnikanie Na"*" do komórki odbywa się za pomocą koprzenośnika Na^CPK4'. Wnikające przez biegun luminalny do komórki (wraz z nb''' i Cl") jony K+ ulegają prawie całkowitej recyrkulacji, czyli prawie w całości wracają poprzez kanały potasowe, do światła kanalika. Powrót K^ do płynu kanalikowego upośledzają takie czynniki, jak hipowolemia oraz kwasica śródkomórkowa, natomiast nasilają go hiperwolemia i zasadowica śródkomórkowa.
Na 6 wchłanianych jonów Na+ 3 są wydalane z komórki przez Na^^ATPazę, pozostałe 3 dostają się do krwi paracelularnie, natomiast wszystkie jony CP wchłaniane są transcelularnie. Wszystkie diuretyki pętlowe (furosemid, bumetanid, piretanid, torasemid, azosemid) wiążą się z jednym miejscem chwytnym dla CP koprzenośnika Na^CF K^, blokując przez to luminalne wchłanianie Na4" przez komórki kanalikowe. Jak widać na ryć. 3.1b przy blokadzie koprzenośnika Na^Cl"!^ aktywność Na^^ATPazy i zużycie ATP są bardzo małe. Wynika stąd wniosek, że diuretyki pętlowe wykazują działanie ochronne na nabłonek kanalikowy, zmniejszają zarówno zapotrzebowanie na tlen, jak i substraty energetyczne.
Działanie diuretyków pętlowych jest bardzo silne. Przy ich stosowaniu aż 20-30% ładunku kłębuszkowego Na+ może ulec wydaleniu z moczem. Nadmier-

Ryć. 3.1. Uproszczony schemat transportu jonów sodowych, chlorkowych, potasowych i wody w poszczególnych segmentach nefronu: a cewka (kanalik) bliższa (proksymalna);
należy zwrócić uwagę, że przezkomórkowy transport dotyczy głównie Na'^ i HCC^. Dużo Na+ i większość C1~ i H^O ulega zwrotnemu wchłanianiu drogą paracelularną, b grubo-ścienny odcinek ramienia wstępującego pętli nefronu (Heniego); całe wchłanianie odbywa się transcelularnie, połowa jonów sodowych wchłania się transcelularnie, zaś pozostała parace-lularnie siłą napędową wchłaniania paracelularnego jest transcelularny gradient napięcia (luminalny biegun komórek kanalikowych wykazuje ładunek dodatni, a antyluminalny hidunek ujemny; diuretyki pętlowe, np. furosemid, wiążą się z jednym miejscem wiążącym Cl koprzenośnika Na^CriC4, c segment łączący cewki dalszej, całe wchłanianie Nad odbywa się transcelularnie leki tiazydowe blokują przenośnik Nad, d komórka główna cewki zbiorczej całe wchłanianie zwrotne odbywa się transcelularnie, nasilenie wydzielania K^ do światła cewki jest zależne od stopnia depolaryzacji błony luminalnej spowodowanej wchłanianiem Na^ depolaryzacja błony nasila odpływ K+ z komórki;
amiloryd blokuje kanał sodowy na biegunie luminalnym; wchłanianie Na+ przewyższa sekrecjęK'1', wchłanianie C1~ zabezpiecza zjawisko elektroobojętności droga wchłaniania Cl nie jest dokładnie znana, nie ma ona jednak charakteru transcelularnego (nie prowadzi przez komórki główne cewki zbiorczej) (wg Greger R. G., Heiland A.: Action and clinical use ofdiuretics. W: Clinical Nephrology Cameron S., Davison A. M., Grunfeid J. P. Oxford University Press, London 1992).
nv napływ do dalszych odcinków nefronu Nad i K^, spowodowany blokadą koprzenośnika Na^CrK^, nie jest już kompensowany przez segment korowy i kanalik zbiorczy nefronu. To sprawia, że zwiększone ilości Na+ docierają do segmentu nefronu, gdzie zachodzi wymiana Na+ na H"1' lub K^. Taka wzmożona wymiana jest przyczyną nasilonej kaliurezy i może być powodem hipo-kalemii. Diuretyki pętlowe, blokując resorpcję Ca24^ i Mg24', są przyczyną nasilonej kaicjurii i magnezurii. Mechanizm tego działania jest niejasny.
Należy wspomnieć, że diuretyki pętlowe, wywołując hipowolemię, nasilają wchłanianie zwrotne kwasu moczowego w cewkach moczowych i mogą być przyczyną hiperurykemii. Należy także wspomnieć, że diuretyki pętlowe, blokując koprzenośnik Na^CPK^ komórek plamki gęstej, uniemożliwiają wnikanie Na4' do tych komórek, przez co blokują proces pobudzenia nerkowego układu renina-angiotensyna hipowolemią wywołaną tymi lekami.
Inhibitory koprzenośnika Na^^Cl segmentu korowego kanalika dalszego (diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne). Miejscem działania diuretyków tiazydowych i tiazydo-podobnych jest korowy odcinek kanalika dystalnego, stanowiący wydłużenie kanalika grubościennego ramienia wstępującego pętli nefronu. Mechanizm wchłaniania Nad w tym segmencie przedstawiono na ryć. 3.1c. Podobnie jak w innych odcinkach nefronu, tak i w tym odcinku wchłanianie Na""" jest napędzane pompą Na^K^-ATPazową, umiejscowioną na podstawnobocznym biegunie komórek cewkowych. Wnikanie Na+ do komórek odbywa się za pomocą koprzenośnika Na^Cl". Leki moczopędne łącząc się z tym koprzenośnikiem, blokują wchłanianie zwrotne Na4, jednak w stopniu znacznie mniejszym niż diuretyki pętlowe. Wzmagają one kaliurezę oraz wywołują hiperurykemię podobnymi mechanizmami, jak diuretyki pętlowe. W odróżnieniu od tych ostatnich zmniejszają one kaicjurię, przez co mogą być przyczyną hiperkalcemii. Leki tiazydowe wykazują ponadto słabe działanie hamujące anhydrazę węglanową kanalika bliższego oraz bezpośredni wpływ zmniejszający przesączanie kłębuszkowe.
Leki blokujące kanały sodowe kanalików zbiorczych (diuretyki przeciwkaliure-tyczne). Mechanizm działania leków blokujących kanały sodowe w kanalikach zbiorczych przedstawiono na ryć. 3. l d. Mechanizm wchłaniania Na'1' jest napędzany pompą Na4', K^-ATPazową umiejscowioną na podstawnobocznym biegunie komórek. Jony Na+ wnikają do komórek kanalikowych przez kanały sodowe, umożliwiając wydalanie, poprzez swoiste kanały potasowe, K'1' do światła kanalika. Wielkość wydalania K^ do światła cewek jest zależna od wielkości napływu do komórek Na\ Wszystkie czynniki zwiększające napływ Na""" do ww. odcinka nefronu (blokada resorpcji Na4^ przez diuretyki pętlowe lub tiazydowe) lub nasilające wchłanianie Na4" (aldosteron), jak również zasadowość cyto-plazmy komórek (nasila wypływ K^ przez kanały potasowe) są czynnikami zwiększającymi kaliurezę.
Jak widać na ryć. 3. l d leki blokujące kanały sodowe kanalików zbiorczych, działając natriuretycznie wykazują skutek kaliuretyczny. Działanie sodopędne tych leków jest umiarkowane. Do leków blokujących kanały sodowe zalicza się leki działające antagonistycznie do aldosteronu (spironolaktony), amiloryd i triam-teren. Wymienione leki, podane w dużych dawkach, blokują również wymianę Na4'/!-!4" w tym odcinku nefronu.
63
3.3. CZYNNIKI OKREŚLAJĄCE DZIAŁANIE
MOCZOPĘDNE POSZCZEGÓLNYCH DIURETYKÓW
Z badań fizjologicznych wiadomo, że przenośniki jonów sodowych, opisane w rozdziale omawiającym mechanizm działania poszczególnych diuretyków, znajdują się w wielu narządach. Nasuwa się więc pytanie, jak wytłumaczyć działanie moczopędne tych leków tylko w nerkach? Odpowiedź jest prosta. W nerkach dochodzi, w następstwie wchłaniania zwrotnego wody, do znacznego zagęszczania diuretyku w płynie kanalikowym. Ponadto niektóre diuretyki są wydalane przez nerki nie tylko przez przesączanie kłębuszkowe, lecz także wydzielane przez kanaliki nerkowe. Stężenie diuretyku w płynie cewkowym może osiągnąć stężenie 10-krotnie większe lub nawet większe od występującego we krwi. Znając mechanizm i miejsce działania poszczególnych diuretyków w nefronie oraz uwzględniając fakt, że działanie moczopędne tych leków zależy od blokady przenośników Na"^ umiejscowionych w błonie bieguna luminalnego i aktywności pompy Na^^ATPazowej na biegunie podstawnobocznym komórek kanalikowych, łatwo przewidzieć, jakie czynniki mogą wpływać na ich działanie na-triuretyczne. Wśród tych czynników należy wymienić:
1. Rodzaj i dawkę stosowanego leku (najsilniejsze działanie moczopędne wykazują leki działające na grubościenny odcinek ramienia wstępującego pętli nefronu; są to tzw. diuretyki pętlowe).
2. Ilość leku docierającego do nerek (w miarę zmniejszenia masy czynnego miąższu nerkowego, czyli w miarę zmniejszenia się przesączania kłębuszkowego GFR i ukrwienia nerek RBF działanie moczopędne się zmniejsza; przy GFR < 20 ml/min tiazydowe leki moczopędne, zaś przy GFR < 5 ml/min pętlowe leki moczopędne praktycznie nie wykazują działania moczopędnego).
3. Ładunek Na^ CP i H^O docierający do odcinka nefronu, w którym dany lek działa (ładunek ten zależy od wielkości GFR i RBF, od wchłaniania w danym odcinku nefronu oraz od obecności w przesączu kłębuszkowym substancji osmotycznych nie ulegających wchłanianiu zwrotnemu).
4. Powinowactwa leku do białek (im mniejsze powinowactwo, tym szybsze i krótsze działanie moczopędne, im mniejsze stężenie białka w płynie kanalikowym, tym silniejsze działanie diuretyczne) i jego rozpuszczalność w tłuszczach (diuretyki lipofilne wykazują długi okres działania).
5. Równoczesne podawanie leków (probenecyd, PAH, penicylina) lub występowanie w organizmie endogennych substancji ("jady" mocznicowe) hamujących kanalikowe wydzielanie diuretyku.
6. Stopień aktywności mechanizmów hormonalnych (układ renina-angioten-syna-aldosteron RAA, wazopresyna AVP, zmniejszenie biosyntezy prosta-glandyn o działaniu diuretycznym, przedsionkowego peptydu natriuretycznego, bradykininy) i nerwowych (aktywacja układu adrenergicznego) przeciwdziałających diurezie i natriurezie.
7. Stan gospodarki wodno-elektrolitowej i równowagi kwasowo-zasadowej i związana z nim wolemia (ta ostatnia jest ważnym czynnikiem determinującym perfuzję nerek i tym samym dotarcie diuretyków do miejsca ich działania).
8. Stężenie niektórych jonów w surowicy krwi (Na^, K '.Ca2^, H^, CP, HCOp.
64
34. WYBÓR LEKU MOCZOPĘDNEGO
\Vvbór leku moczopędnego zależy nie tylko od znajomości mechanizmu jego działania, lecz także od patofizjologii stanów klinicznych, w których zamierza się go stosować.
Łatwo przewidzieć, że inhibitory anhydrazy węglanowej należą do słabych leków moczopędnych, albowiem niewchłanianie leku w kanaliku proksymalnym może być kompensowane przez kanaliki dalsze. Ponadto leki tej grupy nie będą działały w stanach chorobowych przebiegających z małym stężeniem HCO^ (kwasicą), albowiem ich działanie wymaga obecności anionu wodorowęglanowe-go w przesączu kłębuszkowym. W końcu leki te, upośledzając wchłanianie wodorowęglanów, wywołują kwasicę nieoddechową.
Pętlowe leki moczopędne są potężnymi diuretykami. Przy pełnej blokadzie koprzenośnika Na^CPK" w ramieniu wstępującym pętli nefronu aż 20-30% ładunku kłębuszkowego Na+ może ulec wydalaniu z moczem. Niewchłaniana w tym segmencie ilość Na+ przekracza pojemność resorpcyjną dalszych odcinków nefronu dla tego jonu, co sprawia, że mimo wyrównawczego wzmożonego wchłaniania Na+ w korowym odcinku kanalika dalszego i kanalika zbiorczego działanie moczopędne i natriuretyczne jest nieuniknione. Czynnik ograniczający działanie moczopędne tych leków to przede wszystkim hipoperfuzja nerek lub mała ilość czynnego miąższu nerkowego. Leki te wykazują działanie moczopędne nawet przy GFR < 5 ml/min, jeżeli dawka podanego leku jest bardzo duża. Uwzględniając możliwość wystąpienia objawów toksycznych, przy podawaniu dawek potrzebnych do wywołania skutku moczopędnego, w takich przypadkach z podawania tych leków należy zrezygnować.
Leki tiazydowe i tiazydopodobne, działające w korowym odcinku kanalika daLzego, są słabszymi diuretykami od pętlowych leków moczopędnych. Ich działanie moczopędne znacznie się ogranicza lub nawet znosi przy zmniejszeniu GFR poniżej 20 ml/min, dlatego należy zrezygnować z ich podawania w tych przypadkach i zastąpić je pętlowymi lekami moczopędnymi.
Uwzględniając miejsce i mechanizm działania łatwo przewidzieć, że leki blokujące kanały sodowe kanalika zbiorczego są słabymi diuretykami.
Mają one jednak jedną cechę, jakiej pozbawione są pozostałe diuretyki, a mianowicie, że zmniejszają wydalanie K+ z moczem, przez co mogą one przeciwdziałać kaliuretycznemu działaniu pętlowych, tiazydowych i tiazydopodobnych leków moczopędnych. Łatwo wywnioskować, że podawanie tych leków jest przeciwwskazane w stanach przebiegających z niedoborem aldosteronu lub z hiperkaliemią.
Na rycinie 3.2 przedstawiono schematycznie miejsce działania poszczególnych leków moczopędnych. Znając miejsce i mechanizm działania poszczególnych leków moczopędnych, przy równoczesnym stosowaniu 2 lub nawet 3 diuretyków, można uzyskać większy niż sumaryczny skutek działania moczopędnego każdego 2 nich. I tak przy równoczesnym stosowaniu diuretyku pętlowego i tiazydowego 5'kutek natriuretyczny i diuretyczny jest większy od sumy takiego skutku poszczególnych leków. Jest to spowodowane wyłączeniem kompensacyjnego wzmo--'onego wchłaniania Na"^ w korowym odcinku kanalika dalszego, występującego Przy stosowaniu samego leku pętlowego.
65

Przez równoczesne podawanie leków blokujących kanały sodowe cewki zbiór-' czej (spironolaktony, amiloryd, triamteren) z diuretykami pętlowymi, tiazydowy^i mi lub tiazydopodobnymi można zapobiec kaliuretycznemu działaniu tych 3 osta-> tnich diuretyków.
3.5. WSKAZANIA DO STOSOWANIA LEKÓW MOCZOPĘDNYCH
Leki moczopędne znalazły szerokie zastosowanie nie tylko w leczeniu nadciśnienia^ tętniczego i stanów chorobowych przebiegających z obrzękami, lecz także ostreji i przewlekłej niewydolności nerek, zaburzeń gospodarki wapniowej oraz innych stanów chorobowych wymienionych niżej. "
3.5.1. NADCIŚNIENIE TĘTNICZE
Pomimo wielu zastrzeżeń diuretyki należą do podstawowych leków używanych do monoterapii lub terapii złożonej samoistnego nadciśnienia tętniczego występującego u osób starszych, u osób z nadciśnieniem z małym stężeniem reniny oraz u chorych rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym. Działanie hipotensyjne tych leków polega głównie na zmniejszeniu wolemii i objętości wyrzutowej serca. Leki te mają również pobudzać biosyntezę prostaglandyn o działaniu rozszerzającym naczynia oraz zmniejszać wrażliwość miocytów naczyniowych na działanie endogennych substancji wazopresyjnych (aminy katecholowe, endotelina itp.). Czynnikami osłabiającymi działanie hipotensyjne diuretyków są: hipokalemia i aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron. Można temu zapobiec, podając równocześnie z diuretykami pętlowymi, jak i tiazydami inhibitory kanałów sodowych kanalików zbiorczych (amiloryd, triamteren, spironolaktony)
66
i (lub) leki blokujące receptory p-adrenergiczne (hamują one układ reni-na-angiotensyna oraz napływ K^ do komórek). Leki moczopędne w znacznym stopniu nasilają także hipotensyjne działanie leków o działaniu rozkurczającym naczynia, leków sympatykolitycznych oraz inhibitorów konwertazy angiotensyny. Umożliwia to stosowanie możliwie najmniejszej dawki leku moczopędnego. U chorych na nadciśnienie tętnicze leki moczopędne znamiennie zmniejszają ryzyko wystąpienia udarów mózgu, nie wpływają natomiast na śmiertelność spowodowaną tą chorobą. Brak kardioprotekcyjnego działania leków moczopędnych wydaje się być spowodowany ich działaniami niepożądanymi na gospodarkę węglowodanową, tłuszczową, purynową oraz na układ renina-angiotensyna-aldo-steron.
3.5.2. OBRZĘKI
Leki moczopędne znalazły zastosowanie w leczeniu obrzęków pochodzenia sercowego, wątrobowego, nerkowego i innych stanów chorobowych charakteryzujących się przewodnieniem.
Obrzęki pochodzenia sercowego. Leki moczopędne stosuje się w leczeniu zarówno ostrych zaburzeń czynności serca (obrzęk płuc), jak i przewlekłej zastoinowej niewydolności krążenia. W ostrym obrzęku płuc (spowodowanym niewydolnością komory lewej serca) podaje się dożylnie leki moczopędne pętlowe. Po podaniu tych leków obserwuje się często u takich chorych poprawę stanu klinicznego, zanim wystąpi działanie diuretyczne. U chorych z przewlekłą za-stoinową niewydolnością serca poprawa stanu klinicznego po stosowaniu diuretyków jest spowodowana głównie ,,odwodnieniem" płuc oraz zmniejszeniem pracy mięśni oddechowych, uwarunkowanym zwiększeniem podatności płuc.
U chorych z przewlekłą zastoinową niewydolnością nerek stosuje się najczęściej moczopędne leki tiazydowe lub tiazydopodobne razem z lekami przeciwkaliurety-cznymi lub z inhibitorami konwertazy angiotensyny. Tylko w ciężkiej niewydolności zastoinowej, przebiegającej ze znacznie zmniejszonym ukrwieniem nerek, lekami z wyboru są diuretyki pętlowe. Stosuje się je zwykle razem z lekami zmniejszającymi obciążenie następcze (azotany, pochodne hydralazyny, inhibitory konwertazy angiotensyny itp.).
Obrzęki pochodzenia wątrobowego. Do retencji Na4' i H^O dochodzi zarówno w ostrych, jak i przewlekłych stanach zapalnych wątroby. W praktyce klinicznej leki moczopędne stosuje się tylko w niewyrównanej marskości wątroby, przebiegającej z wodobrzuszem i obrzękami kończyn dolnych. Lekami z wyboru są leki blokujące kanały sodowe kanalika zbiorczego (amiloryd, triamteren, spironolaktony) stosowane same lub w skojarzeniu z diuretykami pętlowymi lub tiazydowy-mi. Należy stosować taką dawkę leków moczopędnych, aby nie sprowokować hipowolemii i wystąpienia encefalopatii wątrobowej (dzienne zmniejszenie masy ^ała me powinno przekroczyć 0,5 kg). Stosowanie diuretyków pętlowych może "yć przyczyną wystąpienia hiponatremii, hipokalemii i zasadowicy hipochloremi-cznej oraz encefalopatii wątrobowej. Ta ostatnia jest m.in. spowodowana nasileniem amoniogenezy indukowanej hipokaliemią. W przypadku opornych obrzę-
67
ków wątrobowych zaleca się stosowanie immersji wodnej skojarzonej z podawaniem diuretyków pętlowych i dopaminy.
Obrzęki nerczycowe. Są one zwykle oporne zarówno na diuretyki tiazydowe, jak i pętlowe. Przyczyną tego jest związanie diuretyków przez przesączone w kłębusz-kach nerkowych białka, co w konsekwencji uniemożliwia ich dotarcie do miejsca działania. U takich chorych oporność na diuretyki można przełamać, podając duże dawki (~ 500 mg) furosemidu lub odpowiednią dawkę innego leku moczopędnego. U chorych ze znaczną hipoalbuminemią, w następstwie której rozwija się hipo-wolemia (będąca przyczyną hipoperfuzji nerek), podawanie diuretyku pętlowego należy kojarzyć z podaniem dużych dawek 20% roztworu albuminy ludzkiej.
3.5.3. PRZEWLEKŁA NIEWYDOLNOŚĆ NEREK
U większości chorych z zaawansowaną niewydolnością nerek występuje retencja NB'1' i H^O, manifestująca się głównie nadciśnieniem tętniczym (hiperwolemicz-nym) i rzadziej obrzękami. Retencja taka występuje zwykle u chorych z GFR < 20 ml/min, pobierających nadmierne ilości Na4' i H^O przekraczające pojemność wydalniczą resztkowego miąższu nerkowego. Przy GFR < 20 ml/min skuteczność moczopędna leków tiazydowych i tiazydopodobnych jest prawie zerowa (z wyjątkiem metozalonu). Dlatego też u chorych takich należy stosować diuretyki;
pętlowe. Przy GFR < 20 ml/min również działanie diuretyczne pętlowych diurety-| ków gwałtownie się zmniejsza, co zmusza do zwiększenia dawki, obciążonej| poważnym ryzykiem wystąpienia objawów niepożądanych (uszkodzenie słuchu).'
Chociaż działanie diuretyczne można uzyskać nawet u chorych z GFR < 5j ml/min, podając 1-2 g furosemidu lub 12-60 mg bumetanidu, piretamidu lub! torasemidu, należy pamiętać o nieodwracalności niektórych objawów niepożądanych, sprowokowanych podaniem tak dużych dawek leków moczopędnych. Stąd;
wypływa następujący ważny wniosek: u chorych z GFR < 5 ml/min, wykazują-i cych objawy retencji Na+ i H^O, należy przede wszystkim drastycznie ograniczyćl podaż tych składników w diecie, a w razie konieczności zastosować dializoterapię, z ultraflltracją.
3.5.4. OSTRA NIEWYDOLNOŚĆ NEREK
W ostrej niezapalnej niewydolności nerek stosuje się diuretyki osmotyczne (mannitol) oraz pętlowe w fazie szybkiej odwracalności zmian nerkowych. Działanie lecznicze diuretyków osmotycznych polega na: zapobieganiu obrzękowi komórek kanalikowych i śródbłonka naczyniowego (przez co poprawia się czynność mitochondriów), usuwaniu obstrukcji wywołanej wałeczkami lub kryształkami ze światła kanalików nerkowych, wywołaniu rozszerzenia naczyń i nasilaniu biosyntezy prostaglandyn o działaniu rozkurczającym naczynia oraz hamowaniu uwalniania się reniny. U chorych z ostrą niezapalną niewydolnością nerek podaje się 100 ml 20% roztworu mannitolu. W razie zwiększenia diurezy godzinnej o ^ 70 ml, dawkę leku można powtórzyć do 5-6 razy.
68
Zamiast mannitolu można stosować dożylnie 500-1500 mg furosemidu. Jak to podano we wstępie rozdziału, lek ten wykazuje działanie nefroprotekcyjne, zmniejszając zapotrzebowanie na substraty energodajne oraz tlen. Ponadto pobudza on biosyntezę prostaglandyn o działaniu rozszerzającym naczynia oraz blokuje uwalnianie reniny przez układ przykłębuszkowy. Diuretyki pętlowe nasilają także przepływ nie wchłoniętego płynu kanalikowego, wypłukując tym samym wałeczki lub skupiska kryształków zatykających światło kanalików nerkowych.
Należy przypomnieć, że stosowanie zarówno diuretyków osmotycznych, jak i pętlowych u chorych z ostrą niewydolnością nerek jest możliwe dopiero po wyrównaniu zaburzeń wolemii. Stosowanie tych leków w hipowolemii oraz mannitolu również w stanach hiperwolemii jest przeciwwskazane u chorych z ostrą niewydolnością nerek.
3.5 5. INNE WSKAZANIA
Zaburzenia gospodarki wapniowej. Przeciwkaicjuretyczne działanie leków tiazydowych wykorzystano w leczeniu kamicy nerkowej przebiegającej z hiperkal-cjurią nerkową. Leki te, zwiększając kalcemię, są również stosowane w niedoczyn-ności gruczołów przytarczycznych. Długotrwałe, niemonitorowane, podawanie leków tiazydowych lub tiazydopodobnych może być przyczyną hiperkalcemii.
W odróżnieniu od leków tiazydowych pętlowe leki moczopędne hamują wchłanianie Cal+ w kanalikach nerkowych. Tę właściwość diuretyków pętlowych wykorzystano do leczenia stanów chorobowych przebiegających z hiperkalcemią. Leki te podaje się razem z wlewem dożylnym izotonicznego roztworu chlorku sojowego (wykazującego per se działanie kaicjuretyczne).
Kwasice kanalikowe. Diuretyki pętlowe, nasilając napływ Nad do kanalika zbiorczego, indukują wzmożoną wymianę Na+ na H+ w tym odcinku nefronu. Ta właściwość diuretyków pętlowych zadecydowała o ich stosowaniu w kwasicy kanalikowej dalszej (typu I).
W kwasicy kanalikowej bliższej stosuje się diuretyki tiazydowe i tiazydopodob-ne. Zwiększają one wchłanianie zwrotne wodorowęglanów w kanaliku bliższym, umniejszając przesączanie kłębuszkowe.
W hiperkalcemicznej postaci kwasicy kanalikowej typu IV, spowodowanej niedoborem aldosteronu lub opornością cewek na ten hormon, podawanie diuretyków pętlowych może być uwieńczone sukcesem leczniczym.
Moczówka prosta. Leki tiazydowe i tiazydopodobne, zmniejszając przesączanie kłębuszkowe oraz hamując działanie rozcieńczające kanalików dalszych, są z powożeniem stosowane w leczeniu moczówki prostej zarówno pochodzenia przysadkowego, jak i kanalikowego. Podanie tych leków w moczówce kanalikowej indukowanej litem może być przyczyną zwiększenia stężenia Li+ w surowicy krwi. Również amiloryd, hamując napływ jonów Li4^ do komórek głównych kanalika dalszego, zmniejsza oporność tego odcinka nefronu na działanie wazopresyny.
Zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH). Zespół ten, spowodowany ortotopowym lub heterotopowym nadmiernym wydzielaniem ADH, jest
m.in. przyczyną hiponatremii. Uwzględniając fakt, że diuretyki pętlowe blokują wchłanianie Nad w ramieniu wstępującym kanalika dalszego, uniemożliwiają powstanie hipertonicznego płynu śródmiąższowego oraz zagęszczanie moczu zależne od ADH. W ten sposób umożliwiają one wydalanie nadmiaru ,,wolnej" wody z organizmu, będącej przyczyną hiponatremii. Czasem zachodzi potrzeba równoczesnego podawania diuretyku pętlowego z hipertonicznym roztworem chlorku sodowego.
Inne wskazania. Należy wymienić zatrucia (stosowane są diuretyki pętlowe w celu wywołania diurezy wymuszonej, a w zatruciach słabymi kwasami, np. barbituranami lub kwasem acetylosalicylowym, acetazolamid), jaskrę (stosuje się acetazolamid zmniejszający wydzielanie płynu do przedniej komory oka), padaczkę (w petit mai stosuje się acetazolamid), zasadowicę nieoddecho-wą indukowaną diuretykami potasopędnymi lub glikokortykosteroidami (wskazane jest podanie acetazolamidu), hiponatremię przebiegającą z hiper-wolemią (zaleca się diuretyki tiazydowe lub pętlowe podawane równocześnie z hipertonicznym roztworem chlorku sodowego), hiperfosfatemię (zaleca się' stosowanie acetazolamidu), osteoporozę (leki tiazydowe mają zwiększać mineralizację kości) oraz dychawicę oskrzelową (diuretyki pętlowe zmniejszają;
wydzielanie śluzu przez nabłonek dróg oddechowych oraz, podane w inhalacjach, zapobiegają skurczowi mięśni gładkich oskrzelików).
3.6. OBJAWY NIEPOŻĄDANE
Współczesne leki moczopędne są lekami silnie działającymi, głęboko ingerującymi w homeostazę ustrojową. Ich niekontrolowane podawanie może być przyczyną poważnych zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej i równowagi kwaso-wo-zasadowej, zaburzeń hemodynamicznych, przemiany węglowodanowej, pury-nowej i lipidowej, układu wewnątrzwydzielniczego, układu krzepnięcia oraz, czasami, nieodwracalnych uszkodzeń czynności niektórych narządów (narząd słuchu, układ krwiotwórczy, układ immunologiczny). Dlatego też zachodzi potrzeba intensywnego monitorowania biochemicznego i klinicznego każdego chorego leczonego diuretykami nawet przez krótki czas.
Hipokalemia. Jest najczęstszym powikłaniem stosowania diuretyków pętlo-wych i tiazydowych. Jest ona spowodowana zwiększonym napływem Nad do cewki zbiorczej, nasiloną wymianą Na+ na K^ i Na+ na H4" (pobudzana wtórnym hiperaldosteronizmem) oraz utratą Cl", uwarunkowaną zwiększeniem ujemnego ładunku światła cewek nerkowych. Niedobór K^ może być przyczyną wystąpienia groźnych dla życia zaburzeń rytmu serca (migotanie komór, szczególnie u chorych równocześnie leczonych glikozydami nasercowymi) oraz objawów nietolerancji węglowodanów.
Najlepszym leczeniem niedoborów potasowych jest zapobieganie ich wystąpieniu, polegające na równoczesnym podawaniu małych dawek diuretyków wymienionych dwóch klas z inhibitorami kanałów sodowych (spironolaktony, amiloryd, triamteren) lub inhibitorów konwertazy angiotensyny. Suplementacja diety chlorkiem potasowym nie zawsze daje spodziewany skutek leczniczy.
70
Hiperkalemia. Jest spotykana u chorych na cukrzycę, wykazujących umiarkowanie upośledzoną czynność wydalniczą nerek, leczonych lekami blokującymi kanały sodowe kanalików zbiorczych (spironolaktony, amiloryd, triamteren). U chorych tych stwierdza się często hipoaldosteronizm hiporeninowy. Ponieważ chorzy na cukrzycę są nierzadko leczeni inhibitorami konwertazy angiotensyny, hamującymi aldosteronogenezę, występujący u nich niedobór aldosteronu może być przyczyną groźnej dla życia hiperkaliemii.
Hiponatremia. Jest powikłaniem najczęściej występującym u chorych z przewlekłą zastoinową niewydolnością serca lub z marskością wątroby leczonych pętlowymi lub tiazydowymi lekami moczopędnymi. Patogeneza tej anomalii biochemicznej jest często bardzo złożona. Może ona być spowodowana małą podażą Nad (podawanie płynów bezelektro litowych), przemieszczeniem Na4^ z przestrzeni pozakomórkowej do śródkomórkowej ("zespół chorej komórki", sick celi syndrome), upośledzeniem klirensu wolnej wody indukowanym diurety-kiem, zespołem SIADH (patrz wyżej), dypsogennym (zwiększającym pragnienie) działaniem tiazydów lub podawaniem razem z diuretykami leków nasilających uczucie pragnienia (trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), lub wydzielaniem wazopresyny (niesteroidowe leki przeciwzapalne, chlorpropamid itp.).
Leczenie polega głównie na odstawieniu diuretyku i korekcji zaburzonej gospodarki sodowej i wodnej.
Zaburzenia gospodarki wapniowej. Jak to podano wyżej, leki tiazydowe i tiazy-dopodobne wykazują działanie przeciwkaicjuretyczne, przez co mogą być przyczyną umiarkowanej hiperkalcemii. W odróżnieniu od tej klasy diuretyków pętlowe leki moczopędne nasilają kaicjurię, przez co zmniejszają stężenie Cal+ w surowicy krwi. Są one wykorzystywane do zwalczania hiperkalcemii. Podiuretycz-ne zaburzenia gospodarki wapniowej z reguły nie stanowią problemu klinicznego, jeżeli stosowanie leków moczopędnych oparto na znajomości mechanizmu ich działania.
Zaburzenia gospodarki magnezowej. Zarówno tiazydowe, jak i pętlowe leki moczopędne mogą być przyczyną niedoboru Mg24, nasilając wydalanie tego elektrolitu z moczem. W odróżnieniu od nich inhibitory kanałów sodowych kanalików zbiorczych wykazują działanie przeciwmagnezuryczne. Niedobór magnezu może być przyczyną niemożności korekcji hipokalemii. W razie niemożności korekcji hipokaliemii (przez podawanie KC1 lub(i) leków blokujących kanały sodowe należy podejrzewać występowanie niedoboru magnezu, wymagające wyrównania przed suplementacją potasową.
Zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. Niemonitorowane podawanie inhibitorów anhydrazy węglanowej może być przyczyną kwasicy nieoddechowej, Przeciwdziałającej działaniu moczopędnemu tych leków. Podobny wpływ na równowagę kwasowo-zasadową wywierają inhibitory kanałów sodowych (amilo-�'yd. triamteren, spironolaktony). W odróżnieniu od wymienionych dwóch grup leków tiazydowe i pętlowe leki moczopędne mogą być przyczyną zasadowicy nieoddechowej (hipokaliemicznej).
Zaburzenia przemiany węglowodanowej. Wystąpienie objawów nietolerancji węglowodanów u chorych nie cierpiących na cukrzycę oraz znaczne pogorszenie Pfzemiany węglowodanowej (do wystąpienia śpiączki hipermolalnej włącznie)
7)
u chorych na cukrzycę leczonych diuretykami jest znane od bardzo dawna. Zarówno leki tiazydowe i tiazydopodobne, jak i pętlowe wykazują takie działanie. Jest ono spowodowane upośledzoną utylizacją glukozy przez komórki, zwiększoną glukoneogenezą, upośledzonym uwalnianiem insuliny, opornością tkanek na insulinę oraz zwiększeniem stężenia amin katecholowych we krwi spowodowanym diuretykami. Sądzi się, że hipokalemia uczestniczy we wszystkich wymienionych mechanizmach zwiększających glikemię. Przypuszcza się, że występujące po stosowaniu diuretyków pętlowych i tiazydowych upośledzenie przemiany węglowodanowej może sprzyjać aterogenezie naczyń, szczególnie naczyń wieńcowych, obserwowanej przez niektórych badaczy.
Zaburzenia przemiany tłuszczowej. Wszystkie diuretyki o działaniu potasopęd-nym wywołują zmiany w przemianie tłuszczowej, charakteryzujące się hipertri-glicerydemią, zwiększeniem stężenia cholesterolu całkowitego oraz frakcji VLDL i LDL. W patogenezie tych zmian mają uczestniczyć takie czynniki, jak zubożenie organizmu w K'1', zwiększenie oporności tkanek na insulinę, hiperinsulinizm oraz niedobór hormonów gonadalnych (u kobiet pomenopauzalnych). Podobnego działania hiperlipemicznego nie wykazują diuretyki o działaniu przeciwkaliurety-cznym. Według niektórych autorów umiarkowane działanie hiperlipemiczne leków tiazydowych i pętlowych ma charakter przejściowy i jest ograniczone do pierwszych 2-3 lat ich stosowania.
Uwzględniając aterogenne działanie lipidów frakcji VLDL i LDL wydaje się uzasadnione stosowanie leków przeciwlipemicznych i diety ubogotłuszczowej bogatej w wielonienasycone kwasy tłuszczowe u wszystkich chorych długotrwale leczonych ww. diuretykami.
Zaburzenia przemiany purynowej. Obecnie przyjmuje się, że występująca po stosowaniu diuretyków tiazydowych i pętlowych hiperurykemia jest spowodowana głównie hipowolemią (nasilającą wchłanianie zwrotne kwasu moczowego w kanalikach moczowych), natomiast w mniejszym stopniu zmniejszeniem wydzielania tego metabolitu przez kanaliki nerkowe.
Zmiany hemodynamiczne i hormonalne. Zbyt gwałtowna diureza może być przyczyną hipowolemii i, wtórnie, zmniejszenia GFR oraz ukrwienia nerek. Wymienione czynniki nie tylko same ograniczają działanie diuretyczne stosowanych leków, lecz także wywołują zmiany hormonalne (aktywacja układu reni-na-angiotensyna-aldosteron, wydzielanie wazopresyny, supresja wydzielania ANP = przedsionkowy czynnik natriuretyczny) wyraźnie hamujące działanie moczopędne diuretyków. Zmiany hemodynamiczne nerek, powstałe w następstwie stosowania diuretyków, mają zwykle charakter przejściowy, choć czasem mogą być przyczyną ostrej niewydolności nerek.
Inne objawy niepożądanego działania diuretyków. Jak wszystkie inne leki, tak i diuretyki mogą być przyczyną różnych reakcji alergicznych (pokrzywka, ostre śródmiąższowe zapalenie nerek). Ponadto leki te, wywołując hipowolemię, mogą być przyczyną wystąpienia objawów wzmożonej krzepliwości krwi (zakrzepice). Wśród innych objawów niepożądanych należy wymienić:
wybitną ototoksyczność diuretyków pętlowych podanych w dużych dawkach, szczególnie chorym równocześnie leczonym antybiotykami aminoglikozy-dowymi,
77
impotencję,
nietrzymanie moczu u starszych chorych (spowodowane małą pojemnością pęcherza moczowego),
-- ginekomastię u mężczyzn leczonych spironolaktonami (blokującymi biosyntezę testosteronu),
encefalopatię wątrobową u chorych z marskością wątroby leczonych inhibitorami anhydrazy węglanowej (np. acetazolamidem),
- kamicę nerkową triamterenową (u chorych otrzymujących ten lek) oraz
- zespół podobny do tocznia rumieniowatego indukowany diuretykami tiazy-dowymi.
3.7. PRZECIWWSKAZANIA
Przeciwwskazaniami do stosowania diuretyków lub do kontynuowania leczenia moczopędnego są: l) nadwrażliwość na stosowany lek, 2) wystąpienie objawów nietolerancji, 3) zahamowana czynność układu krwiotwórczego lub 4) ototoksyczność, 5) zaburzenia metaboliczne, które mogą się pogłębić po podaniu diuretyku (np. przeciwwskazane jest podawanie: diuretyków o działaniu przeciwkaliuretycz-nym w hiperkalemii, diuretyków tiazydowych lub tiazydopodobnych w hiperkal-cemii, diuretyków pętlowych w hiperkaicjurii, acetazolamidu w kwasicy nie-oddechowej, jakichkolwiek diuretyków w encefalopatii występującej w przebiegu przewlekłych chorób wątroby) oraz 6) obecność przeszkody pozanerkowej (ob-turacja moczowodów) lub nerkowej (wykrzepianie śródnaczyniowe w naczyniach nerkowych, hipoperfuzja nerek u chorych we wstrząsie, ostra niewydolność nerek spowodowana ,,nieodwracalnym" uszkodzeniem kłębuszków i kanalików ner-kcwych lub tylko kanalików nerkowych) z góry uniemożliwiającej wystąpienie działania diuretycznego. Względnymi przeciwwskazaniami do stosowania niektórych diuretyków może być hiperglikemia (u chorych na cukrzycę należy unikać leków tiazydowych lub tiazydopodobnych) lub hiperurykemia (pogłębia się ona po podaniu diuretyków ,,pętlowych", tiazydowych i tiazydopodobnych, acetazolamidu i triamterenu). W ostatnim przypadku leczenie moczopędne należy kojarzyć z podawaniem allopurynolu, lub też należy stosować kwas tienylowy, diuretyk o działaniu urykozurycznym. Względnym przeciwwskazaniem do leczenia moczopędnego jest skłonność do zakrzepów w naczyniach krwionośnych (w tych przypadkach wskazane jest równoczesne podawanie leków przeciwza-krzepowych).
3.8. KLINICZNIE WAŻNE INTERAKCJE LEKÓW MOCZOPĘDNYCH
Wśród licznych możliwych interakcji najważniejsze w codziennej praktyce lekarskiej to:
a. Działanie pętlowych i tiazydowych leków moczopędnych znacznie osłabiają niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ).
73

b. Równoczesne podawanie leków moczopędnych o działaniu przeciwkaliure-tycznym z NLPZ może być przyczyną wystąpienia ostrej niewydolności nerek.
c. Równoczesne podawanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (kaptopryl, enalapryl itp.) z diuretykami o działaniu przeciwkaliuretycznym może być przyczyną wystąpienia ostrej niewydolności nerek oraz niebezpiecznej dla życia hiperkalemii.
d. Stosowanie allopurynolu u chorych leczonych lekami tiazydowymi (wywołującymi hiperurykemię) znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia martwicy skóry (zespół Lyella).
e. Diuretyki pętlowe i przeciwkaliuretyczne zwiększają nerkowy klirens litu, przez co osłabiają jego działanie lecznicze. W stanach znacznej hipowolemii, spowodowanej diuretykami, klirens litu znamiennie się zmniejsza, przez co się zwiększa jego stężenie we krwi.
f. Leki moczopędne o silnym działaniu kaliuretycznym, wywołując znaczną hipokaliozę, mogą być przyczyną wystąpienia niebezpiecznych niemiarowości serca zwłaszcza u chorych równocześnie leczonych glikozydami nasercowymi.
g. Pętlowe leki moczopędne nasilają ototoksyczne działanie antybiotyków aminoglikozydowych (streptomycyna, gentamycyna, kanamycyna) oraz nefrotok-syczne działanie antybiotyków cefalosporynowych pierwszej i drugiej generacji.
3.9. CHARAKTERYSTYKA l DAWKOWANIE
NAJWAŻNIEJSZYCH LEKÓW MOCZOPĘDNYCH
Charakterystykę najczęściej stosowanych diuretyków przedstawiono w tab. 3.1. Zostały one uszeregowane według miejsca ich działania przedstawionego na
ryć. 3.2.
Piśmiennictwo
l. Battie D. C. i wsp.: Amelioration of połyuria by amiloride in patients receiving long-term lithium therapy. New Eng. J. Med., 1985, 312, 408-414. 2. Greger R.: Wirkung ''on Schleifendiuretika auf zellularer Ebene. Nieren- und Hochdruckkrankheiten, 1985, 14, 217-220. 3. Greger R., Heidland A.: Action and clinical use of diuretics. W Clinical Nephrology, Cameron S., Davidson A. M., Grunfeid J. P., red. Oxford University Press, London 1992. 4. Greger R., Lohrmann E., Schlatter E.: Action of diuretics at the cellular levcl. Clinical Nephrology, 1992, 38, 564-568. 5. Heimsoth V. H.: Diuretika in der Praxis. Therapiewoche, 1983, 33, 1377-1384. - 6. Hóffier D.: Hypertonie: Diagnostik, Klinik, Therapie. Aesopus Verlag GmbH, Basel 1983. 7. Kokot F:. Gospodarka wod-no-elektrolitowa i kwasowo-zasadowa w stanach fizjologii i patologii. PZWL, Warszawa 1993. --8. Manitius A.. Manitius J.: Leki moczopędne i ich zastosowanie kliniczne. PZWL, Warszawa 1982. 9. Nanji A. A.: Drug-induced electrołyte disorders. Drug Intelligence and Clinical Pharmacy, 1983, 17, 175-185. - 10. Nieś A. S.: Adverse reactions and interactions ^miting the use of antihypertensive drugs, Am. J. Med., 1975, 58, 495-503.
11. Russo D., Memoli B., Andreucci V. E.: The place ofloop diuretics in the treatment of �'cutc and chronić renal failure. Clinical Nephrology, 1992, 38 (suppl. I) S69-S73.
75
4
LEKI P-ADRENOLITYCZNE
Maria Trusz-Gluza
Wspólną cechą leków blokujących receptory p-adrenergiczne (leków p-adrenolity-cznych, ŁBA) jest hamowanie czynności receptorów P układu adrenergicznego. W 1958 r. odkryto pierwszy lek z tej grupy dichloroizoprenalinę, a w 1964 r. po raz pierwszy zastosowano w lecznictwie propranolol. Od tego czasu przemysł farmaceutyczny wyprodukował wiele ŁBA, a ich pozycja w leczeniu różnych chorób kardiologicznych, a także pozasercowych, stała się ugruntowana. Wielokierunkowe działanie farmakologiczne ŁBA wymaga od lekarza leczącego pełnej wiedzy o ich farmakokinetyce, działaniu na inne narządy i objawach niepożądanych.
4.1. LOSY W ORGANIZMIE
W tabeli 4.1 i 4.2 zestawiono dane farmakokinetyczne stosowanych ŁBA. Zdecydowana większość z nich, z wyjątkiem acebutololu, nadololu i atenololu, wchłania się szybko i prawie całkowicie z przewodu pokarmowego. Jednakże dostępność biologiczna dawki podanej doustnie wynosi, zależnie od stosowanego leku, 10-100%. Główną przyczyną małej dostępności wielu ŁBA jest ich duży efekt pierwszego przejścia. Terminem tym określa się metabolizm wątrobowy leku podczas jego pierwszego przepływu przez krążenie wątrobowe po wchłonięciu z przewodu pokarmowego. Duży efekt pierwszego przejścia mają zwłaszcza propranolol, metoprolol i oksprenolol. Zwiększenie dawki takiego leku oraz długotrwałe jego stosowanie może prowadzić do wysycenia mechanizmów enzymatycznych wątroby, a w następstwie do zwiększenia dostępności. Upośledzone ukrwieme wątroby powoduje również zmniejszenie klirensu wątrobowego i zwiększenie stężenia leku w surowicy. W wyniku rozpadu niektórych ŁBA w wątrobie powstają aktywne farmakologicznie metabolity, np. 4-hydroksypropranolol.
Zdolność wiązania się ŁBA z białkami osocza jest różna i wynosi 0-93%. Objętość dystrybucji dla większości leków jest duża, co oznacza, że stężenie w surowicy jest mniejsze od stężenia w tkankach. Leki o dobrej rozpuszczalności w tłuszczach (propranolol, aiprenolol) cechuje łatwe przenikanie bariery krew-mózg oraz łożyskowej.
ŁBA różnią się także między sobą drogą eliminacji z organizmu. Leki o dużym efekcie pierwszego przejścia po osiągnięciu układu krążenia są prawie w 100%
76

metabolizowane w wątrobie. Natomiast atenolol i nadolol są prawie całkowicie wydalane w postaci nie zmienionej przez nerki. Pindolol i acebutolol mają cechy pośrednie. W około 60% eliminacja ich odbywa się poprzez wątrobę, a w 40% przez nerki.
Biologiczny okres półtrwania (t^) w surowicy większości ŁBA jest stosunkowo krótki i wynosi 2-6 h. Wśród nich jedynie atenolol, nadolol, sotalol oraz ŁBA nowszej generacji (betaksolol i bisoprolol) mają dłuższe biologiczne okresy półtrwania. Istnieją jednak dowody, że działanie farmakologiczne ŁBA odbywa się przez dłuższy czas niż wynika to z parametrów eliminacji, ponieważ leki te są wydalane z organizmu zgodnie z funkcją wykładniczą, natomiast działanie farmakologiczne maleje ze stałą szybkością.
W ostatnich latach wprowadzono do lecznictwa ŁBA o szczególnie krótkim czasie działania. Najbardziej rozpowszechnionym lekiem z tej podgrupy jest esmolol. Stosowany jest wyłącznie w postaci dożylnej. Ujawnia swe działanie w ciągu ok. 2 min, które, w wyniku szybkiego i intensywnego metabolizmu, mija po 10-20 min od zastosowania dawki uderzeniowej.
4.2. MECHANIZM DZIAŁANIA
Leki (beta-adrenolityczne są konkurencyjnymi antagonistami amin katecholowych w zakresie ich działania na receptor beta-adrenergiczny. Połączenie z receptorem jest odwracalne poprzez zwiększenie dawki agonisty.
Strukturalnie LBA są pochodnymi izoprenaliny. Większość stosowanych leków z tej grupy to pochodne 2-arylo-l-aminoetanolu-2 lub 3-aryloksy-l-aminopropa-nolu-2. Charakter bocznego łańcucha determinuje powinowactwo do receptora, a rodzaj podstawników w pierścieniu aromatycznym decyduje, czy efektem będzie aktywacja lub blokada oraz jaki jest stosunek działania agonistycznego do antagonistycznego, jaka jest wybiórczość wobec receptorów p, lub P^, a także jakie są niektóre właściwości farmakokinetyczne. Asymetryczny węgiel powoduje istnienie 2 izomerów optycznie czynnych. Lewoskrętne izomery są 40-100 razy silniejszymi antagonistami amin katecholowych niż izomery prawoskrętne.
Tabela 4.2. Siła działania p-adrenolitycznego w stosunku do propranololu (propranolol = l)

78
Względną siłę działania P-adrenolitycznego wyraża się najczęściej stosunkiem dawki danego leku do dawki leku standardowego, jakim jest propranolol, koniecznej do uzyskania identycznego działania blokującego (tab. 4.2).
Działanie ŁBA jest wypadkową następujących właściwości w różnym stopniu wyrażonych w poszczególnych lekach: a) siły działania p-adrenolitycznego, b) wewnętrznej aktywności sympatomimetycznej, c) wybiórczości receptorowej.
Niektóre ŁBA mają wewnętrzną aktywność sympatomimetyczną, zwaną też aktywnością agonistyczną. Oznacza to, że oprócz zapobiegania oddziaływa-
Tabela 4.3. Rozmieszczenie receptorów adrenergicznych oraz funkcje nimi regulowane

79
niu amin katecholowych na receptor, same go pobudzają. Wśród powszechnie stosowanych ŁBA acebutolol ma 10%, a oksprenolol i pindolol ok. 20% aktywności sympatomimetycznej. Współcześnie istnieją ŁBA, np.: prenalterol i ksamoterol, o bardzo dużej (45-50%) sile działania sympatomimetycznego i znajdują odmienne zastosowanie niż klasyczne ŁBA.
Wiadomo, iż receptory p-adrenergiczne nie są identyczne. Receptory w sercu odpowiedzialne za pobudliwość i kurczliwość, są zwane receptorami p p natomiast w mięśniach gładkich oskrzeli lub naczyń receptorami p^. Problem receptorów adrenergicznych jest bardzo złożony i w pewnym uproszczeniu przedstawiono go w tab. 4.3. ŁBA blokujące receptory p, mają nazwę kardiowybiórczych (kardio-selektywnych). Obecny stan wiedzy o receptorach P, i P^ wskazuje, że receptory p jedynie dominują w sercu i dzięki temu kardiowybiórcze ŁBA stosowane w większych dawkach tracą wybiórczość działania.
Podany w tab. 4.4 podział ŁBA przedstawia, którymi z omówionych cech obdarzone są leki stosowane w praktyce.
Tabela 4.4. Podział leków P-adrenolitycznych oparty na ich właściwościach farmakodyna-micznych

W badaniach doświadczalnych niektóre ŁBA wykazują nieswoiste działanie błonowe, zwane inaczej chinidynopodobnym. Z elektrofizjologicznego punktu widzenia polega ono na hamowaniu fazy O potencjału czynnościowego (szybki prąd sodowy) i jest niezależne od konkurencyjnego wpływu amin katecholowych. Ujawnia się jedynie przy dużych stężeniach leków. Współcześnie uważa się, że działanie błonowe ŁBA nie ma znaczenia klinicznego.
ŁBA o działaniu złożonym, oprócz działania P-adrenolitycznego mają inne istotne właściwości farmakodynamiczne. Sotalol istotnie wydłuża czas trwania potencjału czynnościowego komórek mięśnia sercowego i ma odmienne od pozostałych ŁBA właściwości elektrofizjologiczne. Labetalol i celiprolol rozszerzają naczynia krwionośne. Labetalol jest lekiem blokującym zarówno receptory p, jak i a. Działanie celiprololu jest bardziej złożone jest on lekiem wybiórczo blokującym receptory P, z aktywnością ?, sympatomimetyczną w małych dawkach i aktywnością P^ sympatomimetyczną w dawkach większych. Ponadto ma pewną aktywność blokującą receptory a;,-adrenergiczne oraz nieswoiste działanie rozszerzające naczynia krwionośne.
80
4.3. DZIAŁANIE FARMAKOLOGICZNE
4.3.1. WPŁYW NA SERCE l NACZYNIA
W warunkach spoczynku dominujący wpływ na częstość czynności serca ma układ cholinergiczny, stąd niewielkie nań działanie ŁBA. Jednak u osób ze zwiększonym napięciem układu adrenergicznego wywołują one zwolnienie czynności serca. W czasie wysiłku układ adrenergiczny powoduje przyspieszenie częstości pracy serca i wtedy działanie ŁBA staje się bardziej widoczne. Wpływ ŁBA mających aktywność sympatomimetyczną bywa nieco odmienny, np. pindolol może nawet przyspieszać częstość rytmu nocą, ograniczając jednak tachykardię wysiłkową. Oprócz wpływu na czynność węzła zatokowo-przedsionkowego, ŁBA zwalniają przewodzenie w węźle przedsionkowo-komorowym i wydłużają jego refrakcję. Nie zmieniają natomiast szybkości przewodzenia w pęczku przedsionkowo-komorowym (Hisa), jego odnogach i włóknach Purkinjego. ŁBA zwalniają depolaryzację diastoliczną (faza 4) komórek serca obdarzonych automatyzmem. U człowieka me wpływają lub wpływają w niewielkim stopniu na refrakcję przedsionków, komór oraz dodatkowych dróg przewodzących. Istotną cechą ŁBA jest zdolność podwyższenia progu migotania komór.
Sotalol charakteryzuje się odmiennymi właściwościami elektrofizjologicznymi, pozwalającymi na dodatkowe zakwalifikowanie do grupy III podziału leków przeciwarytmicznych Williamsa. Wydłuża on czas trwania potencjału czynnościowego. Powoduje wydłużenie odstępu QT, refrakcji przedsionków, komór
i dodatkowych dróg przewodzenia.
Wszystkie omówione ŁBA zmniejszają kurczliwość mięśnia sercowego w warunkach, w których pobudzenie adrenergiczne odgrywa istotną rolę w chwili podjęcia'leczenia. Działanie hemodynamiczne ŁBA sprowadza się do zmniejszenia minutowej objętości wyrzutowej serca oraz obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Wpływ na opory obwodowe jest zróżnicowany i nie w pełni wyjaśniony. ŁBA, oceniane w ostrej próbie, w większości zwiększają naczyniowy opór obwodowy^ W leczeniu przewlekłym działanie to jest mniej wyrażone. Leki o aktywności sympatomimetycznej mogą zmniejszać opór obwodowy, który się zmniejsza zwłaszcza po stosowaniu labetalolu lub celiprololu.
4.3.2. DZIAŁANIE POZASERCOWE
Stosowanie ŁBA może prowadzić do skurczu oskrzeli, zwiększonej perystaltyki przewodu pokarmowego, zmniejszonego napięcia zwieraczy. Ponadto ŁBA zmniejszają działanie hamujące pobudzenia p-adrenergicznego występującego
w czasie przedwczesnego porodu. ,
ŁBA hamują lipolizę, glikogenolizę w mięśniach szkieletowych i w mięśniu sercowym, a także wydzielanie insuliny, najprawdopodobniej poprzez wpływ na receptor P^. U zdrowych osób ŁBA praktycznie nie wpływają na stężenie glukozy lub insuliny, jednak opóźniają wyrównanie hipoglikemii wywołanej insuliną. Wydzielanie reniny jest regulowane m.in. przez pobudzenie adrenergiczne. ŁBA w ten sposób mogą zmniejszać aktywność reninową osocza.
81
Stwierdzono, że ŁBA zmniejszają powysiłkowe zwiększenie stężenia VIII czynnika krzepnięcia oraz fibrynolizy, hamują agregację płytek krwi i ich przylepność do kolagenu oraz uwalnianie tromboksanu A^. Zwiększają natomiast wytwarzanie tych prostanoidów, które rozszerzają naczynia. W warunkach niedokrwienia mogą stabilizować błony lizosomalne.
Wykazano, że ŁBA zwiększają wytwarzanie prostacykliny PGl^ w ścianie tętnicy wieńcowej, co najpewniej chroni blaszkę miażdżycową przed pęknięciem, a przez to pośrednio przed zakrzepem.
Nowością jest stwierdzenie, że ŁBA mogą ingerować w gospodarkę lipidową. Działanie to sprowadza się przede wszystkim do zwiększenia stężenia tri-glicerydów oraz zmniejszenia stężenia cholesterolu frakcji HDL i prawdopodobnie jest spowodowane hamowaniem aktywności lipazy lipoproteinowej. Jest ono mniej wyraźne przy stosowaniu leków działających wybiórczo lub obdarzonych wewnętrzną aktywnością sympatomimetyczną. Labetalol, dzięki równoczesnemu hamowaniu receptorów a, ma być pozbawiony tych właściwości.
Ostatnio zwraca się uwagę na zapobieganie przez niewybiórcze ŁBA zmniejszaniu stężenia jonów potasowych w surowicy krwi wywołanego pobudzeniem receptorów (^. Działanie to może być istotne w warunkach ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego z towarzyszącym "wysiewem" adrenaliny i zaburzeniami rytmu serca.
4.4. INTERAKCJE
Istnieją interakcje leków p-adrenolitycznych z następującymi lekami:
a) z lekami hipoglikemicznymi działanie może być wzmocnione, objawy hipoglikemii słabiej zaznaczone, rzadziej pojawia się hiperglikemia,
b) z tubokuraryną nasilone zablokowanie przewodzenia nerwowo-mięśnio-wego, przedłużony efekt zwiotczenia (objawy rzadkie),
c) ze środkami znieczulenia ogólnego (cyklopropan, halotan) nasilenie kardiodepresji, niebezpieczeństwo wystąpienia hipotonii,
d) z glikozydami nasercowymi antagonizm w zakresie wpływu na kurcz-liwość mięśnia sercowego, synergizm działania chronotropowego i dromotropo-wego,
e) z lekami przeciwarytmicznymi pochodnymi chinidyny synergizm działania przeciwarytmicznego oraz chronotropowego, możliwe nasilenie kardiodepresji,
f) z werapamilem synergizm działania na węzeł zatokowo-przedsionkowy i przedsionkowo-komorowy, ryzyko asystolii,
g) z klonidyną w przypadku nagłego odstawienia klonidyny zwiększa się aktywność a-adrenergiczna, co łącznie z blokadą receptorów p może powodować gwałtowny wzrost ciśnienia,
h) z lekami metabolizowanymi w wątrobie klirens wątrobowy lidokainy i chinidyny jest mniejszy u chorych leczonych propranololem, a ich stężenie w surowicy jest większe,
i) z rezerpiną synergizm działania, możliwość spadku ciśnienia lub znacznego zwolnienia częstości akcji serca,
82
j) z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi osłabienie działania prze-ciwnadciśnieniowego ŁBA,
k) z cymetydyną możliwość zwiększenia stężenia ŁBA w surowicy krwi, l) z inhibitorami monoaminooksydazy nasilenie działania hipotensyjnego, ł) z alkoholem zwiększenie ośrodkowego działania depresyjnego, m) z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi efekt jak w punkcie ł.
4.5. DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
Objawy niepożądane stosowania ŁBA mogą być wynikiem ich działania (3-ad-renolitycznego lub są to reakcje niezależne od normalnego działania farmakologicznego. Na podstawie danych z piśmiennictwa stwierdza się dość dużą rozbieżność odnośnie do częstości, a nawet rodzaju obserwowanych objawów niepożądanych. Do reakcji pierwszego rodzaju należy zaliczyć: rzadkoskurcz (0,1-3,5%), blok przedsionkowo-komorowy (0,1-0,7%), hipotonię (0,5-2%), niewydolność krążenia (0,3-1,5%), skurcz oskrzeli (0,5-11,5%), objaw zimnych kończyn (2-14%), nasilenie chromania przestankowego (2-2,5%), reakcje ze strony ośrodkowego układu nerwowego (10-20%), hipoglikemię.
Działanie na ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy obejmuje: koszmarne sny, senność lub bezsenność, depresję, omamy wzrokowe, zmęczenie, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia widzenia, impotencję, kurcze mięśniowe. Objawy te są szczególnie częste przy zastosowaniu leków dobrze rozpuszczalnych w tłuszczach oraz pindololu. Osłabienie, objaw dość częsty, wydaje się zależeć od metabolicznego działania ŁBA. Występuje głównie przy lekach niewybiórczych.
Działanie hipoglikemiczne obserwowano najczęściej u chorych na cukrzycę leczonych insuliną. Stwierdzano je także u chorych po resekcji żołądka i po głodzeniu. ŁBA wyraźnie zmniejszają objawy kliniczne hipoglikemii.
Objawy ze strony przewodu pokarmowego obejmują: nudności, wymioty, biegunkę, rzadziej zaparcie, bóle brzucha, wzdęcia i występują w 2-11 % przypadków.
Reakcje alergiczne i hematologiczne występują bardzo rzadko. Opisywano agranulocytozę, skazę krwotoczną z maiopłytkowością lub bez niej. Odnotowano też przypadki zwłóknienia pozaotrzewnowego i odwracalnego wyłysienia.
Wymienia się także: suchość oczu lub jamy ustnej, różnego rodzaju zmiany skórne (włącznie z zaostrzeniem łuszczycy), a także obecność przeciwciał przeciw-jadrowych.
Pindolol, jako lek o stosunkowo silnie wyrażonej aktywności sympatomimety-cznej, może wywoływać kurcze mięśni oraz tremor.
Labetalol może powodować dodatkowo: hipotonię ortostatyczną (szczególnie po podaniu dożylnym lub zastosowaniu większych dawek), uszkodzenie wątroby, żółtaczkę, gorączkę lękową, miopatię oraz objawy tocznia.
ŁBA, podobnie jak inne leki przeciwarytmiczne, mogą wykazywać działanie proarytmiczne. Polega to na pogorszeniu istniejącej wyjściowo niemiarowości lub na ujawnieniu nowej dla chorego niemiarowości. Proarytmię po ŁBA obserwuje s1? rzadziej niż przy stosowaniu leków przeciwarytmicznych klasy I lub III.
''� 83
Właściwości elektrofizjologiczne sotalolu decydują, że częściej niż pozostałe ŁBA jest odpowiedzialny za wystąpienie wielokształtnego częstoskurczu komorowego (torsades de pointes). Czynnikami sprzyjającymi tej formie proarytmii są:
rzadkoskurcz, hipokalemia, wydłużenie QT (>520 ms), użycie dużej dawki sotalolu (>360 mg/24 h).
4.6. WSKAZANIA LECZNICZE
Nadciśnienie tętnicze. W 1964 r. Prichard opisał hipotensyjne właściwości ŁBA. Sądzi się, że ŁBA obniżają ciśnienie tętnicze krwi wskutek swych właściwości blokowania czynności receptorów p-adrenergicznych. Działanie hipotensyjne tych leków jest niezależne od obecności czy braku aktywności sympatomimetycznej, lub też kardiowy biorczości. Dotychczas powstały następujące teorie mechanizmu działania hipotensyjnego ŁBA: wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, działanie blokujące neurony adrenergiczne, działanie przeciwreninowe, wtórne zmniejszanie objętości minutowej serca oraz przestrojenie baroreceptorów w regulacji ciśnienia tętniczego. Istnieje możliwość, że leki o tak szerokim zakresie działania, jak ŁBA, mogą obniżać ciśnienie krwi wskutek działania więcej niż jednego mechanizmu.
ŁBA są skuteczniejsze w leczeniu nadciśnienia tętniczego u osób młodszych skuteczność osiąga 60-80%. U chorych powyżej 60 rż. skuteczność ich maleje do 20%. Skutek działania nie pojawia się po pierwszych dawkach, a dopiero po ok. tygodniu, a u części chorych po 4-8 tygodniach.
Dochodzi do zmniejszenia minutowej objętości wyrzutowej serca. W pierwszym okresie leczenia czasem bardziej długotrwale stwierdza się zwiększenie oporu obwodowego. Działanie to nie dotyczy labetalolu i celiprololu.
Niewybiórcze leki P-adrenolityczne powodują najpewniej mniejszy skutek obniżający ciśnienie rozkurczowe. Leki p-adrenolityczne powodują obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Nie wywołują jednak, w odróżnieniu od wielu innych leków hipotensyjnych, hipotonii ortostatycznej. Dodatkowo leki te "wygładzają" podwyższenie ciśnienia stwierdzane w czasie obciążenia fizycznego lub psychicznego. Jednak utrzymuje się adaptacyjny wzrost ciśnienia w czasie wysiłku. ŁBA są skuteczniejsze u osób rasy białej niż czarnej. Udało się wykazać, że ŁBA zmniejszają przerost mięśnia komory lewej wtórny do nadciśnienia tętniczego.
Leki p-adrenolityczne znajdują duże zastosowanie jako leki w leczeniu nadciśnienia łagodnego lub umiarkowanego. Ciężkie nadciśnienie również leczy się ŁBA, jednak wymagane są dawki większe, skojarzone z preparatami o innym mechanizmie działania. Najczęściej są to leki moczopędne oraz inne leki hipotensyjne zapewniające synergizm działania. Stwierdzono, że chorzy z nadciśnieniem przebiegającym ze zwiększonym wydzielaniem reniny dobrze reagują na ŁBA. Podobne obserwacje poczyniono w stanach krążenia hiperkinetycznego oraz w nadciśnieniu współistniejącym z chorobą niedokrwienną serca.
Pomimo szerokiej dostępności różnych grup leków przeciwnadciśnieniowych V Raport Amerykańskiego Komitetu Nadciśnieniowego (1993 r.) zaleca leki p-adrenolityczne, oprócz moczopędnych, jako leki pierwszego wyboru. Dowarto-
84
sciowano fakt, że liczne programy badawcze, prowadzone nad zastosowaniem leków P-adrenolitycznych w leczeniu nadciśnienia, udowodniły zmniejszenie ryzyka udaru mózgu i choroby niedokrwiennej serca.
W leczeniu nadciśnienia znajdują zastosowanie prawie wszystkie leki P-adrenolityczne. Brak działania po jednym z nich świadczy, że inny ŁBA będzie również nieskuteczny. O wyborze preparatu działającego wybiórczo lub obdarzonego właściwościami sympatomimetycznymi decydują współistniejące choroby i ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych.
Dawki stosowane w leczeniu nadciśnienia najczęściej przekraczają dawki stosowane w innych chorobach. Zawsze jednak obowiązuje zasada rozpoczęcia leczenia od małej dawki, stopniowo zwiększanej zależnie od uzyskanego działania hipotensyjnego i tolerancji leku. Obecnie obserwuje się tendencję niezwiększania dawki do bardzo dużej, lecz kojarzenia z innymi lekami hipotensyjnymi. Duży rozrzut dawki terapeutycznej stwierdza się zwłaszcza w przypadku ŁBA o dużym efekcie pierwszego przejścia. Lecząc chorego preparatem o takich właściwościach należy częściej go kontrolować, zanim ustali się właściwą dla niego dawkę terapeutyczną.
Mimo krótkiego biologicznego okresu półtrwania ŁBA okazało się, że działanie hipotensyjne jest długotrwałe. W początkowym okresie ŁBA stosowano w nadciśnieniu zgodnie ze stwierdzonym biologicznym okresem półtrwania w dawkach podzielonych, a więc 3-4 razy dziennie. Istnieją dobrze udokumentowane doniesienia o możliwości podawania stałej dawki dobowej jednorazowo rano. Jednorazowe dawkowanie leków o dłuższym biologicznym okresie półtrwania (nadolol) lub produkowanych w formie wolno uwalniającej się (słów release) ułatwia leczenie.
Lekiem stwarzającym dalsze możliwości zastosowania w nadciśnieniu jest la'Jetalol mający dodatkowo właściwości a-adrenolityczne. Labetalol można stosować w leczeniu przewlekłego nadciśnienia samoistnego, w zwalczaniu przełomów nadciśnieniowych (dożylnie) i w guzie chromochłonnym.
Choroba niedokrwienna serca. Mechanizm działania leków p-adrenolitycznych w chorobie niedokrwiennej serca jest lepiej poznany niż w nadciśnieniu. Sprowadza się on przede wszystkim do zmniejszenia zużycia tlenu przez serce. Wpływ ten jest dwojaki: hemodynamiczny i biochemiczny. Hemodynamiczną konsekwencją zastosowania ŁBA jest zmniejszenie reakcji serca po aminach katecholowych, takich jak: zwiększenie częstości rytmu serca, wzrost ciśnienia tętniczego oraz zwiększenie szybkości narastania ciśnienia skurczowego w komorze lewej. Zwolnienie częstości pracy serca powoduje też wydrążenie okresu rozkurczu, co prowadzi do poprawy perfuzji warstwy podwsierdziowej. Działanie metaboliczne sprowadza się do zmniejszenia uczynnianego przez aminy katecholowe metabolizmu mięśnia sercowego. Zahamowanie lipolizy zmniejsza tlenowe spalanie wolnych kwasów tłuszczowych i mleczanów. Ocena działania ŁBA na krążenie wieńcowe jest nadal kontrowersyjna.
ŁBA powodują korzystne działanie u osób z chorobą niedokrwienną serca, przebiegającą z napadami dusznicy bolesnej, zwłaszcza gdy współistnieje nadciśnienie tętnicze lub zaburzenia rytmu serca. Wiadomo o korzystnym skojarzeniu ŁBA z azotanami i niektórymi lekami z grupy antagonistów wapnia, np.
85

nifedypiną. ŁBA znajdują szerokie zastosowanie w leczeniu stabilnej, a także niestabilnej dusznicy bolesnej. Natomiast w dusznicy Prinzmetala, ze względu na odmienny jej patomechanizm, zastosowanie ŁBA jest nieskuteczne, a nawet
niebezpieczne. . , . .
Dawki ŁBA stosowane w leczeniu dusznicy bolesnej są najczęściej mniejsze niż w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Leczenie zawsze powinno się zaczynać od dawek małych, stopniowo je zwiększając tak, aby uzyskać zwolnienie częstości serca. Dawkowanie poszczególnych preparatów podano w tab. 4.5. Leki o krótkim biologicznym okresie póltrwania stosuje się w dawkach podzielonych 3-4
razy dziennie.
Zagadnieniem wymagającym osobnego omówienia są objawy, jakie mogą wystąpić po nagłym odstawieniu ŁBA u chorych na dusznicę bolesną. Stwierdzono, że u nielicznych chorych, którym leki te odstawiono gwałtownie, narastały objawy dusznicy bolesnej, pojawiały się ciężkie zaburzenia rytmu, zawał serca,
a nawet śmierć.
Ryzyko wystąpienia tych objawów jest stosunkowo małe. Narażeni są na me zwłaszcza chorzy z ciężką niewydolnością wieńcową oraz osoby, u których leki p-adrenolityczne dały wyraźną poprawę. Wobec powszechności występowania choroby niedokrwiennej serca, stosując ŁBA, niezależnie od wskazania, należy chorego poinformować o potrzebie ciągłego i regularnego przyjmowania leku. Odstawienie leczenia powinno być stopniowe w okresie 1-2 tygodni.
Wykorzystując działanie hemodynamiczne, metaboliczne i elektrofizjologiczne, ŁBA stosuje się w leczeniu chorych z zawałem serca, w okresie ostrym, jak i po zawale Podstawą takiego postępowania są wyniki licznych programów naukowych, obejmujących ponad 50000 populację chorych. ŁBA podawane w ostrym okresie zawału powodują zmniejszenie: częstości migotania komór, wczesnej śmiertelności, obszaru martwicy oraz liczby incydentów pęknięcia serca. Zazwyczaj leczenie rozpoczyna się dożylnym podaniem ŁBA, a następnie podaje się go doustnie. Uzyskany rezultat najpewniej zależy od czasu wdrożenia leczenia im wcześniej w ostrym okresie poda się ŁBA, tym lepiej. Leczenie to wymaga oczywiście intensywnego nadzoru. Preferowane są ŁBA pozbawione aktywności sympatomimetycznej, a najwięcej korzystnych informacji istnieje na temat stosowania propranololu, metoprololu i atenololu. W piśmiennictwie można znaleźć publikacje kwestionujące stosowanie ŁBA w świeżym zawale, gdyż większość korzystnych prób z ŁBA pochodzi z okresu przed terapią trombolityczną. ŁBA podawane równocześnie z lekami trombolitycznymi wykazują działanie mniej
przekonujące.
ŁBA to podstawa prewencji wtórnej u chorych po zawale serca. Mechanizm korzystnego działania ŁBA po zawale jest następstwem działania przeciwaryt-micznego (zmniejszenie liczby pobudzeń dodatkowych, incydentów częstoskurczów komorowych i nagłego zgonu), przeciwischemicznego i innych mniej jednoznacznych (wpływ na blaszkę miażdżycową, układ reninowy, metabolizm, krzywą dysocjacji hemoglobiny i inne). Z licznych badań wieloośrodkowych (metoprolol, propranolol, tymolol i inne) wynika, że ŁBA zmniejszały śmiertelność całkowitą (18-55%), częstość nagłych zgonów i zawałów ponownych. Współcześnie wiadomo, że stosowanie ŁBA po zawale serca jest uzasadnione
87
także u chorych z upośledzoną czynnością komory lewej. Leczenie tej ostatniej grupy chorych wymaga szczególnego nadzoru i kontroli. Przeważa pogląd, że czas prewencji wtórnej przy użyciu ŁBA powinien wynosić 1-3 lat.
Zaburzenia rytmu serca. Mechanizm działania przeciwarytmicznego ŁBA sprowadza się do hamowania neurohumoralnej aktywności P-adrenergicznej. Blokują więc głównie czynności elektrofizjologiczne zależne od amin katecholowych. Dzięki swemu swoistemu działaniu tworzą oddzielną grupę II leków przeciwaryt-micznych w klasyfikacji Yaughan Williamsa. Stwierdzone in vitro działanie błonowe, przy dużych stężeniach niektórych leków z tej grupy, nie ma istotnego znaczenia klinicznego. ŁBA wywierają także pośrednie działanie przeciwarytmicz-ne przez hamowanie wpływu na indukowane aminami katecholowymi niedokrwienie i zmniejszenie stężenia K4'. Oczywiście sotalol, przez działanie na kanały potasowe, prowadzące do wydłużenia repolaryzacji i refrakcji ma szerszy wachlarz możliwości ingerencji przeciwarytmicznej. Sotalol wykazuje działanie typowe dla leków klasy III dopiero przy dawce 160 mg/24 h.
W ostatnich latach obserwuje się wzrastające znaczenie ŁBA w leczeniu zaburzeń rytmu serca. Znajdują one zastosowanie zarówno w leczeniu niemiaro-wości nadkomorowych, jak i komorowych.
ŁBA skutecznie opanowują przyspieszenie zatokowe (w przebiegu nadczynno-ści gruczołu tarczowego, serca hiperkinetycznego, guza chromochłonnego) oraz przedwczesne pobudzenia nadkomorowe. Skuteczność ŁBA w leczeniu szybkich rytmów nadkomorowych jest najczęściej oceniana jako umiarkowana. Sotalol wykazuje przeważnie większą skuteczność. Krótko działające ŁBA (np. esmolol) mogą być szczególnie przydatne w doraźnej interwencji. Częstoskurcz nawrotny w węźle przedsionkowo-komorowym występujący u dzieci jest bardziej podatny na ŁBA. W tej arytmii ŁBA mają również dość wysoką pozycję w przewlekłej terapii profilaktycznej. W migotaniu lub trzepotaniu przedsionków zastosowanie ŁBA ułatwia kontrolę częstości pobudzeń komór często w skojarzeniu z glikozydami naparstnicy. Na szczególną uwagę zasługują ŁBA w leczeniu migotania lub trzepotania przedsionków, występującego w ostrym okresie u chorych po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych. Ostatnio wykazano, że sotalol ma stosunkowo dużą skuteczność w utrzymywaniu rytmu zatokowego po kardio-wersji elektrycznej z powodu migotania przedsionków. Była ona zbliżona, przy znacznie lepszej tolerancji, do skuteczności chinidyny.
W leczeniu niemiarowości związanych z zespołem WPW poleca się sotalol, wydłużający przewodzenie i refrakcję zarówno węzła przedsionkowo-komorowe-go, jak i drogi dodatkowej. W leczeniu profilaktycznym częstoskurczu nawrot-nego przedsionkowo-komorowego mogą być przydatne także klasyczne ŁBA.
Ponaparstnicowy częstoskurcz przedsionkowy bywa również leczony ŁBA. Nowością ostatnich lat są udane próby przewlekłego stosowania ŁBA u chorych z omdleniem z odruchu nerwu błędnego. Decyzja o leczeniu powinna być poprzedzona oceną wyniku ostrej próby, np. z esmololem.
ŁBA znajdują coraz szersze zastosowanie w leczeniu różnych komorowych zaburzeń rytmu serca. Zdolność supresji przedwczesnych pobudzeń komorowych wyrażoną minimum 75% eliminacją ich dobowej liczby i ponad 90% redukcją form zwielokrotnionych, ma miejsce u 40-60% chorych leczonych klasycznymi
ŁBA. Skuteczność sotalolujest trochę większa. ŁBA są szczególnie skuteczne w leczeniu przedwczesnych pobudzeń komorowych, gdy zwiększona aktywność ad-renergiczna decyduje o mechanizmie arytmii lub chorobie podstawowej. Mogą więc znaleźć zastosowanie u osób z chorobą niedokrwienną serca, kardiomiopatią przerostową, zespołem wypadania płatka zastawki mitralnej.
U chorych z napadowym częstoskurczem komorowym w postępowaniu doraźnym w czasie napadu ŁBA stosuje się rzadko. Jednak wskazania do ich zastosowania w przewlekłym leczeniu prewencyjnym są coraz szersze. Czynnikami pozwalającymi przewidywać większą skuteczność ŁBA w leczeniu przewlekłym są:
brak choroby organicznej serca, wydłużenie OT (long OT syndrome), młodszy wiek, płeć żeńska, częstoskurcz zależny od wysiłku, stresu, niedokrwienia oraz częstoskurcz, którego nie można indukować programowanym pobudzeniem komór w czasie badania elektrofizjologicznego serca. U chorych z częstoskurczem komorowym w przebiegu wrodzonego zespołu wydłużonego OT stosuje się ŁBA bardzo często, a także jako uzupełnienie niefarmakologicznych metod leczenia. Zgodnie z wynikami współczesnych badań zaleca się ŁBA również u asymp-tomatycznych osób z rodzinną dokumentacją zespołu.
Opublikowane w 1993 r. wyniki programu wieloośrodkowego ESVEM wskazują, że sotalol ma większą skuteczność w leczeniu profilaktycznym chorych z napadowym częstoskurczem komorowym lub migotaniem komór niż liczne (oceniono 6 leków) leki przeciwarytmiczne klasy I przebadane w tym programie.
Ze względu na zadowalającą skuteczność oraz mały potencjał proarytmii można uznać, że klasyczne ŁBA są w praktyce ambulatoryjnej lekami pierwszego wyboru u chorych z symptomatyczną łagodną lub potencjalnie złośliwą arytmią komorową. W przypadku chorych z arytmią złośliwą (migotanie komór lub częstoskurcz komorowy), zagrażającą życiu, sotalol może okazać się lekiem bardzo wartościowym.
Kardiomiopatie. Leki p-adrenolityczne stosuje się standardowo w przerostowej kardiomiopatii. Zmniejszają one gradient komorowo-aortalny ciśnienia, zwłaszcza powysiłkowy, oraz zwiększają podatność komory lewej. W chorobie niedokrwiennej są stosowane raczej większe dawki, np. propranolol średnio do 400 mg/24 h. Nie udowodniono jednak, aby leczenie ŁBA zmniejszało zagrożenie
nagłym zgonem.
ŁBA mogą wspomagać konwencjonalne leczenie kardiomiopatii rozstrzenio-wej. Istnieje wiele dowodów, że leki te mogą poprawić tolerancję wysiłku, frakcję wyrzutową komory lewej, a także przeżycie w tej grupie chorych. Mechanizm działania ŁBA jest tu z pewnością złożony, lecz ważną rolę przypisuje się normalizacji gęstości receptorów P^-adrenergicznych i przywróceniu ich wrażliwości. Decydując się na zastosowanie ŁBA w kardiomiopatii rozstrzeniowej należy pamiętać, że leki te mają ujemne działanie inotropowe i mogą pogorszyć stan chorego. Istnieją też doniesienia, że zastosowanie ŁBA zmniejsza występowanie napadów hipoksemicznych w zespole tetralogii Fallota.
Zespół serca hiperkinetycznego. Leki P-adrenolityczne odgrywają również istotna rolę w leczeniu zespołu serca hiperkinetycznego. Powodują one zwolnienie częstości czynności serca, lepszą tolerancję wysiłku, ustąpienie arytmii. Stosowane dawki są najczęściej niewielkie (np. propranolol 40-80 mg/24 h).
89
Nadczynność gruczołu tarczowego. Leki P-adrenolityczne znajdują szerokie zastosowanie w leczeniu nadczynności gruczołu tarczowego. Wpływają one na częstoskurcz, drżenia mięśniowe, nerwowość, a także zmniejszają przekrwienie tego gruczołu. Przydatność ich jest duża w skojarzeniu z leczeniem izotopowym lub tyreostatykami, w przygotowaniu do operacji chorych nie tolerujących leków tyreostatycznych, a także w przełomie tarczycowym. W leczeniu nadczynności gruczołu tarczowego powinno się stosować ŁBA pozbawione działania agonis-tycznego. Nagłe odstawienie ŁBA grozi wystąpieniem przełomu.
Wskazania pozasercowe do stosowania ŁBA. Leki p-adrenolityczne są stosowane w migrenie, chorobie Parkinsona, samoistnych drżeniach mięśniowych, delirium tremens, objawach po odstawieniu narkotyków, schizofrenii, nadczynności gruczołów przytarczycznych, osteodystrofii nerkowej, jaskrze, porfirii, trądziku zwyczajnym, profilaktyce nawrotowych krwawień z żylaków przełyku, w nadciśnieniu wrotnym, w celu zmniejszenia objawów tremy w szczególnych sytuacjach życiowych, jak egzamin czy wystąpienie publiczne.
W chorobach pozasercowych stosuje się przeważnie niewybiórcze ŁBA, głównie propranolol.
4.7. PRZECIWWSKAZANIA
W tabeli 4.6 zestawiono bezwzględne i względne przeciwwskazania do stosowania ŁBA. U chorych z rzadkoskurczem, zaburzeniami przewodzenia lub niewydolnością krążenia, decydując się na lek p-adrenolityczny należy sięgnąć po preparat charakteryzujący się aktywnością agonistyczną. Przy istnieniu względnych przeciwwskazań ze strony obwodowego układu naczyniowego lub oddechowego powinno się stosować leki kardiowybiórcze lub mające aktywność sympatomime-tyczną. W razie istnienia względnych przeciwwskazań ze strony ośrodkowego
Tabela 4.6. Przeciwwskazania do stosowania leków (3-adrenolitycznych

90
układu nerwowego należy unikać przyjmowania leku wieczorem, a przede wszystkim leków o znacznej rozpuszczalności w tłuszczach oraz pindololu.
Przy objawach depresji korzystnie jest unikać propranololu, podając lek obdarzony aktywnością agonistyczną.
U kobiet w ciąży należy zawsze rozpatrzyć, czy skutek leczenia przewyższa ryzyko stosowania leku. Większość ŁBA wydziela się u człowieka z mlekiem. Dlatego też matka leczona ŁBA zmuszona jest przerwać karmienie.
Leki P-adrenolityczne nie należą do typowych leków upośledzających sprawność psychofizyczną osób prowadzących pojazdy lub obsługujących urządzenia mechaniczne w ruchu. Ze względu na obserwowane reakcje indywidualne należy chorego poinformować o takiej możliwości.
Najczęściej spotykane ostrzeżenia i uwagi dotyczące użycia ŁBA przedstawiono w tabeli 4.7.
Tabela 4.7. Stosowanie leków P-adrenolitycznych ostrzeżenia i uwagi specjalne

Preparaty
Acebutolol (Neptal, Prent, Sectral), tabl. 200 mg, 400 mg.
Atenolol (Atenolol, Cardiopress, Tenormin), labl. 25 mg, 50 mg, 100 mg, amp. 5,0 mg.
Betaksolol (Kerlone), tabl. 10 mg, 20 mg.
Bisoprolol, tabl. 5 mg, 10 mg.
Celiprolol, tabl. 200 mg.
Esmolol (Brevibloc), amp. 2,5 g.
Labetalol (Normodyne, Pressocard, Trandate), tabl. 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, amp. 100 mg.
Metoprolol (Beloc, Betaloc, Lopressor, Metocard, Metoprolol), tabl. 50 mg, 100 mg, 200 mg (prolongatum), amp. 5 mg.
Nadolol (Corgard), tabl. 40 mg, 80 mg.
Oksprenolol (Coretal, Trasicor, Slow-Trasicor), tabl. 20 mg, 40 mg, 80 mg, 160 mg.
Pindolol (Visken), tabl. 5 mg, 15 mg.
Propranolol (Inderal, Indobloc, Propranolol), tabl. 10 mg, 40 mg, 80 mg, 160 mg (prolongatum), amp. l mg, 5 mg.
Sotalol (Sotacor, Sotalex), tabl. 40 mg, 80 mg, 160 mg, amp. 40 mg.
Tymolol (Blocadren), tabl. 10 mg.
91
Piśmiennictwo
l. Antonaccio M. J., Gomoll A.: Pharmacologic Basis of the Antiarrhythmic and Hemodynamic Effects of Sotalol. Am. J. Cardiol., 1993, 72, 27A. 2. Dollery C. T., Frishman W. H., Cruickshank J. M.: Current Cardiovascular Drugs. Current Science, London 1993. - 3. Gryglewski R., Bocian J., Kostka-Trąbka E.: Leki P-adrenolityczne. PZWL, Warszawa 1979. - 4. Frishman W:. Clinical Phannacology of the New be-ta-Adrenergic blocking Drugs. Part l. Pharmacodynamic and Phannacokinetic Properties. Amer. Hear. J., 1979, 97, 663. 5. Frishman W., Siherman R.: Clinical Phannacology ofthe New Beta-Adrenergic blocking Drugs. Part 2. Physiologic and Metabolic Effect. Amer. Heart J., 1979, 97, 797. 6. Frishman W., Siherman R:. Clinical Phannacology ofthe New Beta-Adrenergic blocking Drugs. Part 3. Comparative Clinical Experience and new Therapeutic Applications. Amer. Heart J., 1979, 98, 119. 7. Frishman W. H.: The beta-Adrenoceptor blocking Drugs. Intern. J. Cardiol., 1982, 2, 199. 8. Hjalmarson A.:
Eariy Intervention with a Beta-Blocking Drug After Acute Myocardiał Infarction. Am. J. Cardiol., 1984, 54, 11 E. 9. Heid P.. Effects of Beta Blockers on Ventricular Dysfunction After Myocardia] Infarction: Tolerability and Survival Effects. Am. J. Cardiol., 1993, 71, 39C. 10. Leren P.: EfTect ofAlpha- and Beta-Blocker Therapy on Blood Lipids: European experience. Am. J. Med., 1984, 76, 67.
11. Lydtin H., Lohmoller C.: Beta blockers. Hans Huber Publishers, Bern 1980. 12. Mason J. W.: A Comparison of Seven Antiarrhythmic Drugs in Patients with Ventricular Tachyarrhythmias. N. Eng. J. Med., 1993, 329, 452. 13. Meier J.: Beta-Adrenocep-tor-Blocking Agents: Phannacokinetic Differences and Their Clinical Implications Illust-rated on Pindolol. Cardiology, suppl. l, 1979, 64, l. - 14. Opie Ł. H.: Beta-blocking Agents. Lancet, 1980, 693. - 15. Phillips R. A.: The CardiologisCs Approach to Eyaluation and Management ofthe Patients with Essentiał Hypertension. Am. Heart J., 1993, 126, 648. 16. Roberts R. H.: Theories and Use ofBeta-Blockade in Hypertension and Angina. Year Book Medical Publishers, Chicago, 1979. - 17. Sung R. J., Tai D. Y., Svinarich J. T.:
Beta-Adrenoceptor Blockade: Electrophysiology and Antiarrhythmic Mechanisms. Amer. HeartJ., 1984, 108, 1115. 18. Touboul P. iwsp.: Clinical Electrophysiology oflntravenous Sotalol, a Beta-Blocking Drug with ciass III Antiarrhythmic Properties. Amer. Heart J., 1984, 107, 888. 19. Wood A. J. J.: Pharmacologic Differences Between Beta-Blockers. Amer. HeartJ., 1984, 108, 1070.
5
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Zbigniew S. Herman
W prawidłowych warunkach serce pracuje rytmicznie dzięki powstawaniu, w stałym odstępie czasu spontanicznych wyładowań elektrycznych w węźle zatoko-wo-przedsionkowym. Ta automatyczna czynność węzła zatokowo-przedsionko-wego, który jest zwany nadawcą rytmu, zależy od stanu czynnościowego zakończeń nerwów adrenergicznych, a także cholinergicznych znajdujących się w pobliżu tego węzła. Zwiększenie wydatku energetycznego organizmu, np. wskutek wzmożonego wysiłku fizycznego, powoduje aktywację układu adrenergicznego serca, a więc przyspieszenie czynności serca.
W stanie spoczynku przeważa pobudzenie układu cholinergicznego, powodujące zwolnienie czynności serca. Impulsy z węzła zatokowo-przedsionkowego są przewodzone przez grupę swoistych komórek przedsionkowych do węzła przed-sionkowo-komorowego, a stąd przez pęczek przedsionkowo-komorowy (Hisa) do komórek mięśniowych przewodzących serca (Purkinjego), stanowiących końcową część układu automatycznego serca. Z tych komórek impulsy elektryczne są p.-zekazywane do komórek roboczych, które stanowią przeważającą ilość masy serca. W prawidłowych warunkach czynność automatyczna układu przewodzącego serca, znajdującego się poniżej węzła zatokowo-przedsionkowego, jest przez ten węzeł wygaszana. Ujawnia się ona wówczas, gdy zmniejsza się znacznie częstość impulsów w nadawcy rytmu lub występują zaburzenia przewodzenia impulsów.
W komórkach roboczych serca nie występuje generacja impulsów elektrycznych. Pojawia się ona na skutek zaburzeń metabolicznych tych komórek w konsekwencji niedotlenienia, zaburzeń stężenia jonów sodowych, potasowych, wapniowych lub toksycznego działania leków. Miejsca powstawania impulsów elektrycznych w komórkach roboczych serca nazywa się ogniskami ektopowymi, gdyż normalnie impulsy nie są tam generowane.
Czynność elektryczna komórek serca polega na wytwarzaniu się potencjałów czynnościowych, powodujących depolaryzację komórek, po której występuje ich
repolaryzacja.
Fazy potencjału czynnościowego oraz towarzyszące im zmiany stężenia jonów przedstawiono na ryć. 5.1.
Niemiarowościami (arytmiami) mięśnia sercowego nazywa się zaburzenia szybkości, regularności i miejsca powstawania impulsów elektrycznych w mięśniu sercowym lub zaburzenia przewodzenia w układzie automatycznym serca, powo-
93

dujące zmiany w kolejności powstawania pobudzeń w przedsionkach i komorach serca.
Nieprawidłowa czynność serca może być rytmiczna, lecz przyspieszona lub zwolniona. Innym rodzajem zaburzeń czynności serca jest niemiarowość przy prawidłowej częstości skurczów w jednostce czasu. Szerszym więc od niemiarowo-ści (arytmii) pojęciem dotyczącym zaburzeń zarówno tempa, jak i rytmiczności pracy serca jest pojęcie dysrytmii.
Główne działanie leków przeciwarytmicznych polega na zmniejszaniu szybkości powstawania potencjału czynnościowego. Temu działaniu może towarzyszyć wzrost progu pobudliwości, zwolnienie szybkości przewodzenia potencjału lub przedłużenie czasu refrakcji.
Niektóre leki wywołują ponadto zahamowanie spontanicznej depolaryzacji w komórkach układu przewodzącego mięśnia sercowego.
5.1. KLASYFIKACJA
Biorąc pod uwagę, jako kryterium podziału, wymienione zjawiska elektrofiz-jologiczne Vaughan-Williams sklasyfikował leki przeciwarytmiczne w 4 grupach. Obecnie najczęściej stosuje się zmodyfikowany podział tych leków z dołączoną grupą piątą (tab. 5.1).
Do grupy I zalicza się leki o działaniu blokującym kanały sodowe, których podstawowym działaniem elektrofizjologicznym jest zmniejszenie szybkości powstawania potencjału czynnościowego. W tej grupie wyróżnia się 3 podgrupy leków, oznaczone kolejnymi literami alfabetu. Do grupy la należą leki
94
Tabela 5.1. Zmodyfikowany podział Vaughana-Wil!iamsa leków przeciwarytmicznych

przedłużające czas trwania potencjału czynnościowego (chinidyna, prokainamid, ajmalina, dizopiramid, propafenon). Zmniejszają one przewodnictwo impulsów zatokowych i przedwczesnych, przedłużają okres refrakcji i repolaryzacji. Grupę Ib tworzą leki zmniejszające czas trwania potencjału czynnościowego (lidokaina, fenytoina, meksyletyna, tokainid, apryndyna). Hamują przewodnictwo skurczów dodatkowych i przewodnictwo w tkance niedokrwionej, skracają okres repolaryzacji. Do grupy IŁ zalicza się leki, które nie wpływają na czas trwania potencjału czynnościowego (enkainid, flekainid, lorkainid). Zmniejszają silnie przewodnictwo impulsów normalnych i przedwczesnych, słabo wpływają na repolaryzację i okres refrakcji.
Opierając się na obserwacjach klinicznych 3 podklasy grupy I opisano następująco:
la poszerzają QRS, przedłużają odstęp H-V, przedłużają okres refrakcji i opóźniają wystąpienie repolaryzacji. Chinidyna i prokainamid mają dodatkowo właściwości cholinolityczne.
Ib mają niewielki wpływ na zespół QRS lub odstęp H-V, przedłużają okres refrakcji.
IŁ poszerzają zespół QRS, przedłużają odstęp H-V, nieznacznie wydrążają okres refrakcji.
Do grupy II zaliczono leki p-adrenolityczne, które zmniejszają szybkość depolaryzacji diastolitycznej. Dodatkowo ich działaniem jest przedłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego.
Do grupy III należą leki, których główne działanie przeciwarytmiczne zależy od przedłużenia czasu trwania potencjału czynnościowego, a w konsekwencji wydłużenia czasu refrakcji mięśnia sercowego (amiodaron, bretylium).
95
Grupę IV stanowią leki hamujące powolny napływ jonów wapniowych do wnętrza komórek sercowych, a więc fazę drugą (plateau) potencjału czynnościowego. Do tej grupy zalicza się więc leki blokujące kanały wapniowe, tzw. antagonistów wapnia (werapamil, diitiazem).
Grupę V stanowią leki zmniejszające nachylenie powolnej depolaryzacji dia-stolicznej w komórkach węzła przedsionkowo-komorowego. Wywołują bradykar-dię. Prototypem tej grupy jest alinidyna (badana na razie doświadczalnie).
5.2. GRUPA l. LEKI STABILIZUJĄCE BŁONY KOMÓRKOWE
5.2.1. GRUPA IA. LEKI PRZEDŁUŻAJĄCE CZAS TRWANIA POTENCJAŁU CZYNNOŚCIOWEGO
5.2.1.1. Chinidyna
Właściwości farmakologiczne. Chinidyna zmniejsza pobudliwość mięśnia sercowego, gdyż zwiększa potencjał progowy, dzięki czemu hamuje powstawanie potencjału czynnościowego. Wyraźnie zwiększa okres refrakcji. Wydłuża czas przewodzenia impulsów. Przedłuża czas trwania potencjału czynnościowego. Zmniejsza automatyzm serca oraz maksymalną szybkość depolaryzacji, szczególnie silnie w ogniskach ektopowych. Zmniejsza siłę skurczu serca przez bezpośrednie działanie hamujące na komórki robocze mięśnia sercowego.
Działa cholinolitycznie, a więc w pierwszej fazie działania, zanim rozwinie się jej pełne działanie błonowe na mięsień sercowy; może ona spowodować przyspieszenie czynności serca. To przyspieszenie może się nasilić przez dołączające się odruchowe pobudzenie układu adrenergicznego. Jest ono spowodowane spadkiem ciśnienia krwi, które chinidyna wywołuje przez bezpośrednie działanie rozszerzające mięśnie gładkie naczyń krwionośnych. W miarę pogłębiania się działania farmakologicznego chinidyny u człowieka w EKG występuje stopniowe wydłużenie się odstępu Q-T spowodowane częściowo przedłużeniem okresu depolaryzacji oraz częściowo zmniejszeniem szybkości przewodzenia, czego wyrazem jest m.in. zwiększenie czasu trwania zespołu QRS. Duże dawki chinidyny mogą generować impulsy w miejscach ektopowych mięśnia sercowego. Mechanizm działania chinidyny tłumaczy hipoteza Hondeghema i Katzunga zakładająca, że chinidyna blokuje pobudzone, czyli otwarte, kanały dla jonów sodowych, znajdujące się w układzie przewodzącym.
Losy w organizmie. Chinidyna wchłania się z przewodu pokarmowego, a eliminowana jest z organizmu przez nerki w 15-40% w postaci nie zmienionej lub na skutek biotransformacji w wątrobie w postaci (60-80%) licznych metabolitów. Niektóre z nich są aktywne farmakologicznie. Biologiczny okres półtrwania chinidyny waha się u różnych osób w granicach 5-12 h. Wydłuża się on poza te granice u chorych z marskością wątroby, niewydolnością serca oraz u osób w podeszłym wieku. Chinidyna wiąże się w 70-95% z białkami osocza, zwłaszcza z albuminami. Działa więc znacznie silniej toksycznie u chorych z hipoproteinemią.
96
Działania niepożądane i toksyczne. U 4% leczonych chinidyna występuje utrata przytomności. Jej przyczyną jest występowanie napadów tachyarytmii pochodzenia komorowego. Często występują nudności i wymioty (21%), biegunka (40%), szum w uszach i zawroty głowy (11%). Rzadko u chorych występuje idiosynkra-zja, charakteryzująca się wysypką skórną, gorączką, trombocytopenią, niedo-krwistością hemolityczną, ciężkim uszkodzeniem wątroby. Ponieważ takie nieprzewidziane niebezpieczeństwo zagraża, przed podaniem dawki leczniczej należy podać doustnie dawkę próbną, wynoszącą 50-100 mg siarczanu chinidyny. Innym bardzo ciężkim powikłaniem może być wystąpienie napadowego częstoskurczu komorowego, grożącego śmiercią.
Interakcje. Chinidyna potęguje działanie leków porażających mięśnie prążkowane. Rezerpina i saluretyki mogą zwiększyć jej toksyczność. Sole glinu i magnezu, stosowane jako leki neutralizujące, zmniejszają działanie chinidyny.
Chinidyna zwiększa stężenie w osoczu równocześnie podawanej digoksyny. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany. Stwierdzono jednak, że stężenie digoksyny zwiększa się wprost proporcjonalnie do wielkości podanej dawki chinidyny. Chinidyna nie zmienia absorpcji digoksyny z przewodu pokarmowego, ale zmniejsza jej klirens nerkowy i pozanerkowy. Stosując digoksynę równocześnie z chinidyna należy sobie zdawać sprawę z możliwości wystąpienia zatrucia digoksyną.
Przeciwwskazania. Wystąpienie bloku 11� oraz bloku zupełnego, ciężka niewydolność serca, niemiarowości wywołane glikozydami naparstnicy.
Zastosowanie lecznicze. Profilaktyka napadowego migotania i trzepotania przedsionków oraz niemiarowości pochodzenia komorowego. Zespół WPW. Trzepotanie, migotanie przedsionków, napadowa tachykardia pochodzenia nad-komorowego. Obecnie jednak w wymienionych niemiarowościach znacznie częściej stosuje się kardiowersję elektryczną, a chinidynę profilaktycznie przed nawrotem niemiarowości usuniętej kardiowersją. Ostatnio przeprowadzone kontrolowane badania kliniczne wykazały dużą skuteczność chinidyny w leczeniu przewlekłych, lecz nie nagłych i zagrażających życiu, niemiarowości pochodzenia komorowego.
Preparaty i dawkowanie
Chinidinum sulfuricum, draż. 200 mg.
Początkowo podaje się 200-400 mg co 4 h (a nawet co 2 h) 5-6 dawek w celu szybkiego uzyskania stężenia terapeutycznego, a następnie 1,0-2,4/24 h w dawkach podzielonych co 4-6 h.
Preparaty o przedłużonym działaniu, zawierające disiarczan chinidyny, wystarczy podawać co 12 h. Są to: Chinidin Duriles lub Kinidin Durules.
5.2.1.2. Prokainamid
Właściwości farmakologiczne. Działanie i jego mechanizm są podobne do właściwości chinidyny. Prokainamid zmniejsza więc automatyzm serca, przedłuża czas Przewodzenia impulsów i zwiększa okres refrakcji. U chorych z uszkodzonym węzłem zatokowo-przedsionkowym prokainamid zwiększa przewodzenie węz-towo-przedsionkowe.

Losy w organizmie. Prokainamid wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, łączy się nieznacznie (w 15%) z białkami osocza. W wątrobie ulega biotransformacji przez acetylację do N-acetyloprokainamidu. Ten metabolit jest odpowiedzialny za działanie przeciwarytmiczne prokainamidu. Z powodu różnic genetycznych u jednych chorych acetylacja prokainamidu zachodzi szybciej i działanie farmakologiczne jest silniejsze, u innych wolniejsze. Lek wydala się przez nerki w 50% w postaci nie zmienionej oraz 7-24% jako N-acetylo-prokainamid.
Biologiczny okres półtrwania wynosi 2,5-5 h. Parametry farmakokinetyczne prokainamidu zmieniają się w stanach chorobowych. W okresie wczesnym zawału serca występuje wyraźne zmniejszenie wchłaniania leku z przewodu pokarmowego. Dlatego też, jeśli istnieje potrzeba jego zastosowania w pierwszych godzinach po dokonaniu się zawału, należy go podać pozajelitowe. U chorych z niewydolnością serca i azotemią pochodzenia nienerkowego występuje bardzo znaczne przedłużenie biologicznego okresu półtrwania leku na skutek zmniejszenia się klirensu nerkowego. Ponieważ wydalanie prokainamidu i jego metabolitów odbywa się głównie przez nerki, w niewydolności tego narządu występuje przedłużenie biologicznego okresu półtrwania do 7-11 h.
Działania niepożądane i toksyczne. Po podaniu doustnym dużych dawek może występować utrata łaknienia, nudności lub biegunka. Rzadziej występują wysypki skórne, agranulocytoza i zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego. Należy unikać szybkiego podawania dożylnego, gdyż grozi ono niewydolnością serca, blokiem przewodzenia, niemiarowością, co może prowadzić do śmierci. Po długotrwałym stosowaniu prokainamidu u 30% leczonych chorych stwierdzono objawy podobne do występujących w toczniu rumieniowatym rozsianym. Prokainamid jest mniej toksycznym lekiem w porównaniu z chinidyną.
Przeciwwskazania. Blok przedsionkowo-komorowy, stwierdzenie w EKG poszerzenia zespołu QRS, ciężka niewydolność nerek. Prokainamid daje niekorzystne interakcje ze środkami zwiotczającymi oraz antybiotykami aminoglikozydowy-mi, nasilając działanie porażające mięśnie prążkowane przez te leki. Przeciwwskazaniami względnymi są bloki śródkomorowe i dychawica oskrzelowa.
Zastosowanie lecznicze. Prokainamid stosuje się w zaburzeniach rytmu, w których stosuje się chinidynę, nawet u chorych, którzy już na chinidynę nie reagują, a ponadto w niemiarowościach komorowych, z wyjątkiem wywołanych glikozyda-mi nasercowymi.
Preparaty i dawkowanie
Procainamidum, tabl. 250 mg.
Procainamid, amp. 500 mg/5 ml.
Procainamide Durules, tabl. 500 mg o przedłużonym (do 12 h) działaniu.
Dawkowanie doustne rozpoczyna się od stosowania przeciętnie 500 mg co 2 h, 4-6 takich dawek, następnie dawka podtrzymująca 500 mg co 4-6 h. Domięśniowo 500 mg leku rozpuszczonego w 5-10 ml 5% roztworu glukozy co 6 h. Dożylnie bardzo powoli, pod kontrolą EKG i ciśnienia krwi, 100 mg. Dawki te można powtarzać w odstępach 5 min do ustąpienia niemiarowości lub wystąpienia pierwszych objawów toksycznych. Po ustąpieniu niemiarowości stosuje się prokainamid we wlewie dożylnym, z przeciętną prędkością 4 mg/min, w celu uzyskania stałego stężenia terapeutycznego leku w osoczu.
98
5.2.1.3. Dizopiramid
Właściwości farmakologiczne. Dizopiramid wywiera podobne do chinidyny działanie farmakologiczne, tłumaczone podobnym do niej mechanizmem działania. U człowieka dizopiramid przedłuża okres refrakcji przedsionków, natomiast skraca go w węźle przedsionkowo-komorowym. Hamuje on także automatyzm węzła zatokowo-przedsionkowego, przedłuża okres refrakcji komór. Wywiera wyraźne działanie cholinolityczne.
Losy w organizmie. Lek dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego, jest słabo biotransformowany w wątrobie. Wydala się w postaci nie zmienionej w 50-60% z moczem, w 5% z kałem. Biologiczny okres półtrwania wynosi ok. 5 h, a u chorych z uszkodzoną czynnością nerek wzrasta do 9-43 h, odwrotnie proporcjonalnie do zmniejszenia się klirensu kreatyniny. U tych chorych konieczne jest stosowanie dawek mniejszych od przeciętnych lub wydłużenie odstępu pomiędzy dawkami.
Działania niepożądane i toksyczne. Dizopiramid jest lepiej tolerowany niż chinidyną. Najczęstszym działaniem niepożądanym jest działanie cholinolityczne. Może wywołać w rzadkich przypadkach niewydolność serca.
Przeciwwskazania. Wstrząs kardiogenny, obrzęk płuc, objawy zaawansowanej niewydolności serca, blok zupełny przedsionkowo-komorowy.
Zastosowanie lecznicze. Ostre i przewlekłe zaburzenia rytmu pochodzenia przedsionkowego i komorowego o różnej etiologii. Profilaktyka niemiarowości w przebiegu zawału serca, zapobieganie nawrotom migotania przedsionków.
Preparaty i dawkowanie
Disocor, kaps. 100 mg.
Początkowo podaje się przeciętnie 400-800 mg/24 h w dawkach podzielonych co 6 h, dawka potrzymująca przeciętnie 300 mg/24 h w dawkach podzielonych co 8 h.
5.2.1.4. Ajmalina
Jest jednym z alkaloidów Rauwolfia. Ma podobne działanie farmakologiczne do chinidyny. Jest mniej toksyczna. Stosuje się w niemiarowościach pochodzenia przedsionkowego, komorowego oraz wywołanych zatruciami glikozydami nasercowymi. Nie należy jej stosować u kobiet w ciąży, u chorych z częściowym lub całkowitym blokiem serca. Przeciwwskazaniem względnym jest niewydolność serca, niedawno przebyte zapalenie mięśnia sercowego. Jest stosowana doustnie, przeciętnie 150-300 mg/24 h, doodbytniczo 150 mg/24 h w dawkach podzielonych. Dożylnie wstrzykuje się powoli, nie krócej niż 5 min, 50 mg jednorazowo, do 150 mg/24 h lub we wlewie po rozcieńczeniu w 500 ml izotonicznego roztworu chlorku sodowego lub 10% roztworu glukozy z prędkością przeciętną 60 kro-pli/min w dawce 3 mg/kg mc., maksymalnie do 400 mg. Pochodna ajmaliny, Prajmalina (Neo-Gilurytmal) ma lepszą dostępność biologiczną.
Preparaty i dawkowanie
Gilurytmal, draż. 50 mg, 100 mg, czopki 50 mg, amp. 50 mg/2 ml do stosowania domięśniowego, 50 mg/10 ml do stosowania dożylnego.
7. 99
5.2.1.5. Propafenon
Jest nowym lekiem o działaniu podobnym do chinidyny i dodatkowo słabym działaniu adrenolitycznym oraz słabym działaniu blokującym kanały wapniowe. Stosuje się go w leczeniu częstoskurczu pochodzenia komorowego i migotania komór, którym nie udało się zapobiec za pomocą innych leków stosowanych w niemiarowościach komorowych. Wydłuża on okres refrakcji przedsionków i komór. U 12% chorych wywołuje działania niepożądane: utratę łaknienia nudności, wymioty, zaburzenia widzenia, spadek ciśnienia krwi, ujemne działanie inotropowe na mięsień sercowy. Lek jest stosowany jako preparat Prolekofen lub Rytmonorm przeciętnie doustnie 150 mg co 4 h, dożylnie 0,5-1 mg/kg mc.
5.2.2. GRUPA IB. LEKI ZMNIEJSZAJĄCE CZAS TRWANIA POTENCJAŁU CZYNNOŚCIOWEGO
5.2.2.1. Lidokaina
Właściwości farmakologiczne. Lidokaina zmniejsza automatyzm komórek mięśniowych przewodzących serca na skutek zwiększenia przepływu jonów potasowych do ich wnętrza. Skraca czas trwania potencjału czynnościowego tych komórek i komórek roboczych serca, zmniejsza okres refrakcji komórek mięśniowych przewodzących serca (Purkinjego). Lidokaina nie zmienia szybkości przewodzenia impulsów w tych komórkach.
Losy w organizmie. Lidokaina jest metabolizowana w 70% już w czasie tzw. pierwszego przejścia przez wątrobę. Wykryto, że jeden z metabolitów lidokainy wywiera działanie przeciwarytmiczne i drgawkotwórcze podobne do działania | macierzystego leku. Tylko 3% lidokainy wydala się z moczem w postaci nie | zmienionej. Biologiczny okres półtrwania wynosi 2 h. Może wyraźnie się zwiększyć w chorobach przebiegających ze zmniejszonym przepływem wątrobowym, szczególnie w niewydolności serca.
Działania niepożądane i toksyczne. Głównymi objawami toksycznymi są drgawki, blok serca, podciśnienie oraz porażenie ośrodka oddechowego. Niepożądanymi objawami są parestezje, nudności i drżenia. U chorych z niewydolnością serca lub ciężkim uszkodzeniem wątroby objawy toksyczne występują często po przeciętnie stosowanych dawkach leczniczych. Wymaga to zmniejszenia dawek lub wydłużenia odstępu ich podawania.
Przeciwwskazania. Względnymi przeciwwskazaniami są: blok 11� i III0 oraz skłonność do drgawek, miastenia i ciężkie uszkodzenie wątroby. Lidokaina stosowana równocześnie z prokainamidem, chinidyną lub propranololem nasila kardiodepresyjne działanie tych leków.
Zastosowanie lecznicze. Niemiarowości komorowe o różnej etiologii. Jest lekiem pierwszego wyboru w ostrych ciężkich niemiarowościach komorowych zagrażających życiu ze względu na skuteczność, szybkie działanie i względne bezpieczeństwo. Badania wykonane za pomocą metaanalizy wykazały, że lidokaina stosowana profilaktycznie nie zmienia śmiertelności spowodowanej zawałem, zaś stosowana
100
leczniczo u chorych z nie powikłanym arytmią zawałem serca może zwiększyć śmiertelność. Ma ponadto zastosowanie w niemiarowościach występujących na skutek zatrucia glikozydami nasercowymi.
Preparaty i dawkowanie
Lignocainum hydrochloricum, amp. 2 ml.
Xylocain, amp. 2 ml, fioł. 10 ml (l ml = 10 lub 20 mg lidokainy)
Xylocard, fl. 20 ml 5% roztwór do wlewów.
Stosuje się początkowo wstrzyknięcie 50-100 mg lidokainy, a następnie, z powodu bardzo krótkiego działania, stały wlew dożylny z prędkością 1,5-4 mg/min. Jeśli nastąpi nawrót niemiarowości w czasie wlewu dożylnego, należy wstrzyknąć 25-50 mg lidokainy, nie pr/erywając wlewu. U chorych z ciężkim uszkodzeniem wątroby prędkość wlewu po podaniu dawki wstępnej należy zmniejszyć o połowę.
5.2.2.2. Fenytoina
Właściwości farmakologiczne. Fenytoina zmniejsza czynność elektryczną komórek Purkinjego, dlatego wygasza impulsy powstające w miejscach ektopo-wych i spowodowane zatruciem glikozydami naparstnicy. Nie wpływa na pobudliwość ani na okres refrakcji mięśni przedsionków, komór i układu przewodzącego. Nie zmienia lub zwiększa szybkość przewodzenia w węźle przedsion-kowo-komorowym oraz w komórkach mięśniowych przewodzących serca (włóknach Purkinjego). Nie wpływa lub zmniejsza czas przewodzenia przedsionko-wo-komorowego. Hamuje kurczliwość mięśnia sercowego, lecz w znacznie mniejszym stopniu niż chinidyną lub prokainamid. Powoduje rozszerzenie naczyń obwodowych.
Losy w organizmie. Fenytoina ulega biotransformacji w 95% w wątrobie. Ponieważ ten lek podlega prawom kinetyki nieliniowej (zerowej), jego biologiczny okres półtrwania zwiększa się ze wzrostem stężenia leku w surowicy. Istnieją bardzo znaczne różnice indywidualne zależności stężenia leku w surowicy od dawki. U chorych z genetycznie uwarunkowanym szybkim lub wolnym metabolizmem leku przeciętnie stosowane dawki mogą być odpowiednio nieskuteczne lub toksyczne. Fenytoina w 93% wiąże się z białkami surowicy. W niewydolności wątroby, której towarzyszy hipoproteinemia i zmniejszenie biotransformacji leku, -większa się niebezpieczeństwo toksycznego działania fenytoiny.
Działania niepożądane i toksyczne. Oczopląs, ataksja, stan przedśpiączkowy, znaczny spadek ciśnienia krwi, zatrzymanie oddechu, czynności serca, blok serca lub migotanie komór są ciężkimi powikłaniami stosowania fenytoiny. Do innych działań niepożądanych należą nudności, zawroty głowy, wysypki skórne, przerost dziąseł, niedokrwistość megaloblastyczna, leukopenia, agranulocytoza, zaburzenie czynności nerwów obwodowych, hiperglikemia.
Interakcje. Fenytoina powoduje szkodliwe interakcje z izoniazydem, fenyl-butazonem, lekami ataraktycznymi, neuroleptycznymi, dikumarolem i alkoholem.
Przeciwwskazania. Uczulenie, ostra niewydolność wątroby i nerek, ciąża, blok '�'erca, ciężka cukrzyca.
101Zastosowanie lecznicze. Głównym wskazaniem są niemiarowości wywołane glikozydami nasercowymi. Jej zastosowanie w innych niemiarowościach pochodzenia komorowego jest ograniczone. W czasie leczenia fenytoiną jest wskazane oznaczanie jej stężenia w osoczu.
Preparaty i dawkowanie
Phenytoinum, tabl. 100 mg.
Epanutin, amp. 250 mg/5 ml.
W stanach naglących stosuje się dożylnie 50-100 mg co 5 min do czasu opanowania niemiarowości, lub gdy osiągnie się dawkę l ,0 lub do czasu wystąpienia objawów toksycznych. Doustnie 500 mg-1,0 g/24 h przez 2 dni, następnie do 400 mg/24 h. Dawkowanie musi być dobierane indywidualnie. Najlepszym sposobem jest na razie mało dostępne w Polsce stosowanie fenytoiny pod kontrolą stężenia leku w surowicy, oznaczanego za pomocą metody immunofluorescencyjnej.
5.2.2.3. Meksyletyna
Jest lekiem o budowie chemicznej i działaniu podobnym do lidokainy. Można ją stosować doustnie, gdyż wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego. Biologiczny okres półtrwania leku wynosi 10,2+0,8 h u zdrowych ochotników, u chorych zaś z niemiarowościami zwiększa się do 18,7+ 1,8 h. Lek jest w 90% metabolizowany w wątrobie. Działanie toksyczne leku po stosowaniu doustnym jest niewielkie, objawia się drżeniami mięśniowymi i nudnościami. Natomiast działanie toksyczne meksyletyny po podaniu dożylnym jest podobne i występujące równie często, jak po lidokainie. Meksyletyna jest stosowana zapobiegawczo doustnie po opanowaniu ciężkich niemiarowości pochodzenia komorowego lub zatrucia glikozydami nasercowymi. Stosuje się najpierw dawkę nasycającą 400-600 mg, a następnie 150-300 mg co 6-8 h.
Rzadziej jest stosowana dożylnie, gdyż często powoduje znaczny rzadkoskurcz i hipotensję. Dawka dożylna początkowo wynosi 50-200 mg podanych w ciągu 10 min, po 0,5 h podaje się 250 mg, po następnych 2,5 h znowu 250 mg lub wlew dożylny z prędkością l mg/min.
Preparaty
Mexitil, kaps. 50 mg, 200 mg, amp. 250 mg/10 ml.
5.2.2.4. Tokainid
Podobnie do meksyletyny jest analogiem lidokainy stosowanym doustnie. Jest lekiem mało toksycznym. Stosuje się 400-600 mg co 8-12 h. W ciężkich niemiarowościach komorowych lek stosuje się najpierw dożylnie w dawkach 500-750 mg powoli w ciągu 15-30 min, a po opanowaniu stanu ostrego stosuje się go doustnie.
Preparaty
Tonocard, tabl. powl. 400 mg, 600 mg, amp. 50 mg/ml.
102
5.2.2.5. Apryndyna
Ąpryndyna zmniejsza przewodzenie w węźle przedsionkowo-komorowym i automatyzm serca. Z tego powodu głównie stosowana w skurczach przedwczesnych pochodzenia komorowego i częstoskurczu komorowym oraz zespole Wolf-fa-Parkinsona-White'a. Łączy się w 85-95% z białkami krwi. Jest prawie całkowicie metabolizowana w wątrobie. Działa kardiotoksycznie i neurotoksycz-nie. Biologiczny okres półtrwania wynosi 20-30 h. Stosowana dożylnie 20-25 mg co 2 min, maksymalnie do 150 mg. Doustnie, nasycające 200-400 mg, następnie 100-200 mg/24 h.
Preparaty
Fibocii, Fiboran, kaps. 50 mg, fioł. 20 ml (l ml = 10 mg).
5.2.3. GRUPA I�. LEKI NIE WPŁYWAJĄCE NA CZAS TRWANIA POTENCJAŁU CZYNNOŚCIOWEGO
5.2.3.1. Enkainid
Działa podobnie do lidokainy. Podany dożylnie w dawce 0,6-0,9 mg/kg mc. wydłuża czas trwania zespołu QRS, nie zmieniając przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym oraz czasu refrakcji przedsionków, komór i węzła przedsionkowo-komorowego. Natomiast po podaniu doustnym stwierdzono u chorych wyraźne zmniejszenie przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym i pęczku przedsionkowo-komorowym oraz przedłużenie czasu refrakcji przedsionków, komór oraz dodatkowych połączeń mięśni przedsionkowo-komo-rowych. Lek ten jest biotransformowany w wątrobie do dwu metabolitów o działaniu farmakologicznym podobnym do związku macierzystego.
Enkainid stosuje się głównie w niemiarowościach pochodzenia komorowego, zespole WPW, a także w niemiarowościach pochodzenia nadkomorowego.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi leku są nudności, bóle i zawroty głowy, osłabienie.
U 11 % chorych stwierdzono nasilenie niemiarowości.
Enkainid stosuje się doustnie w dawkach dobowych 75-240 mg podzielonych na 3-4 dawki jednorazowe. Niektórzy polecają rozpoczęcie leczenia od podawania jednorazowo 25 mg leku co 6 h przez 2 doby, a następnie stopniowe zwiększanie dawek: 35, 50 i 60 mg podawanych co 6 h. W ciężkich niemiarowościach komorowych lek podaje się dożylnie powoli w ciągu 15-20 min w dawce l mg/kg mc.
5.2.3.2. Flekainid
Flekainid, należący do bardzo silnych leków przeciwarytmicznych, wiąże się silnie z kanałem sodowym. Dzięki temu hamuje szybkość powstawania fazy zerowej Potencjału czynnościowego, zmniejsza amplitudę tego potencjału. Ponadto hamu-jc on przewodzenie impulsów w mięśniu sercowym oraz zmniejsza kurczliwość
103
serca. Lek wchłania się bardzo dobrze z przewodu pokarmowego, w bardzo niewielkim stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Biologiczny okres pół-trwania wynosi 11-22 h. Około 50% podanego leku łączy się z białkami osocza.
Flekainid stosuje się w leczeniu niemiarowości komorowych, głównie skurczów przedwczesnych pochodzenia komorowego. Lek stosuje się co 12 h po 100 mg, zwiększając dawki jednorazowe co 3 dni do 200, 250 i 300 mg. Dożylnie we wstrzyknięciu trwającym nie krócej niż 5 min 50-100 mg jednorazowo, dawka dobowa do 300 mg. Ostatnio opisano wystąpienie po flekainidzie i enkainidzie ciężkich arytmii komorowych, dlatego znacznie ograniczono jego stosowanie i poddano ponownie badaniom klinicznym.
5.2.3.3. Lorkainid
Działa podobnie do lidokainy i meksyletyny. Zmniejsza szybkość powstawania potencjału czynnościowego i przewodzenia, wydłuża czas refrakcji. Podany doustnie wchłania się w bardzo różnym stopniu u poszczególnych chorych, gdyż jest różnie szybko rozkładany w wątrobie. Biologiczny okres półtrwania leku wynosi 8 h. Lek jest biotransformowany do norlorkainidu, który działa podobnie do związku macierzystego, lecz różni się od niego znacznie dłuższym biologicznym okresem półtrwania wynoszącym 27 h. Lorkainid stosuje się w zapobieganiu i leczeniu skurczów przedwczesnych i częstoskurczu pochodzenia komorowego. Wywołuje działania niepożądane: zaburzenia snu, zawroty głowy, zlewne poty, zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
Lorkainid stosuje się doustnie, rozpoczynając od dawek jednorazowych 100 mg stosowanych co 12 h. Ze względu na możliwość kumulacji aktywnego metabolitu leku dawki mogą być zwiększane o 100 mg/24 h w odstępach tygodniowych. Największa dawka dobowa nie powinna przekraczać 400 mg. W ciężkich niemiarowościach komorowych lek podaje się we wlewie dożylnym w dawce 10-20 mg/min do ustąpienia zaburzeń lub osiągnięcia dawki 150 mg.
5.2.3.4. Morycyzyna
Jak dotąd okazała się lekiem bezpieczniejszym od wymienionych powyżej, rzadziej wywołuje działanie proarytmiczne.
Zmniejsza przewodnictwo w węźle przedsionkowo-komorowym i komorach serca. Działa inotropowo ujemnie. Jest w 99% biotransformowana w wątrobie do kilkudziesięciu metabolitów. Z działań niepożądanych może wywoływać proaryt-mię, blok serca, nudności, wymioty i zawroty głowy. Cymetydyna, hamując jej metabolizm, nasila jej toksyczność. Morycyzyna zwiększa stężenie teofiliny w osoczu, może więc zwiększyć częstość objawów niepożądanych obserwowanych po teofilinie.
Morycyzynę stosuje się w ciężkich zaburzeniach rytmu komorowego w dawkach początkowych 200 mg co 8 h, a następnie zwiększając dawki o 50 mg co 3 dni dochodzi się do dawek 300 mg co 8 h.
104
5.3. GRUPA II. LEKI p-ADRENOLITYCZNE
pziałanie przeciwarytmiczne tej grupy leków jest spowodowane przede wszystkim yapobieganiem działaniu amin katecholowych na mięsień sercowy przez blokadę receptorów p-adrenergicznych. Niektóre leki p-adrenolityczne mają ponadto właściwości stabilizujące błony komórkowe, a więc chinidynopodobne. Cechy te mają mniejsze znaczenie w zapobieganiu i leczeniu niemiarowości niż wpływ na receptory p-adrenergiczne. Leki tej grupy zmniejszają przewodzenie w układzie automatycznym, zwiększają okres refrakcji w węźle przedsionkowo-komorowym, dlatego też znalazły zastosowanie w zapobieganiu i leczeniu niemiarowości pochodzenia nadkomorowego, w zespole WPW.
Mają one ważne znaczenie jako leki przeciwarytmiczne w chorobach i stanach charakteryzujących się wzmożonym napięciem układu adrenergicznego, a więc w nadczynności gruczołu tarczowego, guzie chromochłonnym nadnerczy, w niemiarowościach w przebiegu znieczulenia wywołanego za pomocą halotanu, ponadto w niemiarowościach spowodowanych dużym wysiłkiem fizycznym lub stanem emocjonalnym. Leki te są często skuteczne również w niemiarowości pochodzenia komorowego, będącej powikłaniem dusznicy bolesnej lub zawału serca. Wiele obserwacji klinicznych wskazuje na to, że wielomiesięczne stosowanie leków (3-adrenolitycznych zapobiega powstawaniu zawału serca. W leczeniu i zapobieganiu niemiarowości stosuje się wszystkie leki p-adrenolityczne dokładnie opisane w rozdz. 4.
5.4. GRUPA III. LEKI ZWIĘKSZAJĄCE CZAS TRWANIA POTENCJAŁU BŁONOWEGO
5.4.1. AMIODARON
Lek ten ma wielostronne działanie na układ krążenia. Działanie przeciwarytmiczne amiodaronujest konsekwencją przedłużenia czasu trwania potencjału błonowego wszystkich tkanek mięśnia sercowego oraz zahamowania fazy czwartej potencjału czynnościowego. Amiodaron rozszerza naczynia wieńcowe i powoduje zmniejszenie oporów naczyniowych na obwodzie. Działa antagonistycznie na receptory a- i p-adrenergiczne. Nie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego. Ponieważ amiodaron ma podobną budowę chemiczną do trijodotyroniny, zaburza metabolizm tego hormonu, jak też i tyroksyny. Dlatego może wywołać nadczynność lub niedoczynność gruczołu tarczowego.
Z opisu działania farmakologicznego amiodaronu wynikają następujące cechy kliniczne leku. Jest on skuteczny w niemiarowościach różnego pochodzenia, także w migotaniu komór. Można go stosować u chorych z współistniejącą, nawet ciężką, niewydolnością serca. Ponieważ zmniejsza zapotrzebowanie serca na tlen, zapobiega napadom dusznicy bolesnej. Lek wchłania się w bardzo różnym stopniu u poszczególnych chorych, ulega znacznej kumulacji w organizmie, jest bowiem bardzo Powoli wydalany. Biologiczny okres półtrwania wynosi ok. 30 dni. Lek odkłada się w postaci drobnych złogów w rogówce, które znikają po jego odstawieniu.
ins
Działanie przeciwarytmiczne amiodaronu utrzymuje się do 150 dni po jego odstawieniu. W czasie jego stosowania u ludzi pojawiają się następujące zmiany elektrokardiograficzne: zaburzenia załamka T, pojawianie się załamka U, przedłużenie odstępu QT. Lek wywołuje liczne objawy niepożądane, których można uniknąć za pomocą indywidualnego doboru dawkowania i wnikliwej obserwacji chorych. Najczęściej występują zaburzenia żołądkowo-jelitowe (17%), bezsenność (11%), zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (5%), np. zaburzenia pamięci, drżenia, ataksja, zaburzenia widzenia (3%). Lek jest przeciwwskazany u chorych z rzadkoskurczem i zaburzeniami przewodzenia.
Amiodaron wywołuje szkodliwe interakcje z warfaryną, digoksyną, chinidyną, prokainamidem i apryndyną.
W stanach ciężkich w przebiegu niemiarowości komorowych i nadkomorowych lek stosuje się powoli (2-3 min) dożylnie w dawce 0,3-0,45 mg/kg mc. W leczeniu długotrwałym amiodaron podaje się doustnie, różnicując dawki w zależności od rodzaju niemiarowości: w częstoskurczu nadkomorowym 100-150 mg co 12 h;
w migotaniu przedsionków 150-200 mg co 12 h; w częstoskurczu komorowym 350 mg co 12 h, maksymalnie do 2,0 g/24 h w dawkach podzielonych. U chorych z zagrażającymi niemiarowościami komorowymi podaje się najpierw 800 mg/24 h przez 4-6 tygodni, a następnie dawkę podtrzymującą 600 mg/24 h.
Amiodaron, mimo że wywiera działania niepożądane, okazał się, na podstawie wieloletnich obserwacji klinicznych, silnym lekiem zapobiegającym powstawaniu i nawrotom ciężkich, grożących życiu niemiarowości pochodzenia komorowego.
Stosuje się go doustnie przez pierwszy tydzień 600 mg w 3 dawkach podzielonych co 8 h, dawka podtrzymująca wynosi 200-400 mg/24 h.
Preparaty
Cordarone, tabl. 200 mg, amp. 150 mg. Opacorden, tabl. powl. 200 mg.
5.4.2. BRETYLIUM
Właściwości farmakologiczne. Z klinicznego punktu widzenia bretylium ma obecnie znaczenie jedynie jako lek przeciwarytmiczny. Zaniechano bowiem jego stosowania jako leku obniżającego ciśnienie krwi po wprowadzeniu wielu nowych leków hipotensyjnych. W stężeniach leczniczych bretylium przedłuża czas trwania potencjału czynnościowego w komorach serca, nie zmieniając go w przedsionkach. Słabo natomiast przedłuża czas trwania tego potencjału w częściach mięśnia sercowego, w których nastąpił zawał, gdzie potencjał czynnościowy jest wydłużony na skutek niedokrwienia. Dzięki temu zmniejsza różnicę w czasie trwania potencjału czynnościowego pomiędzy nie uszkodzonymi komórkami mięśnia sercowego oraz komórkami, w których wystąpiły zmiany martwicze. Ten sposób działania ma istotne znaczenie w zapobieganiu migotaniu komór.
Bretylium nie zmienia szybkości przewodzenia w komórkach mięśniowych przewodzących serca ( włóknach Purkinjego) i mięśniach komorowych. Zwiększa również okres refrakcji. Nie zmniejsza kurczliwości mięśnia sercowego człowieka, może ją nawet przejściowo zwiększać na skutek wyrzutu noradrenaliny z zakończeń adrenergicznych, mogącego wystąpić w początkowej fazie działania leku.
inń
Zmiany elektrokardiograficzne zaobserwowane u człowieka po stosowaniu bretylium charakteryzują się zwiększeniem odstępów PR oraz QT bez zmian w czasie trwania zespołu QRS.
Opisane działanie bretylium na mięsień sercowy, z którego wynika jego główne zastosowanie jako leku w zapobieganiu i znoszeniu niemiarowości pochodzenia komorowego, jest wypadkową bezpośredniego działania leku na mięsień sercowy oraz jego działania na zakończenia presynaptycznych neuronów adrenergicznych. Bretylium działa dwufazowo na te zakończenia. Najpierw powoduje uwalnianie noradrenaliny z tych zakończeń, wywołane normalnie dopływającymi impulsami elektrycznymi, a następnie je hamuje.
Losy w organizmie. Bretylium wchłania się słabo i nieregularnie z przewodu pokarmowego, natomiast dobrze z tkanki mięśniowej. Wydala się przez nerki w stanie nie zmienionym. Biologiczny okres półtrwania leku wynosi 6-10 h, wydłuża się u chorych z niewydolnością nerek.
Działania niepożądane. Głównym objawem niepożądanym jest gwałtowna hipotensja, dlatego też stosując lek pozajelitowe chory powinien być w pozycji leżącej i należy często kontrolować ciśnienie krwi. Po szybkim wstrzyknięciu dożylnym leku mogą wystąpić nudności i wymioty. Po długotrwałym doustnym podawaniu leku zaobserwowano obrzęk i bolesność ślinianki przyusznej.
Zastosowanie lecznicze. Bretylium stosuje się głównie w niemiarowościach pochodzenia komorowego zagrażających życiu, niewrażliwych na lidokainę, prokainamid lub inne leki.
Preparaty
Bretylium tosilate, Bretylol, Bretylate. Preparaty przeznaczone do podawania domięśniowego lub dożylnego zawierają 500 mg leku w 10 ml wody lub 100 mg leku w 2 ml wody.
Podawanie domięśniowe: dawka nasycająca 600-900 mg, następnie 200 mg co 1-2 h do ustąpienia niemiarowości lub do osiągnięcia dawki dobowej 2,0 g. Przeciętne dawki podtrzymujące wynoszą 5 mg/kg mc. co 6-8 h. Podawanie dożylne: w stanach zagrażających życiu 500 mg leku należy rozcieńczyć do objętości 50 ml i wstrzykiwać w dawkach 5-10 mg/kg mc. w ciągu 10-20 min. W czasie zabiegów resuscytacyjnych u chorego z migotaniem komór szybko wstrzykuje się nie rozcieńczony roztwór leku w dawce 5 mg/kg mc., powtarzając w razie potrzeby tę dawkę co 15-30 min, me przekraczając jednak dawki całkowitej 30 mg/kg mc. Podawanie doustne: stosuje się u chorych z nawracającymi okresami częstoskurczu komorowego w dawkach 200-400 mg co 3 h w stanach nie zagrażających życiu. Ten sposób podawania leku stosuje się rzadko ze względu na jego słabą i nieregularną wchlanialność z przewodu pokarmowego. W pierwszym okresie podawania doustnego mogą wystąpić napady podciśnienia ortostatycznego. W miarę upływu czasu podawania leku występuje tolerancja na to działanie niepożądane, bez ''rnniejszenia działania przeciwarytmicznego.
5.5. GRUPA IV. ANTAGONIŚCI WAPNIA
55.1. WERAPAMIL
-lest głównym przedstawicielem leków z grupy antagonistów wapnia, stosowanym w leczeniu niemiarowości serca. Mechanizm jego działania przeciwaryt-nlicznego zależy od hamowania powstawania impulsów w węźle zatokowo-przed-
107
stonkowym, zmniejszenia przewodzenia impulsów w układzie automatycznym serca, najsilniej w węźle przedsionkowo-komorowym, przedłużenia okresu refrakcji.
Ponadto werapamil działa inotropowo ujemnie oraz rozszerza naczynia krwionośne obwodowe i wieńcowe. Wszystkie te działania leku są spowodowane zmniejszeniem powolnego prądu wapniowego, a więc hamowaniem fazy drugiej potencjału czynnościowego serca oraz zmniejszeniem stężenia wolnych jonów wapniowych w komórkach roboczych mięśnia sercowego, jak też w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych.
Lek dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego. Znaczna jego część jest metabolizowana już w czasie pierwszego przejścia przez wątrobę, stąd stosuje się 12 razy więcej leku doustnie niż dożylnie. Biologiczny okres półtrwania wynosi 4-7 h.
Działania niepożądane i toksyczne. Występują najczęściej po podaniu dożylnym. Są to: częstoskurcz, blok serca, hipotensja, niewydolność serca spowodowana silnym działaniem inotropowym ujemnym. Ze względu na wymienione działanie inotropowo ujemne nie należy go podawać równocześnie z glikozydami naser-cowymi oraz lekami p-adrenolitycznymi.
Werapamil jest obecnie stosowany głównie w ostrych niemiarowościach nad-komorowych oraz w chorobie wieńcowej. Działa także w niemiarowościach komorowych wywołanych chorobą niedokrwienną serca. Stosowany powoli (2-3 min) dożylnie w dawkach 5-10 mg, przeciętnie 0,1 mg/kg mc., doustnie 40-120 mg co 8 h.
Inne leki z grupy antagonistów wapnia (pochodne dihydropirydyny, diitiazem) są stosowane głównie w chorobie niedokrwiennej serca oraz chorobie nadciś-nieniowej. Leki te, jak też werapamil, są opisane szczegółowo w rozdz. 7.
Preparaty
Isoptin, draż. 40 mg, 80 mg, amp. 5 mg/2 ml. Isoptin-retard, tabl. powlekane 120 mg, o przedtużonym (12 h) działaniu.
5.6. DZIAŁANIE PROARYTMICZNE LEKÓW
STOSOWANYCH W ARYTMIACH SERCA
Proarytmia jest to nasilenie się istniejącej arytmii albo pojawienie się nowego rodzaju arytmii w czasie stosowania leków przeciwarytmicznych. Zjawisko to może być następstwem przedawkowania leku, a więc pojawienia się we krwi jego stężeń toksycznych, albo objawem nadwrażliwości na lek pojawiającym się bardzo szybko po jego zastosowaniu. Najczęstszym rodzajem proarytmii jest utrwalona arytmia komorowa. Stwierdzono, że występuje ona najczęściej w czasie leczenia lekami przeciwarytmicznymi grupy IŁ: enkainidem i flekainidem. Leki te silnie hamują przewodzenie, nie wywierając znaczącego wpływu na okres refrakcji. Powodują więc duże zaburzenia równowagi pomiędzy okresem refrakcji a okresem przewodnictwa w ognisku arytmogennym. Ten typ arytmii obserwuje się także po stosowaniu propafenonu i amiodaronu. Tę arytmię trudno znieść nawet za pomocą kardiowersji.
108
Częstą proarytmią, występującą w przebiegu stosowania leków przeciwarytmicznych, jest "torsade de points", co oznacza "wirowanie impulsów w różnych ogniskach mieszanych". Charakteryzuje się ona polimorficzną tachykardią komorową z przedłużeniem odstępu Q-T. Najczęściej ten typ arytmii występuje w czasie podawania leków przeciwarytmicznych typu I. Amiodaron wyzwala ten typ arytmii wówczas, gdy stosuje się go równocześnie z lekami przeciwarytmicznymi typu la.
Leki przeciwarytmiczne typu la, a zwłaszcza chinidyna, prokainamid i dizopira-rnid mogą wywołać szczególnie ciężki efekt proarytmiczny w postaci zatrzymania
czynności serca.
Innym rodzajem proarytmii są wyraźne zaburzenia rytmu, szczególnie u chorych z zaburzeniami czynności węzła zatokowo-przedsionkowego, wywołane lekami p-adrenolitycznymi, amiodaronem, flekainidem, propafenonem.
Proarytmie przedsionkowe mogą wywoływać glikozydy nasercowe, leki typu la,
[c i amiodaron.
U osób z utrwaloną tachykardią komorową leki wywołują efekt proarytmiczny w następującym porządku: l) enkainid, flekainid, 2) chinidyna, prokainamid, dizopiramid, propafenon, morycyzyna, 3) amiodaron, meksyletyna, tokainid, leki P-adrenolityczne; te ostatnie są najbezpieczniejsze.
Czynniki ryzyka proarytmii to: napadowa tachykardią komorowa, choroba organiczna serca, głównie z małą (<35%) frakcją wyrzutową komory lewej, w tym także u chorych leczonych glikozydami naparstnicy z wydłużonym odstępem Q-T, przebyte epizody utrwalonej tachykardii komorowej, wczesny
okres po przebytym zawale serca.
Obecnie możliwości przewidywania pojawienia się proarytmii są ograniczone. Arytmogenne działanie danego leku przeciwarytmicznego nie oznacza, że nie pojawi się ono po zastosowaniu innego leku, nawet z tej samej podklasy.
Leczenie, a) doraźne kardiowersja elektryczna, elektrostymulacja, b) stała obserwacja kliniczna i monitorowanie stężenia leku, c) usunięcie czynników sprzyjających proarytmii: bradykardii, niewydolności serca, niedokrwienia, zaburzeń elektrolitowych, d) w dalszej kolejności rozważenie zastosowania innego leku przeciwarytmicznego i możliwości leczenia niefarmakologicznego.
5.7. LEKI STOSOWANE W ZABURZENIACH PRZEWODZENIA
Zaburzenia te charakteryzują się znacznym zmniejszeniem powstawania impulsów u nadawcy rytmu serca lub z blokiem serca. W ciężkich zaburzeniach przewodzenia stosuje się wszczepianie elektrycznego rozrusznika serca.
W częstoskurczu spowodowanym odruchowym pobudzeniem układu choliner-gicznego stosuje się siarczan atropiny w dawkach 0,5-1 mg podskórnie lub
doustnie.
W blokach serca 1� i 11� stosuje się najczęściej leki pobudzające receptory Pi-adrenergiczne, które przyspieszają czynność serca, przewodzenie, pobudliwość rnięśnia sercowego oraz zwiększają siłę jego skurczu. Najczęściej w tym celu stosuje się izoprenalinę lub orcyprenalinę.
109
Izoprenalina ( Isoprenalin, Aludrin). Stosuje się podskórnie lub dożylnie w przeciętnej dawce jednorazowej 0,2 mg lub podjęzykowo 5-15 mg co 6-8 h.
Orcyprenalina (Astmopent, Alupent). Stosuje się podskórnie w przeciętnej dawce jednorazowej 0,5 mg lub w powolnym wstrzyknięciu dożylnym 0,25-
-0,5 mg. Doustnie przeciętnie 20 mg co 6-8 h.
Obydwa leki, działając pobudzająco na receptory p-adrenergiczne, rozszerzają mięśnie gładkie oskrzeli.
Leki wymienione w tym podrozdziale są szczegółowo opisane w rozdziałach poświęconych lekom wpływającym na układ nerwowy współczulny (p. rozdz. l).
Piśmiennictwo
l. Bryson H. M. i wsp.: Propafenone. Drugs, 1993, 45, 85-130. 2. Campbell R. W. F.:
Assessment ofthe risk-benefit ratio for antiarrhythmic drug use. Drugs, 1988, 36, 616-632.
3. Fogel R. /., Podrid P. J.: New insights into proarrhythmia: the role of myocardiał ischemia. J. Myocardiał Ischemia, 1992, 4, 13-29. 4. Frumin H., Kerin N. Z., Rubenfire M.: CIassiUcation of antiarrhythmic drugs. J. Clin. Phannacol., 1989, 29, 387-394. 5. Iseri L. T., Allen B. J., Brodsky M. A.: Magnesium therapy of cardiac arrhythmias in critical-care medicine. Magnesium, 1989, 8, 299-306. 6. Nattel S., Arenal A.: Antiarrhythmic prophylaxis after acute myocardiał infarction. Is lidocaine stiii useful? Drugs, 1993, 45, 9-14. 7. The Cardiac Arrhythmia Supression Triał (CAST). Investigators. Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomizal triał of arrhythmia supression after myocardiał infarction. N. Engl. J. Med., 1989, 321, 406-412. 8. Trusz-Gluza M.: Arytmogenne działanie leków przeciwarytmicznych. Kardiol. Poi., 1991, 34, 41-48. 9. Yaugham WUHams E. M.: Significance ofelassifying antiarrhythmic actions sińce the cardiac arrhythmia supression trial. J. Clin. Phannacol., 1991, 31, 123-135. 10. Yaugham Williams E. M.: Ciassification ofthe antiarrhythmic action ofmoricizine. J. Clin. Phannacol., 1991, 31, 216-221.
\\.Vaugham WillUams E. M.: Ciassifying antiarrhythmic actions by facts or speculation. J. Clin. Phannacol., 1992, 32, 964-977.
6
INHIBITORY KONWERTAZY ANGIOTENSYNY
Leszek Gięć
6.1. RYS HISTORYCZNY
Leki hamujące enzym przekształcający angiotensynę zostały wykryte w 1966 r. niezależnie przez dwu badaczy (S. Fereira Brazylia, J. Vane Anglia), którzy stwierdzili w jadzie żmii brazylijskiej (Bothrops jararaca) obecność związków o działaniu hamującym przejście angiotensyny I w angiotensynę II. Do odkrycia tej aktywnej biologicznie substancji doszło oczywiście dzięki wcześniejszemu wykryciu układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Już w 1898 r. Tigerstedt i Bergman opisali działanie wyciągu z warstwy korowej nerek, który powodował wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Dopiero w latach 1928-1934 w swoich słynnych doświadczeniach Goldbladt wykazał, że niedokrwiona nerka wydziela substancję o działaniu hipertensyjnym reninę. W kilka lat później wykryto, że substancją odpowiadającą za wzrost ciśnienia tętniczego jest angiotensyna, powstająca z angiotensynogenu pod wpływem reniny (Fasciola, Page, Helmer lata 1937-1939). Enzym przekształcający angiotensynę I w jej aktywną postać angiotensynę II (Angiotensin Converting Enzyme == ACE) wykrył w 1950 r. Skeggs.
Układ RAA jest niewątpliwie bardzo istotnym regulatorem gospodarki wod-no-elektrolitowej oraz stanowi ważną składową autoregulacji ciśnienia tętniczego krwi. W aktywności tego układu kluczową rolę odgrywa ACE (ryć. 6.1). Bez wątpienia angiotensyna okazała się najsilniejszym, oprócz wazopresyny i endoteliny, związkiem kurczącym naczynia krwionośne. Później stwierdzono również, że ACE wpływa na układ kalikreina-bradykinina (ryć. 6.1).
Pierwszym związkiem o charakterze leku z właściwościami hamowania ACE był wyizolowany z jadu żmii brazyliskiej związek teprotyd (nonapeptyd). W 1970 r. B. Rulin i wsp. zsyntetyzowali ten związek. Niestety, prowadzone w latach 1970-1972 badania na zwierzętach i u ludzi wykazały, że również ten syntetyczny lek nie wchłania się z przewodu pokarmowego, a podany dożylnie działa krótko. Dopiero w 1975 r. zsyntetyzowano związek 1000 razy silniejszy od teprotydu kaptopryl (M. Onoletti, B. Rubin i D. Cushman). Pierwsze doniesienia o skuteczności tego leku w badaniach klinicznych opublikował w 1977 r. R. Ferguson i wsp. W latach 1980-1993 powstały nowe leki z grupy inhibitorów enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE-inhibitory ACE-I). Większość z nich przedstawiono w tab. 6.1. Leki te różnią się między sobą zarówno budową chemiczną, jak i częściowo właściwościami farmakologicznymi.
111

6,2. BUDOWA CHEMICZNA
Krótkie działanie ACE-I o budowie peptydowej (teprotyd) oraz ich nieskuteczność przy doustnym stosowaniu (brak wchłaniania) spowodował, że obecnie produkowane leki mają budowę niepeptydową. Podstawową grupę w kaptoprylu stanowi kwas R-2-benzylobursztynowy, w którym grupę benzylową zastąpiono metylową, dodając prolinę, oraz zastępując grupę hydroksylową sulfhydrylową (SH). Wzór chemiczny kaptoprylu przedstawiono na ryć. 6.2. Leki zawierające grupę sulfhydrylową zalicza się do l grupy ACE-I (tab. 6.1). Są to związki, które dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego i działają bezpośrednio, bez potrzeby przemiany metabolicznej w wątrobie.
112

Preparaty nie zawierające w cząsteczce grupy sulfhydrylowej (tab. 6.1) nie działają bezpośrednio, są prolekami, a aktywność biologiczną mają ich wątrobowe metabolity. Przedstawicielem tych leków jest enalapryl, czyli N-[(S)-l-(etoksykar-bonylo)-3-fenylopropylo]-L-alanino-L-prolina (ryć. 6.2). Jest to 2 grupa leków ACE-I, najliczniejsza i często stosowana w praktyce klinicznej (tab. 6.1). Trzecia grupa ACE-I z fosforem w cząsteczce jest reprezentowana jedynie przez l lek tozynopryl (tab. 6.1. ryć. 6.2). Lek ten ujawnia w organizmie działanie biologiczne również jako metabolit wątrobowy, czyli jest "prolekiem".
113
Tabela 6.1. Niektóre ACE-I grupy l (zawierają SH), 2 (bez SH) i 3 (zawierają fosfor)

6.3. MECHANIZMY l SKUTKI DZIAŁANIA
ACE (dipeptydokarboksypeptydaza) poprzez połączenia chemiczne z angioten-syną I powoduje odłączenie się dwu aminokwasów i powstanie oktapeptydu, angiotensyny II o bardzo silnym i wielokierunkowym działaniu biologicznym (ryć. 6. l). Leki grupy ACE-I łączą się z ACE w miejscach aktywnych dla połączeń tego enzymu z angiotensyną I (m.in. z grupą zawierającą cynk). W ten sposób blokują ACE, uniemożliwiając konwersję angiotensyny I w angiotensynę II.
Układ RAA jest powiązany (sprzężenie ujemne) z układem kalikreinino-wo-prostaglandynowym. ACE wpływa nie tylko na układ RAA, lecz także przekształca bradykininę w nieaktywne peptydy (ryć. 6.1) oraz zwiększa wytwarzanie prostaglandyn.
Angiotensyną II, której powstanie jest uwarunkowane aktywnością ACE, powoduje przez obkurczenie mięśni tętnic i żył obwodowych wzrost obciążenia następczego i wstępnego oraz zwiększenie wydzielania wazopresy-ny, ADH i aldosteronu z wtórną retencją wody i jonów sodowych w organizmie oraz zwiększeniem pragnienia (ryć. 6.1). Substancja ta wywiera również bezpośredni wpływ na mięsień sercowy przez dodatnie działanie ino- i chrono-tropowe. Jej skutki elektrofizjologiczne, wynikające ze skrócenia okresu refrakcji oraz zmniejszenia "puli" potasowej (aldosteron!), mogą być przyczyną niestabilności elektrycznej serca, co predysponuje do wystąpienia arytmii. Udowodniono również, że angiotensyną II może powodować przerost mięśni naczyń krwionośnych i mięśnia sercowego (przerost komory lewej serca, angiogeneza). Sprzyja temu również prowokowana przez angiotensynę II stymulacja adrener-giczna (ryć. 6.1).
ACE znajduje się nie tylko w płynach ustrojowych (krew, chłonka, mocz), w śródbłonku naczyń krwionośnych obwodowych, nerkowych i płucnych, lecz także w innych tkankach, np. mięśniu sercowym, mikrokosmkach jelit lub
114
neuronach mózgowych. Preparaty ACE-I, blokując przejście angiotensyny I w angiotensynę II, niwelują skutki działania tej ostatniej.
Należy podkreślić, że ACE nie jest enzymem swoistym tylko dla angiotensyny I i bradykininy, lecz także dla wielu innych związków chemicznych, jak: neuroten-syna, enkefaliny, substancja P lub inne neuropeptydy. Angiotensyną III, powstająca z angiotensyny II, ma małą aktywność biologiczną, a jej stężenie w surowicy krwi jest niewielkie. Być może jednak jest odpowiedzialna za zmniejszenie aktywności terapeutycznej ACE-I w czasie ich przewlekłego stosowania. Angiotensyną II i III są rozkładane przez angiotensynazę bardzo rozpowszechnioną w całym organizmie.
Obecność w niektórych preparatach ACE-I grupy sulfhydrylowej może mieć korzystne znaczenie kliniczne jako ,,wymiatacza" wolnych rodników, co jest szczególnie istotne w chorobie niedokrwiennej serca i arytmiach serca związanych z reperfuzją. Oprócz kaptoprylu są to również nowe leki ACE-I grupy l (zofeno-pryl, piwalopryl, rentiapryl). Ostatnio zwrócono również uwagę, że ACE-I, stosowane jednocześnie z azotanami o przedłużonym działaniu zmniejszają niekorzystne zjawisko tolerancji tych leków.
W praktyce klinicznej znalazły zastosowanie tylko syntetyczne niepeptydowe związki ACE-I (grupy l, 2 i 3), które różnią się między sobą nie tylko budową chemiczną, lecz także właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicz-nymi. Siła działania różnych ACE-I jest zdeterminowana stałą dysocjacji (Ki) im wolniejsza dysocjacja, tym siła działania większa, np. kaptopryl jest słabszym inhibitorem ACE (Ki = 1,7 x 1CF7 mol/l) niż ramipryl (Ki=7xl(r12 mol/l).
Ogólne kierunki działania leków z grupy ACE-I w praktyce klinicznej przedstawiono w tab. 6.2. Najistotniejszy wpływ ACE-I wywierają na układ ser-
Tabela 6.2. Skutki działania ACE-I w organizmie

115
cowo-naczyniowy. Zmniejszając opory obwodowe oraz obciążenie wstępne i następcze serca poprawiają czynność hemodynamiczną komory lewej. Zmniejsza się także ciśnienie w tętnicy płucnej, przedsionku prawym i późnorozkurczowe w komorach. Te działania hemodynamiczne są szczególnie zaznaczone u chorych z niewydolnością krążenia. U chorych z nadciśnieniem tętniczym, mimo zmniejszenia oporów obwodowych i ciśnienia tętniczego, czynność hemodynamiczna serca zmienia się tylko nieznacznie i brak jest charakterystycznego dla leków rozszerzających naczynia przyspieszenia pracy serca. Pod wpływem ACE-I poprawia się również przepływ krwi obwodowy oraz mózgowy. ACE-I nie zalicza się do grupy leków przeciwarytmicznych, chociaż przez swój wpływ na gospodarkę elektrolitową i repolaryzację mięśnia sercowego mogą zapobiegać niektórym arytmiom serca. ACE-I, hamując powstanie angiotensyny II, przeciwdziałają także przerostowi mięśnia sercowego i rozrostowi mięśni gładkich naczyń.
Wpływ leków tej grupy na nerki nie zawsze jest jednakowy. Mimo obniżenia ciśnienia tętniczego, przesączanie kłębuszkowe nie ulega zmianie, gdyż zmniejsza się również nerkowy opór naczyniowy. Uważa się nawet, że ACE-I zapobiegają "nadciśnieniowemu" uszkodzeniu nerek, a przy leczeniu przewlekłym nawet poprawiają ich czynność. Dzięki zmniejszeniu wydzielania aldosteronu i wazo-presyny zwiększa się diureza i wydalanie jonów sodowych, a zmniejsza się wydalanie jonów potasowych. U chorych z nefropatią cukrzycową mogą zmniejszać białkomocz, a w przewlekłej niewydolności krążenia poprawić klirens kreatyninowy. Przewlekłe leczenie preparatami ACE-I u chorych z chorobami nerek lub skrajną niewydolnością krążenia może jednak czasami doprowadzić do pogorszenia się czynności nerek, szczególnie przy stosowaniu preparatów długo działających.
W nadciśnieniu naczyniowo-nerkowym, wskutek zmniejszenia pod wpływem ACE-I aktywności angiotensyny II, może dojść do jeszcze większego upośledzenia przepływu krwi w niedokrwionej nerce i narastania objawów niewydolności nerek.
Wykazano również, że ACE-I poprawiają tolerancję węglowodanów i nie wpływają negatywnie na profil lipidowy w surowicy krwi.
6.4. FARMAKOKINETYKA
Jak już wspomniano uprzednio, ACE-I grupy l (zawierające SH w cząsteczce) działają bez konieczności biotransformacji w wątrobie, natomiast grupy 2 i 3 są prolekami i działają poprzez metabolity wątrobowe (tab. 6.1). Inne właściwości farmakokinetyczne najczęściej stosowanych ACE-I przedstawiono w tab. 6.3.
Biodostępność leków ACE-I jest zmienna w szerokim zakresie zależnie od preparatu, od 17% (benazepryl) do 95% (peryndopryl). Podobnie różne są w różnych preparatach: początek działania, jego szczyt, ogólny czas działania i biologiczny okres półtrwania w osoczu (tab. 6.3). Dystrybucja ACE-I z krwią do tkanek jest dość szybka. Dynamika tego procesu zależy od stężenia we krwi prekursorów (proleki) i ich metabolitów, lipofilności oraz stopnia wiązania z białkami krwi i ACE w osoczu i tkankach.
Tabela 6.3. Właściwości farmakokinetyczne niektórych preparatów ACE-I

Czas działania po jednorazowej dawce: A początek, B szczyt, C całkowity lek macierzysty
aktywny metabolit t,,, - biologiczny okres półtrwania w osoczu krwi
Wszystkie ACE-I i ich metabolity wydalają się przez nerki. Wyłącznie w ten sposób wydalają się: enalapryl, peryndopryl, libenzapryl i lizynopryl, a kaptopryl, benazepryl, cylazapryl i zofenopryl w ponad 80%. Fozynopryl jest wydalany przez nerki (44%) i przez przewód pokarmowy (46%). Ogólnie jednak czynność nerek decyduje o szybkości wydalania tych leków i dlatego w dawkowaniu należy brać pod uwagę wielkość klirensu kreatyninowego.
Kinetyka ACE-I nie zależy istotnie od płci i wieku leczonej osoby, chociaż na ogól jest wolniejsza u osób starszych. Niektóre leki, np. benazepryl, mają farmakokinetykę identyczną u ludzi młodych i w wieku podeszłym.
6.5. INTERAKCJE ACE-I Z INNYMI LEKAMI l ISTOTNE PRZECIWWSKAZANIA DO ICH STOSOWANIA
Stosowanie ACE-I z lekami sodopędnymi (diuretyki) może wzmagać działanie hipotensyjne tych drugich. Jest to szczególnie istotne wówczas, gdy do leczenia diuretykami pętlowymi (np. furosemid) dodaje się ACE-I. Dzięki temu, że ACE-I mają działanie sodopędne, ale podobnie jak niektóre diuretyki (spironolakton, arrnloryd, triamteren) oszczędzają potas, nie powinny być stosowane łącznie z tymi lekami lub w hiperkalemii. Okresowo w trakcie leczenia konieczna jest kontrola stężenia jonów potasowych w surowicy krwi. Tylko wyjątkowo, przy równoczesnym stosowaniu dużych dawek diuretyków pętlowych, może wystąpić hipokalemia, wymagająca uzupełnienia tego kationu.
117
Przy stosowaniu ACE-I łącznie z lekami blokującymi układ adrenergiczny lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne może wystąpić hipotonia. U chorych leczonych uprzednio klonidyną, działanie ACE-I może być opóźnione.
Allopurynol lub prokainamid, stosowane łącznie z ACE-I, mogą prowadzić do neutropenii lub nawet wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona. Natomiast leki immunosupresyjne mogą silniej uszkodzić układ krwiotwórczy. ACE-I wzmagają hipotensyjne działanie środków znieczulających, a stosowane łącznie z lekami neutralizującymi sok żołądkowy są gorzej wchłaniane. Indometacyna może osłabiać działanie ACE-I, zaś probenecyd zmniejsza wydalanie kaptoprylu przez nerki.
U chorych leczonych ACE-I i dializowanych z zastosowaniem błon poliak-rylonitrylowych może wystąpić reakcja anafilaktyczna. Preparaty ACE-I nie powinny być stosowane u chorych z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym, gdyż mogą prowadzić do niewydolności nerek. U chorych z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych ACE-I zaleca się okresową kontrolę stężenia kreatyniny, mocznika i jonów potasowych w surowicy krwi. Stosowanie allopurynolu lub cymetydyny łącznie z ACE-I może wywołać powikłania neurologiczne. ACE-I zmniejszają toksyczne działanie glikozydów naparstnicy, działają synergetycznie z azotanami oraz zapobiegają wystąpieniu ich tolerancji przy stosowaniu przewlekłym.
6.6. OBJAWY NIEPOŻĄDANE
W tabeli 6.4 przedstawiono niepożądane działania ACE-I. Częstym, choć błahym, niepożądanym objawem ich działania jest uporczywy kaszel (ok. 10-20% leczonych). Jest on wynikiem nadpobudliwości oskrzeli i wiąże się ze zwiększonym stężeniem bradykininy, substancji P i prostaglandyn. Objaw ten wyjątkowo jest tak uporczywy, że wymaga odstawienia leku lub podjęcia próby zmiany preparatu. Do niebezpiecznych objawów niepożądanych należy hipotonia, która może wystąpić już po pierwszej dawce leku, zwłaszcza u chorych z niewydolnością krążenia i niskim ciśnieniem tętniczym lub u osób starszych.
Tabela 6.4. Objawy niepożądane przy stosowaniu ACE-I

118
Objawy niepożądane występują różnie często po różnych preparatach. Objawy skórne obserwuje się najczęściej po kaptoprylu (6%), bóle głowy po chinaprylu (8%), kaszel po ciiazaprylu (do 5%), a objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, brak apetytu, bóle brzucha, uszkodzenie wątroby, żółtaczka) po lizynoprylu (nawet do ok. 7%).
6.7. WSKAZANIA KLINICZNE
6.7.1. NADCIŚNIENIE TĘTNICZE
ACE-I są lekami o istotnym znaczeniu w terapii nadciśnienia tętniczego, szczególnie u tych chorych, u których monoterapia lekami blokującymi zakończenia beta-adrenergiczne lub kanały wapniowe względnie moczopędnymi nie może być stosowana. ACE-I nie wpływają bowiem na wydolność oddechową u chorych z dychawicą oskrzelową, nie mają negatywnego wpływu na kontrolę glikemii w cukrzycy (nie zwiększają oporności na insulinę), nie wpływają na gospodarkę lipidową oraz nie mają negatywnego wpływu na czynność skurczową serca. Leki te w hiperurykemii zmniejszają stężenie kwasu moczowego we krwi, a w nefropatii cukrzycowej zmniejszają jej objawy i progresję zmian. W monoterapii ich skuteczność jest równa lekom blokującym receptory beta-adrenergiczne, antagonistom wapnia i lekom o działaniu sodopędnym. Są dobrze tolerowane i skuteczne w leczeniu nadciśnienia pierwotnego i wtórnego. Mogą być stosowane łącznie z lekami moczopędnymi (najczęściej stosuje się preparaty tiazydowe), gdyż zapobiegają ewentualnej hipokalemii. Nie stosuje się preparatów ACE-I razem z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, gdyż może to prowadzić do hiperkalemii. Często kojarzy się je z antagonistami wapnia, rzadziej lekami
beta-adrenolitycznymi.
ACE-I znalazły również zastosowanie w objawowym leczeniu nadciśnienia tętniczego naczyniowo-nerkowego, towarzyszącego guzom wydzielającym re-ninę, zespołowi Kimmelstiel-Wilsona i innym postaciom nadciśnienia wtórnego. Leki te są przeciwwskazane w: l) obustronnym zwężeniu tętnic nerkowych lub znacznym zwężeniu jednej tętnicy nerkowej, 2) pierwotnym hiperaldostero-nizmie, 3) wrodzonym obrzęku naczynioruchowym (niedobór Ch-esterazy), 4) ciąży i okresie karmienia, 5) chorobach autoimmunologicznych i 6) stanach odwodnienia.
6.7.2. ZASTOINOWA NIEWYDOLNOŚĆ KRĄŻENIA
ACE-I u chorych z zastoinową niewydolnością krążenia zmniejszają opory obwodowe i obciążenie następcze oraz zwiększają objętość minutową serca. Ponadto zmniejszają wydzielanie aldosteronu, zwiększają wydalanie jonów sodowych i wody przez nerki, oszczędzając jony potasowe. Dzięki zmniejszeniu napięcia układu adrenergicznego nie przyspieszają pracy serca, a w miarę poprawy stanu chorego częstość rytmu serca może ulegać zwolnieniu. ACE-I mogą również
119
zmniejszać u chorych z niewydolnością krążenia zagrożenie arytmią, gdyż zwiększają stabilność elektryczną mięśnia sercowego. Liczne badania wieloośrodkowe (CONSENSUS I, SOLVD) wykazały, że ACE-I u chorych z niewydolnością krążenia zmniejszają istotnie śmiertelność sercową ogólną i częstość hospitalizacji. Nie stwierdzono jednak zmniejszenia liczby nagłych zgonów sercowych.
W asymptomatycznej niewydolności krążenia (u chorych z dysfunkcją komory lewej) mogą zapobiegać jej ujawnieniu klinicznemu. W niewydolności krążenia stosuje się najczęściej kaptopryl, enalapryl, perindopryl, lizinopryl i chinapryl.
Tabela 6.5. Najczęściej stosowane (doustnie) u dorosłych dawki dobowe niektórych ACE-I oraz zawartość tabletek

* l x na dobę ** Dawki podzielone, 2 x na dobę *** Dawki podzielone, 2-3 x na dobę a - Nadciśnienie tętnicze b Niewydolność krążenia i inne stany z niskim ciśnieniem tętniczym
120
g 7.3. INNE WSKAZANIA
ACE-I mogą być z powodzeniem stosowane również: u chorych z zarostowa miażdżycą tętnic kończyn dolnych, w chorobie Raynauda oraz w pierwotnym i wtórnym nadciśnieniu płucnym. W tych stanach chorobowych nie są na ogol lekami pierwszego rzutu, a często są kojarzone z innymi lekami.
ACE-I znalazły zastosowanie w leczeniu świeżego (od 3. dnia) zawału serca. Badania CONSENSUS II wykazały, że kaptopryl stosowany u chorych po przebytym zawale serca ze złą funkcją komory lewej zmniejszał śmiertelność (o 19%), częstość występowania powtórnego zawału (o 25%) i rozwój niewydolności krążenia (o 37%). Tłumaczy się to wpływem ACE-I na "remodeling" komory lewej serca po przebytym zawale.
Dawki najczęściej stosowanych preparatów ACE-I przedstawiono w tab. 6.5 i są one nieco inne w przypadku leczenia nadciśnienia tętniczego niż niewydolności krążenia. Leczenie zawsze powinno się rozpoczynać od wstępnej, raczej małej dawki. Wstępna dawka leku powinna być tym mniejsza, im niższe ciśnienie tętnicze oraz starszy wiek chorego. W przypadku niewydolności nerek zależy ona od stężenia kreatyniny w surowicy krwi lub klirensu kreatyninowego. W przypadku zmniejszenia klirensu kreatyninowego w granicach 10-40 ml/min dawki ACE-I należy zmniejszyć do ok. 20-50% dawek podanych w tab. 6.5 oraz częściej kontrolować stężenie kreatyniny i jonów potasowych w surowicy krwi. Najbezpieczniejszym lekiem u chorych z niewydolnością nerek jest fozinopryl, który w ok. 50% wydala się przez wątrobę.
68. UWAGI OGÓLNE ZWIĄZANE ZE STOSOWANIEM ACE-I
Najczęściej spotykane objawy niepożądane w czasie stosowania ACE-I omówiono w rozdz. 6.6. i przedstawiono w tab. 6.4. W większości przypadków wystarczy odstawienie czasowe leku, zmiana preparatu lub stosowanie tego samego w mniejszej dawce. U około 3-8% (zależnie od preparatu) chorych leczenie za pomocą ACE-I z powodu objawów niepożądanych musi być jednak przerwane. ACE-I me stosuje się na ogół u dzieci z powodu braku odpowiednich badań. Jedynie kaptopryl bywa stosowany w dawce początkowej ok. 0,3 mg/kg mc. do maksimum 0.6 mg/kg mc. w dawkach podzielonych.
Chory leczony preparatami ACE-I musi być poinformowany dokładnie o skutkach i ewentualnych objawach niepożądanych stosowania danego leku. Podstawowe informacje dla chorego to:
1. Przy nagłej zmianie pozycji ciała, szczególnie w początkowym okresie leczenia i u chorych z niewydolnością krążenia mogą występować zawroty głowy, zasłabnięcia, a nawet chwilowa utrata przytomności.
2. W czasie leczenia może wystąpić wysypka skórna, kurcze mięśniowe lub
obrzęki rąk, twarzy i okolicy oczu.
3. ACE-I mogą powodować kaszel, bóle głowy, dolegliwości żołądkowe,
a nawet męczliwość (szczególnie u kobiet).
121
4. Kaptopryl może powodować utratę łaknienia.
5. Wszelkie objawy niepożądane, które chory łączy z braniem leku, należy natychmiast zgłaszać lekarzowi i raczej samemu nie przerywać leczenia.
Piśmiennictwo
l. Adamska-Dyniewska H. (red): Leki hamujące enzym przekształcający angiotensynę działanie i zastosowanie kliniczne. Towarzystwo Terapii Monitorowanej i Zakład Graficzny Wydawnictw Naukowych. Łódź, 1992. 2. Dollery C. T., Frishman W. H., Cruickshunk J. M.: Current cardio-vascular drugs. Current Science Ltd., London, 1993. 3. Jerie P.: Angiotensin converting enzyme inhibitors. Pharmacological and physiological background for cardiovascular treatment. CorVasa 1992, 32,31-66. 4. Opie L. H.: Drugs for the heart. W. B. Saunders Comp., Philadelphia, 1984.


ANTAGONIŚCI WAPNIA
Tadeusz Mandecki
7.1. UWAGI OGÓLNE
Leki określane nazwą antagonistów wapnia ingerują w działanie jonów wapniowych, które są nieodzowne do sprzężenia elektromechanicznego w mięśniu sercowym i w mięśniach gładkich. Bez obecności jonów wapniowych niemożliwa jest interakcja aktyny i miozyny, w wyniku której dochodzi do skurczu mięśnia sercowego. Mechanizm ich działania polega na wybiórczym blokowaniu tzw. wolnego kanału wapniowego. Utrudniają więc napływ jonów wapniowych przez błonę komórkową do wnętrza komórki. Sugeruje się również ich działanie na innej drodze (wpływ na przesunięcia jonów wapniowych wewnątrz komórki). Zablokowanie dopływu jonów wapniowych do komórek mięśni gładkich ściany naczyniowej powoduje ich działanie rozszerzające naczynia. W sercu działanie ich prowadzi do zmniejszenia kurczliwości mięśnia sercowego, co równocześnie jest powodem zmniejszenia zużycia tlenu. Wpływ na "prąd wapniowy" w komórkach ukiadu bodźcoprzewodzącego decyduje o tym, że niektóre z nich (werapamil, diitiazem) wykazują właściwości antyarytmiczne i upośledzające przewodzenie bodźców.
Jednym z głównych wskazań do ich stosowania jest choroba niedokrwienna serca. Szczególnie korzystne wyniki leczenia uzyskuje się w anginie typu Prinz-metala, w której głównym czynnikiem wywołującym napad bólu wieńcowego jest skurcz naczynia wieńcowego.
Leki te coraz szerzej znajdują zastosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Inne wskazania do ich podawania w chorobach układu sercowo-naczy-niowego to: zaburzenia rytmu serca (zwłaszcza nadkomorowe), pierwotna kar-diomiopatia przerostowa, choroba i zespół Raynauda, pierwotne nadciśnienie płucne. Stosowane są także w leczeniu zaburzeń krążenia mózgowego, migrenie, zaburzeniach miesiączkowania, a także w zapobieganiu przedwczesnej akcji Porodowej.
W odróżnieniu od leków blokujących zakończenia p-adrenergiczne mogą być stosowane u chorych ze spastycznymi stanami oskrzeli.
Ze względu na ich działanie inotropowo ujemne w niewydolności krążenia Powinny być stosowane łącznie z glikozydami naparstnicy, lekami moczopędnymi lub inhibitorami konwertazy angiotensyny. Równoczesne ich podawanie z lekami blokującymi zakończenia p-adrenergiczne wymaga szczególnej ostrożności.
123
W chorobie niedokrwiennej serca nagłe odstawienie leków z tej grupy może spowodować zaostrzenie dolegliwości dławicowych, a nawet prowadzić do powstania świeżego zawału serca. Stąd też u chorych przewlekle leczonych antagonistami wapnia przed ich odstawieniem należy w ciągu kilku dni stopniowo zmniejszać dawkowanie.
Pierwszym z antagonistów wapnia, wprowadzonym w latach 60. do arsenału leków kardiologicznych, był werapamil. Od tego czasu jesteśmy świadkami szybkiego rozwoju farmakologii tej grupy leków, czego wyrazem jest wprowadzenie do terapii coraz to nowych preparatów. Obecnie leki te należą do najczęściej stosowanych w chorobach układu krążenia.
Antagoniści wapnia to niejednorodna grupa leków. Trzy najdawniej stosowane leki: werapamil, nifedypina i diłtiazem cechuje wybiórcze blokowanie "wolnych" kanałów wapniowych. Można je uważać za klasycznych przedstawicieli tej grupy. Określane są one także nazwą antagonistów wapnia pierwszej generacji. Oprócz tych leków do antagonistów wapnia zalicza się leki, których działanie na "wolne" kanały wapniowe nie jest wybiórcze. Różnice w działaniu na ,,wolne" kanały wapniowe stały się podstawą podziału antagonistów wapnia (tab. 7.1) zaproponowanego w 1987 r. przez Światową Organizację Zdrowia (WHO).
Tabela 7.1. Podział antagonistów wapnia według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 1987 r.
Działanie na ,,wolne" kanały wapniowe
Pochodne
Leki
I Wybiórcze
Fenyloalkiloaminy
I generacja: werapamil




II generacja: gallopami], tiapamil, anipamil, emopamil, falipamil


Dihydropirydyny
I generacja: nifedypina




II generacja: nitrendypina, amio-dypina, felodypina, isradypina, nikardypina, nimodypina, nisol-dypina


Benzotiazepiny
I generacja: diłtiazem




II generacja: klentiazem, KT-362
II Niewybiórcze
Difenylpiperazyny
Cynaryzyna, flunaryzyna


Prenylaminy
Prenylamina, fendylina


Inne leki
Beprydyl, perheksylina

W ostatnich latach zsyntetyzowano leki określane mianem antagonistów wapnia drugiej generacji. Odznaczają się one z jednej strony silniejszym i bardziej swoistym działaniem na tkanki, z drugiej zaś strony charakteryzuje je dłuższe działanie, umożliwiające podawanie ich w jednorazowej dawce dziennej. Wiek- ^ szość z nich to pochodne antagonistów I generacji. Niektóre jednak mają zupełnie odmienną budowę chemiczną. Wśród leków będących pochodnymi I generacji i
124 !
znajdują się preparaty, które przez blokowanie wolnych kanałów wapniowych odznaczają się dodatkowymi właściwościami farmakologicznymi, np. emopamil, pochodna werapamilu, blokuje receptory serotoninowe, a niektóre nowe pochodne nifedypiny hamują agregację płytek krwi.
72 LEKI WYBIÓRCZO BLOKUJĄCE WOLNE KANAŁY WAPNIOWE
7.2.1. LEKI PIERWSZEJ GENERACJI
Werapamil. Jest pochodną fenyloalkiloaminy. Zmniejsza metabolizm fosforanów i zużycie tlenu w mięśniu sercowym. Rozszerza naczynia wieńcowe i zmniejsza opór obwodowy. Zwalnia czynność serca. Zwalnia przewodzenie w węźle przedsionkowo-komorowym. Jego działanie przeciwarytmiczne opisano w rozdz. 5.
Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. W ciągu pierwszych 3 h wchłania się 80% dawki doustnej. Początek działania występuje już po 15-60 min i trwa 2-8 h. Po podaniu dożylnym działa w ciągu 2 min i może powodować nagły spadek ciśnienia krwi oraz znaczne zwolnienie czynności serca, co nakazuje monitorowanie chorego. Słabo przenika do ośrodkowego układu nerwowego. Jest szybko metabolizowany. Wydala się w ok. 70-80% przez przewód pokarmowy, reszta przez nerki. Produkty rozpadu mają podobne, jednak słabsze, działanie na
serce.
Wskazania do jego podawania omówiono we wstępie. Przeciwwskazany jest w zaburzeniach przewodzenia przedsionkowo-komorowego i śródkomorowego, zespole chorego węzła zatokowego, we wstrząsie pochodzenia sercowego i w pierwszym trymestrze ciąży. Względnym przeciwwskazaniem jest niewydolność krążenia.
Objawy działania niepożądanego występują rzadko. Najczęściej są nimi nudno-ści i zawroty głowy, zaczerwienienie skóry, zaparcia, czasem, zwłaszcza po podaniu dożylnym, nagły spadek ciśnienia tętniczego. W EKG może się pojawić wydłużenie odcinka PO.
Werapamil zwiększa stężenie glikozydów naparstnicy we krwi i nasila działanie inotropowo ujemne leków blokujących zakończenia (3-adrenergiczne. Nasila także działanie inhibitorów MAO.
Preparaty i dawkowanie
Isoptin, draż. 40 mg, 80 mg, 120 mg (o przedłożonym działaniu), 240 mg (o przedłużonym działaniu), amp. 5 mg.
Verapamil, tabl. 40 mg, 80 mg, amp. 5 mg.
Staveran, tabl. 40 mg, 80 mg, 120 mg (o pr/edłużonym działaniu).
Cardibeltin, draż. 60 mg.
Cordilox, tabl. 40 mg, 80 mg, 120 mg (o przedtużonym działaniu), amp. 5 mg.
Podaje się doustnie 3 razy dziennie 40-120 mg lub raz dziennie 240 mg (tabletki o przedtużonym działaniu). Dożylnie powoli 5-10 mg lub we wlewie kroplowym 25-100 mg/24 h.
125
Nifedypina. Jest pochodną dihydropirydyny. W porównaniu z werapamilem wykazuje znacznie silniejsze działanie rozszerzające naczynia. Natomiast jej wpływ na węzeł zatokowo-przedsionkowy i węzeł przedsionkowo-komorowy jest minimalny. Nie ma właściwości antyarytmicznych i nie wydłuża przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W wyniku rozszerzenia naczyń dochodzi do odruchowej stymulacji układu współczulnego, co powoduje przyspieszenie czynności serca. Jej ujemny wpływ na inotropizm równoważy zmniejszenie oporu obwodowego powodujące zmniejszenie obciążenia następczego (after-load).
Wchłania się szybko z błony śluzowej jamy ustnej, działając po 2-3 min. Początek działania po wchłonięciu z przewodu pokarmowego występuje po 10 min, a maksymalne działanie po 30 min. W ponad 90% wiąże się z białkami krwi, a jej biologiczny okres półtrwania (tg 5) wynosi 3-5 h. Szybko i prawie całkowicie ulega zmetabolizowaniu w wątrobie. Produkty rozpadu, nieczynne terapeutycznie, wydalane są głównie z moczem.
Wskazania do jej podawania omówiono we wstępie. Przeciwwskazaniem jest obniżone ciśnienie tętnicze i ciąża.
Objawy niepożądanego działania, chociaż występują u ok. 20% leczonych nią chorych, rzadko są powodem odstawienia leku. Częstość i nasilenie ich występowania zależą od wielkości dawki i rodzaju preparatu (lepiej tolerowane są formy o przedłużonym działaniu). Najczęściej są to: spadki ciśnienia tętniczego, uczucie gorąca, zaczerwienienie skóry twarzy, przyspieszenie czynności serca, bóle i zawroty głowy, nudności, obrzęki kończyn dolnych (zatrzymanie płynów). Opisywano także zmiany przerostowe dziąseł.
Nifedypina może potęgować działanie leków hipotensyjnych i blokujących zakończenia p-adrenergiczne. Stosowanie jej równocześnie z tymi ostatnimi wymaga zachowania szczególnej ostrożności, choć przez większość chorych jest dobrze tolerowane.
Cymetydyna, hamując metabolizm nifedypiny w wątrobie, zwiększa jej stężenie we krwi. Stężenie digoksyny we krwi w czasie podawania nifedypiny może się zwiększać.
Preparaty i dawkowanie
Adalat, kaps. 5 mg, 10 mg, tabl. 20 mg (o przedłużonym działaniu), roztwór do wlewów dożylnych 5 mg/50 ml.
Cordafen, tabl. 10 mg.
Cordipin, tabl. 10 mg.
Corinfar, tabl. 10 mg.
Procardia, kaps. 10 mg, 20 mg.
Podaje się doustnie 5-20 mg 3-4 razy dziennie. Preparaty o przedłużonym działaniu (retard) podaje się 20-40 mg 2 razy dziennie.
Ostatnio wprowadzono formę GITS (Gastro Intestinal Therapeutic System) umożliwiająca stopniowe kontrolowanie uwalniania się leku w przewodzie pokarmowym i utrzymanie prawie stałego stężenia we krwi w ciągu całej doby; może być stosowana raz na dobę. Dożylnie jednorazowo w ciągu 5 min podaje się 15 ug/kg mc., a następnie we wlewie kroplowym 0,9 mg/h.
126
Diitiazem. Jest pochodną benzotiazepiny. Silniej od werapamilu rozszerza naczynia obwodowe. Ma natomiast podobne właściwości elektrofizjologiczne, co uzasadnia stosowanie go w leczeniu zaburzeń rytmu serca (patrz rozdz. 5). Zwalnia czynność serca i wydłuża przewodzenie przedsionkowo-komorowe.
Wchłania się szybko z przewodu pokarmowego. Działanie jego zaczyna się po podaniu doustnym po 15-30 min, a szczyt działania występuje po 2-4 h. Biologiczny okres półtrwania wynosi 4-8 h. W ponad 80% wiąże się z białkami krwi. Jest szybko metabolizowany w wątrobie i przechodzi do żółci. Metabolity wydalają się z kałem i moczem.
Wskazania do jego stosowania omówiono we wstępie. Przeciwwskazany jest w zaburzeniach przewodzenia przedsionkowo-komorowego, bradykardii, obniżeniu ciśnienia tętniczego. Ostrożnie należy go podawać u chorych otrzymujących leki blokujące receptory p-adrenergiczne.
Objawami niepożądanego działania są nudności, bóle i zawroty głowy, obrzęki kończyn, spadek ciśnienia tętniczego, wydłużenie odcinka PQ w elektrokardio-gramie.
Diitiazem nasila inotropowo ujemne działanie leków (leki blokujące receptory P-adrenergiczne, amiodaron). Podawanie diazepamu zmniejsza stężenie diitiaze-mu we krwi.
Preparaty i dawkowanie
Diizem, tabl. 60 mg, 90 mg (o przedłużonym działaniu). Tildiem, tabl. 60 mg, 90 mg (o przedłużonym działaniu). Blocalcin, tabl. 60 mg, 90 mg (o przedłużonym działaniu). Herbesser, tabl. 20 mg, 30 mg. Diirene, tabl. 300 mg (o przedłużonym działaniu). Stosuje się 3 razy dziennie 30-90 mg. Preparaty o przedłużonym działaniu można podawać raz na dobę w dawce 180-360 mg.
7.2.2. LEKI DRUGIEJ GENERACJI
7.2.2.1. Pochodne werapamilu
Gallopamil. Jego działanie na układ krążenia jest podobne do werapamilu. Niezależnie od działania rozszerzającego naczynia wykazuje więc właściwości przeciwarytmiczne. Stąd też, poza podawaniem go w chorobie niedokrwiennej serca i nadciśnieniu tętniczym, znajduje zastosowanie w leczeniu nadkomorowych zaburzeń rytmu serca. Z przewodu pokarmowego wchłania się szybko i w ok. 90%. Szczyt działania występuje po 1-2 h. Biologiczny okres półtrwania wynosi 4-5 h. Metabolity wydalają się z moczem i kałem.
Przeciwwskazania są podobne do przeciwwskazań dla werapamilu. Podobne są również objawy niepożądane. Rzadziej od werapamilu powoduje zaparcia. W czasie leczenia gallopamilem opisano wystąpienie żółtaczki cholestatycznej.
Preparaty i dawkowanie
Procorum, tabl. 50 mg, 100 mg (o przedłużonym działaniu). Stosuje się 2-4 razy dziennie po 50 mg.
127
Inne pochodne werapamilu. Są to: tiapamil, anipamil, emopamil i falipamil. Leki te nie przeszły jeszcze dostatecznie szerokich badań klinicznych.
7.2.2.2. Pochodne nifedypiny
Nitrendypina. Jest najdłużej stosowaną pochodną nifedypiny. Jej działanie rozszerzające naczynia jest 6-krotnie silniejsze od nifedypiny. Odznacza się też dłuższym czasem działania (biologiczny okres półtrwania to, wynosi ok. 8 h). Umożliwia to jej podawanie w 2, a nawet w l dawce na dobę. Po podaniu doustnym jej działanie ujawnia się już po 30 min, osiągając szczyt po 2-4 h. Utrzymuje się ono 8-24 h.
Wskazania i przeciwwskazania do jej stosowania są podobne do nifedypiny. Dotyczy to także objawów niepożądanego działania i interakcji lękowych.
Preparaty i dawkowanie
Nitrendypina, tabl. 10 mg, 20 mg.
Baypress, tabl. l O mg, 20 mg.
Unipres, tabl. 10 mg, 20 mg.
Stosuje się 1-2 razy dziennie po 10-20 mg.
Amiodypina. Odznacza się najdłuższym działaniem spośród stosowanych obecnie pochodnych nifedypiny. Jej biologiczny okres półtrwania (tg 5) wynosi 36-48 h. Dlatego może być podawana raz dziennie. Okazała się skuteczna jako lek hipotensyjny zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym nadciśnienia tętniczego. Wykazuje też dużą skuteczność w zapobieganiu bólom dławicowym w chorobie niedokrwiennej serca. Jest dobrze tolerowana.
Preparaty i dawkowanie
Norvasc, tabl. 5 i 10 mg. Stosuje się raz dziennie 2,5-10 mg.
Felodypina. Po podaniu doustnym szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Początek jej działania występuje po 15-45 min, a szczyt działania po ok. l h. Jej biologiczny okres półtrwania (tg 5) waha się w granicach 2,5-14 h. Jest metabolizowana w wątrobie. Wskazania i przeciwwskazania podobne do nifedypiny. To samo odnosi się do objawów niepożądanych i interakcji z innymi lekami. Jest dobrze tolerowana.
Preparaty i dawkowanie
Felodipina, tabl. 5 mg, 10 mg. Stosuje się 2-3 razy dziennie po 5-10 mg.
Isradypina. Odznacza się dużym stopniem wybiórczości w stosunku do naczyń, bardzo skutecznie obniżając ciśnienie tętnicze przy nieznacznym wpływie na kurczliwość mięśnia sercowego. Wchłania się z przewodu pokarmowego szybko i prawie całkowicie. Szczyt jej działania występuje w ok. 1,5 h od podania, j Biologiczny okres półtrwania (tg <;) wynosi ok. 8 h. Stosowana jest z powodzeniem ^
128
^ leczeniu nadciśnienia tętniczego i choroby niedokrwiennej serca. W doświadczeniach na zwierzętach wykazano jej działanie przeciwmiażdżycowe. Jest dobrze tolerowana.
Preparaty i dawkowanie
Lomir, tabl. 2,5 mg, 5 mg.
Dyna-Circ, tabl. 2,5 mg, 5 mg.
Stosuje się 2 razy dziennie po 2,5-10 mg.
Nikardypina. Szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Szczytowe działanie osiąga się po 20 min-2 h od momentu podania. Jej biologiczny okres półtrwania (tg,) jest stosunkowo krótki i wynosi 4-5 h. Działanie rozszerzające naczynia utrzymuje się 2-6 h. Metabolity wydalają się z żółcią i kałem. Może więc być bezpiecznie stosowana nawet w ciężkiej niewydolności nerek. Wskazania, przeciwwskazania i objawy niepożądanego działania są podobne do nifedypiny.
Preparaty i dawkowanie
Cardene, tabl. 20 mg, 30 mg.
Nimodypina. Ze wszystkich pochodnych dihydropirydyny wykazuje największą wybiórczość w stosunku do naczyń mózgowych. Dlatego znalazła zastosowanie głównie w leczeniu kurczu naczyń w przebiegu krwotoku podpajęczynówkowego, a także w zapobieganiu migrenowym bólom głowy.
Preparaty i dawkowanie
Nimotop, tabl. 30 mg, flakony 10 mg w 50 ml roztworu alkoholowego (do podawania
.).
Stosuje się doustnie 6 razy dziennie po 10-20 mg, we wlewie dożylnym 0,5-2 mg/h.
Nisoldypina. Charakteryzuje się dużą wybiórczością w stosunku do naczyń. Działa 20-krotnie silniej rozszerzające na naczynia niż nifedypina i dlatego często może powodować objawy niepożądanego działania związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych (bóle głowy, zaczerwienienie skóry twarzy, przyspieszenie czynności serca). Jej biologiczny okres półtrwania (tg 5) wynosi 11 h. Stosuje się 10-20 mg 1-2 razy dziennie.
7.2.2.3. Pochodne diitiazemu
Są nimi klentiazem i KT-362. Leki te znajdują się obecnie w fazie prób klinicznych.
7.3. LEKI O NIEWYBIÓRCZYM DZIAŁANIU NA WOLNE KANAŁY WAPNIOWE
Prenylamina. Jest lekiem o złożonym mechanizmie działania. Poza wpływem na �-wolne" kanały wapniowe zmniejsza zawartość noradrenaliny w sercu, aorcie i mózgu. Rozszerza naczynia wieńcowe, a zmniejszając kurczliwość mięśnia

sercowego zmniejsza jego zapotrzebowanie na tlen. Zwalnia czynność serca i nieznacznie obniża ciśnienie tętnicze. Może wydłużać przewodzenie przedsion-kowo-komorowe i śródkomorowe. Może działać proarytmicznie, gdyż wydłuża odstęp QT w elektrokardiogramie.
Ingerując w gospodarkę aminami katecholowymi w ośrodkowym układzie nerwowym działa uspokajająco. W jelitach hamuje wchłanianie cukrów i aminokwasów, w związku z czym poprawia test tolerancji glukozy, i może przynieść poprawę w dolegliwościach związanych z zespołem po resekcji żołądka.
Po podaniu doustnym wchłania się powoli. Początek działania występuje po ok. 10 min. Jej metabolity wydalają się z kałem i moczem.
Miała zastosowanie w leczeniu choroby niedokrwiennej serca. Obecnie stosuje się ją rzadko. Przeciwwskazaniami do jej podawania są: wstrząs pochodzenia sercowego, zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego i śródkomoro-wego, bradykardia. Nie należy jej stosować równocześnie z inhibitorami MAO, innymi antagonistami wapnia i lekami blokującymi receptory p-adrenergiczne. Może powodować zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, senność, stany depresyjne.
Preparaty i dawkowanie
Prenylamin, tabl. 30 mg, 60 mg, czopki 50 mg.
Segontin, draż. 60 mg.
Falicor, draż. 15 mg, 30 mg, 60 mg.
Stosuje się 30-60 mg 3 razy dziennie.
Fendylina. Lek ten pod względem budowy chemicznej jest zbliżony do prenyla-miny. Wykazuje też podobne do niej działanie na układ krążenia. Poza działaniem na "wolne" kanały wapniowe jest antagonistą kalmoduliny, wpływa więc na przesunięcia jonów wapniowych wewnątrz komórki. Stosowana jest przede wszystkim w leczeniu choroby niedokrwiennej serca. W dawce 3 razy dziennie po 100 mg wykazuje podobną skuteczność w zapobieganiu powysiłkowym bólom dławicowym, jak nifedypina podawana 3 razy dziennie po 10 mg.
Preparaty i dawkowanie
Sensit, draż. 50 mg. Stosuje się 3 razy dziennie po 50-100 mg.
Perheksylina. Poza wpływem na "wolne" kanały wapniowe jej mechanizm działania rozszerzającego naczynia jest związany z blokowaniem deaminazy adenozynowej. Wykazuje też słabe działanie moczopędne i natńuretyczne.
Po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego. Jej metabolity wydalają się z moczem i kałem.
Ma zastosowanie w leczeniu choroby niedokrwiennej serca, obecnie coraz rzadziej ze względu na częste i poważne objawy niepożądane. Są nimi uszkodzenie nerek, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, objawy zapalenia wielonerwowego, osłabienie popędu płciowego, zaburzenie w oddawaniu moczu i stolca, zawroty i bóle głowy, nudności, wzmożona pobudliwość, gonitwa myśli, osłabienie mięśni i odczyny alergiczne. Może zwiększać aktywność aminotransferaz i fosfatazy alkalicznej we krwi.
130
Przeciwwskazaniem do jej stosowania jest ciąża i okres laktacji, choroby wątroby i nerek, świeży zawał serca.
Stosowana równocześnie z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi i lekami blokującymi receptory p-adrenergiczne może powodować hipoglikemię.
Preparaty i dawkowanie
Pcxid, tabl. 100 mg, 200 mg. Stosuje się 2-4 razy dziennie po 100 mg.
Beprydyl. Jest antagonistą wapnia obdarzonym poza tym silnymi właściwościami blokowania kanału sodowego. Decyduje to o jego działaniu przeciwaryt-micznym. Rozszerza naczynia wieńcowe i obwodowe. Działa inotropowo ujemnie i zwalnia częstość pracy serca. Zmniejsza zużycie tlenu przez mięsień sercowy i poprawia tolerancję wysiłku. Znajduje zastosowanie w leczeniu choroby niedokrwiennej serca, zwłaszcza przy współistnieniu zaburzeń rytmu serca. Charakteryzuje się długim biologicznym okresem półtrwania (to_5 wynosi ok. 40 h), co umożliwia stosowanie go w jednorazowej dawce dobowej.
Preparaty i dawkowanie
Cordium, tabl. 100 mg, 200 mg, 300 mg. Stosuje się 100-400 mg raz dziennie.
Piśmiennictwo
!. Bakris G. L., Frohiich E. D.: Calcium antagonists: new indications. Curr. Opin. Cardiol., 1990, 5, 630. 2. Burges R. A., DoddM. G.: Amiodipine. Cardiovasc. Drugs Rev., 1990, 8/1, 25. 3. Fitton A., Benfieid P.: Isradipine: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in cardiovascular disease. Drugs, 1990, 40, 31.- 4. Gili A. i wsp.: Pharmacology of bepridii. Am. J. Cardiol., 1992, 69, 11. - 5. Nayler W. G.: Calcium antagonists. Academic Press, London 1988. 6. Nayler W. G.: Second Generation of Calcium Antagonists. Springer Verlag, Berlin-Heidelberg 1991. 7. Oparli S., Calhoun D. A:. The calcium antagonists in the 1990 s: an overview. Am. J. Hypcrtension., 1991, 4, 396 S. 8. Opie L. W:. Clinical use of calcium channel antagonist drugs. Kluwer Academic Publishers, Boston-Dodrecht-London 1990. 9. Parmiey W. W.: New calcium antagonists: relevance of vasoselectivity. Am. Heart J., 1990, 120, 1408. 10. Sznajder-man M., Rewerski W. (red.): Antagoniści wapnia. PZWL, Warszawa 1993.
11. Todd P. A., Faulds D.: Felodipine, A review ofthe pharmacology and therapeutic use ofthe extended release formulation in cardiovascular disorders. Drugs, 1992, 44, 271. 12. ^iggie D. J.: Sites, mechanism of action, and differentiation of calcium channel antagonists. Am.J. Hypertension, 1991,4,422. 13. YanhoutteP. M.: TheexpertcommitteoftheWHO on ciassification of calcium antagonists: the viewpoint of the raporteur. Am. J. Cardiol., 1987,59, 3 A.
8
LEKI ROZSZERZAJĄCE NACZYNIA KRWIONOŚNE
Tadeusz Mandecki
8.1. WSTĘP
Przepływ krwi przez tkanki jest uzależniony od 3 czynników: l) czynności serca, 2) stanu łożyska naczyniowego i 3) właściwości reologicznych krwi. W rozdziale tym zostaną omówione leki zwiększające przepływ krwi poprzez rozszerzenie łożyska naczyniowego. Od dawna znajdowały one zastosowanie w leczeniu chorób naczyń obwodowych i wieńcowych, a ostatnio są także stosowane w leczeniu niewydolności krążenia.
Średnica łożyska naczyniowego jest regulowana przez mięśnie gładkie naczyń, których napięcie zależy od działania współczulnego układu nerwowego, a także substancji endogennych aktywnych naczyniowe. Punkt uchwytu działania leków rozszerzających naczynia może się więc znajdować bezpośrednio w mięśniach gładkich naczyń, lub też na różnych poziomach współczulnego układu nerwowego.
W chorobach naczyń upośledzenie przepływu krwi może być spowodowane skurczem naczynia, który zwykle jest odwracalny, lub też jest ono wynikiem zwężenia światła naczynia przez proces chorobowy prowadzący do zmian morfologicznych ścian naczyń. Choroby, w których patogenezie czynnik skurczowy odgrywa główną rolę (np. choroba Raynauda, dławica piersiowa typu Prinz-metala), są znacznie podatniejsze na leczenie lekami rozszerzającymi naczynia niż ^ choroby wynikające ze strukturalnych zmian ścian naczyń. Chociaż w tych 'j ostatnich na przepływ krwi w obszarze poniżej miejsca zwężenia decydujący j wpływ ma krążenie oboczne, to jednak skurcz chorego naczynia w istotny sposób może ten przepływ zmniejszyć.
Idealnym lekiem naczyniowym byłby lek rozszerzający naczynia i poprawiający przepływ krwi tylko w obszarze objętym niedokrwieniem. Żaden ze znanych dotychczas leków nie spełnia jednak tego założenia. Dlatego w chorobach, w których rozległe zmiany anatomiczne przekreślają możliwość rozszerzenia światła naczynia, działanie leków rozszerzających naczynia jest wątpliwe. Leki te, wskutek działania na zdrowe obszary łożyska naczyniowego, mogą nawet ,,podkradać" część krwi z obszaru niedokrwionego, co pogarsza sytuację.
Teoretyczne przesłanki korzystnego działania leków rozszerzających naczynia w niewydolności krążenia wynikają z 2 faktów: l) rozszerzając łożysko naczyń tętniczych zmniejszają opór obwodowy, odciążając tym samym serce (zmniej-
132
szenie obciążenia następczego afterload), 2) rozszerzając łożysko naczyń tylnych zmniejszają napływ krwi do prawego serca (zmniejszenie obciążenia wstępnego preload).
82. LEKI DZIAŁAJĄCE BEZPOŚREDNIO IMA MIĘŚNIE ŚCIANY NACZYŃ
Azotyny i azotany. Korzystne działanie związków azotowych w dusznicy bolesnej znane jest już od przeszło 100 lat. Mechanizm tego działania nie był jednak dokładnie wyjaśniony. Początkowo sądzono, że działają one przez obniżenie ciśnienia tętniczego, później jednak przyjęto pogląd, że powodują rozszerzenie naczyń wieńcowych. Pogląd ten został podważony w 1959 r. przez Gorlina i wsp., którzy wykazali, że przepływ wieńcowy pod wpływem nitrogliceryny się nie zmienia. Jednak badania z ostatnich lat udowodniły wyraźne rozszerzanie się naczyń wieńcowych po podaniu związków azotowych. Poza tym wykazano, że skurcz tętnicy wieńcowej może być głównym czynnikiem wywołującym ból wieńcowy nawet u chorych z koronarograficznie udokumentowanymi zmianami miażdżycowymi w naczyniach wieńcowych i że u takich chorych podanie nitrogliceryny, która znosi skurcz, powoduje ustąpienie bólu dławicowego.
Milowym krokiem w postępie badań nad wyjaśnieniem mechanizmu działania związków azotowych było odkrycie przez Furchgotta i Zawadzkiego w 1980 r. substancji wytwarzanej przez śródbłonek naczyniowy o silnym działaniu rozkurczającym. Nazwano ją śródbłonkowym czynnikiem rozszerzającym naczynia EDRF (endothelium derived relaxing factor). W 1987 r. udowodniono, że jest ona identyczna z tlenkiem azotu (NO), który jest odpowiedzialny za działanie związków azotowych rozszerzające naczynia. W zmienionej miażdżycowe ścianie tętnic wydzielanie endogennego tlenku azotu (EDRF) jest upośledzone, a nawet może ulec całkowitemu zahamowaniu. Mechanizm działania tlenku azotu zarówno endogennego (EDRF), jak i powstałego w wyniku metabolizmu podawanych w celach terapeutycznych związków azotowych polega na aktywacji w ścianie naczyń cyklazy guanylanowej, enzymu przekształcającego trifosforan guanozyny (GTP) w cykliczny monofosforan guanozyny (cGMP). Związek ten aktywuje kinazę guanylanową, w wyniku czego dochodzi do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich naczyń i ich rozkurczu.
Korzystne działanie związków azotowych zależy z jednej strony od rozszerzenia tętnic zarówno wieńcowych, jak i obwodowych, z drugiej zaś strony od działania rozszerzającego na układ żylny. Rozszerzenie naczyń żylnych zmniejsza dopływ krwi do serca i powoduje zmniejszenie obciążenia wstępnego (preload). Zmniejszenie oporu obwodowego w wyniku rozszerzenia tętnic obwodowych prowadzi do zmniejszenia obciążenia następczego (afterload). Na skutek tego podwójnego działania odciążającego serce dochodzi do zmniejszenia zużycia tlenu przez 'niesień sercowy. Bezpośredni mechanizm przerywania napadu dławicy piersiowej zależy od rozszerzenia tętnic wieńcowych. Dotyczy ono zarówno naczyń zmienio-"ych miażdżycowe, jak i naczyń zdrowych. Związki azotowe nie powodują więc Powstawania zjawiska "podkradania". Dzięki zmniejszeniu ciśnienia napełniania
)'('
komory lewej i otwieraniu pobocznych naczyń wieńcowych poprawia się dystrybucja przepływu wieńcowego. W doświadczeniach na zwierzętach wykazano że przyspieszają one rozwój krążenia obocznego w niedokrwionym mięśniu sercowym. Zmniejszają one także agregację płytek krwi. Działanie rozszerzające naczynia prowadzi do rozcieńczenia krwi (hemodiiucji), co poprawia właściwości reologiczne krwi i w ten sposób zwiększa przepływ wieńcowy i poprawia dowóz tlenu do mięśnia sercowego. Rozszerzenie łożyska naczyniowego powoduje obniżenie ciśnienia skurczowego, a jeszcze wyraźniej rozkurczowego. Zwiększa się amplituda ciśnienia. Spadek ciśnienia prowadzi do zmniejszenia objętości wyrzutowej serca; wydatek energetyczny mięśnia sercowego jest więc mniejszy. Odruchowa regulacja czynności serca poprzez baroreceptory zwiększa częstość czynności serca tak, że minutowa objętość wyrzutowa pozostaje nie zmieniona.
Związki azotowe wchłaniają się z błony śluzowej jamy ustnej, nieco wolniej z dalszych odcinków przewodu pokarmowego. Nitrogliceryna wchłania się również przez skórę. Azotyn amylu wchłania się bardzo szybko przez płuca i dlatego jest stosowany drogą wziewną. Nitrogliceryna podana podjęzykowo zaczyna działać po ok. 1-2 min. Największe stężenie we krwi ten lek osiąga po 2 min, a jego tg 5 wynosi 7 min. Działanie nitrogliceryny utrzymuje się do l h. Związkiem działającym dłużej jest diazotan izosorbitolu. Jego biologiczny okres półtrwania wynosi 2-4 h, a preparatów o przedłużonym działaniu nawet do 10 h. Metabolizo-wanyjest on w wątrobie do 2- i 5-monoazotanu izosorbitolu, związków wykazujących również działanie rozszerzające naczynia. W minimalnym tylko stopniu podlegają one pierwszemu przejściu przez wątrobę i dlatego odznaczają się dłuższym biologicznym okresem półtrwania. Zastosowanie terapeutyczne znalazł 5-monoazotan. Monoazotany nadają się szczególnie do przewlekłego stosowania w zapobieganiu napadom dusznicy bolesnej. Metabolity związków azotowych wydalają się przez nerki.
Wskazania do stosowania azotynów i azotanów są następujące: l) napad dusznicy bolesnej, 2) przewlekła niewydolność wieńcowa, 3) świeży zawał serca, 4) przewlekła niewydolność krążenia, 5) diagnostyka.
W napadzie dusznicy bolesnej podanie szybko działającego leku z tej grupy jest postępowaniem z wyboru. Do profilaktyki napadów nadają się związki o przedłużonym działaniu. Nawet przy braku pewności, czy napad bólu wieńcowego nie jest wyrazem zawału serca, celowe jest podanie azotanu. Ustąpienie lub zmniejszenie się bólu nie ma jednak istotnej wartości diagnostycznej dla wykluczenia zawału, jak to zwykło się uważać dawniej.
W przewlekłej niewydolności wieńcowej zastosowanie mają preparaty o przedłużonym działaniu. Podawanie ich ma na celu profilaktykę bólu wieńcowego oraz poprawę hemodynamiki krążenia.
W zawale serca, w którego początkowym okresie często mamy do czynienia ,i z objawami niewydolności lewokomorowej, związki azotowe mogą być pomocne � w leczeniu. Podawane dożylnie zapewniają optymalną kontrolę hemodynamiki, | pod warunkiem monitorowania chorego. Nie jest natomiast pewne, czy leki te są w stanie ograniczyć obszar martwicy zawałowej.
Korzystne działanie związków azotowych w niewydolności krążenia wynikaj z ich rozszerzającego działania na łożysko naczyniowe zarówno tętnicze, jak'
i żylne. Działanie to bardziej dotyczy żył niż tętnic, stąd też wyraźnie zmniejszają one dopływ krwi do serca, poprawiając stan chorych ze zwiększonym ciśnieniem w naczyniach krwionośnych włosowatych płucnych. W obrzęku płuc pochodzenia sercowego przez częste podawanie nitrogliceryny uzyskiwano poprawę wyrażającą się ustąpieniem duszności, zmniejszeniem objawów osłucho-wych, spadkiem ciśnienia napełniania komory lewej i zwiększeniem objętości minutowej. Istnieje tu jednak ryzyko spadku ciśnienia krwi i wystąpienia częstoskurczu.
Znaczenie diagnostyczne może mieć działanie przeciwbólowe związków azotowych. Znoszą one bowiem ból wieńcowy. Jeśli po ich podaniu ból nie ustępuje, to albo nie jest on spowodowany niewydolnością wieńcową, albo też ma ona niezwykle ciężki przebieg.
Wdychanie azotynu amylu może mieć znaczenie diagnostyczne w niektórych wadach serca. W niedomykalności zastawki mitralnej szmer skurczowy po podaniu tego związku cichnie, co pozwala na odróżnienie go od szmeru związanego ze zwężeniem zastawkowym aorty lub przerostowym podzastawkowym zwężeniem aorty. Natomiast szmer związany z wypadaniem płatków zastawki mitralnej może się nasilić w związku ze zmniejszeniem się objętości komory lewej.
Zwiększenie objętości minutowej w związku z rozszerzeniem łożyska naczyniowego nasila szmery w prawym sercu, łącznie ze szmerem niedomykalności zastawki trójdzielnej. Z kolei zmniejszenie oporu obwodowego powoduje ściszenie szmeru związanego z przeciekiem międzykomorowym i niedomykalnością zastawki półksiężycowej aorty.
Przeciwwskazaniem do ich stosowania jest z punktu widzenia hemodynamiki pierwotna kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu. Zmniejszenie oporu obwodowego może bowiem spowodować nasilenie zwężenia drogi dopływu. Przeciwwskazaniem pozasercowym jest jaskra, jednakże przy odpowiedniej opiece okulistycznej dozwolone jest stosowanie związków azotowych.
Bóle i zawroty głowy, występujące często w czasie ich stosowania, przy dużym nasileniu mogą uniemożliwiać leczenie. Spadek ciśnienia krwi związany z ich podawaniem może, przy współistnieniu miażdżycy tętnic mózgu, prowadzić do niedokrwienia mózgu. Objawy podrażnienia przewodu pokarmowego występują rzadko. Używanie alkoholu w czasie leczenia związkami azotowymi może doprowadzić do niebezpiecznego spadku ciśnienia krwi.
Problemem klinicznym w czasie przewlekłego stosowania azotanów może być powstawanie zjawiska tolerancji, w wyniku którego działanie tych leków maleje lub całkowicie znika. U podstawy tego zjawiska leży niedobór w ścianie naczynia grup sulfhydrylowych (SH), których źródłem jest cysteina. Grupy SH są nieodzowne do przekształcania azotanów w tlenek azotu. Istotną rolę w rozwoju tolerancji przypisuje się też czynnikom neurohumoralnym. Najlepszym sposobem przeciwdziałania wystąpieniu tolerancji jest stosowanie przerw w dawkowaniu, wynoszących 8-12 h.
W leczeniu niewydolności wieńcowej często stosuje się związki azotowe łącznie '' lekami p-adrenolitycznymi, co chroni przed częstoskurczem spotykanym przy Podawaniu związków azotowych. Można je również kojarzyć z lekami mającymi wpływ na transport jonów wapniowych (werapamil, nifedypina). W lecze-
ns
Tabela 8.1. Azotany i azotyny
Rodzaj leku
Sposób podania
Dawkowanie
Azotyn amylu
Wziewnie
2-5 mg
(Amylum nitrosum)




Triazotan glicerolu
Podjęzykowo
0,3-1,5 mg
Nitrogliceryna (Nitrogliceryn, Sustac,
Wziewnie (spray)
0,4 mg
Sustonit, Nitro Mack, Gilustenon,
Doustnie
2,5-6,5 mg 3-4 razy dzien
Nitrozell,


nie
Maść: Nitrocard,
Maść 2%
co 3-6 h
Krążki: Nitrodisc,
Krążki przezskórne
2,5-15 mg raz dziennie
Nitroderm TTS)
Dożylnie
0,6-15 mg/h
Diazotan izosorbitolu
Podjęzykowo
5-10 mg
(Sorbonit, Cardonit, Isodinit, Iso Mack,
Wziewnie (spray)
1-2 mg
Isoket, Maycor Elantan, Risordan)
Doustnie
10-120 mg l -4 razy dzien




nie


Dożylnie
1-15 mg/h
5-Monoazotan izosorbitolu
Doustnie
10-100 mg l -4 razy dzien
(Mononit, MonoMack, Olicard)


nie


Dożylnie
1-5 mg/h
Tetrazotan pentaerytritolu
Doustnie
10-80 mg 1-4 razy dzien
(Pentaerythritol, Diicoran, Peritrate)


nie

niu niewydolności krążenia stanowią uzupełnienie preparatów glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych.
Właściwości i dawkowanie najczęściej stosowanych leków tej grupy przedstawiono w tab. 8.1.
Nitroprusydek sodowy. Nitroprusydek sodowy, działając bezpośrednio na mięśnie gładkie naczyń, rozszerza zarówno naczynia tętnicze, jak i żylne. Za jego działanie rozszerzające naczynia jest odpowiedzialny uwolniony z niego tlenek azotu. Silnie obniża ciśnienie tętnicze krwi. Zmniejsza opór obwodowy, powodując zwiększenie objętości wyrzutowej. Rozszerzenie łożyska żylnego zmniejsza z kolei obciążenie wstępne (preload).
Podany w kroplowym wlewie dożylnym działa prawie natychmiast, ale krótkotrwale. Przekształca się w cyjanomethemoglobinę i wolne cyjanki, metabolizowa-ne w wątrobie do tiocyjanianu, a następnie wydalane przez nerki.
Wskazaniem do jego podawania są: l) przełomy nadciśnieniowe, 2) niewydolność krążenia w niedomykalności mitralnej i aortalnej, a w wybranych przypadkach także w przebiegu świeżego zawału serca.
W niewydolności krążenia nitroprusydek sodowy powinien być podawany z lekami moczopędnymi oraz glikozydami naparstnicy i innymi lekami o dodatnim działaniu inotropowym (dopamina, dobutamina). Preparaty blokujące zwoje wzmagają jego działanie hipotensyjne.
Zbyt szybkie podanie może nadmiernie obniżyć końcowe ciśnienie rozkurczowe komory lewej, wywołać niebezpieczne podciśnienie i niedokrwienie mięśnia ser-
1 1A
cowego. Może również powodować nudności, wymioty, osłabienie, bóle i zawroty głowy, zwłaszcza gdy jest stosowany dłużej niż 48 h, U chorych z niewydolnością nerek jego metabolity mogą się kumulować i wywołać niedoczynność gruczołu tarczowego.
Preparaty i dawkowanie
Nipride, fioł. 50 mg.
Podaje się tylko w wolnym kroplowym wlewie dożylnym (zwykle z prędkością 40-75 Ug/min, najwyżej 300 ug/min) po rozpuszczeniu zawartości fiolki w 500-1000 ml izotonicz-nego roztworu chlorku sodowego lub 5% glukozy. Roztwór musi być świeżo przygotowany i w czasie wlewu chroniony przed światłem. Nie należy podawać roztworu, który zmienił zabarwienie. W czasie leczenia konieczna jest ciągła kontrola ciśnienia krwi.
Molsydomina. Molsydomina jest związkiem zawierającym azot. Sama nie wykazuje właściwości rozszerzających naczynia, dopiero po hydrolizie i dekarbok-sylacji w wątrobie powstaje z niej aktywny metabolit, którego działanie rozszerzające naczynia, podobnie jak innych związków azotowych, jest związane z uwalnianiem tlenku azotu. W ten sposób dochodzi do aktywacji cyklazy guanylanowej i zwiększenia stężenia cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) w ścianie naczynia, i do jego rozkurczu. Ten sam mechanizm działania jest odpowiedzialny za hamowanie przez metabolit tego leku agregacji płytek krwi. Ponieważ do powstawania tlenku azotu z molsydominy nie jest potrzebna obecność grup sulfhydrylowych (SH), lek ten nie powoduje, jak inne związki azotowe, powstania zjawiska tolerancji. Może być więc z powodzeniem stosowany u chorych z chorobą niedokrwienną serca, przewlekle leczonych azotanami, u których rozwinęła się tolerancja.
Molsydomina, podobnie jak azotany, działa rozkurczające na tętnice wieńcowe i obwodowe oraz naczynia żylne, zmniejszając obciążenie następcze (afterload) i wstępne (preload), co powoduje zmniejszenie zużycia tlenu w mięśniu sercowym.
Molsydomina szybko i prawie całkowicie wchłania się po podaniu doustnym lub podjęzykowym. Podana podjęzykowo działa prawie natychmiast, a doustnie po 20 min. Może też być stosowana dożylnie. Szczytowe stężenie w surowicy krwi występuje w ciągu 30-60 min, tg 5 wynosi 1-1,5 h. Metabolity w ponad 90% wydalają się przez nerki, a pozostała ich część z kałem.
Objawy niepożądanego działania spotykane w czasie jej stosowania zależą od rozszerzenia naczyń krwionośnych. Są nimi bóle i zawroty głowy, uczucie gorąca, przyspieszenie czynności serca, spadek ciśnienia tętniczego.
Preparaty i dawkowanie
Corvaton, tabl. l mg, 2 mg, 4 mg, amp. 2 mg/l ml. Molsydomina, tabl. l mg, 2 mg, 4 mg. Stosuje się 1-4 mg 3 razy dziennie.
Kwas nikotynowy i jego pochodne. Kwas nikotynowy (3-pirydynokarboksylo-wy), działając bezpośrednio na mięśnie gładkie naczyń, powoduje silne rozszerzenie naczyń obwodowych przede wszystkim głowy, klatki piersiowej i kończyn. Ma także działanie żółciopędne, a w dużych dawkach zmniejsza stężenie
137

cholesterolu we krwi (p. rozdz. 10). Łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego,
szybko przenika do tkanek.
Kwas nikotynowy oraz jego pochodne znalazły zastosowanie w leczeniu chorób naczyń obwodowych. Wzmagają działanie leków hipotensyjnych.
Wskazania do stosowania kwasu nikotynowego i najczęściej używanych jego pochodnych oraz ich dawkowanie przedstawiono w tab. 8.2.
Leki te są przeciwwskazane w skazach krwotocznych, czynnej chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy, w podciśnieniu. Objawami niepożądanymi są: uczucie gorąca, zaczerwienienie i suchość skóry, nudności, wymioty, biegunka, brak łaknienia i podciśnienie ortostatyczne. Objawy nietolerancji kwasu nikotynowego
występują u 50% leczonych osób.
Cyklandelat. Ma bezpośrednie działanie rozszerzające mięśnie gładkie naczyń obwodowych. Dlatego lek ten znalazł zastosowanie w leczeniu chorób naczyń obwodowych. Jest on mało toksyczny. Spotykane objawy działania niepożądanego to bóle i zawroty głowy, nudności, zaczerwienienie twarzy.
Preparaty i dawkowanie
Cyclospasmol, tabl. 100 mg, 200 mg, 400 mg, kaps. 200 mg, 400 mg. Podaje się 200-400 mg 3-4 razy dziennie.
Bametan. Działa bezpośrednio na mięśnie gładkie naczyń i powoduje ich rozszerzenie. Zwiększa amplitudę ciśnienia tętniczego krwi, obniżając ciśnienie rozkurczowe. Nieznacznie zwiększa siłę skurczu mięśnia sercowego, przyspiesza czynność serca i zwiększa objętość minutową serca. Jest stosowany w leczeniu chorób naczyń obwodowych. W większych dawkach może powodować kołatanie
serca.
Preparaty i dawkowanie
Bametan, tabl. 25 mg, amp. 50 mg/l ml.
Vasculat, tabl. 25 mg, krople (20 kropli = 10 mg), amp. 50 mg/l ml.
Yasculat-Depot, tabl. 100 mg.
Stosuje się doustnie 12,5-25 mg 3-4 razy dziennie, domięśniowo 50-100 mg.
Pochodne hydrazynoftalazyny. Działają bezpośrednio na mięśnie gładkie i silnie rozszerzają naczynia krwionośne, zmniejszają opór obwodowy i wyraźnie obniżają ciśnienie tętnicze. Z przewodu pokarmowego i tkanki podskórnej wchłaniają się dobrze.
Znalazły zastosowanie tylko w leczeniu nadciśnienia w skojarzeniu z innymi lekami, a ostatnio również jako leki uzupełniające (oprócz leków moczopędnych i glikozydów naparstnicy) w leczeniu niewydolności krążenia. Nie zmniejszają przepływu krwi przez nerki, mogą więc być stosowane w nadciśnieniu przebiegającym z upośledzeniem czynności nerek. Są stosowane w średnio ciężkich postaciach nadciśnienia, zwykle w skojarzeniu z lekami moczopędnymi lub lekami sym-patykolitycznymi. Objawami ich działania niepożądanego są: częstoskurcze, bolę i zawroty głowy, nudności, wymioty, a po długim stosowaniu w dawkach większych od 150 mg/24 h objawy tocznia trzewnego. Stosowane są 2 pochodne hydrazynoftalazyny: dihydralazyna i todralazyna.
139
Preparaty i dawkowanie
Preparaty dihydralazyny
Dihydralazinum, tabl. 25 mg.
Nepresol, tabl. 25 mg.
Dawkowanie: 12,5-25 mg 3 razy dziennie.
Preparaty todralazyny
Binazin, tabl. 20 mg.
Dawkowanie: 20-40 mg 3 razy dziennie.
Diazoksyd. Diazoksyd jest pochodną tiazydową pozbawioną działania diure-tycznego. Dzięki silnemu działaniu hipotensyjnemu, wynikającemu z bezpośredniego wpływu na mięśnie gładkie naczyń, jest stosowany w leczeniu przełomów nadciśnieniowych. Nie obniża ciśnienia krwi poza granice fizjologiczne i nie wywołuje na ogół stanów hipotensyjnych. Po podaniu dożylnym mogą wystąpić:
uczucie gorąca, przejściowe zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, bóle głowy, podciśnienie i przejściowe niedokrwienie mózgu. Roztwór leku w zetknięciu ze skórą może spowodować jej stan zapalny.
Preparaty i dawkowanie
Hyperstat, amp. 300 mg/20 ml. Lek podaje się dożylnie (szybko) 50 mg co 10-15 min do łącznej dawki 300 mg.
Minoksydyl. Jest pochodną pirymidyny o silnym działaniu hipotensyjnym. Zależy ono od bezpośredniego porażającego wpływu leku na mięśnie ściany naczyń krwionośnych, prawdopodobnie na drodze interferencji z wewnątrzkomórkowym wapniem. W wyniku tego dochodzi do rozszerzenia naczyń i zmniejszenia oporu obwodowego. Związane z uogólnionym rozszerzeniem naczyń odruchowe pobudzenie układu współczulnego powoduje przyspieszenie czynności serca i zwiększenie objętości minutowej serca. Poprzez zwiększenie aktywności reniny może prowadzić do zatrzymania jonów sodowych i wody. Nie zmniejsza przepływu krwi przez nerki, co umożliwia jego podawanie również chorym z niewydolnością nerek. Nie powoduje podciśnienia ortostatycznego.
Szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w surowicy uzyskuje się po l h, a jego biologiczny okres półtrwania (to s) wynosi ok. 4 h. Działanie hipotensyjne utrzymuje się jeszcze po 12 h (prawdopodobnie ma duże powinowactwo do mięśni gładkich ściany naczyń). Metabo-lizowany jest w wątrobie, a jego metabolity są wydalane głównie przez nerki.
Wskazaniem do jego stosowania jest ciężkie, oporne na leczenie, nadciśnienie. Zwykle podaje się go w skojarzeniu z lekami p-adrenolitycznymi i lekami moczopędnymi.
Objawami działania niepożądanego są: pojawienie się nadmiernego owłosienia twarzy i ciała (ustępuje ono po przerwaniu leczenia), częstoskurcz i dolegliwości wieńcowe.
Preparaty i dawkowanie
Loniten, tabl. 2,5 mg, 5 mg, 10 mg. Stosuje się 10-40 mg/24 h w 2-4 dawkach.
140
Guancydyna. Jest pochodną guanidyny. Jej działanie hipotensyjne jest związane z bezpośrednim wpływem na mięśnie gładkie ściany naczyń i poprzez rozszerzenie łożyska naczyniowego ze zmniejszeniem oporu obwodowego. Najsilniej rozszerza naczynia nerkowe i trzewne. Powoduje odruchowy częstoskurcz i zwiększenie objętości minutowej serca.
Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w surowicy występuje po ok. 1-1,5 h, a biologiczny okres półtrwania leku (to 5) wynosi 4 h. Działanie hipotensyjne zależy od wielkości dawki i trwa 4-8 h.
Używana jest w leczeniu nadciśnienia.
Niezbyt duże doświadczenie kliniczne nie pozwala na dokładne ustalenie wskazań do jej stosowania. Guancydyna może powodować zatrzymanie jonów sodowych i wody, a także częstoskurcz i dolegliwości wieńcowe. Z tego względu celowe jest podawanie jej w skojarzeniu z lekami moczopędnymi, lekami P-adrenolitycznymi. Inne objawy niepożądane występują rzadko. Są to: wzdęcia i nudności, senność, nadmierna pobudliwość psychiczna, parestezje i gineko-mastia. Podaje się ją w dawce 250 mg 3 razy dziennie, stopniowo zwiększając w miarę potrzeby do dawki dobowej 1,5 g.
8.3. LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD ADRENERGICZNY
Rozszerzenie łożyska naczyniowego można uzyskać blokując czynność układu współczulnego. Punkt uchwytu działania stosowanych w tym celu leków może znajdować się w różnych miejscach tego układu. Mogą one: l) działać na ośrodki układu współczulnego w ośrodkowym układzie nerwowym, 2) blokować zwoje, 3) działać pozazwojowo.
8.3.1. LEKI BLOKUJĄCE OŚRODKI MÓZGOWE UKŁADU ADRENERGICZNEGO
Rezerpina. Omówiona została w rozdz. 3.
Klonidyna. Jest pochodną imidazolinową o niedokładnie poznanym jeszcze mechanizmie działania. Pobudza zakończenia a^-adrenergiczne w mózgu, co hamuje uwalnianie noradrenaliny w ośrodkowym układzie nerwowym. Prowadzi to do zmniejszenia stężenia noradrenaliny we krwi i powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego. Spadek ciśnienia jest spowodowany z jednej strony zwolnieniem częstości pracy serca i zmniejszeniem objętości wyrzutowej serca, z drugiej zaś strony zmniejszeniem oporu obwodowego w wyniku rozszerzenia naczyń krwionośnych. Klonidyna dobrze wchłania się po podaniu doustnym. Jej dostępność biologiczna wynosi prawie 100%. Maksymalne działanie hipotensyjne obserwuje się po 1-3 h po podaniu doustnym. Biologiczny okres półtrwania wynosi ok. 12 h. Mniej więcej połowa podanej dawki wydala się w postaci nie zmienionej z moczem. Lek dobrze wchłania się przez skórę i dlatego jest także stosowany w postaci krążków przezskórnych.
141
Klonidyna znalazła zastosowanie głównie w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Objawy niepożądanego działania w czasie jej stosowania występują często (u ok. 50% chorych). Są nimi: senność, zawroty głowy, uczucie wysychania w jamie ustnej i nosie, nudności, zwolnienie częstości pracy serca, impotencja. Zmuszają one często do zaprzestania leczenia. Rzadziej występują przy podawaniu przez-skórnym (krążki). Nagłe odstawienie leku grozi gwałtowną zwyżką ciśnienia tętniczego, do wartości wyższych niż przed rozpoczęciem leczenia. Poza tym może powodować bóle głowy, drżenia mięśniowe, potliwość, przyspieszenia częstości pracy serca i bóle brzucha.
Preparaty i dawkowanie
Haerniton, tabl. 0,075 mg, 0,3 mg. Catapres, tabl. 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg.
Catapres-TTS, krążki przezskórne, lek uwalnia się z nich w dawce 0,1 mg, 0,2 mg i 0,3 mg/24 h przez tydzień.
Leczenie rozpoczyna się od dawki 0,1 mg 2 razy dziennie, stopniowo ją zwiększając (średnio do 0,2-0,8 mg/24 h). Największa dawka dobowa wynosi 2,4 mg.
Metyldopa. Jest lekiem o złożonym mechanizmie działania na układ adrener-giczny. Działa konkurencyjnie w stosunku do adrenaliny i noradrenaliny, zajmuje ich miejsce w ziarnistościach sekrecyjnych ośrodkowego układu nerwowego i zakończeniach obwodowych (tzw. fałszywy neuroprzekaźnik). Równocześnie lek ten jest inhibitorem dekarboksylazy, enzymu biorącego udział w metabolizmie amin katecholowych, a także hamuje wydzielanie reniny. Główny jednak mechanizm jej działania hipotensyjnego polega na tworzeniu się metylonoradrenaliny, która pobudza receptory a^-adrenergiczne i hamuje uwalnianie noradrenaliny. Jej działanie rozszerzające naczynia krwionośne jest więc wynikiem działania zarówno ośrodkowego, jak i obwodowego. Obniża ciśnienie skurczowe i rozkurczowe krwi. Nie powoduje zmniejszenia przepływu nerkowego: może więc być stosowana przy upośledzeniu czynności nerek. Wykazuje pewne działanie uspokajające.
Wchłania się tylko częściowo z przewodu pokarmowego (ok. '/^ podanej dawki), osiągając szczytowe stężenie we krwi po 3-6 h. Jest metabolizowana i wydala się z moczem.
Wskazana jest we wszystkich postaciach nadciśnienia, a ponieważ powoduje zatrzymanie jonów sodowych, chętnie kojarzy się ją z lekami moczopędnymi.
Metyldopa potęguje działanie morfiny. Sympatykomimetyki, inhibitory MAO oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne osłabiają jej działanie.
Przeciwwskazana jest w uszkodzeniu wątroby, nerek i w stanach depresyjnych. Może powodować senność, suchość w jamie ustnej, nudności, biegunkę, zawroty głowy, podciśnienie, upośledzenie koncentracji, leukopenię, niedokrwistość hemo-lityczną, zaburzenia płciowe, a u kobiet laktację.
Preparaty i dawkowanie
Aldomet, tabl. 125 mg, 250 mg. 500 mg.
Dopegyt, tabl. 250 mg.
Stosuje się 250-500 mg 3 razy dziennie.
8.3.2. LEKI BLOKUJĄCE ZWOJE
Są one syntetycznymi zasadami amoniowymi lub aminami i blokują zwoje zarówno układu współczulnego (sympatycznego), jak i przywspółczulnego (para-sympatycznego), są to tzw. ganglioplegiki. Bardzo silnie obniżają ciśnienie tętnicze. Ze względu na silne objawy niepożądane (zapaść ortostatyczna, zaparcia, suchość błon śluzowych, zaburzenia widzenia, zatrzymanie moczu) nie znajdują zastosowania w leczeniu długotrwałym. Mogą być podawane w stanach nagłych, gdy zachodzi potrzeba szybkiego obniżenia ciśnienia krwi, chociaż w tej sytuacji zastępują je obecnie leki mniej toksyczne: diazoksyd i nitroprusydek sodowy. Stosuje się je także w zabiegach chirurgicznych wykonywanych z kontrolowanym obniżeniem ciśnienia tętniczego i temperatury ciała.
Najczęściej używane z nich to: heksametonium, pentolonium, mekamylamina, trymetafan.
8.3.3. LEKI DZIAŁAJĄCE NA POZAZWOJOWE ZAKOŃCZENIA UKŁADU ADRENERGICZNEGO
Do grupy tej należą leki: a) blokujące biosyntezę amin katecholowych w zakończeniach nerwowych, b) hamujące magazynowanie lub wypłukujące noradrenali-nę z zakończeń nerwowych, c) ,,fałszywe" neuroprzekaźniki, d) blokujące zakończenia a-adrenergiczne ściany naczyń, e) pobudzające zakończenia p-adrenergicz-ne ściany naczyń.
8.3.3.1. Leki blokujące biosyntezę amin katecholowych w zakończeniach nerwowych
Działanie takie wykazuje metyldopa.
8.3.3.2. Leki zmniejszające ilość noradrenaliny w ziarnistościach sekrecyjnych zakończeń nerwów współczulnych
Do leków tych należy rezerpina, guanetydyna, guanoksan, betanidyna, debry-zochina, tosylan bretylium. Leki te omówiono w rozdz. 3.
8.3.3.3. "Fałszywe" neuroprzekaźniki
Do grupy tej należy metyldopa omówiona już wcześniej.
8.3.3.4. Leki blokujące zakończenia a-adrenergiczne ściany naczyń
Obecnie przyjmuje się, że istnieją 2 rodzaje receptorów a-adrenergicznych: l) po-zasynaptyczne lub naczyniowe receptory a, i 2) przedsynaptyczne receptory a^. Lekami wybiórczo blokującymi receptory a, są: prazosyna i fenoksybenzamina, a na receptor a^ wybiórczo działa johimbina, obecnie nie znajdująca zastosowania
143
terapeutycznego. Fentolamina, tolazolina i indoramina działają na obydwa typy zakończeń a-adrenergicznych.
Prazosyna i jej pochodne. Prazosyna jest pochodną chinazolinową blokującą bardzo silnie i wybiórczo zakończenia o^-adrenergiczne. Hamuje także fosfo-diesterazę. W wyniku jej działania dochodzi do rozszerzenia tętnic i łożyska żylnego. Powoduje to spadek ciśnienia tętniczego, zmniejszenie oporu obwodowego i napływu krwi żylnej do serca (zmniejsza się obciążenie wstępne preload). Dobrze wchłania się po podaniu doustnym. Jej dostępność biologiczna wynosi ok. 70%. Szczyt stężenia we krwi osiąga się po 1-3 h. Wiąże się z białkami krwi, a jej biologiczny okres półtrwania (tg 5) wynosi 2-3 h. Działanie jej utrzymuje się 4-6 h. Jest metabolizowana w wątrobie, a metabolity wydalają się przez nerki.
Znalazła zastosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego o różnym stopniu zaawansowania, najczęściej w skojarzeniu z lekami moczopędnymi i sympatykoli-tycznymi. Po pierwszych dawkach tego leku może dochodzić do gwałtownego spadku ciśnienia w czasie pionizacji (first dose phenomenon). Aby temu zapobiec, zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawek małych (l mg) podawanych przed zaśnięciem. Dawkę zwiększa się stopniowo. Te same objawy mogą wystąpić przy nagłym zwiększaniu dawek. Inne objawy niepożądanego działania to bóle i zawroty głowy, nudności, wysychanie błony śluzowej jamy ustnej, kołatanie serca, objawy skórne.
Preparaty i dawkowanie
Połpressin, tabl. l mg, 2 mg, 5 mg. Minipress, tabl. l mg, 2 mg, 5 mg. Hypovase, tabl. 2 mg, 5 mg.
Stosuje się l -2 mg 3 razy dziennie. W razie potrzeby można dawki stopniowo zwiększać do 20 mg/24 h.
W leczeniu nadciśnienia tętniczego stosuje się także dwie pochodne prazosyny:
terazosynę i doksazosynę. Działanie ich jest podobne do prazosyny, różnią się jednak właściwościami farmakokinetycznymi. Mają bowiem znacznie dłuższy biologiczny okres półtrwania (terazosyna ok. 12 h, doksazosyna ok. 20 h), co umożliwia ich podawanie 1-2 razy na dobę. Rzadziej od prazosyny powodują objawy niepożądane.
Preparaty i dawkowanie
Hytrin (terazosyna), tabl. l mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg.
Leczenie należy rozpocząć od dawki l mg, podanej wieczorem. Podaje się 1-2 razy na dobę, stopniowo zwiększając dawki do 20 mg na dobę. Cardura (doksazosyna), tabl. l mg, 2 mg, 4 mg. Podaje się raz na dobę do 16 mg (średnio 2-4 mg).
Fcnoksybenzamina. Pod względem budowy chemicznej fenoksybenzamina jest zbliżona do związków alkilujących z grupy iperytu azotowego. Blokując zakończenia 01,-adrenergiczne silnie rozszerza naczynia krwionośne. Początek działania jest wolny, ale rozszerzenie naczyń utrzymuje się długo. Po podaniu dożylnym maksymalne działanie osiąga w ciągu l h. Spadek ciśnienia po jednorazowej
144
dawce może utrzymywać się do 2 dni i dłużej. Wchłanianie z przewodu pokarmowego nie jest całkowite. Wydala się z żółcią i z moczem (w ciągu 12 h wydala się ok. 50% podanej dawki leku). Łatwo się kumuluje.
Głównym wskazaniem do jej podawania jest nadciśnienie w przebiegu guza chromochłonnego nadnerczy (phaeochromocytoma). W leczeniu niewydolności krążenia próbuje się ją stosować jako lek uzupełniający.
Fenoksybenzamina znosi działanie amin katecholowych. Przeciwwskazana jest w pierwszym trymestrze ciąży i w stanach, w których spadek ciśnienia stanowi
zagrożenie życia.
Powoduje częste objawy niepożądane: podciśnienie ortostatyczne, przyspieszenie czynności serca, zwężenie źrenic, przekrwienie błony śluzowej nosa, suchość w jamie ustnej, senność, wymioty, otępienie. Z tego też względu jest stosowana rzadko.
Preparaty i dawkowanie
Dibenzylina, kaps. 10 mg. Stosuje się początkowo 10 mg, zwiększając w razie potrzeby dawkę o 10 mg co kilka dni.
Fentolamina. Jest pochodną imidazoliny blokującą zarówno zakończenia cx,-, jak i a^-adrenergiczne. Rozszerza obwodowe naczynia krwionośne. Zmniejsza opór obwodowy i zwiększa objętość minutową serca, co czyni ją przydatną w leczeniu niewydolności komory lewej, wynikającej z jej małej objętości wyrzutowej. Mniejszy wpływ ma na ciśnienie napełniania. Wykazuje również
działanie przeciwarytmiczne.
Podana pozajelitowe wchłania się ok. 4 razy szybciej niż podana doustnie. W ciągu 2 h wydala się z moczem w stanie nie zmienionym. Działa więc krótko, co
ogranicza jej zastosowanie.
Jest lekiem z wyboru w nadciśnieniu u chorych z guzem chromochłonnym rdzenia nadnerczy. W chorobie tej ma również zastosowanie diagnostyczne. Stosowana jest w leczeniu przełomów nadciśnieniowych związanych z podawaniem leków sympatykomimetycznych, inhibitorów MAO lub odstawieniem kloni-dyny. W wybranych przypadkach niewydolności krążenia z małą objętością wyrzutową komory lewej może stanowić uzupełnienie w leczeniu preparatami glikozydów naparstnicy i lekami moczopędnymi.
Może powodować biegunkę, nudności, wymioty, brak łaknienia, a w większych dawkach kołatanie serca i zawroty głowy.
Preparaty i dawkowanie
Regitin, tabl. 20 mg, amp. 10 mg/ml.
Stosuje się doustnie 20-50 mg 4-6 razy dziennie, dożylnie - - 10 fg/kg mc. na min, zwiększając dawkę co 15 min o 10 (ig, aż do dawki 120 mg/h.
Tolazolina. Pod względem budowy chemicznej tolazolina jest zbliżona do fentolaminy. Podobnie jak ona blokuje zarówno zakończenia a,-, jak i a^-ad-renergiczne. Jej działanie rozszerzające naczynia jest jednak słabsze, a poza tym jest bardziej od niej toksyczna. Powoduje przekrwienie skóry i błony śluzowej. Wzmaga perystaltykę przewodu pokarmowego.

Wchłania się z przewodu pokarmowego. Szczyt działania osiąga po 45-100 min, a po podaniu domięśniowym już po 30-60 min. Działanie utrzymuje się przez kilka godzin. Wydala się głównie przez nerki w stanie nie zmienionym.
Znajduje zastosowanie w leczeniu chorób naczyń obwodowych. Nie udowodniono jednak, aby poprawiała ukrwienie kończyn w miażdżycy zarostowej tętnic. Przydatna może być natomiast w leczeniu zespołu Raynauda.
Przeciwwskazana jest w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy oraz dychawicy oskrzelowej.
Często powoduje objawy niepożądane: bóle głowy, nudności, wymioty, bóle brzucha, kołatanie serca, zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy.
Preparaty i dawkowanie
Pridazol, Priscol, tabl. 25 mg, amp. 10 mg/ml, flakony 10 ml 10% roztworu (krople do oczu).
Podaje się doustnie 25-50 mg 4 razy dziennie, dożylnie lub domięśniowo - do 50 mg kilka razy dziennie, dotętniczo 10-30 mg.
Indoramina. Znajduje zastosowanie jako lek pomocniczy w leczeniu nadciśnienia (dawkowanie: doustnie 20-60 mg 2 razy dziennie).
Labetalol. Jest lekiem blokującym równocześnie zakończenia a- i P-adrenergicz-ne. Wynikające stąd działanie rozszerzające naczynia wykorzystuje się w leczeniu nadciśnienia.
Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. W około 50% wiąże się z białkami osocza. Jest metabolizowany, a produkty jego przemiany wydalają się z żółcią i moczem.
Wskazany jest w łagodnym, średnio ciężkim i ciężkim nadciśnieniu. Przeciwwskazany jest w dychawicy oskrzelowej. Objawami działania niepożądanego są: podciśnienie, duszność, zaburzenia ejakulacji, suchość w jamie ustnej,
bóle głowy, nudności, bóle brzucha, uczucie znużenia.
Preparaty i dawkowanie
Trandate, tabl. 100 mg, 200 mg, amp. 100 mg/20 ml.
Stosuje się doustnie 100-800 mg 3 razy dziennie, dożylnie 50-200 mg (z prędkością 2 mg/min).
8.3.3.5. Leki pobudzające zakończenia (S-adrenergiczne ściany naczyń
Syntetyczne aminy katecholowe: izoprenalina, dopamina i dobutamina, pobudzające zakończenia P-adrenergiczne, powodują obwodowe rozszerzenie łożyska naczyniowego. Podobnie działa bufenina, a także wybiórczo pobudzający zakończenia P^-adrenergiczne salbutamol. Leki te omówiono w rozdz. 3.
Nie znajdują one zastosowania w leczeniu chorób naczyń. Natomiast dzięki działaniu dodatnio inotropowemu są stosowane jako leki uzupełniające w wybranych przypadkach niewydolności krążenia.
146
8.4. LEKI POBUDZAJĄCE ZAKOŃCZENIA IMIDAZOLINOWE
W ostatnich latach wykryto w obrębie mózgu receptory imidazolinowe, które odgrywają istotną rolę w ośrodkowej regulacji ciśnienia tętniczego. Odkrycie to stworzyło podstawy do zsyntetyzowania nowej grupy leków obniżających ciśnienie tętnicze, działających ośrodkowo. Już od dawna było wiadomo, że pobudzenie zakończeń a^-adrenergicznych w mózgu ma hamujący wpływ na czynność układu współczulnego, prowadząc do obniżenia ciśnienia tętniczego. Działająca w ten sposób klonidyna imidazolinowa pochodna powoduje jednak niekorzystne objawy działania, takie jak: senność, zawroty głowy, wysychanie błony śluzowej jamy ustnej, nudności uniemożliwiające jej stosowanie u wielu chorych. Objawy te są związane z działaniem klonidyny na receptory a^. Lek ten działa bowiem przede wszystkim na zakończenia o^-adrenergiczne w mózgu, a tylko w nieznacznym stopniu na receptory imidazolinowe.
Zsyntetyzowana w ostatnich latach nowa pochodna imidazolinowa mok-sonidyna wybiórczo pobudza zakończenia imidazolinowe, wykazując tylko nieznaczne działanie na zakończenia o^-adrenergiczne. Dzięki temu objawy działania niepożądanego, zależne od wpływu na zakończenia oc^, są znacznie mniej wyrażone niż w czasie stosowania klonidyny przy zachowanym wyraźnym działaniu hipotensyjnym. Innym lekiem pobudzającym zakończenia imidazolinowe w mózgu i w ten sposób obniżającym ciśnienie tętnicze, jest pochodna oksazolino-
wa rilmenidyna.
Moksonidyna. Jest agonistą zakończeń imidazolinowych w mózgu. Na tej drodze powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, zmniejszając opór obwodowy i powodując spadek ciśnienia tętniczego. Nie zmienia częstości pracy serca objętości wyrzutowej i minutowej ani ciśnienia w tętnicy płucnej. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie leku we krwi osiąga się po ok. l h. Jej biologiczny okres półtrwania wynosi 2,5 h. Działanie jej utrzymuje się dłużej niż by to wynikało z jej biologicznego okresu półtrwania. Metabolizowana jest w wątrobie. Metabolity
wydalają się z moczem.
Ma zastosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego o różnym stopniu zaawansowania. Porównawcze badania kliniczne z innymi, najczęściej stosowanymi w leczeniu nadciśnienia, lekami należącymi do różnych grup (m.in. z atenololem, kaptoprylem, nifedypiną, hydrochlorotiazydem i prazosyną) wykazały jej podobną skuteczność w obniżaniu ciśnienia tętniczego. Lek jest dobrze tolerowany przez chorych. Objawy działania niepożądanego, jak: uczucie suchości w jamie ustnej, senność, zawroty głowy, występują rzadko.
Preparaty i dawkowanie
Cynt, tabl. 0,4 mg. Stosuje się 0,2-0,4 mg 1-2 razy dziennie.
Do leków rozszerzających naczynia należą również inhibitory konwertazy angiotensyny i antagoniści wapnia. Leki te omówiono w rozdz. 6 i 7.
147
Piśmiennictwo
l. Bassenge E., Kukovelz W. R:. Molsidomine. W: New Drugs Annuał, Cardiovascular Drugs, Scriabine A. (red.), t. 2. Raven Press, New York 1984. 2. Bousquet P. i wsp.:
Imidazoline receptors. A new concept in central regulation ofarteriał blood pressure. Amer. J. Hypertension, 1992 (suppl.), 5, 475. - 3. Elkagam V.: Tolerance to organie nitrates evidence, mechanisms, clinical relevance, and strategis for prevention. Ann. Intern. Med., 1991, 114, 667. 4. Fung H-L.: Sołying the Mystery of Nitrate Tolerance. A New Scent on the Trail? Circulation, 1993, 88, 322. - 5. Gerber J. G., Nieś A. S.: Antihypertensive Agents and Drug Therapy of Hypertension. W: The Pharmacological Basis ofTherapeutics, Gilman A. G. (red.). Pergamon Press, New York 1990. 6. Hoffman B. B.: Alpha-adrenergic Receptor Subtypes. New Engl. J. Med., 1980, 302, 1390. 7. Murad F.: Drugs Used for the Treatment of Angina: Organie Nitrates, Calcium-Channel Blockers, and (3-Adrenergic Antagonists. W: The Pharmacological Basis ofTherapeutics, Gilman A. G. (red.). Pergamon Press, New York 1990. - - 8. Schneeweiss A., Weiss M.: Adyances in Nitrate Therapy. Springer Verlag, Berlin 1990.
9
LEKI FIBRYNOLITYCZNE, PRZECIWZAKRZEPOWE l HAMUJĄCE AGREGACJĘ PŁYTEK KRWI
Tadeusz Mandecki
9.1. WSTĘP
Powikłania zakrzepowo-zatorowe i możliwość zapobiegania im stanowią bardzo istotny problem w kardiologii. Występować mogą w różnych chorobach układu krążenia, a w wielu przypadkach są bezpośrednią lub pośrednią przyczyną zgonu.
Największe zagrożenie nimi istnieje: w zastawkowych wadach serca, u chorych z wszczepionymi sztucznymi zastawkami serca, w migotaniu przedsionków, w zawale serca, w niestabilnej dusznicy bolesnej, po zabiegach rewaskularyzacji i angioplastyce naczyń wieńcowych, w rozstrzeni serca, w tętniakach, w miażdżycy zarostowej tętnic, a także w sytuacjach sprzyjających powstawaniu zastoju żylnego (dłuższe unieruchomienie w łóżku, niewydolność krążenia, poród, zabiegi chirurgiczne na narządach miednicy mniejszej u kobiet i gruczole krokowym u mężczyzn, żylaki). Rola zmian zakrzepowych w rozwoju miażdżycy tętnic i jej powikłań nie wydaje się również budzić wątpliwości.
Procesami wywołującymi powstanie zakrzepu jest uszkodzenie ściany naczyń, łącznie ze zjawiskami zlepności i agregacji płytek krwi, a w naczyniach żylnych także zwolnienie przepływu krwi. Produkty uwalniane z płytek krwi i uszkodzonej ściany naczyń przy udziale osoczowych czynników krzepnięcia prowadzą do uformowania się zakrzepu. Jego ostateczny rozmiar jest uwarunkowany równoczesnym działaniem enzymów fibrynolitycznych upłynniających zakrzep.
Teoretyczne przesłanki do farmakologicznego zapobiegania powikłaniom za-krzepowo-zatorowym stanowi ingerencja w 3 podstawowe mechanizmy warunkujące powstanie zakrzepu: l) w procesy Hbrynolizy, 2) w procesy krzepnięcia i 3) w zjawisko zlepności i agregacji płytek krwi.
9.2. LEKI FIBRYNOLITYCZNE
W upłynnianiu zakrzepów wewnątrz- i zewnątrznaczyniowych zasadniczą rolę odgrywa enzym proteolityczny plazmina. Powstaje on z zawartego w surowicy nieczynnego plazminogenu, który jest aktywowany przez różne czynniki zwane kinazami. Są nimi aktywatory tkankowe, urokinaza, streptokinaza, streptodor-naza oraz trypsyna. Przeciwstawny mechanizm regulacyjny mają naturalne inhibitory fibrynolizy, którymi są antyplazminy osoczowe.
149
W leczeniu powikłań zakrzepowo-zatorowych znajduje zastosowanie 5 aktywatorów plazminogenu: l) streptokinaza (SK), 2) tkankowy aktywator plaz-minogenu (t-PA), dostępny w postaci jednołańcuchowej (alteplaza) lub 2-łań-cuchowej (duteplaza), 3) acylowany kompleks streptokinaza-plazminogen: ani-streplaza (APSAC), 4) urokinaza (UK), 5) jednołańcuchowy kompleks urokina-za-plazminogen (scu-PA).
Różnią się one między sobą swoistością w stosunku do włóknika, długością biologicznego okresu półtrwania (ty s), antygenowością oraz dawkowaniem.
Do "włóknikoswoistych" aktywatorów należy t-PA i scu-PA. Nieswoistymi są pozostałe preparaty: SK, APSAC i UK. Najdłuższym biologicznym okresem półtrwania charakteryzuje się APSAC (90 min), pośrednim SK (15-20 min), a najkrótszym t-PA i UK (4-6 min). Wytwarzanie się przeciwciał, chociaż rzadko stanowi istotny problem kliniczny, może uniemożliwiać leczenie niektórych chorych SK lub APSAC. t-PA (wytwarzany z białka ludzkiego metodą rekombinacji DNA) i UK (białko izolowane z hodowli komórek ludzkich) są wolne od antygenowości.
"Włóknikoswoiste" aktywatory plazminogenu wprowadzono do lecznictwa jako bezpieczniejsze, gdyż miały powodować miejscową trombolizę bez uogólnionej defibrynacji, zagrożenie które stwarzało stosowanie leków nieswoistych. Miało to zmniejszać zagrożenie występowania powikłań krwotocznych. Ponieważ jednak stężenie tkankowego aktywatora plazminogenu, przy stosowaniu dawek terapeutycznych, przekracza kilkusetkrotnie jego stężenie fizjologiczne (5-10 ng/ml), nie chroni to przed uogólnioną fibrynolizą i nie zmniejsza częstości powikłań krwotocznych. Wyniki dobrze udokumentowanych, prowadzonych na całym świecie, badań wieloośrodkowych (np. GISSI Gruppo Italiano per lo Studio delia Streptochinasi nell Infarto Miocardico, ISIS International Study of Infarct Survival, TAMI Thrombołysis Angioplasty in Myocardiał Infarction) wykazały jednoznacznie, że leczenie fibrynolityczne wyraźnie zmniejszało śmiertelność w świeżym zawale serca. Nie stwierdzono jednak istotnych różnic pod tym względem między poszczególnymi aktywatorami plazminogenu, chociaż badania GUSTO (Global Use of SK and t-PA for Occiu-ded Coronary Arteries) wskazują na niewielką wyższość t-PA nad SK w zmniejszeniu ryzyka śmiertelności. Podobny był też odsetek powikłań krwotocznych. Grupę leczoną streptokinaza cechował natomiast mniejszy odsetek udarów mózgu w porównaniu z grupą chorych, którym podawano t-PA lub APSAC. Za pomocą t-PA uzyskiwano dłużej utrzymującą się drożność tętnic wieńcowych.
Wyniki tych badań uzasadniają celowość stosowania leczenia fibrynolitycznego w świeżym zawale serca u chorych, u których od momentu wystąpienia pierwszych objawów nie upłynęło więcej niż 6 h. Wybór preparatu fibrynolitycznego nie wydaje się tu odgrywać istotnej roli. Względy ekonomiczne (znacznie niższy koszt leczenia) przemawiają na korzyść wyboru streptokinazy. U chorych, u których można się spodziewać wystąpienia objawów alergicznych lub spadku ciśnienia tętniczego, należy rozważyć stosowanie t-PA. Badanie wieloośrodkowe ŁATĘ (Łatę Assessment of Thrombołytic Efficacy Study) wskazują na możliwość osiągnięcia korzystnych wyników także u chorych, u których podawanie t-PA
150
zostaje wdrożone po 6 h od wystąpienia pierwszych objawów zawału, nie później jednak niż do 24 h.
Do leczenia fibrynolitycznego stosowany jest też lek otrzymywany z jadu węży ankrod.
Przedawkowanie leków fibrynolitycznych może prowadzić do wystąpienia groźnych dla życia krwotoków w wyniku uogólnionej defibrynacji. W tej sytuacji wskazane jest natychmiastowe przerwanie leczenia fibrynolitycznego i przetaczanie pełnej krwi.
Przeciwwskazaniem do leczenia fibrynolitycznego są skazy krwotoczne, czynne lub świeże krwawienia, nadciśnienie tętnicze, uszkodzenie miąższu wątroby, posocznica, infekcyjne zapalenie wsierdzia.
Streptokinaza. Jest enzymem wytwarzanym przez paciorkowce hemolizujące (Streptococcus haemolyticus). Aktywuje ona reakcję powstawania plazminy z plazminogenu. Dzięki temu w krótkim czasie dochodzi do rozpuszczenia świeżej fibryny tworzącej zakrzep. Streptokinaza w organizmie całkowicie się rozkłada.
Wskazaniem do jej podawania są ostre stany zakrzepowo-zatorowe (zator tętnicy płucnej, świeży zawał serca, zatory i zakrzepy tętnic obwodowych) przed upływem 6 h od chwili wystąpienia objawów.
Przeciwwskazania do jej stosowania omówiono we wstępie. Nie należy jej również stosować po świeżo przebytych zakażeniach paciorkowcami (do 3 miesięcy) i u chorych uprzednio już (w ciągu ostatnich 12 miesięcy) leczonych
streptokinaza.
Streptokinaza może spowodować: wystąpienie objawów alergicznych, zaburzeń żołądkowo-jelitowych, podwyższenie temperatury ciała, bóle głowy, rzadziej leukocytozy z neutrofilią i limfopenią. W razie przedawkowania i wystąpienia krwawień należy podawać fibrynogen i inhibitory fibrynolizy (EACA kwas epsilenoaminokapronowy, PAMBA kwas /?-aminometylobenzoesowy lub AMCHA kwas 7?-aminometyloheksanokarbonowy).
Po zaprzestaniu leczenia streptokinaza szybko dochodzi do zwiększenia stężenia fibrynogenu i nasilenia aktywności inhibitorów fibrynolizy, co sprzyja powstawaniu nowych stanów zakrzepowo-zatorowych. Dlatego kontynuacją leczenia fibrynolitycznego powinno być leczenie przeciwzakrzepowe za pomocą heparyny lub doustnych leków przeciwzakrzepowych.
Preparaty i dawkowanie
Streptokinaza, fioł. 250000 j.m.
Streptase, fioł. 100000 j.m., 250000 j.m., 750000 j.m.
Kabikinase, fioł. 100000 j.m., 250000 j.m., 750000 j.m.
W świeżym zawale serca podaje się l 500000 j.m. w kroplowym wlewie dożylnym w ciągu l h, w zatorze tętnicy 250000 j.m. w ciągu 30 min, a następnie z prędkością 100000 j.m./h przez 24 h.
Tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA). Jest proteazą serynową otrzymywaną z białka ludzkiego przez rekombinację DNA. Przy braku włóknika w nieznacznym tylko stopniu aktywuje plazminogen. Natomiast bardzo silnie aktywuje plazminogen związany z włóknikiem. W warunkach fizjologicznych, przy stężeniu
151
5-10 ng/ml,jego "włóknikoswoistość" uniemożliwia powstanie plazminy w krwi krążącej, co chroni przed uogólnioną fibrynolizą. Przy stosowaniu dawek terapeutycznych stężenie jego zwiększa się do 300-3000 ng/ml, co nie chroni przed powikłaniami krwotocznymi. Jest metabolizowany w wątrobie.
Preparaty i dawkowanie
Actiiyse, fioł. 20 mg, 50 mg (substancja + rozpuszczalnik).
Podaje się 10 mg w jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym, a następnie w kroplowym wlewie dożylnym 50 mg w ciągu pierwszej h i 40 mg w ciągu następnych 2 h (łącznie 100 mg).
Acylowany kompleks strcptokinaza-plazminogen: anistrepla/a (APSAC). Otrzymuje się go przez acylację plazminogenu. Grupa acylowa, ulegając in vivo hydrolizie, umożliwia związanie się kompleksu z włóknikiem, zanim dojdzie do aktywacji fibrynolizy. Wykazuje więc pewne cechy "włóknikoswoistości". Jednakże w dawkach zalecanych do podawania klinicznego (30 j.) może wywoływać uogólnioną fibrynolizę.
Preparaty i dawkowanie
Eminase, fioł. 30 j. (+ rozpuszczalnik). Podaje się ją dożylnie 30 j. w ciągu 5 min.
Urokinaza. Jest dwułańcuchowym enzymem proteolitycznym otrzymywanym z moczu ludzkiego. Odznacza się szybkim i dość krótkim działaniem. Jej biologiczny okres półtrwania wynosi 15 min. Jest metabolizowana w wątrobie.
Preparaty i dawkowanie
Urokinaza, fioł. 75 000 j. Podaje sieją w kroplowym wlewie dożylnym 3000-4000 j./l kg mc. na l h przez 8-12 h.
Saruplaza (scu-PA). Jest enzymem proteolitycznym o jednym łańcuchu. Należy ją traktować jako prourokinazę. Wiąże się z włóknikiem, zanim dojdzie do aktywacji plazminogenu i dlatego jest "włóknikoswoista".
Ankrod. Jest preparatem otrzymywanym z jadu węża malajskiego (Agkistrodom rhodostoma), zawierającym enzym rozkładający fibrynogen w osoczu. Pod wpływem jego działania dochodzi do zależnego od dawki leku zmniejszenia stężenia fibrynogenu w osoczu, który jest jednym z głównych czynników decydujących o lepkości krwi, przez co zmniejsza się lepkość osocza.
Ankrod łączy się częściowo z białkami surowicy. W ciągu kilku godzin około połowa podanej ilości leku znika z krążenia. W znacznej części zostaje zmetaboli-zowany, a tylko niewielkie ilości zostają wydalone z moczem w stanie nie zmienionym. Głównym wskazaniem do jego podania są choroby naczyń obwodowych.
Nie należy go stosować z lekami: blokującymi układ siateczkowo-śródbłon-kowy, przeciwzakrzepowymi, fibrynolitycznymi oraz hamującymi agregację pty" tek krwi. Leki te wzmagają bowiem jego działanie. Przeciwwskazaniami do leczenia ankrodem są skazy krwotoczne, skłonność do krwawień, niewydolność
152 l
nerek, uszkodzenie miąższu wątroby, świeży zawał serca, posocznica, czynna gruźlica, ciąża, choroby nowotworowe.
Lek tolerowany jest na ogół dobrze, pod warunkiem, że stężenie fibrynogenu zmniejsza się powoli. Może wywołać krwawienia skóry, krwinkomocz, rzadziej objawy alergiczne. W razie wystąpienia groźnych dla życia krwawień podaje się fibrynogen i antidotum otrzymane z surowicy koziej, neutralizujące jego działanie.
Preparaty i dawkowanie
Arwin, amp. 1,1 ml = 70 j.
Podskórnie l j./kg mc. na 24 h, a po 5 dniach 4 j./kg mc. co 3-4 dni. Podawanie dożylne powoduje szybkie zmniejszenie się stężenia fibrynogenu i powinno być stosowane wyłącznie w leczeniu szpitalnym. Leczenie prowadzi się przez 7-15 dni. W czasie podawania leku konieczne jest kontrolowanie stężenia fibrynogenu.
9.3. LEKI PRZECIWKRZEPLIWE
Od dawna już uważano, że bezpieczne utrzymywanie krwi w stanie niekrzepliwości może stanowić doskonały sposób zabezpieczający przed powstawaniem zakrzepów. Stąd też wynika szerokie zastosowanie leków przeciwkrzepliwych w kardiologii. Wskazaniem do ich podawania są z jednej strony ostre stany zakrzepo-wo-zatorowe (świeży zawał serca, zator tętnicy płucnej, zakrzepy i zatory tętnic obwodowych, zakrzepowe zapalenie żył), a z drugiej strony profilaktyka powikłań zakrzepowo-zatorowych (choroba niedokrwienna i zawał serca, chorzy po zabiegach rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, migotanie przedsionków, zwłaszcza w przebiegu zastawkowych wad serca, chorzy z wszczepionymi sztucznymi zastawkami, rozstrzeń serca, tętniaki, nawracające zakrzepy żylne).
W leczeniu przeciwkrzepliwym zastosowanie znalazła heparyna i leki heparyno-podobne oraz doustne leki przeciwzakrzepowe, będące antywitaminami K.
9.3.1. HEPARYNA l LEKI HEPARYNOPODOBNE
Heparyna jest naturalnym, stale występującym we krwi, czynnikiem przeciwkrzepliwym. Należy ona do mukopolisacharydów, bogatych w wiązania siarkowe. Jej masa cząsteczkowa wynosi 6000-20000. Wytwarzają ją, oprócz serotoniny i histaminy, komórki tuczne, z których uwalnia się podczas ich rozpadu. Mechanizm przeciwkrzepliwego działania heparyny, które występuje zarówno in vivo, jak i in vilro, jest złożony. Nieodzowna do tego działania jest obecność w osoczu antytrombiny III. Bez niej heparyna wykazuje niewielkie tylko właściwości przeciwkrzepliwe. Kompleks heparyna-antytrombina III hamuje powstawanie trombiny z protrombiny oraz ją inaktywuje. Inaktywując czynnik V, VIII, IX, XI i XII hamuje tworzenie się tromboplastyny. Poza tym heparyna przyspiesza fibrynolizę, hamuje czynność płytek krwi oraz zwiększa przepuszczalność ścian naczyń. Ma hamować proliferację komórek mięśni gładkich w ścianie naczyń i brać udział w regulacji procesu angiogenezy. Aktywuje także lipazę lipoprotei-
153
nową, powodując przejaśnienie hiperlipemicznej surowicy, co jest związane z hydrolizą tłuszczów zawartych w chylomikronach.
Działanie heparyny na proces krzepnięcia krwi jest szybkie, lecz krótkotrwałe utrzymuje się ono 2-4 h. Ponieważ w przewodzie pokarmowym ulega ona rozkładowi, działa wyłącznie podana pozajelitowe. Metabolizowana jest w wątrobie przy udziale enzymu heparynazy, a jej metabolity są powoli wydalane z moczem.
Stosuje się ją w świeżym zawale serca, w niestabilnej dławicy piersiowej, w profilaktyce reokluzji tętnic wieńcowych po leczeniu trombolitycznym, w zakrzepowym zapaleniu żył, w zatorze tętnicy płucnej, w zakrzepach i zatorach tętnic obwodowych, a także w profilaktyce powikłań zakrzepowych związanych z zabiegami chirurgicznymi, stosowaniem krążenia pozaustroj owego oraz hemodializy.
Długotrwałe prowadzenie leczenia przeciwkrzepliwego za pomocą heparyny jest kłopotliwe ze względu na konieczność jej pozajelitowego podawania, jak i ze względu na duży koszt leczenia. Lepiej do tego celu nadają się doustne leki przeciwkrzepliwe. Ponieważ działają one jednak dopiero po pewnym czasie, w sytuacji wymagającej szybkiego działania przeciwzakrzepowego podaje sieje równocześnie z heparyną, którą odstawia się wówczas, gdy tylko stężenie protrombiny zmniejszy się do pożądanej wartości.
Heparyna nasila działanie przeciwkrzepliwych pochodnych kumaryny. Hamuje wydzielanie aldosteronu. Zmniejsza działanie gentamycyny. Glikozydy nasercowe i leki przeciwhistaminowe hamują, a tetracykliny i pochodne kwasu nikotynowego wzmagają jej działanie przeciwkrzepliwe.
Przeciwwskazane jest jej stosowanie w skazach krwotocznych, czynnej chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy, uszkodzeniach miąższu wątroby, powolnym zapaleniu wsierdzia, gruźlicy płuc.
Poza niebezpieczeństwem wywołania krwawień, objawy jej działania niepożądanego występują rzadko. Są nimi: podwyższenie temperatury ciała, odczyny alergiczne (pokrzywka, świąd skóry, nieżyty nosa, zapalenie spojówek, wstrząs anafilaktyczny), biegunka. Trombocytopenia, która może wystąpić w czasie leczenia heparyną, jest zwykle bezobjawowa i mija bez dodatkowego leczenia.
W razie przedawkowania i wystąpienia krwawień stosuje się środki działające antagonistycznie: siarczan protaminy lub rzadziej błękit toluidyny. Przyjmując, że l mg siarczanu protaminy zobojętnia 100 j.m. heparyny, podaje się dożylnie w postaci 1% roztworu 50% w ten sposób określonej dawki.
W ostatnich latach wprowadzono na rynek farmaceutyczny preparaty mało-cząsteczkowej heparyny (masa cząsteczkowa 1800-8000) otrzymywane przez depolimeryzację zwykłej (niefrakcjonowanej) heparyny. W odróżnieniu od tej ostatniej odznaczają się one lepszą dostępnością biologiczną po wstrzyknięciu podskórnym i dłuższym biologicznym okresem półtrwania. Umożliwia to ich stosowanie podskórne raz na dobę. Mają powodować mniej powikłań krwotocznych.
Preparaty i dawkowanie
Heparinum, fioł. 250 mg/5 ml. Stosuje się dożylnie 50-100 mg = 5000-10000 j.m. co 4-6 h lub we wlewie kroplowym
154
^00-400 mg/24 h. Podskórne podawanie niewielkich dawek heparyny (50 mg co 8 h) jest stosowane w celu zmniejszenia powikłań zakrzepowych związanych z zabiegami chirurgicznymi. Podawanie domięśniowe stwarza niebezpieczeństwo powstania wylewów krwawych w mięśniach.
Preparaty do podawania podskórnego
Calciparine, amp. 250 mg.
Liguemin Subcutan, amp. 50 mg.
Wstrzykuje się w tkankę podskórną brzucha.
Preparaty heparyny maiocząsteczkowej
Fraxiparine, strzykawki 0,3 ml, 0,6 ml i 1,0 ml (l ml = 1025 j.m.).
Clexane, strzykawki 0,2 ml, 0,4 ml.
Fragmin, strzykawki 0,2 ml.
Wstrzykuje się w tkankę podskórną brzucha 0,2-1,0 ml 1-2 razy na dobę.
9.3.2. HIRUDYNA
Jest peptydem wyizolowanym z wydzieliny gruczołów ślinowych pijawki lekarskiej (Hirudo medicinalis). Ostatnio została zsyntetyzowana przy użyciu technologii rekombinacji DNA. Zapobiega aktywacji czynników krzepnięcia V, VIII i XIII. Silniej od heparyny hamuje wytwarzanie trombiny, a tym samym zapobiega aktywacji płytek krwi zależnej od trombiny. W odróżnieniu od heparyny jej działanie przeciwkrzepliwe nie jest zależne od obecności antytrom-biny III. Stwarza to szerokie możliwości stosowania jej jako leku przeciwkrzepliwego. Doświadczenie kliniczne w tym względzie jest jednak jeszcze niewystarczające.
9.3.3. ANTYWITAMINY K
Leki tej grupy są antagonistami witaminy K. Ich działanie przeciwkrzepliwe wynika z hamowania syntezy protrombiny w wątrobie. Nie wpływają one na protrombinę znajdującą się we krwi. Stąd brak ich działania przeciwkrzepliwego in vitro. Poza tym hamują aktywność czynnika VII, IX i X. W wyniku ich działania dochodzi do powolnego wydłużania się czasu krzepnięcia, a wreszcie do niekrzep-
liwości krwi.
Pod względem budowy chemicznej można je podzielić na 2 grupy: l) pochodne hydroksykumaryny i 2) pochodne fenyloindandionu (tab. 9.1).
Antywitaminy K wchłaniają się z przewodu pokarmowego i dzięki temu mogą być podawane doustnie. Poszczególne preparaty różnią się między sobą pod względem siły i czasu działania przeciwkrzepliwego, a także szybkości wchłaniania, od której zależy początek działania (tab. 9.1). Wszystkie pochodne kumaryny w różnym stopniu kumulują się i wiążą z białkami osocza. Pochodne indandionu się nie kumulują. Wymagają indywidualnego dawkowania, które określa się na podstawie oznaczenia czasu protrombinowego. Uważa się, że kryterium bezpieczeństwa i pełnej skuteczności działania przeciwkrzepliwego jest spełnione przez zmniejszenie stężenia protrombiny do 20-40%.
1S5
Tabela 9.1. Działanie i dawkowanie najczęściej stosowanych antagonistów witaminy K

Częstość oznaczania stężenia protrombiny jest uzależniona od jego stabilności, a co mają wpływ: wrażliwość osobnicza, rodzaj preparatu przeciwzakrzepowego i stosowane równocześnie inne leki (interakcja).
Wskazania do ich stosowania omówiono we wstępie. Nadają się zwłaszcza do długotrwałego leczenia przeciwzakrzepowego, które w celu prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych powinno być prowadzone przez wiele lat.
Lista leków wchodzących w intrakcję z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi jest bardzo obszerna. Między innymi działanie ich potęguje większość antybiotyków, chinidyna, fenylbutazon, kwas acetylosalicylowy, indometacyna, klofi-brat, a osłabia alkohol, wodzian chloralu, digitoksyna, barbiturany, chole-styramina, glikokortykosteroidy. Równoczesne stosowanie któregoś z wymienionych leków wymaga szczególnie częstego określania czasu protrombinowego.
Przeciwwskazane są w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy, nadciśnieniu, skazach krwotocznych, zapaleniu wsierdzia, gruźlicy, żylakach przełyku, ciąży i w podeszłym wieku.
Pochodne kumaryny, poza możliwością wystąpienia krwawień i krwiomoczu, mogą powodować zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (bóle brzucha, biegunka, nudności, wymioty), skórne odczyny alergiczne (pokrzywka, zapalenie skóry), leukopenię. Pochodne indandionu mogą wywoływać przyspieszenie czynności serca, uszkodzenie wątroby, nerek oraz granulocyto- i trombocytopenię.
156
Spośród antagonistów witaminy K najbardziej toksyczny okazał się dikumarol. Dlatego też, mimo że był on pierwszym wprowadzonym do lecznictwa doustnym lekiem przeciwkrzepliwym, stosowany jest obecnie coraz rzadziej. Najczęściej stosowane są acenokumarol (Syncumar), warfaryna i fenprokumon (Marcumar). Są one bowiem najmniej toksyczne i najbardziej zmniejszają stężenie protrombiny.
W razie wystąpienia krwawień w czasie stosowania doustnych leków przeciw-krzepliwych, należy przerwać leczenie i podawać pozajelitowe witaminę K.
Dawkowanie doustnych leków przeciwkrzepliwych przedstawiono w tab. 9.1. Początkowo dawki powinny być większe, aby możliwie szybko zmniejszyć stężenie protrombiny do 20-40%, co zwykle następuje w 2-3 dniu leczenia. Potem stosuje się dawki podtrzymujące, które dobiera się indywidualnie, w zależności od stwierdzonego czasu protrombinowego.
9.4. LEKI HAMUJĄCE ZLEPIMOŚĆ l AGREGACJĘ PŁYTEK KRWI
Płytki krwi odgrywają kluczową rolę w procesie hemostazy i powstawaniu zakrzepów. Pierwszym etapem naprawy uszkodzonego naczynia jest przylepianie się płytek krwi do uszkodzonej ściany naczynia; jest to zjawisko zlepności płytek krwi. Następnie dochodzi do sklejania się płytek krwi między sobą (agregacji). W wyniku tego procesu powstaje czop płytkowy, który, pod wpływem zmian morfologicznych zachodzących w obrębie płytek krwi (tzw. lepka przemiana viscous metamorphosis), staje się nieprzepuszczalny dla krwi. Procesy zlepności i agregacji płytek krwi wyprzedzają właściwy proces krzepnięcia krwi, wymagający udziału osoczowych czynników krzepnięcia i u zwierząt niższych stanowią jedyny mechanizm hemostazy.
Zjawisko zlepności i agregacji płytek krwi zależy od wielu czynników występujących w płytkach krwi i ścianie naczyń. Przyjmuje się, że zarówno zlepność, .jak i agregacja płytek krwi nasilają się wraz ze zmniejszeniem w nich ilości cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Leki aktywujące cyklazę adeny-lanową, enzym nieodzowny dla powstawania cAMP, lub hamujące fosfodies-terazę, enzym rozkładający cAMP, wykazują hamowanie zlepności i agregacji płytek krwi. Czynniki stale występujące w ścianie naczyń (kolagen, aminy katecholowe, ADP, kwas arachidonowy) znacznie nasilają oba te procesy. W regulacji zjawiska zlepności i agregacji płytek krwi istotną rolę odgrywają 2 przeciwstawne sobie mechanizmy: l) powstawanie w płytkach krwi trombok-sanu A^, wywołującego ich agregację i zlepność, a równocześnie działającego silnie kurczące na tętnice i 2) powstawanie w śródbłonku naczyń prostacykliny, która jest biologicznym antagonistą tromboksanu A^, hamuje zlepność i agregację płytek krwi, rozpuszcza zakrzepy płytkowe i działa rozszerzające na tętnice.
Rola płytek krwi w powstawaniu zakrzepu tętniczego jest podobna do ich roli w procesach hemostazy. Stąd wynika znaczenie zlepności i agregacji płytek krwi w patogenezie miażdżycy. W wielu badaniach stwierdzono w miażdżycy skrócenie czasu przeżycia płytek krwi oraz zwiększenie ich zlepności i agregacji. Nieprawidłowe wyniki testów czynności płytek krwi wykazano również u chorych z wszcze-
157
pionymi sztucznymi zastawkami oraz u chorych z wadami zastawkowymi o etiologii reumatycznej. Stwierdzono, że agregaty płytkowe (zatory płytkowe) w mikro-krążeniu mogą być jednym z istotnych czynników prowadzących do niedokrwienia i zawału serca. Bierze się także pod uwagę ich udział w powstawaniu niemiarowości w przebiegu choroby niedokrwiennej serca oraz ich rolę jako czynnika wiodącego do nagłego zgonu sercowego. Badania pośmiertne w takich przypadkach wykazały szczególnie częste występowanie agregatów płytkowych w tętnicach wieńcowych.
Mniejszą rolę odgrywają płytki krwi w powstawaniu zakrzepów żylnych. Dlatego też w tych stanach leczenie przeciwzakrzepowe i fibrynolityczne wydaje się być bardziej uzasadnione od stosowania leków hamujących zlepność i agregację płytek krwi.
W świetle przedstawionych danych wskazania do leczenia lekami hamującymi zlepność i agregację płytek krwi przedstawiają się następująco: l) świeży zawał serca, 2) choroba niedokrwienna serca, 3) chorzy po zabiegach rewaskularyzacji naczyń wieńcowych i przezskórnej angioplastyce tętnic wieńcowych, 4) choroby tętnic obwodowych, 5) chorzy z wszczepionymi sztucznymi zastawkami sercowymi, 6) migotanie przedsionków w przebiegu wad zastawkowych o etiologii reumatycznej.
Bardzo wiele związków ma właściwości hamowania zlepności i agregacji płytek krwi. Omówione zostaną tylko te spośród nich, które poddano dostatecznie szerokim i wystarczająco udokumentowanym badaniom klinicznym i doświadczalnym.
Adenozyna i jej pochodne. Adenozyna hamuje agregację płytek krwi wywołaną przez kwas adenozynodifosforowy (ADP) najprawdopodobniej w wyniku kom-petycyjnej inhibicji tego związku. Działa ona nie będąc wychwytywana przez płytki krwi. Ze względu na bardzo krótkie działanie (szybko jest rozkładana w surowicy przez deaminazę adenozynową) nie znalazła zastosowania leczniczego.
Z pochodnych adenozyny najsilniejsze działanie przeciwagregacyjne wykazuje znacznie dłużej działająca 2-chloroadenozyna. Stosowanie tego związku w lecznictwie uniemożliwia jednak jego duża toksyczność. Inne pochodne adenozyny:
kwas adenozynotrifosforowy (ATP) i kwas adenozynomonofosforowy (AMP) mają od niej dużo słabszy wpływ na agregację płytek krwi.
Prostaglandyny (PG). Należą do autakoidów (substancji endogennych obdarzonych silnym działaniem biologicznym w bardzo małych nawet stężeniach ok. 10~9 mol/l). Pod względem budowy chemicznej są one cyklicznymi nienasyconymi oksykwasami tłuszczowymi. Powstają z 20-węglowych kwasów tłuszczowych, zawierających 3-5 wiązań nienasyconych. Jednym z nich jest kwas arachido-nowy. Kwasy te wchodzą w skład fosfolipidów błon komórkowych, a uwalniają się pod wpływem enzymu fosfolipazy A, gromadzonego w lizosomach. Po ich uwolnieniu, układ enzymatyczny mikrosomów przekształca je w PG. Większość komórek ma zdolność syntetyzowania PG, które biorą udział w autoregulacji funkcji komórek. Niewielkie różnice w budowie chemicznej PG zmieniają w zasadniczy sposób ich aktywność biologiczną. W zależności od budowy chemicznej (stopień utlenienia, liczba i rozmieszczenie podwójnych wiązań) są oznaczane kolejnymi literami alfabetu, od A do H, i wskaźnikiem cyfrowym l, 2 lub 3.
158
Kwas arachidonowy uwalniany z błony komórkowej płytek krwi i komórek śródbłonka naczyń pod wpływem mikrosomalnej cyklooksygenazy ulega cyk-lizacji i utlenieniu do nietrwałych nadtlenków PGG^ i PGH^, których dalsza przemiana może zajść w 2 kierunkach. Enzym syntetaza tromboksanowa przekształca je w tromboksany A^ i B^, a syntetaza prostacyklinowa w prostacyk-linę (PGI^). Tromboksan B^ jest biologicznie nieczynny, natomiast tromboksan A, jest związkiem silnie kurczącym naczynia krwionośne oraz wywołującym i nasilającym zlepność i agregację płytek krwi. Prostacyklina ma antagonistyczne działanie w stosunku do tromboksanu. Hamuje ona zlepność i agregację płytek krwi i rozszerza naczynia krwionośne. Działa przez pobudzenie cyklazy adenyla-nowej w płytkach krwi i śródbłonku naczyń.
Prawidłowe funkcjonowanie układu enzymatycznego, wytwarzającego pro-stacyklinę w tętnicach (synteza prostacyklinowa), ma chronić ściany naczyń przed zlepianiem płytek krwi i tworzeniem się przyściennych agregatów płytkowych. W miażdżycy stwierdzono upośledzenie syntezy prostacykliny, co stało się powodem do wysunięcia hipotezy, że być może prostacyklina jest hormonem przeciwmiażdżycowym. W odkryciu i badaniach prostacykliny duży wkład mają polscy uczeni.
Prostacyklina jest związkiem nietrwałym i po 2-3 min rozpada się do biologicznie nieczynnego metabolitu. Próby z podawaniem tego związku do tętnicy udowej (wlew kroplowy w dawce 5-10 ng/kg/min przez 72 h) chorym z zaawansowaną miażdżycą zarostową tętnic kończyn dolnych wypadły pozytywnie. Stosowana w czasie zabiegów kardiochirurgicznych z użyciem krążenia pozaustrojowego chroni przed upośledzeniem czynności płytek krwi związanym z ich kontaktem ze sztucznymi powierzchniami. Prowadzone są też badania kliniczne z syntetycznymi analogami prostacykliny (Iloprost, Ciprostene). Wyniki ich stosowania są zachęcające. U chorych poddanych przezskórnej angioplastyce tętnic wieńcowych zmniejszają częstość występowania epizodów niedokrwiennych i zapobiegać mają restenozie.
Kwas acetylosalicylowy. Znany od dawna lek o działaniu przeciwbólowym, przeciwzapalnym i przeciwgorączkowym hamuje w dawkach prodromalnych agregację płytek krwi zmniejszając w nich i komórkach śródbłonka naczyń biosyntezę prostaglandyny. Mechanizm tego działania jest związany z blokowaniem cyklooksygenazy, enzymu nieodzownego do przemiany kwasu arachi-donowego w prostaglandyny. Powoduje to nie tylko zmniejszenie stężenia wytwarzanej PGG^ i PGH^, lecz przede wszystkim tromboksanu A^, nasilającego agregację płytek krwi. Może to jednak prowadzić do zmniejszenia biosyntezy prostacykliny, co może mieć niekorzystne znaczenie. Blokowanie cyklooksygenazy przez kwas acetylosalicylowy ma charakter nieodwracalny. Utrzymuje się ono do końca życia płytki krwi. Lek ten nie ma wpływu na zlepność płytek krwi. Jego działanie na komórki śródbłonka naczyń jest podobne do działania na płytki krwi, z tą różnicą, że hamowanie cyklooksygenazy w ścianie naczyń jest odwracalne.
Badania ostatnich lat sugerują, że niewielkie dawki kwasu acetylosalicylowego (75 mg/24 h) wystarczają do zahamowania syntezy tromboksanu A^, nie upośledzają natomiast wytwarzania prostacykliny w ścianie naczyń.
159
Szybkość wchłaniania kwasu acetylosalicylowego z żołądka zależy od pH treści żołądkowej, a jego sole wchłaniają się także z jelit. Częściowo wiąże się z białkami osocza i szybko przenika do tkanek. Jest metabolizowany, a jego metabolity wydalane są z moczem.
Znajduje on szerokie zastosowanie w leczeniu niestabilnej i stabilnej choroby niedokrwiennej serca, w profilaktyce powikłań zawałowych, zwłaszcza w prewencji wystąpienia powtórnego zawału i nagłego zgonu sercowego.
Wyniki prowadzonych na całym świecie, na szeroką skalę, badań wielo-ośrodkowych są zachęcające. Wykazały, że podawanie kwasu acetylosalicylowego wyraźnie zmniejsza śmiertelność i zagrożenie wystąpienia ponownego zawału. Chroni także chorych po zabiegach rewaskularyzacji naczyń wieńcowych przed niedrożnością pomostów żylnych. Nie udowodniono natomiast (badania wieloośrodkowe: United States Physicians' Health Study British Doc-tors' Triał), aby stosowany w prewencji pierwotnej choroby niedokrwiennej serca miał istotny wpływ na zmniejszenie śmiertelności z powodu chorób układu krążenia. Stosowanie go w tym celu może być tylko uzasadnione u osób (zwłaszcza mężczyzn), u których istnieją czynniki zagrożenia wystąpieniem choroby niedokrwiennej serca lub udaru mózgowego. Celowe jest podawanie go chorym z migotaniem przedsionków jako ochrony przed powikłaniami zatorowymi.
W celu prewencji wtórnej u chorych po przebytym udarze mózgu stosowanie kwasu acetylosalicylowego jest uzasadnione wówczas, gdy etiologia udaru nie była zatorowa (wtedy wskazane jest leczenie przeciwkrzepliwe). Badania wieloośrodkowe wskazują także na celowość podawania go u chorych z przemijającymi epizodami niedokrwienia mózgu (transient ischemic attack).
Kwas acetylosalicylowy może potęgować przeciwzakrzepowe działanie pochodnych kumaryny, hipoglikemiczne działanie pochodnych sulfonylomocznika, przeciwbólowe działanie kodeiny, przeciwdrgawkowe działanie fenytoiny, działanie pochodnych fenotiazyny i kortykosteroidów. Podawany z sulfonamidami skraca okres ich działania. W czasie jego stosowania nie powinno używać się alkoholu (zwiększa to możliwość podrażnienia przewodu pokarmowego i wystąpienia krwawień).
Przeciwwskazaniami do jego stosowania jest czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, uczulenie na salicylany, skazy krwotoczne. W dawkach hamujących agregację płytek krwi jest dobrze tolerowany przez chorego. Objawy niepożądanego działania dotyczą głównie przewodu pokarmowego. Częstość ich występowania zależy od wielkości dawki i formy preparatu. Najlepiej tolerowane są preparaty uwalniające lek w jelitach (enteric coated aspirin). Nie ustalono jednoznacznie, jaka dawka leku jest optymalna dla działania przeciwagregacyjnego. Na ogół dawkę 75-325 mg/24 h uważa się za wystarczającą. Dawkowanie najmniejsze (75 mg/24 h) nie daje jednak szybkiego skutku przeciwagregacyjnego i aby go uzyskać, należy przez pierwsze dni stosować dawki większe (160-325 mg). Może być stosowany łącznie z dipiry-damolem, sulfmpirazonem, a także z lekami przeciwzakrzepowymi. W tym ostatnim przypadku należy się liczyć ze zwiększoną możliwością wystąpienia krwawień.
160
Preparaty i dawkowanie
Polopiryna, tabl. 300 mg, 500 mg.
Aspirin, tabl. 500 mg.
Polopiryna S, tabl. 300 mg.
Uważa się, że dawka 300 mg/24 h jest już wystarczająca do zahamowania agregacji płytek
krwi.
Dipirydamol. Należy do leków rozszerzających naczynia krwionośne. Obecnie w tym celu nie jest stosowany, gdyż może powodować objawy "podkradania" krwi z obszaru niedokrwionego (p. rozdz. 8). Mechanizm jego działania na agregację płytek krwi jest złożony. Hamując deaminazę adenozynową, zwiększa stężenie adenozyny w surowicy, co zmniejsza agregację płytek krwi. Drugi punkt uchwytu jego działania jest związany najprawdopodobniej z blokowaniem w płytkach krwi fosfodiesterazy, enzymu rozkładającego cAMP. Zwiększenie stężenia cAMP w płytkach krwi hamuje ich agregację. Badania z ostatnich lat wydają się przemawiać za tym, że dipirydamol działa synergicznie z prostacykliną i że przy braku tego związku słabnie jego działanie. W tym aspekcie jego stosowanie w profilaktyce miażdżycy byłoby więc niepewne, gdyż w miażdżycy jest zmniej-szone wytwarzanie prostacykliny. Nie wykazano, aby jego działanie na agregację płytek krwi przewyższało w tym względzie skuteczność działania kwasu acetylosalicylowego. Dlatego stosowany jest coraz rzadziej, najczęściej równocześnie z kwasem acetylosalicylowym lub lekami przeciwzakrzepowymi.
Objawy działania niepożądanego w czasie stosowania tego leku występują rzadko. Są nimi: bóle i zawroty głowy, kołatanie serca, wysypki skórne.
Podaje się go doustnie w dawce 75 mg 2-3 razy dziennie.
Sulfinpirazon. Jest pochodną fenylbutazonu o działaniu przeciwbólowym, przeciwgorączkowym i przeciwzapalnym. Stosuje się go od dawna w leczeniu skazy moczanowej dzięki właściwościom hamowania resorpcji zwrotnej kwasu moczowego w kanalikach nerkowych. Stwierdzenie u chorych na dnę moczanową leczonych sulfmpirazonem wydłużenia czasu przeżycia płytek krwi stało się punktem wyjścia do zastosowania go w celu zmniejszenia ich agregacji. Lek hamuje zarówno zlepność, jak i agregację płytek krwi. Mechanizm tego działania jest związany z blokowaniem cyklooksygenazy, enzymu niezbędnego do wytwarzania prostaglandyn z kwasu arachidonowego. Działa więc podobnie do kwasu acetylosalicylowego, jednakże, w odróżnieniu od niego, hamowanie cyklooksygenazy w płytkach krwi jest odwracalne. Poza tym ma ochronne działanie na śródbłonek naczyń. Wyniki badań nad zastosowaniem sulfinpirazonu u chorych z przebytym zawałem serca (m.in. ART Anturane Reinfarction Triał Research Group 1978, Canadian Cooperative Study Group 1978, ARIS Anturan Reinfarction Italian Study 1979) wykazały zmniejszenie liczby zgonów u chorych nim leczonych.
Sulfinpirazon dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając po 2 h stężenie lecznicze we krwi. Wiąże się w znacznej części z białkami osocza. W ciągu 24 h 25-50% leku wydala się z moczem.
Wzmaga działanie pochodnych kumaryny, insuliny i doustnych leków przeciw-cukrzycowych. Jego stosowanie jest przeciwwskazane w czynnej chorobie wrzo-

dowej żołądka i dwunastnicy, ciężkim uszkodzeniu nerek i wątroby. Najczęstszymi objawami działania niepożądanego są nudności, wymioty oraz leuko- i trombocytopenia. Może być podawany łącznie z kwasem acetylosalicylowym. To skojarzenie może nasilić objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Jest obecnie najczęściej stosowanym lekiem hamującym zlepność płytek krwi.
Preparaty i dawkowanie
Anturan, tabl. 100 mg. Stosuje się 3-4 razy dziennie po 200 mg.
Tiklopidyna. Jest pochodną pirydynową hamującą czynność płytek krwi i powodującą powstawanie stanu zbliżonego do trombostenii. Mechanizm jej działania przeciwagregacyjnego nie jest w pełni poznany. Na pewno jest on odmienny od kwasu acetylosalicylowego, nie pozostaje więc w związku z wpływem na syntezę prostaglandyn. Działając na zawarte w płytkach krwi gliko-proteiny IIb i Ula hamuje wiązanie ich z fibrynogenem. Nie tylko więc zmniejsza agregację płytek krwi, lecz także powoduje retrakcję skrzepu. Przedłuża czas krwawienia. Nieprawidłowa czynność płytek krwi utrzymuje się jeszcze kilka dni po zaprzestaniu leczenia. Prawdopodobnie działanie przeciwagregacyjne wykazują niektóre metabolity tego leku, gdyż in vitro lek ten działa bardzo słabo przeciwagregacyjnie. Wstępne wyniki badań wieloośrodkowych, z podawaniem go w prewencji wtórnej zawału serca, a także udaru mózgu, są zachęcające. W czasie jego stosowania u ok. 10% leczonych obserwowano krwawienia, nudności, biegunkę. Rzadko może także powodować neutropenię. Może zwiększać stężenie LDL i VLDL cholesterolu w surowicy, nie zmieniając stężenia cholesterolu HDL. Przeciwwskazaniem jest stosowanie u kobiet w ciąży i u kobiet karmiących, u chorych ze skazą krwotoczną, czynną chorobą wrzodową, w leuko- i trombocytopenii.
Preparaty i dawkowanie
Ticlid, tabl. 250 mg. Stosuje się przeciętnie 2 razy dziennie 250 mg.
Indobufen. Mechanizm działania tego leku jest związany z odwracalnym hamowaniem cyklooksygenazy. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym maksymalne działanie występuje po l -4 h i utrzymuje się do 12 h. Nie wykazano, aby pod względem działania przeciwagregacyjnego był skuteczniejszy od kwasu acetylosalicylowego. Ponieważ nie drażni przewodu pokarmowego, może być stosowany u chorych, u których współistnienie chorób przewodu pokarmowego uniemożliwia stosowanie kwasu acetylosalicylowego.
Preparaty i dawkowanie
Ibustrin, tabl. 100 mg, 200 mg. Podaje się 100-200 mg 2 razy dziennie.
162
Piśmiennictwo
l. Buckley M. M.. Sorkin E. M.: Enoxaparin A Review of its Pharmacology and Cli-nical Applications in the Prevention and Treatment of Thromboembolic Disorders. Drugs, 1992, 44, 465. 2. Editorials: Ticlopidine. Lancet, 1991, 337, 459. 3. Fuster V. i wsp.: Aspirin a Therapeutic Agent in Cardiovascular Disease. Circulation, 1993, 87, 659. 4. Hirsh J.: Heparin. New Engl. J. Med., 1991, 324, 1565. 5. ŁATĘ Study Group:
Łatę Assessment of Thrombołytic Efficacy (ŁATĘ) study with alteplase 6-24 hours after onset of acute myocardiał infaretion. Lancet, 1993, 342, 759. 6. Majerus Ph. W. i wsp.:
Anticoagulant, Thrombołytic and Antiplatelet Drugs. W: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Gilman A. G. (red.). Pergamon Press, New York 1990. 7. Runge M. S.:
New Horizons in the Treatment ofCoronary Artery Thrombosis. Amer. J. Med. Sci., 1991, 301, 21. 8. Saltiel E., Ward A:. Ticlopidine a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efncacy in platelet dependent disease states. Drugs, 1987, 34, 222. 9. Stein B. i wsp.: Platelet Inhibitor Agents in Cardiovascular Disease: Ań Update. J. Am. Coli. Cardiol., 1989, 14, 813. 10. Topól E. J.: Which Thrombołytic Agent Should One Choose? Próg. Cardioyasc. Dis., 1991, 34, 165.
10
LEKI REGULUJĄCE GOSPODARKĘ TŁUSZCZOWĄ
Tadeusz Mandecki
10.1. WSTĘP
Rola zaburzeń gospodarki tłuszczowej w patogenezie miażdżycy, mimo wielu kontrowersji nie wydaje się budzić wątpliwości. Zwiększone stężenie cholesterolu w surowicy jest ważnym czynnikiem prowadzącym do odkładania się lipidów w ścianie tętnic i powstania zmian miażdżycowych. Udowodniono, że jest to jeden z głównych czynników ryzyka wystąpienia miażdżycy i choroby niedokrwiennej serca. Związek hipertriglicerydemii z zachorowalnością na chorobę niedokrwienną i zawał serca nie jest tak oczywisty, chociaż nie brak dowodów, że i ona zwiększa stopień ryzyka zagrożenia chorobą niedokrwienną serca.
Szczególnie duże zagrożenie stwarza równoczesne zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów.
Związki tłuszczowe są transportowane przez krew w połączeniu z białkami, tworząc cząsteczki lipoprotein. Rozdział lipoprotein w ultrawirówce lub za pomocą elektroforezy pozwala na wyróżnienie 4 ich frakcji: l) chylomikronów, 2) VLDL (very Iow density) lipoprotein (prebetalipoprotein), 3) LDL (Iow density) lipoprotein (p-lipoprotein) i 4) HDL (high density) lipoprotein (a-lipoprotein). 50-75% cholesterolu w surowicy jest związane z frakcją LDL, 20-35% z frakcją HDL, a tylko ok. 5% z frakcją VLDL. Triglicerydy połączone są z frakcją VLDL i chylomikronami.
Miażdżycę wywołują przede wszystkim lipoproteiny o małej gęstości (LDL). Badania epidemiologiczne z ostatnich lat wykazały natomiast ujemną korelację między zachorowalnością na chorobę niedokrwienną serca a stężeniem frakcji HDL cholesterolu w surowicy. W świetle tych badań małe stężenie frakcji HDL cholesterolu jest, oprócz dużego stężenia frakcji LDL cholesterolu w surowicy, dodatkowym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca.
Zwiększenie stężenia jednej lub kilku frakcji lipoprotein w surowicy nazywa się hiperlipoproteinemią. Rozróżnia się hiperlipoproteinemie pierwotne i wtórne. Przyczyną tych ostatnich są choroby, w przebiegu których dochodzi do zaburzeń gospodarki tłuszczowej (niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, paraprotei-nemie, szpiczak, przewlekłe choroby wątroby, cukrzyca), a także dieta bogato-tłuszczowa oraz stosowanie niektórych leków (leki hamujące owulację, diuretyki. P-adrenolityczne, glikokortykosteroidy).
164
W 1965 r. Fredrickson zaproponował klasyfikację zaburzeń gospodarki tłuszczowej na podstawie zwiększenia stężenia poszczególnych frakcji lipoproteino-wych. Wyodrębnił on 5 typów hiperlipoproteinemii. Podział ten, po wprowadzeniu pewnych modyfikacji, przyjęła w 1970 r. WHO i obowiązuje on do dziś. Przedstawia się on następująco: typ I zwiększenie stężenia frakcji chylomikronów, typ Ha zwiększenie stężenia frakcji LDL, typ IIb zwiększenie stężenia trakcji VLDL i LDL, typ III zwiększenie stężenia lipoprotein o nieprawidłowej budowie, należących do frakcji VLDL, typ IV zwiększenie frakcji VLDL, typ V zwiększenie stężenia frakcji VLDL i chylomikronów. Praktycznie do wykrycia poszczególnych typów hiperlipoproteinemii wystarcza oznaczenie stężenia cholesterolu, triglicerydów i określenie zmętnienia surowicy. Dla potrzeb klinicznych podział ten jest mało praktyczny. Dlatego najprostsze wydaje się rozróżnianie 3 grup zaburzeń gospodarki tłuszczowej: l) hipercholesterolemii (zwiększone stężenie cholesterolu), 2) hipertriglicerydemii (zwiększone stężenie triglicerydów), 3) hiperlipidemii mieszanej (równoczesne zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów).
Zmniejszenie stężenia cholesterolu w surowicy stanowi istotny czynnik w zapobieganiu miażdżycy. Wyniki licznych badań klinicznych, epidemiologicznych i doświadczalnych wykazują, że zmniejszenie stężenia cholesterolu korzystnie wpływa na przebieg miażdżycy. Korzystne działanie nie zależy od rodzaju postępowania terapeutycznego, lecz wykazuje korelację ze stopniem zmniejszenia stężenia cholesterolu w surowicy.
Zgodnie z wynikami badań epidemiologicznych stężenie cholesterolu poniżej 5,2 mmol/1 (200 mg%) uważa się za pożądane. Wartości w granicach 5,2--6,5 mmol/1 (200-250 mg%) uważa się za łagodną hipercholesterolemię, natomiast powyżej 6,5 mmol/1 za znaczną hipercholesterolemię.
Dla triglicerydów za pożądane uważa się stężenie powyżej 2,3 mmol/1 (200 mg%). Stężenia 2,3-5,6 mmol/1 (200-500 mg%) traktuje się jako łagodną, a powyżej 5,6 mmol/1 jako znaczną triglicerydemię.
Gdy dochodzi do równoczesnego zwiększenia stężenia obu tych związków tłuszczowych mówimy o hiperlipidemii mieszanej.
Ponieważ podawanie leków zmniejszających stężenie cholesterolu musi być długotrwałe, należy się liczyć z możliwością wystąpienia objawów niepożądanych. Dlatego postępowaniem zasadniczym w zmniejszaniu stężenia cholesterolu jest stosowanie diety. Leczenie farmakologiczne usprawiedliwione jest dopiero wówczas, gdy przynajmniej 6-tygodniowe leczenie dietą nie zmniejszy wystarczająco stężenia cholesterolu. W hiperlipidemiach wtórnych konieczne jest leczenie choroby wywołującej zaburzenia gospodarki tłuszczowej. Dodatkowymi czynnikami przemawiającymi za stosowaniem leczenia farmakologicznego są: l) współistnienie innych czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca (nadciśnienie, palenie papierosów, cukrzyca, otyłość, hiperurykemia), 2) hiperlipoproteinemie z objawami naczyniowymi, brzusznymi lub skórnymi, 3) rodzinne obciążenia chorobami układu krążenia.
Rozpoczęcie leczenia farmakologicznego bez uprzedniego stosowania diety jest uzasadnione tylko u niewielu chorych. Powinno ono być stosowane u chorych 7. hipercholesterolemią rodzinną, którzy przeszli już zawał serca lub mają wyraźne
objawy choroby niedokrwiennej serca, a także gdy mieli przeprowadzone zabiegi rewaskularyzacyjne. Decyzja podania leku zmniejszającego stężenie cholesterolu nie zwalnia z dalszego leczenia dietetycznego. Jeśli aktualnie podawany lek po 6-8 tygodniach stosowania nie zmniejszy stężenia cholesterolu przynajmniej o 15%, to należy zastąpić go innym lub spróbować leczenia skojarzonego dwoma lekami.
Leki zmniejszające stężenie cholesterolu można podzielić ze względu na mechanizm ich działania na 2 grupy: l) leki nie wchłaniające się z przewodu pokarmowego i, przez wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe cholesterolu, zwiększające jego wydalanie, 2) leki ingerujące w metabolizm lipidów, odznaczające się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego.
10.2. LEKI WPŁYWAJĄCE IMA KRĄŻENIE
JELITOWO-WĄTROBOWE CHOLESTEROLU
Cholestyramina. Jest żywicowym wymiennikiem jonowym, w skład którego wchodzi sól czwartorzędowego chlorku amonowego. Nie rozpuszcza się w wodzie i prawie całkowicie nie wchłania się z przewodu pokarmowego. W jelicie cienkim jon chlorkowy wymienia się z kwasami żółciowymi, przerywając krążenie jelitowo-wątrobowe cholesterolu. Znacznie zwiększa się wydalanie kwasów żółciowych z kałem. Powoduje to kompensacyjne zwiększenie biosyntezy cholesterolu w wątrobie do kwasów żółciowych. Prowadzi to do zwiększenia aktywności LDL-re-ceptorów w wątrobie i zwiększonego wychwytywania cząsteczek LDL z krwio-biegu. W wyniku tego bilans cholesterolowy staje się ujemny, a stężenie cholesterolu w surowicy wyraźnie się zmniejsza, przede wszystkim dzięki zmniejszeniu stężenia frakcji LDL.
Wskazaniem do podawania leku jest typ II, a szczególnie typ Ha mperlipidemii. Poza tym stosuje się go w leczeniu świądu spowodowanego cholemią w przebiegu żółtaczki.
Objawy działania niepożądanego dotyczą głównie przewodu pokarmowego. Mogą wystąpić: zaparcie, nudności, wymioty, biegunka, wzdęcia, stolce tłuszczowe. U dzieci opisywano kwasicę hiperchloremiczną. Cholestyramina utrudnia wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach oraz leków o charakterze kwasowym (glikozydy naparstnicy, tiazydy, pochodne kumaryny, preparaty gruczołu tarczowego, tetracykliny, fenylbutazon). Leki te powinno się zażywać przynajmniej na l h przed podaniem cholestyraminy. Przy dłuższym stosowaniu obowiązuje uzupełniające podawanie witamin.
Preparaty i dawkowanie
Cuemid, H. 216 g.
Quantalan, torebki 4 g.
Questran, torebki 4 g.
Podaje się w czasie posiłków w dawce 3-6 g 4 razy dziennie.
Kolestypol. Jest żywicowym wymiennikiem jonowym o działaniu podobnym do cholestyraminy. Wskazania i objawy działania niepożądanego również są podobne. Lek podaje się w dawce 15-26 g/24 h w kilku dawkach podzielonych.
P-Sitosterol. Sitosterole są sterolami roślinnymi o budowie podobnej do cholesterolu. W niewielkim tylko stopniu (mniej niż 5%) wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Zmniejszają stężenie cholesterolu, hamując jego wchłanianie z jelit i stanowią uzupełniające leczenie hipercholesterolemii. Mogą powodować wymioty, biegunkę i wzdęcia.
Preparaty i dawkowanie
Cytellin, fl. 500 ml (zawiesina 15 ml = 3 g).
Sitosterol, torebki granulatu 2 g.
Stosuje się 3-6 g przed posiłkami 3-4 razy dziennie.
Neomycyna. Jest antybiotykiem wytwarzanym przez Streptomyces fradiae, prawie nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Zwiększając wiązanie kwasów żółciowych w jelitach prowadzi do ujemnego bilansu cholesterolowego, zmniejszając stężenie cholesterolu w surowicy. Stosuje się ją w hipercholesterole-miach opornych na stosowanie innych leków zmniejszających stężenie cholesterolu i jako lek pomocniczy przy stosowaniu klofibratu w II typie hiper-lipoproteinemii. Może wywoływać biegunkę i bóle brzucha. Jest oto- i nefro-toksyczna i dlatego nie powinna być stosowana w zaburzeniach słuchu i niewydolności nerek.
Preparaty i dawkowanie
Neomycinum, tabl. 250 mg. Przeciętnie podaje się 4 razy dziennie 250-500 mg.
10.3. LEKI DZIAŁAJĄCE NA METABOLIZM LIPIDÓW 10.3.1. KWAS NIKOTYNOWY l JEGO POCHODNE
Kwas nikotynowy metabolizuje w organizmie do amidu kwasu nikotynowego (witamina PP). Jeśli podaje się go w dawkach większych, niż to wynika i zapotrzebowania jako na witaminę, to hamuje uwalnianie kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej, zmniejsza stężenie wolnych kwasów tłuszczowych i triglicerydów w surowicy, zmniejsza biosyntezę frakcji LDL cholesterolu. Działa silnie rozszerzające na naczynia obwodowe (p. rozdz. 8) oraz silnie drażni przewód pokarmowy. Około 50% leczonych chorych nie toleruje kwasu nikotynowego. Kwas nikotynowy łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego.
Wskazany jest przede wszystkim w stanach zwiększonego stężenia frakcji VLDL i LDL (typ II, III, IV i V hiperlipoproteinemii). W dużym programie wtórnej prewencji choroby wieńcowej (Coronary Drug Project) wykazano, że jego stosowanie wyraźnie zmniejszało śmiertelność w porównaniu z grupą kontrolną. U niektórych chorych (zwłaszcza w typie IIb) korzystne jest kojarzenie go z Cholestyramina. Objawy działania niepożądanego i przeciwwskazania opisano w rozdziale o lekach rozszerzających naczynia.
167
Preparaty i dawkowanie
Acidum nicotinicum, tabl. 50 mg, amp. 100 mg/2 ml.
Stosuje się 3-6 g/24 h w 3 dawkach podzielonych w czasie posiłków. Leczenie należy zaczynać od dawek małych, 3 razy 100 mg, stopniowo je zwiększając.
Poza czystym kwasem nikotynowym i witaminą PP najczęściej są stosowane jego pochodne: winian 3-pirydynometanolu (Nicotol, Ronicol), połączenie kwasu nikotynowego z fruktofuranozą (Cardiian) oraz z ksantynami (Sadamin, Comp-lamin). Wprowadzony ostatnio do lecznictwa jego analog Acipimox (Olbetam) rzadziej powoduje wystąpienie objawów niepożądanych.
Preparaty i dawkowanie p. Część l, tab. 8.2.
10.3.2. POCHODNE KWASU FIBRYNOWEGO (TZW. FIBRATY)
Związki te pod względem chemicznym są pochodnymi kwasu izomasłowego. Pierwszym lekiem z tej grupy, wprowadzonym do leczenia hiperlipidemii przed przeszło 20 laty, był klofibrat. Mechanizm działania tego leku nie jest do końca poznany. Zmniejsza on biosyntezę VLDL. Aktywując lipazę lipoproteinową w tkance tłuszczowej i w wątrobie nasila lipolizę, co powoduje zwiększenie katabolizmu VLDL. Ma też hamować reduktazę hydroksymetyloglutarylo-koen-zymu A. Zwiększa aktywność flbrynolityczną i hamuje agregację płytek krwi. Łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego. Jego biologiczny okres półtrwania wynosi ok. 12 h. Wydala się głównie z moczem. W dawce 1-2 g/24 h zmniejsza stężenie cholesterolu o 15-20%, a triglicerydów o 30-40%. Powoduje też wyraźne zmniejszenie się kępek żółtych w skórze (xanthomatd). Objawami niepożądanego działania, spotykanymi w czasie jego stosowania, są: nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zwiększenie masy ciała. Mogą też występować bóle mięśniowe i zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatyninowej (CPK). Badania wieloośrod-kowe (WHO Clofibrat Triał i Coronary Drug Project) wykazały, że może on zwiększać częstość występowania kamicy żółciowej i umieralność spowodowaną nowotworami. Było to powodem wycofania go z użycia w wielu krajach.
Klofibrat nasila działanie pochodnych kumaryny i może mieć podobne działanie w stosunku do leków wiążących się z białkami (np. fenytoina). Potęguje też działanie insuliny i leków przeciwcukrzycowych.
Nowsze leki z tej grupy: bezafibrat, fenofibrat, ciprofibrat, gemfibrozyl silniej niż klofibrat zmniejszają stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy. Mają też zmniejszać stężenie lipoproteiny Lp(a), której zwiększone stężenie jest uznawane ostatnio za niezależny czynnik zagrożenia chorobą wieńcową. Gemfibrozyl wyraźnie zwiększa stężenie HDL cholesterolu w surowicy (ok. 10%). Objawy niepożądane są podobne do występujących w czasie leczenia klofibratem. Wyniki programu Helsinki Heart Study nie wykazały, aby gemfibrozyl zwiększał częstość występowania kamicy żółciowej, natomiast zmniejszał on umieralność spowodowaną chorobą wieńcową. Uważa się też, że pochodne kwasu fibrynowego mogą powodować regresję zmian miażdżycowych. Fenofibrat zmniejsza także stężenie
168
kwasu moczowego w surowicy. Leków tych nie powinno się stosować u kobiet w ciąży i u dzieci.
Leki te powinny być lekami z wyboru w leczeniu hipertńglicerydemii. Można je także stosować w hiperlipemii mieszanej i hipercholesterolemii. Aby zwiększyć ich działanie zmniejszające stężenie cholesterolu, można je kojarzyć z żywicowymi wymiennikami jonowymi, a także z kwasem nikotynowym lub jego pochodnymi. Równoczesne stosowanie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, chociaż bardzo skuteczne, zwiększa ryzyko występowania miopatii.
Preparaty i dawkowanie
Klofibrat: Clofibrat, Atromid S, Regelan N, kaps. 250 mg i 500 mg. Stosuje się 1,5-2,0 g/24 h w 2-4 dawkach.
Bezafibrat: Cedur, Bezamidin, Bezalip, draż. 200 mg. Stosuje się 600 mg/24 h w 2-3 dawkach.
Fenofibrat: Lipanthyl, kaps. 100 mg (3 x dziennie l kaps.), 250 mg o przedlużonym działaniu (l x dziennie). Grofibrat, kaps. 100 mg.
Gemfibrozyl: Gevilon, Lopid. Stosuje się 1,2 g/24 h w 2 dawkach.
10.3.3. INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
Jednym z istotnych etapów biosyntezy cholesterolu w wątrobie jest przemiana hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) w kwas mewalonowy. Reakcja ta jest katalizowana przez reduktazę HMG-CoA. Jej zahamowanie powoduje zmniejszenie biosyntezy cholesterolu i jego stężenia w surowicy krwi. W ten właśnie sposób działają wprowadzone do lecznictwa pod koniec lat 70. inhibitory reduktazy HMG-CoA, zwane także wastatynami. Ich działanie, związane z podobieństwem budowy chemicznej do HMG-CoA, odbywa się na drodze kompetycji.
Zmniejszenie biosyntezy cholesterolu w komórkach wątrobowych powoduje kompensacyjne zwiększenie wytwarzania reduktazy, która wiązana przez te leki nie jest w stanie spowodować zwiększonego wytwarzania cholesterolu. Pobudza natomiast aktywność receptorów LDL w komórkach wątrobowych, co zwiększa wychwytywanie cząsteczek LDL z krwiobiegu.
Pierwszym z tych leków była mewastatyna (Compactin). Obecnie w użyciu są jeszcze 4 inne preparaty: Iowastatyna, simwastatyna, prawastatyna i fluwastatyna. Spośród nich najszerzej stosowana była Iowastatyna.
Związki te stosunkowo słabo (w ok. 30%) wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Równoczesne stosowanie żywicowych wymieniaczy jonowych zmniejsza ich wchłanianie. Mewastatyna, Iowastatyna i simwastatyna są stosowane w formie nieaktywnych laktonów, przekształcanych w wątrobie w czynne terapeu-tycznie hydroksykwasy. Umożliwia to zwiększenie stężenia aktywnej postaci tych leków w wątrobie, a zmniejsza ich dystrybucję w innych narządach, np. nadnerczach, jądrach, jajnikach, w których cholesterol jest nieodzowny do biosyntezy hormonów steroidowych. Prowastatyna i fluwastatyna są dostępne w formie aktywnych hydroksykwasów, co powoduje mniejsze różnice w ich rozmieszczeniu
169
między wątrobą a pozostałymi narządami. Leki te są głównie metabolizowane w wątrobie, a wydalane z żółcią i dlatego mogą być stosowane u chorych z niewydolnością nerek. Przeciwwskazane są natomiast u chorych z niewydolnością wątroby.
Leki te uważa się obecnie za najskuteczniejsze w zmniejszaniu stężenia LDL--cholesterolu nie tylko w heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, lecz także w innych postaciach pierwotnej hipercholesterolemii. Lowastatyna zmniejsza stężenie LDL-cholesterolu o 30-40%. Mniejszy wpływ ma na zmniejszenie stężenia triglicerydów, a tylko niewielki (kilka procent) na zwiększenie stężenia HDL-cholesterolu. Efekt terapeutyczny tych leków uwidacznia się już w drugim tygodniu leczenia, aby osiągnąć swoje maksimum w 4-6 tygodniu. Skuteczność działania zależy od ich dawki. Aby ją zwiększyć, można stosować leczenie skojarzone, najlepiej z żywicowymi wymieniaczami jonowymi. Leki te podaje się w 2 podzielonych dawkach lub jednorazowo wieczorem (biosynteza cholesterolu odbywa się głównie nocą). Dawki dobowe wynoszą: dla Iowastatyny 20-80 mg, dla simwastatyny i prawastatyny 10-40 mg.
Wieloośrodkowe badania (FATS-Familiał Atheroscierosis Treatment Study) wykazały, że skojarzonym leczeniem Iowastatyną i kolcstypolem można osiągnąć regresję zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych. Lowastatyna ma też chronić przed reokluzją chorych poddanych zabiegowi przezskórnej angioplastyki wieńcowej.
Inhibitory HMG-CoA reduktazy są na ogół dobrze tolerowane przez chorych. Spotykane objawy niepożądane to: nudności, bóle brzucha, bezsenność, wysypki skórne. Występują one rzadko i nie wymagają leczenia. Opisywano także zwiększenie aktywności aminotransferaz i fosfatazy alkalicznej. Najpoważniejszym objawem niepożądanym jest zapalenie mięśni, występujące u ok. 0,5% leczonych. Towarzyszy mu zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej (CPK), a u niektórych chorych rabdomioliza i związana z nią niewydolność nerek. Zagrożenie tymi objawami zwiększa się przy równoczesnym stosowaniu pochodnych kwasu fibrynowego, kwasu nikotynowego lub cyklosporyn. W badaniach na psach przy stosowaniu dużych dawek Iowastatyny stwierdzono objawy zaćmy. Dotychczasowe obserwacje kliniczne nie potwierdziły występowania tego powikłania u ludzi. Leki te nie powinny być stosowane u dzieci i u kobiet w ciąży.
Preparaty
Lowastatyna: Meyinacor. Mevacor, tabl. 10 mg, 20 mg, 40 mg.
Simwastatyna: Denan, tabl. 5 mg, 10 mg, 20 mg. Zacor, tabl. 5 mg, 10 mg. 20 mg.
Prawastatyna: Liprevil, tabl. 10 mg, 20 mg. Pravasin, tabl. 10 mg, 20 mg.
10.3.4. PROBUKOL
Jest syntetycznym lekiem przeciwutleniającym z grupy difenoli. Mechanizm jego działania nie jest w pełni wyjaśniony. Zmniejsza stężenie LDL-cholesterolu o 10-20% w wyniku zwiększenia katabolizmu cząsteczek LDL. Zmniejsza także
170
stężenie HDL-cholesterolu. Mimo to powoduje wyraźne zmniejszenie się kępek żółtych w skórze (xanthomata) i regresję zmian miażdżycowych w tętnicach.
Działanie przeciwmiażdżycowe tego leku jest uwarunkowane częściowo jego właściwościami przeciwutleniającymi, dzięki którym zmniejsza się utlenianie cząsteczek LDL. Nie zmniejsza stężenia triglicerydów. Słabo wchłania się z przewodu pokarmowego i dlatego może powodować biegunkę, nudności, wymioty
1 bóle brzucha. Może wydłużać odstęp QT w elektrokardiogramie. Podaje się go
2 razy na dobę po 500 mg podczas posiłków.
Preparaty
Lorelco, tabl. 250 mg. Lursell, tabl. 250 mg, 500 mg.
Piśmiennictwo
l. Cybulska B., Szostak W.B., Klosiewicz-Latoszek L.: Leczenie hipercholesterolemii I i II. Wiad. Lek., 1992, 45, 934. 2. Expert Panel. Report ofthe National Cholesterol Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Aduits. Arch. Intern. Med., 1988, 148, 36. 3. Frick M.H. i wsp.: Helsinki Heart Study: Primary prevention triał with gemfibroził in middłe-aged men with dyslipidemia. New Engl. J. Med., 1987, 317, 1237. - 4. Illingworth D.R.: Clinical implications of new drugs for Iowering plasma cholesterol concentrations. Drugs, 1991, 41, 151. 5. Illingworth D.R.: HMG-CoA rcductase inhibitors. Curr. Opin. Lipidol, 1991, 2, 24. 6. Leczenie hiperlipidemii w profilaktyce niedokrwiennej choroby serca. Propozycja unifikacji postępowania lekarskiego (wspólne stanowisko 17 ekspertów). Wiad. Lek., 1992, 45, 388. 7. Report ofthe Expert Panel on population strategies for blood cholesterol reduction. A statement from the National Cholesterol Education Program, National Heart, Lung and Blood Institute, National Institute of Health. Circulation, 1991, 83, 2156. - 8. Sirtori C.R., Manzoni C., Lowti M.R.: Mechanisms of lipid Iowering agents. Cardiology, 1991, 78, 226. 9. Steinberg D:. Studies on the mechanism of action of probucol. Am. J. Cardiol., 1986, 57, 16. 10. Steinberg D., Witztum J.L.: Lipoproteins and atherogenesis. JAMA, 1990, 264, 3047.
11. Study Group European Atheroscierosis Society: The recognition and management of hyperlipidaemia in aduits. A policy statement ofthe European Atheroscierosis Society. Eur. Heart J., 1988, 9, 571. 12. Thompson G.R.: A handbook of hyperlipidaemia. Current Science Ltd., London 1990. - 13. Watts G.F.: Cholesterol and Coronary Heart Disease. Discovering the Link. Current Medical Literaturę Ltd., London 1990.
CzęŚĆ II
Metody farmakoterapii chorób układu sercowo-naczyniowego
1
NIEWYDOLNOŚĆ KRĄŻENIA POCHODZENIA SERCOWEGO
Leszek Gięć
1.1. WSTĘP
Bezpośrednią przyczyną niewydolności krążenia pochodzenia sercowego jest mniejsza, w stosunku do aktualnych potrzeb, wydajność pracy serca jako "pompy" wyrzucającej krew do elastycznego tętniczego łożyska naczyniowego. Wydajność tę określa się wielkością objętości minutowej serca i jej pochodnymi:
objętością wyrzutową, pracą serca, pracą wyrzutu. Objętość minutową serca określają 4 podstawowe czynniki: l) kurczliwość mięśnia sercowego, 2) obciążenie wstępne, 3) obciążenie następcze oraz 4) częstość i miarowość rytmu serca.
Kurczliwość mięśnia sercowego jest zależna od sprawności poszczególnych włókien kurczliwych, ich liczby oraz sekwencji pobudzenia elektrycznego i mechanicznego ścian jam serca.
Obciążenie wstępne (mierzone wielkością ciśnienia późnorozkurczowego w komorach, a w praktyce klinicznej dla komory lewej ciśnienie w naczyniach włosowatych płucnych) jest wprost proporcjonalne do objętości krwi krążącej i wielkości powrotu żylnego, a odwrotnie proporcjonalne do frakcji wyrzutowej (opróżnianie komór w czasie skurczu) i podatności rozkurczowej ścian komór. Wynika z tego, że skurcz naczyń żylnych może zwiększać, a ich rozszerzenie zmniejszać obciążenie wstępne.
Obciążenie następcze (mierzone wielkością ciśnienia skurczowego w komorach i aorcie lub tętnicy płucnej) jest uzależnione głównie od oporów mechanicznych stawianych wyrzucanej krwi przez lewą lub prawą komorę serca, np. od oporu na drodze odpływu, w obrębie zastawki aorty lub tętnicy płucnej, stopnia obkur-czania tętnic obwodowych lub płucnych, zależy także od objętości krążącej krwi i jej lepkości. Rozszerzenie zatem łożyska naczyń tętniczych (zmniejszenie oporów obwodowych) zmniejsza obciążenie następcze, a zwiększa ich skurcz.
Wydajność pracy serca, zgodnie z prawem Franka-Starlinga, zależy od wielkości obciążenia wstępnego i następczego. Przy stałych wartościach siły skurczu mięśnia sercowego i obciążenia następczego wydajność pracy serca zwiększa się w pew-
173
nych granicach wraz ze zwiększeniem obciążenia wstępnego, a następnie się zmniejsza. Czynniki określające stopień obciążenia wstępnego, jak ciśnienie średnie w przedsionku lewym, ciśnienie rozkurczowe w komorze lewej i ciśnienie "zaklinowanego" cewnika w naczyniach włosowatych płucnych, w warunkach fizjologicznych są prawie identyczne i wynoszą średnio 1,066 kPa: 0,667-1,60 kPa (8 mm Hg, 5-12 mm Hg). Przy stałych zaś wartościach siły skurczu mięśnia sercowego i obciążenia wstępnego wydajność pracy serca zależy od wielkości obciążenia następczego. Zachowanie zatem prawidłowej równowagi między obciążeniem wstępnym a następczym (oprócz kurczliwości mięśnia sercowego i częstości rytmu serca) warunkuje wydajność pracy serca. Wykazano, że w za-stoinowej niewydolności krążenia objętość wyrzutowa serca jest optymalna przy obciążeniu wstępnym (przy ciśnieniu w naczyniach włosowatych płucnych) wahającym się w granicach 2,00-2,67 kPa (15-20 mm Hg). Obniżenie ciśnienia w naczyniach włosowatych płucnych poniżej 2,00 kPa (15 mm Hg) może wywołać zmniejszenie siły skurczu komory lewej z wtórnym zmniejszeniem objętości wyrzutowej serca. Przy wartościach większych od 3,2 kPa (24 mm Hg) występują już wyraźne objawy kliniczne zastoju w krążeniu płucnym. Fizjologicznie opór stawiany komorze lewej przez tętnice krążenia obwodowego, tzw. układowy opór tętniczy (nie mylić z całkowitym oporem układowym, którego opór tętniczy jest tylko składową) wynosi 850 dyn/s/cm"5 (w granicach 600-900 dyn*/s/cm~5), a jego wzrost warunkuje zwiększenie obciążenia następczego komory lewej serca.
Etiopatogeneza niewydolności krążenia jest złożona. Uszkodzenie i przeciążenie mięśnia sercowego prowadzi do upośledzenia jego czynności, w następstwie czego zmniejszają się: pojemność minutowa serca, objętość krwi tętniczej i ukrwienie narządów. Pobudzony zostaje układ adrenergiczny i układ renina-angioten-syna-aldosteron (RAA) oraz zwiększa się wydzielanie wazopresyny. Prowadzi to do skurczu żył i letniczek oraz zwiększenia oporu obwodowego. W następstwie tych zaburzeń hemodynamicznych i hormonalnych występuje zatrzymanie jonów sodowych i wody w nerkach, zwiększenie objętości krwi krążącej i powstanie obrzęków, czemu przeciwdziała częściowo zwiększone wydzielanie przedsionkowego czynnika natriuretycznego. Zwiększony napływ żylny powoduje zwiększenie obciążenia wstępnego. Zwiększenie oporu obwodowego znajduje swój wyraz w zwiększeniu obciążenia następczego. W ten sposób zamyka się błędne koło, obciążające serce nadmierną pracą, w którym kluczową rolę odgrywają zaburzenia hormonalne układów RAA i adrenergicznego. Wynikają stąd również implikacje terapeutyczne, skłaniające do poszukiwania coraz to nowszych leków o działaniu inotropowo dodatnim, wpływających na układ RAA (np. inhibitory konwertazy angiotensyny) i układ adrenergiczny lub bezpośrednio na układ naczyniowy.
Dokładne poznanie mechanizmów rozwoju niewydolności krążenia pozwoliło na wprowadzenie nowych leków do leczenia tego złożonego zespołu chorobowego. Wywołana niewydolnością krążenia sympatykotonia powoduje nie tylko przyspieszenie czynności serca, lecz także obkurczenia żylnego i tętniczego łożyska naczyniowego, zwiększając w ten sposób obciążenie wstępne i następcze do
* Według SI l dyn = 10 5 N (przyp. wyd.).
174
wartości patologicznych. Upośledza to jeszcze bardziej, już patologicznie zmienioną, czynność komór serca z wszystkimi jej następstwami, jak wzrost ciśnienia późnorozkurczowego w komorach, zwiększenie pracy serca, zwiększone zużycie tlenu przez mięsień sercowy i zmniejszenie objętości wyrzutowej. W obrazie klinicznym charakteryzuje się to objawami zastoju krwi w krążeniu płucnym i(lub) obwodowym.
Z tych przesłanek powstała koncepcja, aby farmakoterapię konwencjonalną (glikozydy nasercowe i leki moczopędne) wzbogacić lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne, a także innymi niż glikozydy naparstnicy (nazwanymi w tym rozdziale "nienaparstnicowe") lekami o działaniu inotropowym dodatnim.
Współczesna farmakoterapia niewydolności krążenia pochodzenia sercowego uwzględnia więc 3 podstawowe metody, które mogą być stosowane samodzielnie w różnych kombinacjach i(lub) naprzemiennie:
1) metodę konwencjonalną (glikozydy nasercowe i leki moczopędne),
2) metodę z zastosowaniem nienaparstnicowych leków o działaniu inotropowym dodatnim bezpośrednio na mięsień sercowy,
3) metodę z użyciem leków rozszerzających naczynia krwionośne. Wybranie optymalnej metody leczenia niewydolności krążenia zobowiązuje lekarza praktyka do:
1) bardzo dobrej znajomości stosowanych leków (p. Część I),
2) znajomości patofizjologii niewydolności krążenia oraz mechanizmów jej powstawania w różnych jednostkach chorobowych,
3) stworzenia odpowiednich warunków do monitorowania parametrów czynności układu krążenia.
Monitorowanie obowiązkowe (p. tab. 1.1) może być ciągłe (u chorych hospitalizowanych) lub okresowe (u chorych leczonych ambulatoryjnie). Podstawowe metody leczenia przewlekłej zastoinowej niewydolności krążenia są wielokierunkowe:
1. Leczenie przyczynowe podstawowej choroby tak wcześnie, jak tylko to możliwe, np. leczenie choroby niedokrwiennej serca zachowawcze lub metodami kardiologii interwencyjnej czy kardiochirurgicznymi, operacje wad serca, leczenie nadciśnienia tętniczego lub zapalenia mięśnia sercowego, leczenie chorób pozaser-cowych (np. cukrzyca).
2. Zmniejszenie obciążenia serca pracą przez dostosowanie aktywności fizycznej do stopnia niewydolności krążenia, zmniejszenie masy ciała chorego, odpowiedni tryb życia (zakaz palenia tytoniu, unikanie używek i stresów, regularne odżywianie itp.).
3. Dieta małosolna z ograniczeniem płynów.
4. Farmakoterapia lekami o działaniu inotropowo dodatnim i lekami moczopędnymi.
5. Farmakoterapia lekami zmniejszającymi obciążenie wstępne i następcze.
6. Leczenie zaburzeń rytmu serca prowadzących do upośledzenia hemodynami-
ki krążenia.
7. W przypadkach opornych na farmakoterapię przeszczep serca. Z punktu widzenia patofizjologii hemodynamiki krążenia choroby prowadzące do zastoinowej niewydolności serca można podzielić na:
175
Tabela 1.1. Parametry monitorowane w czasie leczenia niewydolności krążenia pochodzenia sercowego
1. Monitorowanie obowiązkowe (ciągłe lub okresowe):
a) częstość rytmu serca,
b) ciśnienie tętnicze krwi,
c) elektrokardiogram,
d) diureza dobowa lub godzinowa,
e) stężenie elektrolitów w surowicy krwi,
f) stężenie białek surowicy (albuminy!),
g) hematokryt,
h) stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi.
2. Monitorowanie obowiązkowe w czasie dożylnego stosowania leków rozszerzających naczynia krwionośne i pobudzających receptory p-adrenergiczne:
a) jak w punkcie l,
b) ciśnienie w naczyniach włosowatych (norma 0,8-2,67 kPa =6-15 mm Hg).
3. Monitorowanie rozszerzone na oddziale intensywnej opieki:
a) jak w punkcie l i 2,
b) ciśnienie w tętnicy płucnej:
skurczowe (norma 2,67-3,732 kPa = 15-28 mm Hg), rozkurczowe (norma 0,667-2,133 kPa =5-16 mm Hg),
c) ośrodkowe ciśnienie żylne
(norma 0,39-1,17 kPa = 4-12 cm słupa wody),
d) objętość serca:
wyrzutowa (norma 60-90 ml), minutowa (norma 4-7 l/min),
e) frakcja wyrzutowa serca (norma 50-75% objętości późnorozkurczowej komory),
O objętość krwi krążącej (norma 5-6 l),
g) wysycenie krwi tętniczej tlenem (norma 94-100%),
h) parametry równowagi kwasowo-zasadowej.
1. Pierwotne zaburzenia kurczliwości i podatności mięśnia sercowego (zwłóknienie mięśnia sercowego w chorobie niedokrwiennej, kardiomiopatia po-zawałowa, zmiany zapalne i toksyczne w mięśniu sercowym, kardiomiopatie pierwotne).
2. Przeciążenie rozkurczowe komór (niedomykalność zastawek, przecieki między jamami serca).
3. Przeciążenie skurczowe komór (nadciśnienie tętnicze płucne i układowe, zwężenie ujść tętniczych, zwężenie aorty).
4. Mechaniczne ograniczenie wypełniania komór (zwężenie ujścia żylnego, zaciskające zapalenie osierdzia, tamponada serca, guzy serca).
Zastoinowa niewydolność krążenia poddaje się zawsze w większym lub mniejszym stopniu leczeniu lekami moczopędnymi (p. Część I, rozdz. 2).
Glikozydy nasercowe (p. Część I, rozdz. l) nie straciły swego znaczenia w chorobach z zaburzeniami kurczliwości mięśnia sercowego i rozstrzenią komór serca i(lub) tam, gdzie mamy do czynienia ze znacznym przyspieszeniem pracy serca (tachykardie, tachyarytmie). W przeciążeniu rozkurczowym, np. wady serca z przeciekiem krwi między jamami serca, są skuteczne dopiero po skorygowaniu
176
wady, chociaż mogą być stosowane również w okresie poprzedzającym zabieg albo u chorych nie kwalifikowanych do zabiegu (np. brak zgody chorego). W wadach z zawężeniami drogi ujścia (np. zwężenie ujścia żylnego lewego) są pomocne w leczeniu niewydolności krążenia, której towarzyszy migotanie przedsionków ze znaczną tachyarytmią lub częstoskurcz. Glikozydy naparstnicy są nieskuteczne, a wręcz przeciwwskazane w przypadku, w którym przyczyną niewydolności krążenia jest przeszkoda mechaniczna (zwężenie zastawkowe lub pod-zastawkowe), w przewlekłym sercu płucnym, nadczynności tarczycy lub kardio-miopatii przerostowej. Nie stosuje się również glikozydów naparstnicy w istotnej arytmii komorowej, zespole WPW, zespole chorego węzła zatokowo-przedsion-kowego i bloku przedsionkowo-komorowym 11� i 111� z bradykardią.
Rolę innych leków stosowanych w niewydolności krążenia pochodzenia sercowego omówiono w następnych podrozdziałach.
1.2. METODY FARMAKOTERAPII
1.2.1. FARMAKOTERAPIA KONWENCJONALNA
Pod tym umownym terminem należy rozumieć stosowaną od lat farmakoterapię glikozydami nasercowymi i lekami moczopędnymi. Mimo wprowadzenia nowych środków leczniczych, poprawiających wydolność krążenia, leczenie to jest nadal w pełni aktualne, a nawet podstawowe. Stosuje się je z powodzeniem w większości kardiomiopatii zastoinowych wtórnych i pierwotnych oraz większości wad serca. W zwężeniu ujścia żylnego lewego z rytmem zatokowym leczenie glikozydami naparstnicy ma mniejsze znaczenie, ale leki moczopędne stosuje się z bardzo dobrym skutkiem. Niewydolność krążenia w przebiegu migotania przedsionków z tachyarytmią (również w zwężeniu ujścia żylnego lewego) jest w większości przypadków leczona skutecznie glikozydami nasercowymi. W chorobie nad-ciśnieniowej glikozydy mogą być skuteczne tylko po uprzednim obniżeniu nadciśnienia.
Leki moczopędne są lekami z wyboru w każdej zastoinowej niewydolności krążenia, w tym również wywołanej zaciskającym zapaleniem osierdzia, zespołem sercowo-płucnym lub zwężeniem zastawek półksiężycowatych. Przydatność glikozydów naparstnicy w wymienionych 3 stanach chorobowych jest niepewna. Choroby te wymagają przede wszystkim leczenia przyczynowego.
Należy także pamiętać, że glikozydy naparstnicy są przeciwwskazane w niewydolności lewokomorowej wywołanej ostrym zawałem serca. Mogą być nie tylko nieskuteczne, ale wręcz niebezpieczne z powodu niestabilności elektrycznej serca w tym okresie choroby. Inne przeciwwskazania do stosowania glikozydów naparstnicy p. Część I, rozdz. l.
Ogólnie można powiedzieć, że leczenie konwencjonalne jest wystarczające w łagodnej i średnio ciężkiej zastoinowej niewydolności krążenia (II�/III�). Postacie ciężkie (III�/IV� NYHA) wymagają leczenia wspomaganego innymi metodami.

1.2.2. "IMIENAPARSTIMICOWE" LEKI O DZIAŁANIU INOTROPOWO DODATNIM BEZPOŚREDNIO NA MIĘSIEŃ SERCOWY
Są to przede wszystkim leki pobudzające receptory P- i a-adrenergiczne oraz dopaminowe. Najczęściej stosuje się dobutaminę, dopaminę i dopeksaminę (tab. 1.2). Leki te zwiększają objętość minutową serca oraz obniżają ciśnienie późnorozkurczowe w komorach, a w dawkach podanych w tab. 1.2 mniej lub bardziej zmniejszają opory obwodowe. Nie przyspieszają w istotny sposób częstości rytmu serca i tylko nieznacznie zwiększają zużycie tlenu przez mięsień sercowy. W następstwie zwiększonej objętości wyrzutowej serca mogą nieco podnosić obniżone ciśnienie tętnicze. Dawki leków większe niż podano w tab. 1.2 mogą działać w zastoinowej niewydolności krążenia niekorzystnie.
Leki te muszą być podawane w kroplowych wlewach dożylnych, a ich dawkowanie kontrolowane wartością monitorowanych parametrów (p. tab. 1.1). Przyspieszenie rytmu serca, niemiarowości komorowe (ekstrasystole, częstoskurcze) są wskazaniem do odstawienia czasowego lub zupełnego tych leków. Dawki dopaminy większe niż 10 ug/kg na min mogą powodować zwiększenie oporów obwodowych i ciśnienia tętniczego krwi.
Wpływ omawianych leków na układ krążenia ustępuje bardzo szybko po przerwaniu wlewu dożylnego (kilka minut), co zapewnia bezpieczeństwo tej farmakoterapii. Wybór leków nie jest trudny. W niewydolności krążenia, wywołanej chorobami mięśnia sercowego (z wyjątkiem kardiomiopatii przerostowej) oraz przeciążeniem rozkurczowym komory lewej (niektóre wady serca), najlepsze wyniki otrzymuje się po dobutaminie.
Terapia lekami "nienaparstnicowymi" o działaniu inotropowym dodatnim jest włączana tylko okresowo (kilka godzin lub kilka dni) w celu wsparcia leczenia konwencjonalnego. Często bywa łączona z lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne (np. dopamina lub dobutamina i nitroprusydek sodowy).
Inne pochodne dopaminy, jak lewodopa, propyłbutyldopamina lub bromo-ksyna, mają mniejsze znaczenie w leczeniu niewydolności krążenia. Jedynie pewne nadzieje budzi iboamina, lek stosowany doustnie, który aktualnie jest przedmiotem badań klinicznych.
Izoprenalina (tab. 1.2) bywa stosowana w niewydolności krążenia w przebiegu chorób obturacyjnych dróg oddechowych. W innych postaciach niewydolności krążenia ma mniejsze znaczenie ze względu na swe działanie niepożądane (zaburzenia rytmu serca). Rzadko bywają również stosowane leki sympatykomi-metyczne, takie jak prenalterol, salbutamol czy terbutalina.
Kolejna grupa leków o działaniu inotropowo dodatnim na mięsień sercowy to leki hamujące aktywność fosfodiesterazy, zwiększające w ten sposób zawartość cyklicznego AMP we włóknach mięśnia sercowego. Najstarszymi związkami tej grupy są metyloksantyny, a wśród nich aminofilina stosowana nawet teraz jako lek wspomagający leczenie niewydolności krążenia. Nowsze leki tej grupy to amrynon, miirynon, enoksymon i piroksymon. Niestety leki te wywołują objawy niepożądane, jak niemiarowości serca lub bóle anginoidalne. Miirynon w leczeniu przewlekłym (postać doustna) w badaniach wieloośrodkowych (PROMISE) powodował nasilenie śmiertelności, zwłaszcza nagłych zgonów w mechanizmie
178
Tabela 1.2. "Nienaparstnicowe" leki o działaniu bezpośrednim inotropowo dodatnim na mięsień sercowy, stosowane w zastoinowej niewydolności krążenia i ich dawkowanie

* Do wlewów nie stosować roztworów zasadowych
arytmii. Leki te są obecnie stosowane tylko krótkotrwale do uzyskania niezbędnej
doraźnie poprawy.
Amrynon, lek najlepiej poznany, stosuje się w dawce jednorazowej dożylnie 0,5-1,0 mg/kg mc. przez ok. 2-3 min, a następnie we wlewie kroplowym dożylnym 5-10 |^g/kg mc. na min. W Polsce amrynon znany jest pod nazwą Wincoran. Wśród objawów niepożądanych działania leku należy wymienić:
gorączkę, bóle w klatce piersiowej lub pieczenie w miejscu wstrzyknięcia. Rzadko występuje nadwrażliwość na lek, małopłytkowość lub uszkodzenie wątroby.
179
1.2.3. LEKI O DZIAŁANIU ZMNIEJSZAJĄCYM OBCIĄŻENIE WSTĘPNE l NASTĘPCZE SERCA
Leki rozszerzające obwodowe naczynia krwionośne łożyska tętniczego i żylnego stosuje się w niewydolności krążenia najczęściej łącznie z leczeniem konwencjonalnym i(lub) "menaparstmcowymi" lekami o działaniu inotropowo dodatnim Ich włączenie w niewydolności przewlekłej pozwala czasem na zmniejszenie dawek g hkozydow naparstnicy i leków moczopędnych, a w ostrej niewydolności czyni ghkozydy naparstnicy bardziej skutecznymi. Stosowane są przede wszystkim w ciężkich postaciach przewlekłej niewydolności (IIP/IY0 NYHA) opornych lub słabo reagujących na leczenie konwencjonalne. W świeżym zawale mięśnia sercowego z ostrą niewydolnością lewokomorową są w zasadzie, oprócz leków moczopędnych, lekami z wyboru.
Wszystkie leki tej grupy (p. tab. 1.3 i 1.4) stosowane w odpowiednich dawkach zmniejszają w rożnym stopniu opory obwodowe, obniżają ciśnienie tętnicze krwi i ciśnienie poznorozkurczowe w lewej komorze (a więc obniżają ciśnienie w naczyniach włosowatych płucnych) oraz zwiększają wtórnie objętość minutową serca Następstwem tych zmian hemodynamiki krążenia jest zmniejszenie zastoju w krążeniu płucnym, a wtórnie również na obwodzie.
Stosowane dożylnie (p. tab. 1.3) działają szybko i krótkotrwale (do kilku minut), ale skutki ich działania muszą być precyzyjnie monitorowane (p tab 11) Spadek ciśnienia tętniczego poniżej 10,66 kPa (80 mm Hg) lub ciśnienia zaklinowania w naczyniach włosowatych płucnych poniżej 2,67 kPa (15 mm Hę) nakazuje zmniejszenie dawki leku lub jego odstawienie. Leczenie dożylne stosujemy przez kilka godzin lub nawet dni.
Leki rozkurczające naczynia krwionośne stosowane doustnie, podjęzykowo lub w postaci maści nie wymagają pełnego monitorowania, a tylko stałej kontroli lekarskiej (p. tab. 1.1, punkt l). Mogą być stosowane również ambulatoryjnie Najczęściej łącznie z terapią konwencjonalną stosujemy preparaty związków azotanowych (Sorbonit, Nitrocard), nifedypinę lub hydralazynę.
W leczeniu przewlekłej niewydolności krążenia coraz częściej, oprócz leczenia podstawowego, zyskują uznanie pochodne nitrogliceryny o przedłużonym działaniu (formy retard). Wśród leków blokujących kanał wapniowy nadal najczęściej
stosowana jest mfedypma, mimo jej zaznaczonego działania inotropoweeo ujemnego na mięsień sercowy.
Obecnie coraz częściej stosuje się leki blokujące kanał wapniowy które rozszerzając łożysko układu tętniczego, nie mają istotnego wpływu na kurczliwość
mięśnia sercowego, których przedstawicielem jest felodypina (tab l 4) Prazosyna jest najczęściej stosowana w niewydolności krążenia u chorych z nadciśnieniem tętniczym (tab. 1.4). Niewątpliwie największe uznanie w leczeniu przewlekłej niewydolności krążenia uzyskały w ostatnich latach inhibitory konwertazy angio-tensyny (ACE-I). Można je stosować w monoterapii, jak również łączyć z lekami moczopędnymi i naparstnicą. Najczęściej stosowane leki tej grupy i ich dawkowanie przedstawiono w Części I, tab. 6.5. W Polsce najczęściej stosuje się kaptopryl, enalapryl, perindopryl i ciiazapryl.
180
181

Idealny lek zwalczający niewydolność krążenia powinien dawać szybką poprawę kliniczną, działać długotrwale, być dobrze tolerowany i tani. Z punktu widzenia mechanizmów patofizjologicznych powinien poprawiać frakcję wyrzutową zmniejszać napięcie układu współczulnego i hamować układ RAA (rem-na-angiotensyna-aldosteron), zmniejszać retencję jonów sodowych i wody oraz działać rozszerzające na naczynia i przeciwarytmicznie. Żaden z przedstawionych powyżej leków nie spełnia całkowicie tej funkcji i dlatego często stosuje się kombinacie dwu lub nawet trzech leków. Wydaje się, że kombinacja leku moczopędnego, glikozydów naparstnicy i ACE-I i(lub) azotanów najbardziej zbliża nas do idealnego modelu leczenia przewlekłej niewydolności krążenia.
1 3 METODY FARMAKOTERAPII W RÓŻNYCH STANACH CHOROBOWYCH
Mnogość przypadków klinicznych w niewydolności krążenia nie pozwala na postępowanie schematyczne. Poza tym należy pamiętać, że leczenie niewydolności krążenia to także leczenie spoczynkowe, dietetyczne i inne metody postępowania.
1.3.1. OSTRA NIEWYDOLNOŚĆ KOMORY LEWEJ
W obrazie klinicznym przebiega w postaci dychawicy sercowej (asthma cardiale)
i obrzęku płuc. , .... , ,
Lekiem pierwszej pomocy" jest podany dożylnie szybko działający lek moczopędny, najczęściej furosemid (40-80 mg). W zależności od działania moczopędnego dawkę powtarza się po ok. l h, stosując ogółem do 500 mg/24 h. Równocześnie podaje się morfinę, powoli dożylnie (5-15 mg) lub podskórnie (10-20 mg) Działa ona uspokajająco i rozszerza naczynia krwionośne, zwiększając przede wszystkim pojemność łożyska żylnego. Jest przeciwwskazana we wstrząsie znacznym rzadkoskurczu i niewydolności oddechowej. Może być zastąpiona przez dożylne podanie diazepamu (Relanium 10 mg) lub petydyny (Dolargan 25-50 mg). Działanie niepożądane morfiny znosi atropina i nalokson.
Jeżeli ciśnienie tętnicze jest prawidłowe (skurczowe nie mniejsze mz 12 kPa -= 90 mm Hg) lub podwyższone, to stosuje się nitroglicerynę w dawce 0,5-1,0 mg podjęzykowo co 5-10 min, pod kontrolą ciśnienia tętniczego przez ok. 30 mm. Przy podwyższonym ciśnieniu tętniczym można podać nifedypmę 10 mg co 6 h. W ośrodkach intensywnej opieki kardiologicznej stosuje się dożylne leki rozszerzające naczynia krwionośne (p. tab. 1.3) przy pełnym monitorowaniu (p tab 11) Spadek ciśnienia tętniczego do wartości 10,66 kPa (80 mm Mg) luD ciśnienia w naczyniach włosowatych płucnych poniżej 2 kPa (14 mm Hg) nakazuje
czasowe lub zupełne przerwanie terapii.
Po takim leczeniu wstępnym stosuje się dożylnie glikozyd nasercowy. Jest to najczęściej digoksyna w dawce 0,25-0,5 mg lub dezlanozyd w dawce ok. 0,4-0,8 mg. Dawki glikozydów naparstnicy muszą być odpowiednio zmodyfikowane,
183
jeżeli chory był już leczony tymi lekami uprzednio (p. Część I, tab. 1.13). Nie podaje się ich w obrzęku płuc w przebiegu ostrego zawału serca.
Glikozydów naparstnicy unika się u chorych z ekstrasystoliami komorowymi, a nie stosuje się w ogóle w częstoskurczu komorowym. W migotaniu przedsionków z szybką czynnością komór glikozydy naparstnicy są lekami z wyboru ("pierwszego rzutu"). Najczęściej stosuje się dożylnie dezlanozyd w dawce 0,8-1,2 mg lub digoksynę w dawce 0,5-1,0 mg.
Pochodne metyloksantyn w leczeniu obrzęku płuc mają znaczenie wspomagające (rozszerzają naczynia obwodowe i oskrzela, działają słabo moczopędnie). Najczęściej stosuje się aminofilinę w dawce 0,12 g co 30-60 min (do ok. 0,48 g/24 h).
Oprócz przedstawionej farmakoterapii należy stosować oczywiście i inne metody leczenia: a) odpowiednie ułożenie chorego w pozycji siedzącej z opuszczonymi kończynami dolnymi, b) zmniejszenie dopływu krwi do serca i przekrwienia płuc można uzyskać przez nałożenie opasek żylnych na kończyny lub upust krwi, jeśli ciśnienie tętnicze jest podwyższone lub prawidłowe, c) zapewnienie dobrej drożności dróg oddechowych oraz stosowanie tlenoterapii (3-6 l tlenu na minutę); podawanie tlenu przez płuczkę alkoholową (60% alkohol etylowy) zmniejsza napięcie powierzchniowe pienistej wydzieliny zatykającej drogi oddechowe, d) w opornym na leczenie obrzęku płuc można zastosować intubację, oddech kontrolowany pod wzmożonym ciśnieniem lub bronchoaspirację (odsysanie wydzieliny z drzewa oskrzelowego).
Jeżeli przyczyną ostrej niewydolności lewokomorowej jest częstoskurcz komorowy, to leczeniem z wyboru jest kardiowersja elektryczna serca. Gdy mimo przywrócenia rytmu zatokowego utrzymuje się nadal duszność i nie cofają się objawy zastoju w krążeniu płucnym, wówczas stosuje się typowe leczenie farmakologiczne, omówione powyżej. Należy jednak unikać glikozydów naparstnicy lub strofantyny ze względu na działanie arytmogenne tych leków (możliwość nawrotu częstoskurczu). W poszczególnych przypadkach, przy bardzo szybkim rytmie zatokowym, można rozważyć podanie bardzo małych dawek glikozydów naparstnicy po wyrównaniu zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej przez uzupełnienie ewentualnych niedoborów jonów potasowych (np. 0,1-0,2 mg dezlanozydu, powoli dożylnie). Przy znacznej bradykardii (poniżej 40/min) należy zastosować, oprócz farmakoterapii, również czasową elektrostymulację serca.
Istotny problem terapeutyczny stanowi towarzysząca niejednokrotnie obrzękowi płuc ekstrasystolia komorowa. Leki przeciwarytmiczne mają najczęściej mniej lub bardziej wyrażone działanie inotropowe ujemne na mięsień sercowy. Wydaje się, że lekiem przeciwarytmicznym najbezpieczniejszym jest w tym przypadku lidokaina. Obrzęk płuc zwalcza się lekami moczopędnymi i rozszerzającymi naczynia obwodowego układu tętniczo-żylnego. Nie stosuje się glikozydów naparstnicy.
1.3.2. LECZENIE PRZEWLEKŁEJ ZASTOIIMOWEJ NIEWYDOLNOŚCI KRĄŻENIA
Farmakoterapia stanowi istotne uzupełnienie leczenia spoczynkowego i dietetycznego. Leczenie spoczynkowe jest niezbędne szczególnie w niewydolności krążenia III/IV� według NYHA. Leczenie dietetyczne polega przede wszystkim na stosowa-
184
Tabela 1.5. Najczęstsze metody farmakoterapii w przewlekłej, zastoinowej niewydolności krążenia

niu diety małosodowej (nie więcej niż 2-5 g chlorku sodowego na dobę), bogatobiałkowej, z odpowiednią ilością jarzyn i owoców. U chorych wyniszczonych nie ogranicza się podawania węglowodanów, a otyłym zaleca się dietę
odchudzającą.
Mimo wprowadzania coraz to nowszych leków do leczenia niewydolności krążenia, stosowanie glikozydów naparstnicy jest nadal istotnym elementem w długotrwałej farmakoterapii. Są to leki szczególnie przydatne w leczeniu przewlekłej zastoinowej niewydolności krążenia z towarzyszącym migotaniem przedsionków lub szybkim rytmem zatokowym. Przestrzeganie zaleceń i przeciwwskazań, odpowiednich dawek leków oraz częsta kontrola chorego pozwalają na uzyskanie optymalnego efektu leczniczego i uniknięcia przedawkowania leku lub wystąpienia objawów niepożądanych (p. Część l, rozdz. l).
Leki moczopędne są niewątpliwie najważniejszym elementem składowym farmakoterapii długotrwałej niewydolności krążenia. Stosuje się je najczęściej w postaci doustnej, czasem w pierwszym okresie dożylnie. Stosowanie dożylne ma istotne znaczenie u chorych ze znacznym zastojem w krążeniu wątrobo-wo-trzewnym, u których wchłanianie leku z przewodu pokarmowego jest upośledzone. Leki moczopędne mogą być stosowane codziennie, co drugi dzień lub nawet co kilka dni. Dawki dobowe leków są następujące: hydrochlorotiazyd 25-100 mg, furosemid 40-80 mg, kwas etakrynowy 50-150 mg, chlortalidon (Hygroton) 50-100 mg, politiazyd 2-6 mg. Zmniejszenie się duszności i ustąpienie objawów zastoju w płucach, zmniejszenie powiększonej wątroby i ustępowanie przesięków oraz obrzęków decydują o ustaleniu długotrwale podawanej dawki leku. Ze względu na ich działanie nie tylko sodo-, ale i potasopędne choremu zaleca się dietę bogatą w potas (jarzyny, owoce), stosuje doustnie chlorek potasowy (2-3 g dziennie) i okresowo kontroluje stężenie surowicze elektrolitów.
Lekiem moczopędnym oszczędzającym potas jest amiloryd stosowany w dawce 10-20 mg/24 h (dostępny w kraju preparat Tialorid zawiera 5 mg amilorydu
185
i 50 mg hydrochlorotiazydu). Spośród antagonistów aldosteronu, a więc również leków moczopędnych oszczędzających potas, szerokie zastosowanie znalazł spiro-nolakton (Aldactone, Verospiron), którego dawka dobowa wynosi 50-200 mg. Stosowanie spironolaktonu łącznie z innymi lekami moczopędnymi może zapobiegać wystąpieniu hipokaliemii.
Leki rozszerzające naczynia krwionośne stosuje się najczęściej dodatkowo do terapii konwencjonalnej (leki moczopędne i(lub) glikozydy naparstnicy) lub u chorych z nadciśnieniem tętniczym. Wśród tych leków pierwszoplanowe miejsce zajmują azotany i inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I), leki które zmniejszają zarówno obciążenie wstępne, jak i następcze. Stosując te leki można często zmniejszyć dawki glikozydów naparstnicy (szczególnie u chorych z niewydolnością nerek lub w podeszłym wieku, z arytmiami komorowymi) lub dawki leków moczopędnych u chorych ze skłonnością do hipokaliemii i hiponatriemii, u chorych z cukrzycą, hiperkalciurią, hiperurykemią lub ence-falopatią wątrobową.
Leki rozszerzające naczynia krwionośne stosowane w leczeniu przewlekłej niewydolności krążenia omówiono w Części II, rozdz. l. Sposób dawkowania ACE-I przedstawiono w Części I, tab. 6.5. ACE-I nie stosuje się łącznie z amilorydem lub spironolaktonem ze względu na nadmierne zwiększenie stężenia jonów potasowych w surowicy krwi (hiperkalemia).
Leki nienaparstnicowe o działaniu inotropowo dodatnim na mięsień sercowy są stosowane jedynie okresowo, w bardzo ciężkiej i opornej na leczenie glikozydami naparstnicy, lekami moczopędnymi i rozszerzającymi naczynia, niewydolności krążenia. Najczęściej stosowane metody lecznicze oraz leki tej grupy omówiono w rozdz. l. W tabeli 1.5 schematycznie przedstawiono terapię przewlekłej niewydolności krążenia w zależności od okresu wydolności wg NYHA.
Leki blokujące receptory P^-adrenergiczne są z reguły przeciwwskazane w niewydolności krążenia. Jak się wydaje, mogą być jednak pomocne w leczeniu kardiomiopatii rozstrzeniowej i niedokrwiennej ze znacznie przyspieszoną czynnością komór serca. Próbę leczenia tych chorych można podjąć tylko w czasie hospitalizacji, rozpoczynając leczenie od bardzo małych dawek leków p-adre-nolitycznych, np. acebutololu (Sectral) 50-100 mg lub metoprololu 25 mg/24 h. Leki te, zwalniając częstość pracy serca, mogą zwiększać jego objętość minutową. Ta metoda leczenia może być skutecznie prowadzona tylko przez doświadczonego lekarza.
Ostatnio wprowadza się również do leczenia przewlekłej niewydolności krążenia leki blokujące receptory p i a, które, jak np. celiprolol lub labetalol, rozszerzają naczynia, nie wpływają bezpośrednio depresyjnie na czynność skurczową mięśnia sercowego, chociaż podobnie jak typowe leki blokujące receptory P, zwalniają częstość pracy serca. Przydatność tych leków (zwanych w języku angielskim:
dual-acting beta-blockers) w leczeniu niewydolności krążenia może być jednak oceniona dopiero w przyszłości, po zakończeniu wieloośrodkowych badań klinicznych.
Terapię lekami P-adrenolitycznymi łączy się ze stosowaniem leków moczopędnych i wybranych leków o działaniu inotropowo dodatnim na mięsień sercowy.
186
Piśmiennictwo
l. Bashir Y., McKenna W. J., Camm A. J.: Beta-blockers and the failing heart: is it time for a U-turn. Br. Heart J., 1993, 70, 8. 2. Ceremużyński L.: Niewydolność krążenia. Agencja Wydawnicza MĄKO, Warszawa 1993, 3. Chlebus H., Januszewicz W.: Zarys kardiologii. PZWL, Warszawa 1992. 4. Chlebus H.: Niewydolność krążenia. PZWL, Warszawa 1990. 5. Dollery C. T., Frishman W. H., Cruickshank J. M.: Current cardio-vascular drugs. Current Science Ltd., London 1993. 6. Dunselman H. i wsp.: Efficacy offelodipine in congestive heart failure. European Heart J., 1989, 10, 354. 7. Feldman A. M.:
Ciassification ofpositive inotropic agents. JACC., 1993, 22, 1223. - 8. Haber L. H. i wsp.:
Why do patients with congestive heart failure tolerate the initiation of beta-blocker therapy. Circulation, 1993, 88, 1610. 9. Kellermann J. J.: Heart failure: direction for the 1990s. Am. J. Cardiol., (suppl.), 1990, 120, 1529. 10. Packer M. i wsp:. Effect of orał miirinone on mortality in severe chronić heart failure. New Engl. J. Med., 1991, 21, 168.
11. Witkowska M., Łukasik S:. Neurohumoralne mechanizmy wyrównawcze i ich rola w patofizjologii przewlekłej niewydolności krążenia. Kard. Poi., 1989, 32, 171.
2
POSTĘPOWANIE WE WSTRZĄSIE POCHODZENIA SERCOWEGO
Mariusz Stopczyk, Kazimierz Suwalski
2.1. GŁÓWNE MECHANIZMY PATOGEN ETYCZNE WSTRZĄSU POCHODZENIA SERCOWEGO
Wstrząs jest ostrym zaburzeniem przepływu w tkankach, wynikającym ze zmniejszenia objętości minutowej serca. Do zmniejszenia objętości wyrzutowej może doprowadzić: l) przeszkoda mechaniczna (tamponada serca, zator tętnicy płucnej, uszkodzenie sztucznej zastawki itp.) prowadząca do upośledzenia napływu, 2) upośledzenie wyrzucania krwi do aorty z powodu wypadnięcia ze skurczu części mięśnia komory lewej (zawał, pooperacyjny zespół małej objętości wyrzutowej), czy też zaburzenia mechaniki skurczu (ostra niewydolność mitralna, pęknięcie przegrody międzykomorowej, jako powikłania zawału). Zaburzenia mechaniki skurczu w zawale serca nasila występowanie czynnościowego tętniaka w miejscu zawału ("balonowanie" w czasie skurczu odcinka martwiczego). Zmniejszenie objętości minutowej serca mogą powodować lub pogłębić zaburzenia rytmu lub przewodnictwa. Rzadkoskurcz, z powodu współistniejących zaburzeń, nie może być wyrównany przez zwiększenie kurczliwości. Częstoskurcz natomiast powoduje skrócenie fazy rozkurczu, upośledza napływ i zmniejsza objętość wyrzutową.
Zmniejszenie objętości minutowej serca prowadzi do spadku ciśnienia tętniczego i upośledzenia przepływu w narządach, a następnie do wtórnej hi-poksji i kwasicy tkankowej. Czynniki te powodują uruchomienie przez organizm wielu mechanizmów obronnych, m.in. neurowegetatywnych, hormonalnych i metabolicznych, które mają na celu przywrócenie właściwej objętości wyrzutowej serca. Najbardziej istotnym ich przejawem, w początkowej fazie wstrząsu, jest zwiększenie aktywności układu współczulnego i wyrzut amin katecholowych. Powodują one skurcz zwieraczy przedwłośniczkowych. Pozwala to na utrzymanie przepływu mózgowego i wieńcowego przez pewien okres, z jednoczesnym pogorszeniem przepływu obwodowego (m.in. nerkowego zmniejszenie lub zatrzymanie diurezy). Zwiększenie oporu obwodowego powoduje zwiększenie obciążenia następczego, pracy komory lewej i zużycia przez nią tlenu.
Skurcz zwieraczy pozawłośniczkowych prowadzi do przechodzenia płynu do tkanek, przez co pogłębia hipowolemię, powoduje spadek ciśnienia napełniania komory prawej i dodatkowo zmniejsza objętość wyrzutową serca. Powyższe fakty
188
ukazują, że niektóre mechanizmy obronne mają charakter błędnego koła sprzężenia zwrotne ujemne przechodzą w dodatnie. W związku z tym w różnych fazach wstrząsu można mieć do czynienia z niskim lub wysokim ciśnieniem żylnym, małym lub dużym oporem obwodowym. W zależności od tych wartości postępowanie terapeutyczne będzie odmienne.
Utrzymujące się ograniczenie przepływu tkankowego, będące skutkiem zmniejszenia objętości wyrzutowej, pogłębiane przez mechanizmy obronne o charakterze błędnego koła, powoduje narastające niedotlenienie tkanek. Jego następstwem jest uszkodzenie komórek. Dotyczy ono przede wszystkim śródbłonka naczyń włosowatych różnych narządów i powoduje, że stosowane leczenie okazuje się nieskuteczne. W tym przypadku można mówić o ,,nieodwracalnej fazie" wstrząsu, jednak brak jest jednoznacznych kryteriów jej rozpoznania. Pewnymi miernikami, pozwalającymi określić stopień tych zaburzeń, mogą być: stężenie mleczanów we krwi oraz zwiększenie zapotrzebowania na tlen.
Najczęściej wstrząs kardiogenny występuje w przebiegu zawału serca i zależy głównie od rozciągłości masy mięśniowej wyłączonej ze skurczu przez tę chorobę. Wstrząs powstaje przy wyłączeniu powyżej 30% masy komory lewej. W przypadku gdy ze skurczu zostaje wyłączone powyżej 50%, jest to z reguły wstrząs pierwotnie nieodwracalny za pomocą postępowania farmakologicznego (100% śmiertelności).
2.2. ROZPOZNANIE WSTĘPNE l MONITOROWANIE
Kryteria "rozwiniętego wstrząsu" obejmują:
1) spadek ciśnienia tętniczego poniżej 11 kPa (80 mm Hg) lub o więcej niż 4 kPa (30 mm Hg) u osoby z nadciśnieniem,
2) zmniejszenie wydzielania moczu poniżej 20 ml/h,
3) objawy upośledzonej perfuzji obwodowej (ochłodzenie kończyn, bladość, sinica skóry),
4) zaburzenia świadomości.
Do prawidłowego leczenia chorego ze wstrząsem pochodzenia sercowego niezbędne jest ciągłe monitorowanie elektrokardiogramu, tętna, godzinnego wydalania moczu oraz ciśnienia tętniczego krwi jeżeli to możliwe, metodą krwawą w aorcie. Bardzo wiele cennych informacji można uzyskać, stosując cewnik Swan-Gantza, który pozwala na pomiar: ciśnienia zaklinowanego cewnika we włośniczkach płucnych, czyli ciśnienia napełniania komory lewej (norma 0,8-1,6 kPa = 6-12 mm Hg), ciśnienia w tętnicy płucnej (norma dla ciśnienia średniego: 1,99-2,66 kPa = 15-20 mm Hg) oraz objętości wyrzutowej serca (metodą termody łucji). W przypadku wstrząsu kardiogennego pomiar ośrodkowego ciśnienia żylnego (norma 0,4-1,2 kPa = 4-12 cm H^O) ma ograniczone znaczenie. Oczywista jest również konieczność pomiarów gazometrycznych krwi tętniczej i w naczyniach włosowatych (różnice), stężenia elektrolitów w surowicy i innych wskaźników biochemicznych (mocznik, kreatynina). Monitorowanie umożliwia dobór optymalnego postępowania, jego modyfikację w czasie leczenia oraz ocenę jego skuteczności.
189
2.3. LECZENIE FARMAKOLOGICZNE WSTRZĄSU POCHODZENIA SERCOWEGO
Jak wynika ze stwierdzanych we wstrząsie pochodzenia sercowego zaburzeń hemodynamicznych, leczenie powinno zmierzać do poprawy objętości minutowej serca i przepływu tkankowego.
2.3.1. LECZENIE HIPOKSJI, KWASICY, HIPOWOLEMII l ZAKRZEPICY
Skutki zmniejszenia przepływu tkankowego, tj. hipoksję i kwasicę, należy zwalczać tlenoterapią, początkowo podając tlen przez maskę, a w braku poprawy stosując oddech kontrolowany za pomocą respiratora. Kolejnym postępowaniem jest wyrównanie kwasicy gdy pH obniży się poniżej 7,3 należy podawać 6% roztwór wodorowęglanu sodowego lub trometanolu, w dawkach zależnych od wartości pH i gazometrii krwi.
W przypadku stwierdzenia prawidłowego, a zwłaszcza obniżonego, ciśnienia napełniania, poprawę objętości wyrzutowej serca można uzyskać przez wyrównanie hipowolemii. Bezpieczną metodą jest sekwencyjne podawanie niewielkich ilości płynu. Rozpoczyna się od 100 ml płynu, a następnie co 10 min podaje się 50 ml. Wlew przerywa się wówczas, gdy ciśnienie napełniania wzrośnie o ponad 0,4 kPa (3 mm Hg) w czasie jego trwania lub o ponad 0,93 kPa (7 mm Hg) w okresie przerwania wlewu dożylnego. Przy wzroście ciśnienia napełniania do 2,67 kPa (20 mm Hg) lub wystąpieniu cech zastoju w krążeniu płucnym dalsze podawanie płynów jest bezwzględnie przeciwwskazane. Zależnie od wyników badań mogą być podawane roztwory elektrolitowe lub lepiej koloidalne (dekstran małocząsteczkowy 40000).
Istotne jest, zwłaszcza w przypadku wstrząsu w przebiegu zawału serca, uspokojenie chorego i opanowanie bólu, aż do osiągnięcia częściowego wyłączenia świadomości chorego, co jest istotne dla wprowadzenia innych metod postępowania (intubacja, wprowadzenie elektrody, założenie cewników ewentualne wspomaganie krążenia). Ze względu na możliwość wystąpienia, w zaawansowanym wstrząsie, wykrzepiania wewnątrznaczyniowego i jego skutków, wskazane jest prowadzenie leczenia przeciwzakrzepowego heparyną według ogólnych zasad.
2.3.2. FARMAKOTERAPIA ZWIĘKSZAJĄCA OBJĘTOŚĆ WYRZUTOWĄ SERCA GŁÓWNIE PRZEZ ZWIĘKSZENIE SIŁY SKURCZU MIĘŚNIA SERCOWEGO
W przypadku gdy wyrównanie hipowolemii nie powoduje istotnego zwiększenia objętości wyrzutowej serca, nadal podstawowymi lekami stosowanymi w celu jej poprawy pozostają aminy katecholowe. Stosuje się je, mimo że stanowi to naśladownictwo naturalnych, prowadzących do katastrofy, mechanizmów wyrównawczych. Poszczególne aminy katecholowe różnią się między sobą siłą
190
działania inotropowo dodatniego (poprzez receptory P,) i wpływem na naczynia (poprzez receptory a,).
Noradrenalina powoduje zwiększenie kurczliwości mięśnia sercowego i skurcz zwieraczy naczyń włosowatych trzewnych, skórnych i mięśniowych. Podaje się ją w dawce 2-10 ug/min wówczas, gdy skurczowe ciśnienie tętnicze nie przekracza 6,67-7,9 kPa (50-60 mm Hg). Norepinefrynę zastępuje się dopaminą, gdy skurczowe ciśnienie tętnicze wzrasta do ok. 10,7 kPa (80 mm Hg).
Jeżeli skurczowe ciśnienie tętnicze wynosi (lub wzrośnie po norepinefrynie) 9,33-13,3 kPa (70-90 mm Hg), zaleca się podawanie dopaminy. Podobnie jak noradrenalina jest ona naturalnym neuroprzekaźnikiem, ma ona jednak bardziej wybiórczy wpływ kurczący naczynia (skóra, mięśnie), a w dawkach 0,5-2,0 ug/kg mc. na min powoduje rozkurcz naczyń nerkowych i zwiększa diurezę. W dawkach średnich, 2-10 ug/kg mc. na min, powoduje rozkurcz naczyń nerkowych i zwiększa diurezę. W dawkach średnich, 2-10 ug/kg mc. na min, zalecanych w przypadku wstrząsu, dominuje działanie inotropowo dodatnie, a dopiero w dawce powyżej 20 (ig/kg mc. na min występuje silne działanie kurczące naczynia we wszystkich obszarach łożyska naczyniowego.
Dobutamina (Dobutrex) jest syntetyczną pochodną dopaminy. Wybiórczo zwiększa kurczliwość mięśnia sercowego, nie przyspieszając częstości rytmu, nie podnosi nadmiernie ciśnienia tętniczego i ma niewielkie działanie kurczące naczynia. Stosuje się ją wówczas, gdy skurczowe ciśnienie tętnicze jest wyższe niż 10,7-13,3 kPa (80-90 mm Hg) w dawce od 1-10 ug/kg mc. na min (maksymalnie do 40 ug/kg mc. na min) w sposób kontrolowany, jak przy dopaminie.
Zastosowanie amin katecholowych u większości chorych zwiększa objętość wyrzutową serca i powoduje wzrost ciśnienia, ale nie wpływa w istotny sposób na zwiększenie przeżywalności i dlatego trwają ciągle poszukiwania nowych, skuteczniejszych leków. Ostatnio w leczeniu wstrząsu kardiogennego znalazł zastosowanie amrynon. Hamuje on czynność fosfodiesterazy, działa inotropowo dodatnio oraz powoduje rozkurcz naczyń. Pełna ocena skuteczności amrynonu w leczeniu wstrząsu kardiogennego wymaga dalszych badań.
2.3.3. FARMAKOTERAPIA ZWIĘKSZAJĄCA OBJĘTOŚĆ WYRZUTOWĄ SERCA PRZEZ ZMNIEJSZENIE OPORÓW OBWODOWYCH
Zastosowanie leków czynnie wpływających na łożysko naczyniowe pozwala na zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego oraz poprawę przepływu w naczyniach włosowatych. Dzięki tym działaniom jest przerywane wiele mechanizmów pogłębiających wstrząs. Niestety zastosowanie leków rozkurczających naczynia jest możliwe wówczas, gdy ciśnienie tętnicze jest normalne (skurczowe powyżej 13,3 kPa = 90 mm Hg) lub podwyższone. Stosuje się najczęściej nitro-prusydek sodowy i nitroglicerynę we wlewach dożylnych (nitrogliceryna w dawce 50 mg/500 ml, 10-150 ug/min, nitroprusydek sodowy w dawce 0,5-1 (ig/kg mc. na min). Powstająca dalsza hipotonia poniżej 10,7 kPa (80 mm Hg) jest korygowana do wartości minimalnych, zapewniających perfuzję przez podawanie amin katecholowych i ewentualnie płynów (przy pojawieniu się hipowolemii)
191
tak, aby ciśnienie tętnicze krwi było utrzymane w granicach 10,7-13,3 kPa (80-90 mm Hg). Jest to korzystniejsze dla przepływu niż zalecane uprzednio podnoszenie ciśnienia krwi za wszelką cenę. Leczenie takie musi być ściśle monitorowane: elektrokardiogram, ciśnienie tętnicze krwi i(lub) ciśnienie w naczyniach włosowatych płucnych nie mniejsze niż 2 kPa (15 mm Hg). Wydzielanie moczu w czasie godziny powinno zwiększyć się ponad 20 ml.
W pewnych przypadkach wstrząsu sercowopochodnego, szczególnie w przebiegu zawału serca, skuteczna jest farmakoterapia skojarzona dwoma lekami według następującego schematu:
1) nitrogliceryna od 30 ug/min + dobutamina od 2 ug/kg mc. na min, przy ciśnieniu skurczowym > 13,3 kPa (90 mm Hg),
2) dopamina 2-4 ug/kg mc. na min + dobutamina 2-7 pg/kg mc. na min, przy ciśnieniu skurczowym 10,7-13,3 kPa (80-90 mm Hg), lub nawet łącznie z kontra-pulsacją balonem aortalnym (p. rozdz. 2.5).
2.4. POSTĘPOWANIE WE WSTRZĄSIE WYWOŁANYM ZABURZENIAMI RYTMU l PRZEWODZENIA
Poprawę objętości wyrzutowej serca można uzyskać dość łatwo, jeśli jedynym lub jednym z głównych czynników wstrząsorodnych są zaburzenia rytmu. W tym przypadku, wobec sytuacji zagrożenia życia, jedynie działanie zmierzające do natychmiastowych skutków jest usprawiedliwione (podobnie jak reanimacja).
Głównym sposobem opanowania zaburzeń rytmu będzie więc nie podawanie leków przeciwarytmicznych (które zwykle mają również ujemny wpływ na kurczliwość), ale zastosowanie metod elektroterapii. Jeśli występuje częstoskurcz komorowy, to stosuje się kardiowersję elektryczną. Kardiowersję lub stymulację przeprowadza się (salwą impulsów elektrycznych, szybką stymulacją i stymulacją pojedynczymi impulsami) w częstoskurczu nadkomorowym, a stymulację na żądanie o odpowiedniej częstości w rzadkoskurczach. Leki przeciwarytmiczne wchodzą w grę wówczas, gdy nie ma możliwości elektroterapii oraz jako leczenie podtrzymujące i wspomagające.
2.5. MECHANICZNE WSPOMAGANIE KRĄŻENIA
Niewydolność serca jako pompy, będąca podstawą wstrząsu pochodzenia sercowego, nasuwała od dawna możliwość zastosowania mechanicznego wspomagania krążenia w leczeniu "zespołu małego rzutu". Chodzi tu zarówno o odciążenie komory lewej, jak i przede wszystkim o poprawę przepływu tkankowego i objętości minutowej serca. Z licznych metod najszersze zastosowanie kliniczne, m.in. z powodu możliwości założenia cewnika przez nakłucie tętnicy udowej, znalazła metoda wspomagania za pomocą kontrapulsacji balonem aortalnym (IABP Intra Aortic Baloon Pumping). Polega ona na synchronicznym z pracą serca rozdymaniu i zapadaniu się wprowadzonego do aorty zstępującej cewnika z balonem o pojemności 30-45 ml. Opróżnianie balonu rozpoczyna się z chwilą
192
otwierania zastawek półksiężycowatych aorty, co obniża ciśnienie w aorcie (afterload), stwarzając jakby "podsysanie" krwi z komory. Ułatwia to jej opróżnianie i zmniejsza pracę komory lewej. Efekt ten nazwano "odciążeniem skurczowym" (systolic unioading). Z chwilą zamykania się zastawek aorty balon rozdyma się, dając w okresie rozkurczu dodatkową falę ciśnienia (i przepływu), co stanowi o efekcie tzw. wspomagania rozkurczowego (diastolic, argumentation). Uzyskanie dodatkowej fali przepływu w rozkurczu jest szczególnie korzystne dla przepływu wieńcowego: wykazano istotny wpływ wspomagania zarówno na zmniejszenie ostatecznej strefy martwicy, jak i na przywrócenie kurczliwości strefy okołozawałowej.
Głównym wskazaniem do kontrapulsacji wewnątrzaortalnej jest utrzymywanie się objawów wstrząsu, pomimo pełnego leczenia farmakologicznego. Metoda ta nie znajduje zastosowania u chorych z tętniakiem aorty, mnogimi zaburzeniami rytmu i niedomykalnością aortalną. Stosując kontrapulsację trzeba się liczyć z możliwością uszkodzenia tętnicy, wystąpieniem hemolizy i krwawień oraz zatorowości. Samo wspomaganie wewnątrzaortalne umożliwia wyprowadzenie ze wstrząsu ok. 20% chorych, a więc zmniejsza śmiertelność z 90% przy leczeniu farmakologicznym do ok. 70%. Skuteczność wspomagania podnosi dołączenie nitrogliceryny lub nitro-prusydku sodowego, które wpływają korzystnie na obciążenie wstępne i następcze oraz poprawiają przepływ w naczyniach włosowatych.
U części chorych, mimo zastosowania wspomagania wewnątrzaortalnego i pełnego leczenia farmakologicznego, nie uzyskuje się poprawy. W tych przypadkach, jeżeli nie ma przeciwwskazań (niewydolność nerek, choroby naczyń obwodowych, nowotwory, skazy krwotoczne), można zastosować inne mechaniczne metody wspomagania krążenia. Są to przede wszystkim, ze względu na łatwość zastosowania, różnego typu urządzenia służące do pozaustrojowego natleniania krwi. Krew wyprowadzona z żyły przez natleniacz membranowy i pompę turbinową synchronizowaną z pracą serca jest podawana do układu tętniczego (w okresie rozkurczu). Obecny postęp w technologii zarówno natleniaczy, jak i pomp pozwala na kontynuowanie zabiegu przez wiele dni bez widocznego niszczenia krwi. Inną metodą mechanicznego wspomagania jest dodatkowa komora lewa włączona równolegle (pomiędzy przedsionek lewy lub lewy koniuszek komory lewej a łuk aorty), zaopatrzona w zastawki i napędzana pneumatycznie. W niektórych ośrodkach jest stosowana całkowita proteza serca ("sztuczne serce"). Zastosowanie powyższych urządzeń pozwala na przeprowadzenie badań hemodynamicznych, uzyskanie poprawy stanu chorego przed ewentualnym zabiegiem i zwiększa szansę jego powodzenia.
2.6. INNE METODY LECZENIA WSTRZĄSU KARDIOGENNEGO
Rozpoznanie przyczyny wstrząsu w wielu przypadkach pozwala na wdrożenie leczenia niefarmakologicznego. Dzięki rozwojowi kardiochirurgii z zastosowaniem krążenia pozaustrojowego możliwe są: wymiana zastawki przy ostrej zawałowej niedomykalności mitralnej, zamknięcie ubytku między komorowego

powstałego w wyniku pęknięcia przegrody, wycięciu tętniaka komory lewej ze zniszczeniem ogniska arytmogennego. Najczęściej jednak wykonuje się pomosty aortalno-wieńcowe, które zapewniają poprawę ukrwienia mięśnia sercowego.
W tym samym celu u chorych ze wstrząsem w przebiegu zawału serca należy rozważyć jak najwcześniejsze wykonanie angioplastyki wieńcowej. W przypadku jej powodzenia dochodzi do ograniczenia strefy martwicy i ustąpienia objawów wstrząsu.
Piśmiennictwo
l. Braunwald E.: Heart disease. W. B. Saunders Company, Philadelphia 1992. 2. Hurst W. J.: The Heart, McGraw-Hill, New York 1990. 3. Lefemine A. A., Dunbar J.:
Circulatory assist techniques m cardiogenic shock. J. Card. Surg., 1993. 4. Alpert J. S., Becker R. C.: Mechanism and management of cardiogenic shock. Crit. Care. Clin., 1993. 5. Alpert J. S., Becker R. C.: Cardiogenie shock: elements ofetiology, diagnosis, and therapy. Clin. Cardiol., 1993. 6. Corday E., Swan C.: Myocardiał infarction. Williams Wilkins Comp., Baltimore 1973. 7. Unger F.: Assisted Circulation. Springer Verlag Berlin 1979.
3
LECZENIE ZABURZEŃ RYTMU SERCA
Maria Trusz-Gluza
3.1. WSTĘP
Diagnostyka i leczenie zaburzeń rytmu serca stale się rozwijają, do czego się m.in. przyczyniło:
1) rozpowszechnienie 24-godzinnego systemu monitorowania EKG metodą Holtera oraz badań elektrofizjologicznych,
2) wprowadzenie nowych leków przeciwarytmicznych oraz, co ważniejsze, lepsze poznanie właściwości uprzednio stosowanych leków,
3) zastosowanie różnych niefarmakologicznych metod leczenia (przezskórna ablacja, leczenie chirurgiczne, wszczepianie różnych odmian stymulatorów serca oraz defibrylatorów-kardiowerterów).
Nowoczesna diagnostyka wykazała wszechobecność zaburzeń rytmu serca w różnych chorobach kardiologicznych, jak też częste ich pojawianie się u osób uznawanych za zdrowe. Nakazuje to indywidualne spojrzenie na chorego z nie-miarowością. Istotna jest znajomość choroby podstawowej, a także hemodynamiczne, a nawet psychologiczne, następstwa określonej niemiarowości.
3.2. LECZENIE PRZYCZYNOWE
Określenie etiologii zaburzeń rytmu serca daje szansę skutecznego leczenia przyczynowego. Czynniki wywołujące lub wzmagające występowanie niemiarowości mogą być pochodzenia sercowego i pozasercowego. Jako przyczyny zaburzeń rytmu wymienia się: chorobę niedokrwienną serca, zapalenie mięśnia sercowego, niewydolność krążenia, wady serca, kardiomiopatie, choroby układowe, zaburzenia hormonalne, metaboliczne i elektrolitowe, stosowane leki (sympa-tykomimetyczne, glikozydy naparstnicy, moczopędne, przeciwnowotworowe, środki znieczulenia ogólnego i miejscowo znieczulające, a także leki przeciw-arytmiczne), nadużywanie kofeiny, tytoniu i alkoholu, choroby układu nerwowego, jamy brzusznej, cewnikowanie i operacje serca.
Niestety u wielu chorych leczenie przyczynowe choroby podstawowej nie jest wystarczające, co zmusza do stosowania leków objawowych (przeciwarytmicznych) lub niefarmakologicznych metod terapii.
195
3.3. KOMOROWE ZABURZENIA RYTMU SERCA 3.3.1. LECZENIE OSTRYCH KOMOROWYCH ZABURZEŃ RYTMU
Problem leczenia ostrych komorowych arytmii sprowadza się w głównej mierze do zasad postępowania doraźnego w częstoskurczu komorowym oraz migotaniu komór. Leczenie migotania komór omówiono w rozdz. 11.
Chory z częstoskurczem komorowym wymaga natychmiastowej hospitalizacji, najlepiej na oddziale intensywnej opieki, a bezpieczny transport powinna zapewnić karetka R lub K. Gdy stan chorego pogarsza się, zespół tych karetek ma możliwość wykonania kardiowersji w warunkach domowych lub w czasie transportu.
W leczeniu częstoskurczu komorowego prawie zawsze obowiązuje zasada szybkiej interwencji, przyczyną tej niemiarowości jest bowiem w 95% przypadków organiczna choroba serca. Często dochodzi do powikłań w postaci obrzęku płuc lub wstrząsu, jak też do przejścia częstoskurczu komorowego w migotanie komór. Jedną z pierwszych decyzji, jaką należy podjąć na podstawie badania EKG, jest ustalenie, czy częstoskurcz jest jednokształtny (monomorficzny), czy wielokształtny (polimorficzny). Postępowanie lecznicze jest w tych stanach zasadniczo różne. Rozpoznając jednokształtny częstoskurcz z szerokimi zespołami QRS należy pamiętać, że może to być także:
1) częstoskurcz nadkomorowy z aberracją przewodzenia śródkomorowego,
2) częstoskurcz przedsionkowo-komorowy typu antydromowego lub trzepotanie czy migotanie przedsionków w zespole WPW, lub rzadziej w innych zespołach preekscytacji.
Zasady leczenia doraźnego jednokształtnego częstoskurczu komorowego przedstawiono w tab. 3.1. Farmakoterapia powinna być prowadzona pod kontrolą ciągłego monitorowania rytmu, przy zabezpieczeniu defibrylatorem. Zazwyczaj lekiem pierwszego wyboru jest lidokaina. Kardiowersja elektryczna jest uzasadniona wówczas, gdy zawodzi farmakoterapia lub następuje pogorszenie sytuacji hemodynamicznej. Należy przestrzec przed nadmiernie intensywnym stosowaniem
Tabela 3.1. Zasady leczenia jednokształtnego częstoskurczu komorowego
Uderzenie w klatkę piersiową
Farmakoterapia lub Kardiowersja elektryczna
1 Lidokaina, Meksyletyna, Prokainamid
2 Ajmalina, Amiodaron Tosylan bretylium
Elektrostymulacja
196
kolejno po sobie różnych leków przeciwarytmicznych ze względu na znaczące ryzyko: proarytmii, zaburzeń automatyzmu i przewodzenia, niewydolności serca.
W przypadku częstoskurczu z szerokim zespołem QRS, podejrzanego o nieko-morowe pochodzenie, należy być ostrożnym z podawaniem dożylnym werapamilu w sytuacjach wątpliwych, ponieważ może on, przez swe działanie rozszerzające naczynia, u chorego z faktycznym częstoskurczem komorowym doprowadzić do załamania hemodynamicznego. U chorego z zespołem WPW i częstoskurczem z szerokim QRS może dojść do zwiększenia stopnia tachy arytmii.
Wielokształtny częstoskurcz komorowy (balet serca, torsades de pointes) jest odmianą częstoskurczu komorowego charakteryzującą się występowaniem zazwyczaj szybkiego (w formie utrwalonej lub często nieutrwalonej samoustępują-cej) rytmu komorowego z zespołem QRS o zmieniającym się diametralnie i cyklicznie kształcie. Wyróżnia się postać związaną z przedłużeniem QT (wrodzona i nabyta) oraz bez wydłużenia QT. Torsades de pointes przebiegające z długim QT jest najczęściej wtórne do hipokalemii, hipomagnezemii, hipokal-cemii, zwolnienia akcji serca oraz stosowania różnych leków, jak: przeciw-arytmiczne (głównie leki klasy la), trójpierścieniowe przeciwdepresyjne, preparaty fenotiazynowe, prenylamina, antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna).
Torsades de pointes jest z zasady samoustępującą arytmią i leczenie zmierza głównie do zapobiegania kolejnym nawrotom. Polega ono przede wszystkim na eliminacji czynnika sprawczego oraz wyrównaniu zaburzeń jonowych (K, Mg, Ca). Jako reguła podaje się dożylnie siarczan magnezu (l -2 g w czasie 10-15 mm) oraz dąży się do założenia elektrody do czasowej stymulacji serca (częstość stymulacji 100/min). Jeśli arytmią jest związana z wolnym rytmem podstawowym, można ewentualnie do czasu elektrostymulacji podawać atropinę lub izoprotere-nol (izoprenalinę) w celu przyspieszenia rytmu do 90-100/min. Leczenie to nie jest pozbawione ryzyka.
W idiopatycznym (najczęściej wrodzonym) zespole wydłużonego QT kluczowe jest stosowanie leków p-adrenolitycznych najbardziej uznany jest tu pro-pranolol. W dalszej kolejności uwzględnia się metody niefarmakologiczne: usunięcie lewego zwoju gwiaździstego, wszczepienie stymulatora lub nawet automatycznego kardiowertera-defibrylatora.
Wielokształtny częstoskurcz komorowy, nie związany z wydłużeniem QT lub zaburzeniami jonowymi, jest najczęściej spowodowany niedokrwieniem mięśnia sercowego. Wówczas najważniejsze jest zastosowanie leku p-adrenolitycznego, następnie wykonanie koronarografii z wyborem optymalnej metody rewaskulary-zacji.
3.3.1.1. Okołozawałowe niemiarowości komorowe
Faza przedszpitalna. Dane statystyczne podają, że ok. 30-40% chorych z zawałem serca umiera w okresie przedszpitalnym choroby. Zgon ten jest najczęściej następstwem zaburzeń rytmu serca, przede wszystkim migotania komór. Wynika z tego, że sprawą równie ważną, jak organizowanie ośrodków intensywnej opieki, jest dobra łączność, bardziej powszechna znajomość resuscytacji i funkcjonowanie dostatecznej liczby karetek K lub R.
197
W stanach zagrożenia życia zespół karetki specjalistycznej może prowadzić postępowanie zbliżone do stosowanego na oddziale intensywnej opieki. Nie potwierdzono wcześniejszych sugestii, że podawana w tym etapie leczenia lido-kaina w dawce 300 mg domięśniowo zmniejsza ryzyko migotania komór.
Leczenie szpitalne. Chory ze świeżym zawałem serca w pierwszym okresie choroby powinien być leczony na oddziale intensywnej terapii, gdzie dzięki wielogodzinnemu monitorowaniu EKG, zwiększonemu nadzorowi chorego przez personel medyczny oraz możliwości elektroterapii, istnieje szansa wczesnego rozpoznania i bezpieczniejszego leczenia niemiarowości.
W przypadku migotania komór postępowanie pierwszoplanowe polega na wykonaniu defibrylacji. U chorych z pierwotnym migotaniem komór istnieje duża (> 95%) szansa udanej resuscytacji. Postępowanie zmierzające do zapobiegania nawrotom migotania komór jest uzależnione od postaci niemiarowości. W migotaniu pierwotnym (do 48 h) zazwyczaj wystarcza stosowanie przez pierwsze 24 h wlewu kroplowego lidokainy. Następnie, przy braku nawrotów, można przerwać leczenie przeciwarytmiczne, monitorując chorego jeszcze przez dobę. W przypadku nawrotowego migotania komór można podawać tosylan bretylium, meksy-letynę lub amiodaron. Późne migotanie komór (powyżej 48 h) zobowiązuje do zastosowania długotrwałego leczenia.
Problemem, po dzień dzisiejszy kontrowersyjnym, jest sposób leczenia ekstrasy-stolii komorowej (przedwczesnego pobudzenia komorowego). Niemiarowość ta występuje w zasadzie u wszystkich chorych ze świeżym zawałem. Rejestracja EKG metodą Holtera, prowadzona już w erze leczenia trombolitycznego, wskazuje na istnienie nieutrwalonego częstoskurczu komorowego (minimum 3 lub więcej pobudzeń w serii, lecz nie dłużej niż 30 s) nawet u 80% chorych. Koncepcja leczenia arytmii ostrzegającej (mnogie, wielokształtne, R na T i repetycje) o ryzyku wystąpienia migotania komór nie wytrzymała próby czasu, gdyż często nie wyprzedza ona migotania komór.
Powszechne profilaktyczne stosowanie lidokainy jest coraz częściej krytykowane. Współczesne leczenie zawału (leczenie trombolityczne, wczesne stosowanie leków p-adrenolitycznych, podawanie soli magnezu i potasu, azotanów, kwasu acetylosalicylowego) spowodowało zmniejszenie występowania migotania komór z rejestrowanych w latach 70. 5-10% do poniżej 5%, a nawet według bardziej optymistycznych statystyk do poniżej 1%. Lidokaina jest lekiem zmniejszającym częstość pojawiania się migotania komór, ale w dwóch niezależnych analizach udowodniono, że wpływała ona niekorzystnie na ogólną śmiertelność w leczonej grupie. Dlatego słuszne wydaje się ograniczenie wskazań do stosowania lidokainy przede wszystkim do grup chorych z arytmią symptomatyczną lub istotnie zakłócającą hemodynamikę oraz chorych z utrwalonym częstoskurczem komorowym (trwający powyżej 30 s lub powodujący istotne zaburzenia hemodynamiczne utrwalony częstoskurcz komorowy). Profilaktyczne jej podawanie może być uzasadnione w warunkach utrudnionego dostępu do defibrylatora, ale nawet wtedy wskazanie należy ograniczyć do osób bez niewydolności serca i wstrząsu, w wieku poniżej 65 lat, hospitalizowanych w czasie 6 h od wystąpienia objawów. Czas wlewu nie powinien przekraczać 6-12 h.
108
Przyspieszony rytm komorowy jest częstą niemiarowością ostrego okresu zawału, będąc najpewniej jednym z markerów otwarcia tętnicy dozawałowej. Rzadko wymaga leczenia. Gdy zaburza hemodynamikę, wówczas można podjąć próbę strumienia go szybszym rytmem zatokowym (atropina) lub stymulacją przedsionków.
Leczenie komorowych niemiarowości późnego okresu zawału i po zawale przedstawiono w rozdz. 3.3.2.
3.3.2. PRZEWLEKŁE LECZENIE KOMOROWYCH ZABURZEŃ RYTMU SERCA. KOGO LECZYĆ?
Komorowe arytmie stwierdza się u chorych z różnymi chorobami serca, lecz występują również u osób bez objawów organicznej choroby serca. Podjęcie właściwej decyzji terapeutycznej wymaga więc szczegółowego określenia rodzaju i ciężkości zarówno arytmii, jak i leżącej u podstaw choroby serca. Ten sposób postępowania pozwala na zakwalifikowanie stwierdzonej arytmii do jednej z 3 grup: łagodna, potencjalnie złośliwa i złośliwa (tab. 3.2). Podział ten, acz niedoskonały, ma dużą przydatność kliniczną. Stosowana przez długie lata klasyfikacja Łowna i Wolffa straciła na znaczeniu. Może służyć celom opisowym, lecz przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych jest bez wartości.
Tabela 3.2. Podział komorowych zaburzeń rytmu serca

199
3.3.2.1. Łagodne komorowe zaburzenia rytmu serca
Badania u osób zdrowych wykazały, że najczęściej liczba dobowa ekstrasystolii komorowych nie przekracza 100 (<5/h), a formy zwielokrotnione w zasadzie nie występują. Pojawienie się ekstrasystolii komorowych przekraczających tę umowną granicę, przy równoczesnym braku znaczącej choroby serca, upoważnia do rozpoznania łagodnej arytmii komorowej. U chorych tych istnienie nawet zwielokrotnionych ekstrasystolii komorowych (występujące rzadko i sporadycznie) w zasadzie nie wskazuje na zwiększone ryzyko nagłego zgonu sercowego.
Pomimo przekonania o łagodnej prognozie w tej grupie chorych czasem (obecnie rzadko) podejmuje się decyzję o leczeniu przeciwarytmicznym. Decyduje o tym stopień objawów występujących u chorych. Jeśli objawy związane z zaburzeniami rytmu serca istotnie ograniczają tryb życia chorego, można zadecydować o potrzebie leczenia objawowego. Najważniejszą rolę odgrywa tu właściwy kontakt lekarz-pacjent oraz umiejętne przekonanie chorego o łagodnym charakterze arytmii, braku zagrożenia oraz braku wskazań do intensywnej, i często niebezpiecznej, terapii przeciwarytmicznej. Należy pamiętać, że u tych chorych lekami pierwszego wyboru są leki p-adrenolityczne.
3.3.2.2. Potencjalnie złośliwe komorowe zaburzenia rytmu serca
W przeciwieństwie do dość zwartej i określonej arytmii łagodnej i złośliwej chorzy z niemiarowością potencjalnie złośliwą stanowią dużą i niejednorodną grupę chorych o różnym stopniu ryzyka zgonu. Najczęściej są to osoby z chorobą niedokrwienną serca (zazwyczaj po zawale), mogą to także być chorzy z kardio-miopatią rozstrzeniową lub przerostową, wadami serca itd.
Zarówno liczba ekstrasystolii komorowych, jak i obecność form złożonych (szczególnie repetycji komorowych) zwiększa zagrożenie chorego. Kolejnym, bardzo istotnym czynnikiem rzutującym na ryzyko zgonu jest stopień niewydolności komory lewej, najczęściej określany wielkością frakcji wyrzutowej komory lewej lub obecnością objawów niewydolności serca.
Aby wyodrębnić chorych z objawami najbardziej zbliżonymi do arytmii złośliwej, można wykonać nieinwazyjne i inwazyjne badania pomocnicze przedstawione w tab. 3.3. Są to testy szczególnie przydatne do klasyfikacji osób z chorobą niedokrwienną serca. Badanie holterowskie pozwala określić nie tylko rodzaj zaburzeń rytmu, lecz także wykazać obecność incydentów niedokrwiennych (przeważnie nieme) oraz obniżenie parametrów określających zmienność rytmu zatokowego, świadczące o istniejących zaburzeniach funkcji układu wegetatywnego. Test wysiłkowy nie tylko umożliwia ocenę wydolności wieńcowej, lecz także zaburzeń rytmu zależnych od wysiłku lub niedokrwienia.
Obecność późnych potencjałów w zapisie uśrednionego EKG wysokiego wzmocnienia świadczy o istnieniu obszarów zwolnionego przewodzenia w mięśniu sercowym, a więc ogniska potencjalnego tworzenia arytmii nawrotnej. W urządzeniach holterowskich nowej generacji stworzono również możność wyznaczania późnych potencjałów. Programowana stymulacja komór w praktyce odgrywa większą rolę w prowadzeniu chorych ze złośliwą niemiarowością. W grupie nie-
200
Tabela 3.3. Identyfikacja chorych o zwiększonym zagrożeniu

miarowości potencjalnie złośliwych znaczenie badania jest bardziej kontrowersyjne. Ostatnio przywiązuje się coraz większą wagę do wydłużenia odstępu QT (> 440 ms), a co jest nowością także do pomiaru rozproszenia QT (różnica między najdłuższym i najkrótszym OT w zapisie 12-odprowadzeniowym EKG).
Badania przedstawione w tab. 3.3, poza określeniem zagrożenia chorego, pozwalają na indywidualną optymalizację terapii, a więc także wybór terapii przeciwischemicznej. Z badań CASS (Coronary Artery Surgery Study) wynika istotnie lepsza prognoza dla chorych poddanych pomostowaniu tętnic wieńcowych wówczas, gdy była to choroba pnia tętnicy wieńcowej lewej, choroba 3-naczyniowa, szczególnie u chorych z dysfunkcją komory lewej.
Istnieją liczne dowody potwierdzające, że mnogie oraz złożone ekstrasystolie komorowe są niezależnym wskaźnikiem prognostycznym u chorych po zawale serca. Fakt ten stał się podstawą hipotezy, że skuteczna supresja ekstrasystolii komorowych lekami przeciwarytmicznymi poprawi tę prognozę. Miała ona znaleźć potwierdzenie w programie CAST podjętym pod koniec lat 80. Badania te ukończono przedwcześnie, przed upływem roku, ponieważ okazało się, że u chorych leczonych flekainidem i enkainidem (CAST I) śmiertelność była wyraźnie większa niż u osób otrzymujących placebo. Kontynuowane dłużej badania z następnym lekiem przeciwarytmicznym (moricyzyna CAST II) miały tę samą wymowę. Dość powszechny jest pogląd, że wyniki CAST były następstwem późnego działania proarytmicznego leków przeciwarytmicznych. Wyniki tego programu spowodowały znaczne poruszenie w świecie medycznym, publikację dziesiątek komentarzy oraz metaanalizy wcześniej znanych badań nad lekami przeciwarytmicznymi.
Wykonano metaanalizę dla kilkudziesięciu tysięcy chorych po zawale serca leczonych różnymi lekami przeciwarytmicznymi. Z tego i innych opracowań wynika, że u chorych z asymptomatyczną ekstrasystolią komorową po zawale serca stosowanie leków klasy I (szczególnie IŁ) zwiększa ryzyko zgonu. Ryzyko
?mto jednak maleje, jeśli stosuje się leki P-adrenolityczne (najlepsza dokumentacja dla propranololu, metoprololu i tymololu). Jednak u stosunkowo dużego odsetka chorych po zawale serca (nawet do 70%), będących w grupie zwiększonego ryzyka, leki P-adrenolityczne nie chronią przed złośliwą arytmią komorową czy nagłym zgonem, lub istnieją u nich przeciwwskazania do ich stosowania. Publikacje ostatnich lat (programy BASIS, Polish Amiodarone Study) wskazują na bardzo zachęcające wyniki prewencji wtórnej po zawale serca za pomocą amioda-ronu. Lek podawany w niedużej dawce (200-400 mg) w porównaniu z placebo istotnie redukował śmiertelność przy równocześnie rzadkim występowaniu objawów niepożądanych.
Aktualnie są kontynuowane bardzo duże badania wieloośrodkowe (CAMIAT, EMIAT), których wyniki będą osiągalne najpewniej w 1995 r. Do tego czasu rutynowe stosowanie amiodaronu u chorych z asymptomatyczną ekstrasystolią komorową po zawale serca, niezależnie od stopnia uszkodzenia komory lewej, nie może być polecane.
Randomizowane próby długoterminowej prewencji po zawale serca z zastosowaniem różnych antagonistów wapnia (nifedypina, werapamil, diitiazem) nie wskazują, aby zmniejszały one śmiertelność.
Na rycinie 3.1 przedstawiono pewne sugestie postępowania u chorych z potencjalnie złośliwą niemiarowością komorową w przebiegu choroby niedokrwiennej serca. Pierwszoplanowa jest terapia poprawiająca ukrwienie (farmakologiczna, przezskórna koronaroplastyka lub operacyjne pomostowanie tętnic wieńcowych). Dalsze decyzje są uzależnione od stopnia dysfunkcji komory lewej oraz symptomatologii arytmii. Pierwszoplanową pozycję zajmują leki P-adrenolityczne. Uzasadnienie do stosowania leków klasy I może istnieć tylko u chorych symptomatycznych i nie z pierwszego wyboru.

Wytyczne leczenia arytmii potencjalnie złośliwej, towarzyszącej innym chorobom organicznym serca, są trudniejsze do określenia. Mniejsza częstość występowania tych chorób, brak dużych prób badawczych, mniej pewna wartość markerów ryzyka stosowanych w chorobie niedokrwiennej to najczęstsze przyczyny tych wątpliwości. W kardiomiopatii rozstrzeniowej stosuje się także leki P-adrenolityczne, które dają poprawę subiektywną i być może poprawę przeżycia. Należy pamiętać o ich działaniu inotropowo ujemnym i ryzyku nasilenia objawów niewydolności serca. Amiodaron powinien być najpewniej zarezerwowany dla chorych z objawową arytmią, którzy nie tolerują leków P-adrenolitycznych.
W kardiomiopatii przerostowej w 2/^ przypadków zgon jest typu nagłego, a arytmią komorowa powszednia. Chorych o zwiększonym ryzyku charakteryzuje młody wiek, utraty przytomności, wywiad rodzinny nagłego zgonu, a także nieutrwalony częstoskurcz komorowy. Rola prognostyczna uśrednionego EKG wysokiego wzmocnienia jest niepewna, a programowanej stymulacji komór wątpliwa. Nie wykazano, aby leki P-adrenolityczne, antagoniści wapnia i leki przeciwarytmiczne klasy I zmniejszały ryzyko nagłego zgonu. Wstępne optymistyczne doświadczenia z amiodaronem nie znalazły obiektywnego potwierdzenia.
3.3.2.3. Złośliwe komorowe zaburzenia rytmu
Chorzy z tej grupy charakteryzują się występowaniem symptomatycznej arytmii w postaci napadowego utrwalonego częstoskurczu komorowego i(lub) migotania komór.
W zdecydowanej większości przypadków u chorych ze złośliwą arytmią komorową istnieje choroba organiczna serca oraz dysfunkcja komory lewej. Ryzyko zgonu jest tu duże ponad 50% w ciągu roku dla osób nie leczonych. Zgodnie z obecnym stanem wiedzy chorzy ze złośliwą niemiarowością komorową niewątpliwie, poza postępowaniem doraźnym w czasie ostrej arytmii, wymagają leczenia profilaktycznego. Może to być terapia farmakologiczna lekami przeciwarytmicz-nymi lub też coraz szerzej stosowane metody niefarmakologiczne: wszczepienie automatycznego defibrylatora kardiowertera serca, operacja przeciwarytmicz-na, przezskórna ablacja ogniska arytmogennego. Oczywiście uwagi te dotyczą wyłącznie tych chorych, u których utrwalony częstoskurcz komorowy/migotanie komór nie były spowodowane odwracalną (ustępującą) przyczyną, co ma miejsce w świeżym zawale serca lub zaburzeniach elektrolitowych.
Chorzy ze złośliwą arytmią komorową wymagają diagnostyki i doboru terapii w warunkach szpitalnych, najlepiej w wysokospecjalistycznym ośrodku kardiologicznym. Wykonuje się badania przedstawione w tab. 3.3, które ułatwiają decyzję wyboru terapii. W leczeniu farmakologicznym stosuje się głównie leki klasy III. Leki P-adrenolityczne w monoterapii są skuteczne wówczas, gdy częstoskurcz zależy od wysiłku, stresu, niedokrwienia, nie jest indukowany w badaniu elektrofizjologicznym lub występuje u osoby bez choroby organicznej serca. Na szczególne wyróżnienie zasługuje ich rola w leczeniu chorych z wrodzonym zespołem wydłużonego QT.
w,
Badania wieloośrodkowe ESVEM (1993) wykazały większą skuteczność sotalo-lu niż badanych leków klasy I. Program CASCADE udowodnił z kolei wyższość amiodaronu nad lekami klasy I. Pamiętając o innych omawianych już negatywnych cechach tych leków, za naturalną i rozsądną uznać należy tendencję do preferowania leków klasy III amiodaronu, sotalolu oraz intensywne badania nad nowymi lekami tej grupy.
3.3.2.4. Jak kontrolować leczenie przeciw/arytmiczne arytmii komorowych?
Metody znajdujące zastosowanie w kontroli terapii przeciwarytmicznej przedstawiono w tab. 3.4. Badanie kliniczne (wywiad i badanie fizykalne) pozwala stwierdzić poprawę subiektywną, jeśli leczony jest chory z arytmią objawową. Należy skupić uwagę na pojawieniu się pozasercowych objawów niepożądanych, niewydolności serca oraz proarytmii. Niewydolność serca występuje częściej u osób z chorobą strukturalną serca, istniejącą dysfunkcją komory lewej, a także wcześniejszym wywiadem niewydolności. Objawy proarytmii stwierdza się natomiast z większą częstością u chorych z niemiarowością złośliwą (im bardziej chory wymaga leczenia przeciwarytmicznego, tym bardziej może ono być niebezpieczne), z istotną dysfunkcją komory lewej, zaburzeniami przewodzenia w sercu, zaburzeniami elektrolitowymi, upośledzoną wydolnością nerek. Aby zmniejszyć możliwość powikłań powinno się, szczególnie u chorych z grupy zwiększonego ryzyka, podejmować leczenie w warunkach szpitalnych. Uwaga ta nie dotyczy większości przypadków terapii lekami p-adrenolitycznymi.
Monitorowanie stężenia leku potwierdza przede wszystkim, czy chory rzeczywiście stosuje lek (compliance). Oznaczenie stężenia ma ograniczenia, o których, posługując się tą metodą, należy pamiętać. Fakt, że stężenie mieści się w tzw. zakresie terapeutycznym, wcale nie gwarantuje skuteczności przeciwarytmicznej. Należy również pamiętać, że wiele leków ma aktywne metabolity, a oznaczane całkowite stężenie nie odzwierciedla dostatecznie frakcji wolnej, odpowiedzialnej za skutek farmakologiczny. Pomiar stężenia w surowicy ma uznawaną wartość kliniczną w przypadku: prokainamidu, dizopiramidu, lidokainy, amiodaronu i fenytoiny. Badanie ma znaczenie ograniczone przy monitorowaniu terapii: chinidyną, meksyletyną, propafenonem. Należy też pamiętać o kosztach badania.

204
Spoczynkowy elektrokardiogram 12-odprowadzeniowy jest prostym i powszechnie dostępnym badaniem, pozwalającym określić wpływ leku przeciwarytmicznego na czynność węzła zatokowo-przedsionkowego, przewodzenie oraz repolaryzację. Oczywiście badanie nie dostarcza informacji o skuteczności leku, lecz może wskazywać na jego działanie toksyczne.
Powtarzana 24-godzinna rejestracja EKG metodą Holtera (badanie wyjściowe i powtarzane w czasie terapii przeciwarytmicznej) jest metodą pozwalającą określić skuteczność działania leku (jego zdolność supresji ekstrasystolii komorowych) oraz możliwość pogorszenia arytmii. Zazwyczaj wstępna ocena leku pozwala przewidywać jego dalszą skuteczność wówczas, gdy liczba dobowa ekstrasystolii komorowych zmniejsza się o 70-80%, a par o 80-90% i nieutrwalo-nego częstoskurczu komorowego o 90-100%. Na proarytmię wskazuje co najmniej 4-krotne zwiększenie ekstrasystolii komorowych lub 10-krotne form zwielokrotnionych. Oczywiście największą wymowę ma stwierdzenie w czasie obserwacji klinicznej lub badania holterowskiego nowego częstoskurczu komorowego.
Cennym uzupełnieniem EKG metodą Holtera jest test wysiłkowy. U chorych ze złośliwą arytmią komorową należy pamiętać o konieczności właściwego ich zabezpieczenia w czasie badania.
Zastosowanie badania elektrofizjologicznego wymaga, aby programowana stymulacja komór w sposób powtarzalny indukowała częstoskurcz utrwalony lub migotanie komór. Lek uznawany w tym badaniu za skuteczny powinien uniemożliwiać prowokację tej arytmii. Testy elektrofizjologiczne mogą też służyć ujawnieniu proarytmicznego działania leku. Właściwa organizacja pracowni elektro-fizjologicznej oraz nadzór nad chorym decydują, że to dość brutalne dla chorego badanie jest w zasadzie bezpieczne.
U chorych z łagodną ekstrasystolią komorową celem terapii jest eliminacja objawów. Badanie kliniczne i elektrokardiogram są zazwyczaj u tych chorych wystarczającą formą monitorowania terapii. Ewentualne badanie holterowskie może być bardziej przydatne do wykrycia działania proarytmicznego.
W grupie chorych z potencjalnie złośliwą arytmią leczenie przeciwarytmiczne wymaga nadzoru przy użyciu technik nieinwazyjnych, a zastosowanie badania elektrofizjologicznego ma ocenę kontrowersyjną. Wydaje się, że wykorzystanie programowej stymulacji komór może być celowe w omawianej grupie największego ryzyka.
Zgodnie z utartym poglądem u chorych z arytmią złośliwą uznawano badanie elektrofizjologiczne za złoty standard. Publikowane w 1993 r. wyniki programu ESVEM, prowadzonego u chorych z utrwalonym częstoskurczem komorowym/migotaniem komór wykazały, że lek o przewidywanej skuteczności można było dobrać metodą elektrofizjologiczną u 45%, a metodą holterowską u 77% chorych. Przewlekłe leczenie przeciwarytmiczne miało podobną skuteczność, niezależnie od tego, którą z metod wybrano. W praktyce klinicznej ważny jest fakt, że u ok. 25% chorych we wstępnym badaniu holterowskim nie stwierdza się dostatecznej, wymaganej dla metody, liczby ekstrasystolii komorowych (> l O/h), a u 10-15% chorych stymulacja nie odtwarza częstoskurczu.
Komentatorzy programu CAST i ESVEM zwracają uwagę, że dobór leczenia metodą holterowską lub elektrofizjologiczną pozwala wydzielić grupę chorych
205
reagujących (responders) na leczenie, u których rokowanie jest najpewniej lepsze nawet bez leczenia przeciwarytmicznego. Podnoszona jest też sugestia, że w przyszłości być może coraz częściej będziemy się posługiwać empiryczną metodą terapii, stosując takie leki, jak leki p-adrenolityczne, amiodaron, sotalol czy inne (obecnie jeszcze eksperymentalne) leki klasy III. Leki p-adrenolityczne oraz amiodaron, skuteczne w różnych programach prewencji po zawale serca, wykazywały swe działanie niezależnie od zdolności tłumienia ekstrasystolii komorowych. Prowadzona empirycznie terapia amiodaronem (program CASCADE) była skuteczniejsza od terapii lekami klasy I kontrolowanej metodą holterowską i elektro-fizjologiczną w grupie chorych po zatrzymaniu krążenia. Być może metody te bardziej będą służyć ocenie bezpieczeństwa leczenia przeciwarytmicznego niż doborowi leku.
NADKOMOROWE ZABURZENIA RYTMU SERCA
3.4.1. MIGOTANIE l TRZEPOTANIE PRZEDSIONKÓW
Świeżo rozpoznane migotanie przedsionków. Może to być zupełnie pojedynczy incydent migotania, początek napadowego migotania przedsionków, lub też już przewlekła arytmia. Nie zawsze symptomatologia oraz dokumentacja chorego pozwalają na określenie początku migotania przedsionków. Ogólne wytyczne leczenia przedstawiono na ryć. 3.2.
Celem podejmowanego w pierwszym etapie leczenia jest normalizacja rytmu farmakologicznie lub kardiowersją elektryczną zależnie od nasilenia objawów i stopnia zaburzeń hemodynamicznych. Często stosuje się glikozydy naparstnicy, leki P-adrenolityczne oraz antagonistów wapnia (werapamil, diitiazem) zwalniające częstość rytmu komór. Umiarawianie następuje zazwyczaj niezależnie od stosowanego leczenia i często profilaktyczne leczenie nie jest potrzebne. W wielu

Czas trwania migotania: > 48 h - przed umiarowieniem należy stosować leczenie przeciwzakrzepowe przez 3 tygodnie, po umiarowienfu przez 1-3 miesięcy
Przewlekłe migotanie: rozważyć ryzyko (korzyści) przewleklego leczenia przeciwkrzepliwego Ryć. 3.2. Leczenie migotania pr/edsionków.
206
przypadkach pomocne jest podawanie soli potasowych i magnezowych. Kardiowersją jest uzasadniona wówczas, gdy czynność serca nie umiarawia się spontanicznie lub pod wpływem leków regulujących częstość rytmu komór. Współcześnie coraz częściej uważa się migotanie przedsionków trwające dłużej niż 48 h za przewlekłe. Uprzednio ta granica wynosiła ok. 2 miesięcy. Jeśli migotanie przedsionków nie utrzymuje się dłużej niż 48 h, to kardiowersją może być przeprowadzona bez uprzedniego przygotowania leczeniem przeciw-
krzepliwym.
Napadowe migotanie przedsionków. Postępowanie z chorym z napadowym migotaniem przedsionków jest często trudne. Należy ustalić i wyeliminować czynniki sprzyjające, jak: kofeina, nikotyna, alkohol, czasem pewne rodzaje żywności. Jeżeli nie znajdujemy obciążającej przyczyny arytmii, to można chorego poinformować o niewinnym charakterze arytmii i że może spokojnie wyczekać do momentu spontanicznego umiarowienia. Jeśli symptomatologia jest znacząca, chory może być hospitalizowany na kilka godzin. Kardiowersję elektryczną wykonuje się tylko u chorych z poważnymi objawami lub zaburzeniami hemodynamicznymi. Przeważnie podaje się leki zwalniające częstość pobudzeń komór, jak leki P-adrenolityczne, werapamil lub digoksynę. Można brać pod uwagę kardiowersję farmakologiczną, stosując np. propafenon lub chinidynę. Chinidyny nie powinno się polecać jako leku umiarawiającego w warunkach ambulatoryjnych. W terapii profilaktycznej napadowego migotania przedsionków stosuje się różne leki: glikozydy naparstnicy, werapamil (brak jednoznacznych dowodów takiego działania, dają zmniejszenie stopnia tachyarytmii przy kolejnym nawrocie), dizopiramid, prajmalinę, propafenon, a ostatnio sotalol. Częściej niż uprzednio sięga się też do amiodaronu podawanego w małych dawkach najczęściej dawka przewlekła wynosi 200 mg. Od kiedy wykazano, że przewlekłe stosowanie chinidyny także w arytmiach nadkomorowych zwiększa śmiertelność, bardzo ograniczono wskazania do jej przewlekłego stosowania. Z podobnych względów nie stosuje się flekainidu, który można użyć wyjątkowo w przypadkach bardzo opornych bez równoczesnej znaczącej choroby organicznej serca.
Ostatnio podano w wątpliwość zagrożenie zatorowością osób z napadowym migotaniem przedsionków. W zależności od współistniejących czynników ryzyka zatorowości wymagają oni przynajmniej profilaktyki kwasem acetylosalicylowym
(300-325 mg/24 h).
Przewlekle migotanie przedsionków. Strategia leczenia uwzględnia możliwość przywrócenia rytmu zatokowego (kardiowersją elektryczna) lub też pozostawienie migotania przedsionków z kontrolą częstości rytmu komór. Uzasadnienie kardio-wersji istnieje u chorych z symptomatycznym migotaniem przedsionków o czasie trwania nie dłuższym niż 2 lata, z istotną tendencją do szybkich rytmów mimo leczenia, bez znaczącego powiększenia przedsionka lewego. Najlepszy jest skutek u chorych ze skorygowaną przyczyną migotania przedsionków (np. po leczeniu nadczynności tarczycy). Przeciwwskazania są u chorych intensywnie na-parstnicowanych, z dysfunkcją węzła zatokowo-przedsionkowego lub blokiem przedsionkowo-komorowym (wyjątek zabezpieczenie stymulatorem).
U chorego wcześniej powinno się stosować leczenie przeciwkrzepliwe, przez co najmniej 3 tygodnie, które należy kontynuować przez 4 tygodnie, nawet do
207
3 miesięcy po zabiegu. Wyjątkowo, gdy nie można czekać 3 tygodni, trzeba posłużyć się heparyną, a potem acenokumarolem. W leczeniu profilaktycznym po udanej kardiowersji można stosować takie leki, jak: dizopiramid, propafenon, sotalol czy nawet małe dawki amiodaronu. Nie radzi się stosowania chinidyny
w niektórych krajach istnieje nawet formalny zakaz jej stosowania w takich sytuacjach.
Częstość pobudzeń komór w przewlekłym migotaniu przedsionków jest zazwyczaj większa niż w przypadku rytmu zatokowego, chociaż u starszych pacjentów może być prawidłowa. Glikozydy naparstnicy głównie zwalniają spoczynkową częstość rytmu, zaś przyspieszenie zależne od wysiłku czy stresu jest lepiej regulowane przez leki p-adrenolityczne lub leki blokujące kanał wapniowy. Dlatego często stosuje się leczenie skojarzone. Czasem w opornych tachyaryt-miach podaje się amiodaron.
Kolejnym, bardzo ważnym, elementem leczenia przewlekłego migotania przedsionków jest postępowanie zmierzające do zmniejszenia częstości powikłań za-krzepowo-zatorowych. Kontrolowane badania ostatnich lat wykazały, że przewlekłe leczenie przeciwkrzepliwe zmniejsza to ryzyko z średnio 5% do 1,5% rocznie. Konieczność leczenia przeciwkrzepliwego, z istotnym obniżeniem wskaźnika protrombinowego (International Normalized Ratio, INR 3,0-4,0), istnieje u chorych z przewlekłym migotaniem przedsionków i reumatyczną mitralną wadą serca, sztuczną zastawką serca oraz przed kardiowersją. W pozostałych przypadkach przewlekłego migotania przedsionków należy wyważyć ryzyko (wiek > 80 lat, zła współpraca, w przeszłości krwawienie z przewodu pokarmowego i inne) oraz korzyści. Dąży się wówczas do utrzymania INR na poziomie 2,5+0,5.
U osób z idiopatycznym migotaniem przedsionków w wieku < 60 lat ryzyko zatorowościjest małe i nie poleca się zazwyczaj terapii przeciwkrzepliwej. Leczenie kwasem acetylosalicylowym należy rozpatrzyć u chorych z przeciwwskazaniem
do leczenia przeciwkrzepliwego. Polecana w takich przypadkach dawka wynosi 325 mg/24 h.
Specjalną postacią napadowego migotania przedsionków jest niemiarowość występująca u chorych z dysfunkcją węzła zatokowo-przedsionkowego, co utrudnia leczenie przeciwarytmiczne. Często jest uzasadnione wszczepienie na stałe stymulatora serca przedsionkowego lub dwujamowego zależnie od sprawności przewodzenia przedsionkowo-komorowego.
Trzepotanie przedsionków. W leczeniu trzepotania przedsionków istnieje kilka różnic. Doraźne przeciwarytmiczne leczenie farmakologiczne ma ograniczoną skuteczność, a kardiowersją elektryczna jest bardzo skuteczna (prawie w 100%) i to często przy użyciu małej energii bodźca (20-50 J). Dobry skutek można też
uzyskać po zastosowaniu szybkiego pobudzenia przedsionków także przez-przełykowo.
Współcześnie u chorych z migotaniem i trzepotaniem przedsionków przezskór-na ablacja węzła przedsionkowo-komorowego pozwala na sztuczne stworzenie bloku przedsionkowo-komorowego 111�. Eliminuje to problem uporczywych tachyarytmii. Chory wymaga stałej implantacji stymulatora. W trzepotaniu przedsionków wykonuje się bardziej wybiórczą ablację w przedsionku prawym, niszcząc substrat arytmii nawrotnej.
208
3.4.2. ZABURZENIA RYTMU W PRZEBIEGU ZESPOŁU WPW
Zakres arytmii spotykanych w zespole WPW jest szeroki: od łagodnych częstoskurczów nawrotnych do zagrażającego życiu migotania komór.
Najczęstszą arytmią jest ortodromowy nawrotny częstoskurcz przedsionko-wo-komorowy przebiegający z wąskimi zespołami QRS. Rzadką postacią częstoskurczu nawrotnego w tym zespole jest częstoskurcz antydromowy z szerokimi zespołami QRS trudny do różnicowania z częstoskurczem komorowym. Migotanie lub trzepotanie przedsionków jest stosunkowo częstą arytmią w zespole WPW. U osób z krótką refrakcją drogi dodatkowej może przebiegać ze znaczną tachyarytmią, grożąc przejściem w migotanie komór.
W podejmowaniu decyzji terapeutycznych u chorego z WPW powinno się uwzględnić symptomatologię oraz podstawowe właściwości elektrofizjologiczne serca, a zwłaszcza drogi dodatkowej. Wstępne informacje można uzyskać przez-przełykową stymulacją przedsionków i są to: czas refrakcji drogi dodatkowej, zdolność indukowania częstoskurczu i jego charakter, a przede wszystkim możliwość prowokowania migotania przedsionków oraz najkrótszy odstęp RR w czasie migotania przedsionków. O zwiększonym ryzyku świadczy krótka refrakcja (< 210 ms, < 270 ms?) oraz najkrótszy odstęp RR przy migotaniu przedsionków < 250 ms.
Asymptomatyczni chorzy z długą refrakcją drogi dodatkowej i wolną odpowiedzią komór w czasie migotania przedsionków są w grupie małego ryzyka nagłego zgonu i nie wymagają leczenia. Asymptomatyczni chorzy z krótką frakcją drogi dodatkowej i szybkim indukowanym migotaniem przedsionków są w grupie zwiększonego ryzyka. Wiadomo, że nagły zgon może być pierwszym objawem. Niektórzy polecają stosowanie u tych chorych leków wydłużających przewodzenie drogą dodatkową, np. propafenonu, prajmaliny, amiodaronu. Wytyczne postępowania w tej grupie chorych nie są jednoznaczne.
Ortodromowy częstoskurcz przedsionkowo-komorowy, jeśli nie poddaje się zabiegom zwiększającym napięcie nerwu błędnego, można przerwać farmakolo-gicznie, stosując dożylnie ajmalinę, propafenon lub lek P-adrenolityczny. Wyjątkowo jest potrzebna kardiowersją elektryczna (ryć. 3.3). Przewlekłe leczenie profilaktyczne jest uzasadnione tylko u chorych z częstymi napadami i stosuje się wtedy: lek P-adrenolityczny (szczególnie sotalol), propafenon, prajmalinę, dizopiramid lub amiodaron.
Migotanie, trzepotanie przedsionków oraz antydromowy częstoskurcz wymagają odmiennego leczenia (ryć. 3.3). Zespół QRS jest zazwyczaj szeroki i ze względu na zstępujące przewodzenie drogą dodatkową rytm komór może być szybki. Jeśli pojawiają się zaburzenia hemodynamiczne, postępowaniem z wyboru jest kardiowersją elektryczna. Nie wolno podawać glikozydów naparstnicy oraz werapamilu, gdyż skracając refrakcję drogi dodatkowej mogą nasilić tachyaryt-mię. W leczeniu farmakologicznym preferuje się propafenon, ajmalinę, amiodaron
i sotalol.
Niewątpliwym postępem w leczeniu chorych z symptomatycznym zespołem WPW i arytmią oporną na farmakoterapię, z dużym zagrożeniem, lub u chorych


skazanych na długotrwałą farmakoterapię jest zniszczenie drogi dodatkowej przezskórną ablacją. Przy współcześnie dostępnych elektrodach oraz źródłach energii (metoda radiofrequency fale o częstotliwości radiowej) skuteczność jest bardzo duża. W odpowiednio wybranych przypadkach możliwe jest też chirurgiczne zniszczenie pęczka dodatkowego.
3.4.3. LECZENIE POZOSTAŁYCH NADKOMOROWYCH ZABURZEŃ RYTMU SERCA
Najczęstszą formą częstoskurczu nadkomorowego jest częstoskurcz nawrotny w wężle przedsionkowo-komorowym, mającym u tych chorych dwoistną budowę (droga szybka i wolna). Na rycinie 3.4 przedstawiono zasady leczenia takiego częstoskurczu. Często wstępne leczenie niefarmakologiczne jest skuteczne. Jednak przedłużający się częstoskurcz bywa powodem hospitalizacji. Wskazania do kardiowersji elektrycznej istnieją u chorych z szybkim rytmem, konsekwencjami hemodynamicznymi oraz u osób, które zastosowały już różne środki farmakologiczne. Lekami pierwszego wyboru są werapamil lub adenozyna (niedostępna w Polsce) mające ponad 90% skuteczność. Można zastosować digoksynę, lecz ogranicza ona dalsze bezpieczne wykonanie kardiowersji. Leki P-adrenolityczne powodują umiarowienie u ok. 2^ chorych.
Napadowy częstoskurcz nadkomorowy wymaga leczenia profilaktycznego tylko wówczas, gdy napady są częste, długotrwałe, źle tolerowane lub częstość rytmu serca w czasie napadu jest duża. Istotne jest usunięcie czynników mogących prowokować częstoskurcz, a także pouczenie chorego, jak samemu w warunkach domowych może przerwać częstoskurcz (próba Valsalvy, łyk zimnego płynu, prowokowanie wymiotów, środek uspokajający, doraźne doustne zastosowanie leku o wcześniej potwierdzonej skuteczności). W długotrwałym leczeniu zapobiegło

gawczym zastosowanie znajdują: werapamil, leki P-adrenolityczne, glikozydy naparstnicy, dizopiramid, propafenon, rzadko amiodaron. Dużą szansą chorych opornych jest przezskórną ablacja wybiórcza drogi wolnej lub szybkiej podwójnego węzła, dająca trwałe wyleczenie bez indukcji bloku przedsionkowo-komorowego. Częstoskurcz przedsionkowy z blokiem przedsionkowo-komorowym w 50-
-70% jest spowodowany przedawkowaniem glikozydów naparstnicy. Należy przerwać ich podawanie oraz uzupełnić niedobór jonów potasowych. Wśród leków na wyróżnienie zasługuje fenytoina podawana dożylnie.
Przyspieszenie zatokowe wymaga przede wszystkim postępowania przyczynowego (niewydolność serca, niedokrwistość). Jeśli jest ono objawem nadczynności tarczycy lub serca hiperkinetycznego, to korzystny wynik uzyskuje się po zastosowaniu małych lub średnich dawek leków p-adrenolitycznych.
Przedwczesne pobudzenia nadkomorowe zazwyczaj nie wymagają leczenia przeciwarytmicznego. Ważne jest usunięcie czynników usposabiających, uspokojenie chorego. Stosuje się leki P-adrenolityczne, werapamil, jony potasowe i magnezowe.
3.5. ZABURZENIA CZYNNOŚCI WĘZŁA
ZATOKOWO-PRZEDSIONKOWEGO l PRZEWODZENIA PRZEDSIONKOWO-KOMOROWEGO
3.5.1. ZABURZENIA OSTRE
Zespół chorego węzła zatokowo-przedsionkowego oraz blok przedsionkowo-
-komorowy 111� wymagają leczenia szpitalnego wówczas, gdy przebiegają z napadami MAS lub niewydolnością serca. W zasadzie sytuacje te są wskazaniem do wprowadzenia elektrody endokawitarnej i podjęcia sztucznej stymulacji serca, czasowej lub stałej, zależnie od etiologii powyższych zaburzeń rytmu serca. Leczenie farmakologiczne w tych stanach jest działaniem doraźnym przed umieszczeniem chorego w szpitalu dysponującym możliwością elektrostymulacji. W zespole chorego węzła zatokowo-przedsionkowego podaje się atropinę początkowo dożylnie, a następnie doustnie preparaty atropinowe (Bellapan 4-6 razy
14* 211
dziennie po 0,25-0,5 mg). Dodatkowo można stosować leki sympatomimetyczne (Astmopent). U chorych z blokiem przedsionkowo-komorowym 111� zaleca się podawanie leków sympatomimetycznych najczęściej stosuje się Astmopent podawany przy powtarzających się napadach MAS z asystolii w dawce 0,5-1 mg. Leczenie kontynuuje się kontrolowanym wlewem dożylnym. Przy stosowaniu tych leków mogą wystąpić objawy niepożądane, niekiedy niebezpieczne dla życia w postaci różnej arytmii komorowej i migotania komór.
W przebiegu świeżego zawału serca zaburzenia automatyzmu i przewodzenia są stosunkowo częste, gdyż dysfunkcję węzła zatokowo-przedsionkowego można stwierdzić nawet u 40% chorych, a zaburzenia przewodzenia u 5-18%, w tym blok 111� u 5% chorych. Bradykardia zatokowa pojawia się najczęściej w pierwszych 4-6 h zawału zazwyczaj w zawale ściany dolnej. Dawniej istniała tendencja do rutynowego podawania atropiny w tych zaburzeniach rytmu. Wiadomo jednak, że przyspieszenie zatokowe po atropinie może być szkodliwe. Obecnie uważa się, że wskazaniem do zastosowania atropiny są: bradykardia poniżej 40/min lub współistniejąca hipotonia i niewydolność serca. Atropinę podaje się w dawkach stopniowo zwiększających się, zaczynając od 0,5 mg dożylnie. Kolejne porcje nie powinny przekraczać 0,3-0,4 mg do łącznej dawki 2,5 mg w czasie 2-3 h. W przypadku nieskuteczności leczenia atropiną wskazane jest zastosowanie czasowej elektrostymulacji serca. Bradykardia występująca po 4-6 h zawału jest mniej zależna od wagotonii i gorzej poddaje się atropinie.
Leczenie okołozawałowego bloku przedsionkowo-komorowego różni się zależnie od umiejscowienia zawału. Wczesna postać bloku zwykle reaguje na leczenie atropiną. Zalecane uprzednio stosowanie kortykosteroidów nie znajduje w chwili obecnej uzasadnienia.
W zawale ściany dolnej wskazania do czasowej stymulacji istnieją wówczas, gdy atropina jest przeciwwskazana, nieskuteczna (częstość zespołów QRS poniżej 40/min, stan chorego pogarsza się z powodu hipotonii, niewydolności serca, niemiarowości komorowej, występują napady MAS) lub gdy blok przebiega z szerokimi zespołami QRS. Niewskazane jest dłuższe stosowanie leków sympatomimetycznych, gdyż działają one arytmogennie i zwiększają zapotrzebowanie serca na tlen. Mogą najwyżej stanowić osłonę chorego w czasie transportu do ośrodka implantującego elektrodę do czasowej stymulacji i w czasie samego zabiegu. W zawale ściany przedniej wskazania do elektrostymulacji są znacznie szersze. Są one bezwzględne w przypadku bloku przedsionkowo-komorowego 11� i 111�, a także przy istnieniu świeżego bloku trójwiązkowego (naprzemienny blok odnogi, blok 1� + blok dwuwiązkowy). Względne wskazanie to świeży blok lewej odnogi lub świeży blok 1� + blok lewej lub prawej odnogi.
3.5.2. PRZEWLEKŁE ZABURZENIA AUTOMATYZMU l PRZEWODZENIA
Przewlekłe zaburzenia czynności węzła zatokowo-przedsionkowego i przewodzenia przedsionkowo-komorowego są domeną elektrostymulacji serca. Wskazaniem bezwzględnym do wszczepienia stymulatora serca są w pewnym uproszczeniu:
zespół chorego węzła zatokowo-przedsionkowego, zespół zatoki szyjnej lub blok
212
przedsionkowo-komorowy prowadzący do napadów pełnej utraty przytomności, niewydolności serca oraz przebiegające z objawami poronnymi lub nawet bez-objawowo: blok przedsionkowo-komorowy III0 z częstością rytmu poniżej 40/min, ze zmiennym rytmem lub arytmią komorową.
W zespole chorego węzła zatokowo-przedsionkowego ze sporadycznymi objawami poronnymi można próbować leczenia farmakologicznego, stosując doustnie preparaty atropinowe, czasem wspierane lekami sympatomimetycznymi. Pomocniczą rolę odgrywa również aminofilina. W zespole bradykardia-tachykardia należy rozpatrzyć wskazanie do przewlekłego leczenia przeciwkrzepliwego.
Proksymalny blok przedsionkowo-komorowy 111� charakteryzuje się stosunkowo łagodnym przebiegiem klinicznym i relatywnie dużą częstością rytmu zastępczego. Na leczenie farmakologiczne tego bloku (czasem chory może w ogóle pozostać bez leczenia) można się zdecydować, jeżeli nie występują napady MAS, niewydolność serca, bradykardia < 40/min oraz komorowe zaburzenia rytmu wymagające leków przeciwarytmicznych. Stosuje się wtedy Astmopent lub ewentualnie leki atropinowe.
3.6. PROBLEMY PEDIATRYCZNE LECZENIA ZABURZEŃ RYTMU SERCA
Szybkie rytmy nadkomorowe u dzieci są często spowodowane obecnością dodatkowej drogi przewodzenia i mogą przebiegać z dużą częstością akcji komór. U niemowląt stają się przyczyną niewydolności krążenia. Umiarowienie można uzyskać poprzez różne działania odruchowe (np. przyłożenie na 15-20 s worka z lodowatą wodą do twarzy niemowlęcia). Stosuje się stymulację przezprze-łykową, adenozynę lub kardiowersję elektryczną. Podawanie werapamilu u dzieci poniżej roku może być niebezpieczne (hipotonia, bradykardia). Przewlekły częstoskurcz nadkomorowy jest niemiarowością dość swoistą u dzieci. Współcześnie wiadomo, że ma mechanizm nawrotny z przewodzeniem zstępującym przez węzeł przedsionkowo-komorowy i wstecznym wolno przewodzącą drogą dodatkową, kończącą się w okolicy zatoki wieńcowej. Niemiarowość ta jest bardzo oporna na konwencjonalne leczenie przeciwarytmiczne i może prowadzić do kardiomiopatii arytmicznej. Lepsze skutki obserwowano po flekainidzie, propafenonie, sotalolu i amiodaronie. Nową szansę stwarza przezskórna ablacja
dodatkowego połączenia.
Trzepotanie przedsionków bywa jedną z bardziej dramatycznych arytmii wieku dziecięcego ze względu na częstsze przewodzenie typu 1:1. Pojawia się u pacjentów po chirurgicznej korekcie różnych wrodzonych wad serca i może temu towarzyszyć dysfunkcja węzła zatokowo-przedsionkowego. Stosuje się wtedy częściej elektroterapię (stymulacja przezprzełykowa, kardiowersja), a przy arytmii nawracającej: digoksynę (gdy nie ma WPW), prokainamid, propranolol. Obecnie coraz częściej poleca się amiodaron lub sotalol.
Częstoskurcz komorowy typowy dla wieku dziecięcego pojawia się w formie ustawicznej (incessant) w przypadku guza serca (leczenie chirurgiczne), lub też u chorych po naprawie wady wrodzonej. Przy przewlekłym stosowaniu leków
213
przeciwarytmicznych u dzieci uzasadniona jest kontrola leczenia przez oznaczanie stężenia leku w surowicy.
Wrodzony zespół przedłużonego QT może przebiegać z towarzyszącą głuchotą lub bez niej. Stwierdzono, że leki p-adrenolityczne najskuteczniej chronią przed ciężkimi napadami wielokształtnego częstoskurczu komorowego. Może jednak zachodzić potrzeba terapii niefarmakologicznej.
Wrodzony blok przedsionkowo-komorowy rokuje stosunkowo dobrze i rzadko istnieją wskazania do wszczepienia sztucznego rozrusznika serca.
Piśmiennictwo
l. Asplund K. i wsp.: Treatment of Atriał Fibrillation. Recommendations from the Swedish Society ofCardiology, Eiir. Heart J., 1993, 14, 1427. 2. Camm A. J., Garratt C. J.:
Adenosine and Supraventricular Tachycardia, N. Engl. J. Med., 1911, 325, 1621. 3. The Cardiac Arrhythmia Suppression Triał (CAST) Investigators. Preliminary Report: Effect of Encainide and Flecainide on Mortality in a Randomized Triał of Arrhythmia Suppression after Myocardiał Infarction, N. Engl. J. Med., 1989, 321, 406. 4. Ceremużyński L.:
Secondary Prevention After Myocardiał Infarction with Ciass III Antiarrhythmic Drugs:
Am. J. Cardiol., 1993, 72, 82F. 5. DiMarco J. P.: Further Eyidence in Support of Anticoagulant Therapy Before Elective Cardiovcrsion of Atriał Fibrillation, JACC, 1992, 19, 855. 6. Heid P. H., Yusuf S.: Effects of B-blockers and Calcium Blockers in Acute Myocardiał Infarction, Eur. Heart J., 1993, 14 (suppl. F), 18. 7. Homer S. M.: EHicacy of Intravenous Magnesium in Acute Myocardiał Infarction in Reducing Arrhythmias and Mortality. Meta-Anałysis of Magnesium in Acute Myocardiał Infarction, Circulation, 1992, 86, 774. 8. Klein R. C. i wsp.: Comparative Elficacy of Sotalol and Ciass I Antiarrhythmic Agents in Patients with Ventricular Tachyarythmia or Fibrillation: Results of the Electro-physiologic Study versus Electrocardiographic Monitoring (ESVEM) Triał, Eur. Heart J., 1993, 14 (suppl. H), 78. 9. Kochs M., Eddeling T., Hombach W.: Pharmacological Therapy in Coronary Heart Disease: Prevention of Life-threatening Ventricular Tachyarrhythmias and Sudden Cardiac Death, Eur. Heart J., 1993, 14 (suppl. E), 107. 10. Manz M., Lilde-ritz B.: Supraventricular Tachycardia and Pre-excitation Syndromes: Pharmacological Therapy, 1993, 14 (suppl. E), 91.
11. Naccarelli G. V:. Cardiac Arrhythmias: A Practical Approach. Futura Publishing Company, Mout K-isco, New York 1991. 12. Napolitano C., Priori S. G., Schwartz P. J.'. Torsade de Pointes. Mechanisms and Management. Drugs, 1994, 47, 51. 13. Pires L. A., Huang S. K. S.: Nonsutained Yentricular Tachycardia: Identification and Management of High-risk Patients, Am. Heart J., 1993, 126, 189. - 14. Singh B. N.: Routine Prophylactic Lidocaine Administration in Acute Myocardiał Infarction. Ań Idea Whose Time Is Ali but Gone? Circulation, 1992, 86, 1033. 15. Singh B. N.: Choice and Chance in Drug Therapy of Cardiac Arrhythmias: Technique Versus Drug-Specific Responses in Evaluation of Efficacy, Am. J. Cardiol., 1993, 72, 114F.
4
CHOROBA NIEDOKRWIENNA SERCA
Jerzy Kuch
4.1. METODY LECZENIA
Choroba niedokrwienna serca albo inaczej choroba wieńcowa ma złożoną, nie do końca poznaną etiopatogenezę i często bardzo różnorodny przebieg kliniczny. Dlatego też postępowanie terapeutyczne jest wielokierunkowe i niemal indywidualnie dobierane dla każdego chorego.
Metody leczenia w chorobie niedokrwiennej serca można podzielić na dwie podstawowe grupy: zachowawczą i inwazyjną. Dzisiaj granice pomiędzy działaniem nieinwazyjnym i inwazyjnym coraz bardziej się zacierają. Często, aby uzyskać lepszy wynik terapeutyczny, są stosowane łącznie. Współczesne metody nieinwazyjne opierają się na następujących technikach:
1) działaniu zmierzającym do zmniejszenia metabolizmu i zużycia tlenu przez mięsień sercowy leki p-adrenolityczne, antagoniści wapnia,
2) leczeniu zmniejszającym wielkość pracy serca poprzez zmniejszenie obciążenia wstępnego (preload) i następczego (afterload) nitrogliceryna, mono-i diazotany, antagoniści wapnia,
3) leczeniu przeciwzakrzepowym, fibrynolitycznym i antyagregacyjnym heparyna, acenokumarol (Syncumar), streptokinaza, tkankowy aktywator plaz-minogenu, kwas acetylosalicylowy.
Do metod inwazyjnych zalicza się następujące techniki:
1) przezskórną śródnaczyniową angioplastykę (PTCA),
2) śródoperacyjną, śródnaczyniową angioplastykę,
3) pomosty aortalno-wieńcowe (CABG).
4.2. LECZENIE W RÓŻNYCH POSTACIACH DUSZNICY BOLESNEJ
Dusznica bolesna, tak jak cała choroba niedokrwienna serca, wymaga w zależności od postaci i przebiegu klinicznego odmiennego postępowania terapeutycznego.
215
4.2.1. DUSZNICA BOLESNA STABILNA (WYSIŁKOWA)
Postać ta charakteryzuje się przemijającymi napadami bólów w klatce piersiowej, wywołanymi wysiłkiem fizycznym lub innymi sytuacjami (np. emocjami), które zwiększają zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen.
Dusznica bolesna wysiłkowa na ogół ma przebieg stabilny bóle występują po określonym wysiłku i ustępują po chwilowym przerwaniu czynności lub zażyciu nitrogliceryny.
Leczenie w stabilnej dusznicy bolesnej, zdaniem części kardiologów, mogłoby się ograniczać do wyeliminowania lub ograniczenia czynników zaostrzających jej przebieg (leczenie nadciśnienia, dieta, zaprzestanie palenia papierosów) i interwencyjnego przyjmowania azotanów (tzw. nitratów). Zdaniem większości kardiologów przebieg choroby wieńcowej to ciągle postępujący proces, w którym jawne objawy choroby przeplatają się z niemymi epizodami niedokrwienia. W czasie wysiłków, podczas których zapotrzebowanie na tlen może przekraczać rezerwę przepływu wieńcowego, owe stany niemego niedokrwienia stają się groźne. W związku z tym można przyjąć, że u pewnej części chorych z dusznicą bolesną, o zdecydowanie stabilnym jej przebiegu, bez nawracających bólów i nie zarejestrowanych epizodów niedokrwienia w zapisie EKG, postępowanie lecznicze można by ograniczyć do interwencyjnego, sporadycznego stosowania azotanów (nitrogliceryna, izosorbid). Jednak spora część tych chorych, pomimo na ogół stabilnego przebiegu choroby, wymaga stałego leczenia farmakologicznego. Będą to przede wszystkim chorzy, którzy ze względu na charakter wykonywanej pracy są narażeni albo na krócej lub dłużej trwające obciążenia wysiłkiem fizycznym, albo na stresy psychiczne. Będą to także chorzy ze zwiększoną aktywnością układu neuroad-renergicznego albo wykazujący wstępne objawy niewydolności serca.
Podstawowymi grupami leków stosowanych w terapii farmakologicznej stabilnej dusznicy bolesnej są: azotany, leki p-adrenolityczne, antagoniści wapnia i inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE).

Azotany. Korzystne działanie azotanów przejawia się zarówno zwiększeniem zaopatrzenia, jak i zmniejszeniem zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen. Poprawa zaopatrzenia w tlen odbywa się przez zmniejszenie oporu miejsca przewężenia, zwiększenie przepływu przez krążenie oboczne oraz zwiększenie perfuzji w obszarze subendokardialnym w wyniku zmniejszenia siły kompresji
216
mięśnia podczas rozkurczu. Zmniejszenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen następuje przez obniżenie ciśnienia skurczowego i umiarkowaną redukcję objętości późnorozkurczowej komory lewej (ryć. 4.1).

Szczególnego znaczenia nabiera stosowanie azotanów u ludzi stale narażonych na wysiłki fizyczne i u chorych z zastoinową niewydolnością serca. Interesujące obserwacje na temat wpływu azotanów na parametry hemodynamiczne w czasie wysiłku submaksymalnego u chorych ze stabilną dusznicą bolesną i objawami niewydolności serca opublikowali Cohn i wsp. Średnie ciśnienie w czasie spoczynku było niższe u chorych otrzymujących azotany niż u chorych bez tego leku, natomiast po wysiłku wzrastało ono w tym samym stopniu w obydwu grupach. Dla odmiany średnie ciśnienie zaklinowane w tętnicy płucnej było wyraźnie niższe u chorych otrzymujących azotany; było ono niższe w spoczynku i w czasie wysiłku submaksymalnego. Działanie to znikało na szczycie wysiłku. Zależało to od zmniejszenia się pod wpływem azotanów oporu naczyniowego w spoczynku i po obciążeniu submaksymalnym, i od jego zwiększenia na szczycie wysiłku.
Wynika z tego bardzo praktyczny wniosek: nawet chorzy z objawami niewydolności serca po zastosowaniu azotanów są zdolni do wykonywania wysiłków submak-symalnych, ale powinni unikać obciążeń maksymalnych. Autorzy zwracają uwagę, że choć po długotrwałym leczeniu mogła się wytworzyć pewna tolerancja na azotany, to jednak korzystne reakcje hemodynamiczne utrzymywały się w dalszym ciągu.
Wspomniane wyżej zjawisko tolerancji na azotany ma istotne znaczenie w leczeniu choroby niedokrwiennej serca, zwłaszcza w przewlekłym stosowaniu preparatów tej grupy. Zjawisko tolerancji może być określane albo jako zmniejszenie reakcji na podawane dawki azotanów, albo jako zwiększenie zapotrzebowania na większe dawki leków w celu utrzymania stałego skutku ich działania. Tolerancję wykazano przy stosowaniu różnych form terapii, które utrzymywały
217
stałe stężenie leku we krwi, stosując częstsze dawki doustne, stały wlew dożylny i podawanie przezskórne (krążki transdermalne).
Tolerancja azotanów może się rozwijać w różnym czasie od początku ich stosowania; nieraz już po 12 h wlewu dożylnego nitrogliceryny obserwowano brak istotnej reakcji na lek. Na podstawie współczesnej wiedzy, opartej na obserwacjach klinicznych i badaniach doświadczalnych, należy przyjąć, że w przewlekłym leczeniu ambulatoryjnym powinny być stosowane nieco dłuższe niż 8 h przerwy wolne od azotanów, aby utrzymać zdolność reagowania układu sercowo-naczy-niowego na te leki.
Jest ważne, aby lekarze zdawali sobie sprawę z możliwości rozwinięcia się tolerancji u chorych przewlekle przyjmujących azotany. Tolerancja zawsze może być zniesiona przez dostosowanie dawkowania do przebiegu klinicznego choroby niedokrwiennej serca lub zmianę rodzaju preparatu. Unikanie maksymalnych dawek azotanów oraz wprowadzenie do schematu dawkowania przerw wolnych od działania tych leków dobrze służy zwalczaniu tolerancji.

Inną trudną sprawą, związaną ze strategią terapii przerywanej, może być zaostrzenie objawów bólowych pod koniec przerwy w dawkowaniu, w porównaniu z okresem sprzed terapii. Zjawisko to jest określane mianem ,, efektu godziny zero" (zero-hour effect). Objawy zaostrzenia mogą się manifestować w formie subklinicznej bądź przebiegać w postaci epizodów niemego niedokrwienia. Zastosowanie 24-godzinnego monitorowania EKG może wykazać zarówno kliniczne objawy niewydolności wieńcowej, jak i epizody niemego niedokrwienia. Tego rodzaju wyniki badań kontrolowanych powinny być wskazaniem do zmiany metody podawania azotanów lub zmiany preparatu. Wystąpienia zjawiska ,,efektu godziny zero" często udaje się uniknąć przez terapię łączoną z innymi lekami, jak leki p-adrenolityczne lub antagoniści wapnia (ryć. 4.2). Właśnie te leki zmniejszają zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen, wypełniają przerwy w działaniu azotanów.
W przewlekłym leczeniu dusznicy bolesnej należy także, a może przede wszystkim, brać pod uwagę niehemodynamiczne mechanizmy działania azotanów. Wyrażają się one hamującym wpływem na wzrost mięśni gładkich naczyń oraz ich tendencji kurczowych, przeciwdziałaniem przerostowi miocytów oraz odkształcaniu komory lewej, a także przeciwstawianiem się nadmiernej agregacji płytek krwi i procesom nadkrzepliwości (ryć. 4.3). Wynikiem tego jest zahamowanie procesów miażdżycowych, zwolnienie rozwoju przerostu, a następnie zmniejszenie rozstrzeni komory lewej. Badania doświadczalne i obserwacje kliniczne wykazały jednak, że u chorych z chorobą niedokrwienną serca z objawami zastoinowej niewydolności serca łączne leczenie azotanami i hydralazyną zmniejsza masę

Ryć. 4.3. Niehemodynamiczne mechanizmy działania azotanów; podstawą działania fizjologiczna rola EDRF: PAP, ADP/ATP, serotonina stymulatory EDRF/NO (Endo-thelium Derived Relaxing Factor) i prostacykliny PGI^, cAMP cykliczny adenozynomo-nofosforan, cGMP - cykliczny guanozynomonofosforan.
219
mięśniową i objętość komory lewej. Wieloośrodkowe badania VHeFT (Vasodila-tor Heart Failure Trails) dowodzą korzystnego wpływu tego rodzaju terapii na przeżywalność. Niestety te korzystne wyniki działania azotanów na przedłużenie przeżywalności, stwierdzone w mniejszych badaniach wieloośrodkowych, nie zostały potwierdzone w największych badaniach, jakie zostały przeprowadzone na świecie ISIS-4.
W wielkich wieloośrodkowych badaniach ISIS-4, w których brało udział ponad 1000 szpitali, a w których leczono monoazotanem (2 x 50 mg) przez 38 dni 30000 chorych po zawale serca, uzyskano zmniejszenie śmiertelności o 3+2 zgony na 1000 leczonych w stosunku do równie dużej grupy placebo, co nie jest różnicą znamienną statystycznie. Wniosek ostateczny tych badań, zakończonych pod koniec 1993 r., był następujący: "azotany badane w próbie krótkoterminowej pod kątem przeżywalności po przebytym zawale serca nie stwarzają ryzyka, ale nie przynoszą znamiennej korzyści". Inne badania wieloośrodkowe grupy badaczy włoskich GISSI-3, obejmujące 20000 chorych po zawale serca, dały wynik podobny.
Leki P-adrenolityczne. Kilkudziesięcioletnie doświadczenie z lekami p-adrenoli-tycznymi dało przekonywające dowody o ich dużej wartości w leczeniu choroby niedokrwiennej serca. Skutki kliniczne, których można oczekiwać po zastosowaniu tych leków w leczeniu stabilnej dusznicy bolesnej, to zmniejszenie częstości oraz nasilenia bólów wieńcowych, zmniejszenie incydentów niemego niedokrwienia, obniżenie ciśnienia tętniczego, a także działanie przeciwarytmiczne (tab. 4.2). Wszystkie te działania są przede wszystkim spowodowane blokowaniem wpływu amin katecholowych na niedokrwiony mięsień sercowy.
Tabela 4.2. Stabilna dusznica bolesna lek P-adrenolityczne

Korzystne skutki terapii lekami p-adrenolitycznymi wynikają z ich podstawowych działań:
1. Zmniejszenie wpływu wzmożonego pobudzenia p-adrenergicznego na mięsień sercowy. W czasie wysiłku fizycznego lub stresu psychicznego pobudzenie adrenergiczne zwiększa zapotrzebowanie na tlen, pogarsza metabolizm, a tym samym może prowadzić do uszkodzenia komórek mięśnia sercowego. Leki P-adrenolityczne zmniejszają zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen, co można zmierzyć zmniejszeniem podwójnego produktu (iloczyn częstości serca i wysokości ciśnienia tętniczego).
2. Zwiększenie perfuzji mięśnia sercowego, wyrażające się łatwiejszym dotarciem krwi do warstwy podwsierdziowej i obszaru niedokrwienia. Modulacja stresu sympatycznego przez leki P-adrenolityczne zmniejsza naprężenie mięśnia sercowego, poprawiając w ten sposób przepływ włośniczkowy w warstwie podwsierdziowej.
220
3. Zmniejszenie metabolizmu mięśnia sercowego. Pod wpływem leków P-ad-renolitycznych dochodzi do zahamowania lipolizy, głównie dzięki zablokowaniu aktywności receptorów p,, oraz zmniejszeniu stężenia wolnych kwasów tłuszczowych, których metabolizm wiąże się z dużym zużyciem tlenu.
4. Zwiększenie wytwarzania prostacykliny PGI^ w ścianie tętnic wieńcowych, która zapobiega tworzeniu się pęknięć w blaszkach miażdżycowych, co pośrednio przeciwdziała tworzeniu się zakrzepów w naczyniach wieńcowych. Niektórzy autorzy sugerują, że w ten sposób dochodzi także do hamowania aktywności
inhibitora plazminogenu (PAI,).
Spośród bardzo wielu zsyntetyzowanych leków P-adrenolitycznych w leczeniu stabilnej dusznicy bolesnej znalazły zastosowanie tylko niektóre (tab. 4.3).
Tabela 4.3. Leki P-adrenolityczne stosowane w stabilnej dusznicy bolesnej

Objaśnienie znaków: ISA (+) - - leki P-adrenolityczne obdarzone działaniem sympatykomimetycznym;
ISA () leki P-adrenolityczne bez działania sympatykomimetycznego.
Znajomość właściwości farmakologicznych leków P-adrenolitycznych pozwala wybiórczo dobrać odpowiedni lek dla określonego chorego. Leki kardiowybiórcze nie blokują aktywności receptorów p^, których pobudzenie powoduje rozszerzenie tętnic i oskrzeli oraz uaktywnienie glikoneogenezy. Leki te mogą więc być stosowane u osób ze stabilną dusznicą bolesną, które jednocześnie chorują na przewlekły nieżyt oskrzeli lub cukrzycę. Stosowanie kardiowybiórczych leków P-adrenolitycznych u tych chorych wymaga jednak wielkiej ostrożności, jako że kardiowybiórczość tych leków maleje wraz ze zwiększeniem dawki.
Leki P-adrenolityczne z aktywnością agonistyczną (ISA+) w mniejszym stopniu zwalniają czynność serca, a także przewodzenie przedsionkowo-komorowe, w związku z czym mogą być stosowane u chorych z wolną czynnością serca, nie zagrażając niewydolnością krążenia. Niektóre z tych leków, jak: labetalol, ce-liprolol i karwediiol, obdarzone również blokowaniem receptorów a-adrener-gicznych, mają właściwość zmniejszania oporu obwodowego. Mogą więc być podawane chorym ze stabilną dusznicą bolesną, którzy jednocześnie mają miażdżycę tętnic obwodowych.
W leczeniu stabilnej dusznicy bolesnej należy uwzględnić wpływ pozarecep-
torowy niektórych leków P-adrenolitycznych. Takie leki, jak: propranolol, oks-prenolol, acebutolol mają działanie "chinidynopodobne", tzn. stabilizują błony komórkowe. Skłania to pewną część lekarzy do ich stosowania u chorych ze
221
stabilną dusznicą bolesną i współistniejącymi zaburzeniami rytmu. Należy jednak zaznaczyć, że działanie "chinidynopodobne" występuje dopiero przy stężeniach znacznie przewyższających dawki, po których dochodzi do zablokowania receptorów p. Dlatego też działania przeciwarytmicznego leków P-adrenolitycznych w leczeniu dusznicy bolesnej należy oczekiwać z zablokowania receptorów p, a nie stabilizującego ich wpływu na błony komórkowe.
Należy wspomnieć o niektórych dzałaniach niepożądanych leków P-adrenolitycznych przy przewlekłym ich podawaniu.
Leki lipofilne, jak: propranolol, metoprolol, są prawie całkowicie metabolizo-wane w wątrobie. Przy współistniejących chorobach wątroby (marskość, przewlekłe zapalenie wątroby) może dojść do nadmiernego magazynowania leków P-adrenolitycznych w organizmie. Także leki hydrofilne, jak: atenolol, nadolol i sotalol, wydalane prawie całkowicie w postaci nie zmienionej przez nerki, w przypadku niewydolności nerek mogą ulec kumulacji.
Przy przewlekłym leczeniu lekami P-adrenolitycznymi niewybiórczymi obserwowano ich wpływ na metabolizm lipidowy; zmniejszało się stężenie cholesterolu we frakcji HDL i następowało zwiększenie stężenia triglicerydów. Nie są w pełni poznane skutki tego rodzaju zmian w metabolizmie lipidowym.
Wszystkie wymienione leki (3-adrenolityczne, niezależnie od ich właściwości, działają korzystnie w stabilnej dusznicy bolesnej, powodując znamienne zmniejszenie częstości bólów wieńcowych, poprawę tolerancji wysiłku o 30-40%, zmniejszenie częstości niemego niedokrwienia rejestrowanego w EKG metodą Holtera.
Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę. Chorzy z dusznicą bolesną i ze współistniejącą zaburzoną czynnością komory lewej (zmniejszoną frakcją wyrzutową EF^45%, powiększoną komorą lewą oraz upośledzoną kurczliwością mięśnia sercowego) wymagają podawania inhibitorów ACE.
Badania ostatnich lat dowiodły, że układ renina-angiotensyna wykazuje swoistość tkankową, co oznacza, że poza centralnym, ogólnoustrojowym, także miejscowy endogenny układ renina-angiotensyna reguluje czynność serca. Stwierdzono jednak, że nadmierna aktywność układu renina-angiotensyna w sercu niedokrwionym prowadzi w konsekwencji do zastoinowej niewydolności serca. Zwrócono uwagę, że stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (inhibitorów ACE) u chorych z zastoinową niewydolnością serca poprawia wyraźnie warunki hemodynamiczne. Wcześniejsze badania wykazały nie tylko poprawę warunków hemodynamicznych, lecz przede wszystkim zmniejszenie śmiertelności ogólnej w grupach leczonych o 16-17%.
Mechanizmy działania inhibitorów ACE na układ sercowo-naczyniowy można przedstawić następująco:
1. Działanie na serce:
rozszerzenie naczyń wieńcowych,
cofanie się przerostu komór,
zmniejszenie niemiarowości komorowych.
2. Działanie na układ naczyniowy:
zwiększenie podatności tętnic krążenia układowego i płucnego,
zmniejszenie oporu obwodowego,
222
obniżenie ciśnienia tętniczego,
obniżenie płucnego włośniczkowego ciśnienia zaklinowanego,
zachowanie przepływu i przesączania nerek. Przeciwwskazaniami do stosowania inhibitorów ACE są: niewydolność nerek przebiegająca z retencją jonów potasowych oraz stany kliniczne z tendencją do spadków ciśnienia tętniczego (RR< 13,3 kPa = 100 mm Hg). Ponieważ wcześniejsze badania nie dały ostatecznej odpowiedzi w sprawie korzyści z działania inhibitorów ACE na czynność niewydolnego serca i przeżywalność chorych po zawale serca, w latach 1991-1993 przeprowadzono największe badania wielooś-rodkowe (ISIS-4) na ten temat. Uczestniczyły w nich 1084 szpitale, objęto
badaniami 58 000 chorych po zawale serca.
Badania ISIS-4 dały, jak się wydaje, ostateczną odpowiedź na temat znaczenia inhibitorów ACE w wydłużaniu okresu przeżywalności po przebytym zawale serca. W grupie chorych, którzy otrzymywali kaptopryl (50 mg 2 razy dziennie) śmiertelność w okresie 35 dni po zawale serca wynosiła 6,87%, w porównaniu z grupą "Placebo" 7,33%. Absolutna różnica pomiędzy obydwiema grupami wyrażała się liczbą 5 uratowanych osób na 1000 leczonych (2p=0,04).
Ostateczny wniosek z obydwu największych aktualnie badań ISIS-4 i G1SSI-3 jest następujący: "Badania wykazują, że dla wszystkich chorych z ostrym zawałem serca, łącznie z niewydolnością serca, z wyłączeniem wstrząsu i hipotonii (RR< 13,3 kPa = 100 mm Hg) stosowanie inhibitorów ACE w ostrej fazie jest bezpieczne i znamiennie zmniejsza śmiertelność, lecz w małym zakresie. Prawdopodobnie jest ono większe w grupach dużego ryzyka, tzn. w zawale ściany przedniej i w zaawansowanej niewydolności serca".
Ten problem w najbliższym czasie zostanie szczegółowo oceniony. Strategia działania inhibitorów ACE polega na tym, aby interwencja farmakologiczna nastąpiła we względnie wczesnym okresie, zanim funkcja skurczowa komory lewej nie zostanie ciężko, nieodwracalnie, uszkodzona.
4.2.2. NIESTABILNA DUSZNICA BOLESNA
Dla niewydolności wieńcowej, określanej jako niestabilna dusznica bolesna (unstable angina pectoris), używa się także innych równoważnych terminów, takich jak: ostra niewydolność wieńcowa (acute coronary insufficiency), zawał zagrażający (preinfarction angina), stan anginoidalny (status anginosus).
Zasadniczymi cechami charakteryzującymi niestabilną dusznicę bolesną, są:
nagłe zwiększenie się częstości i ciężkości napadów bólowych u osób ze stabilną dotychczas postacią dusznicy lub wystąpienie silnych, częstych bólów u osób dotychczas nie chorujących na chorobę wieńcową. Bóle występują w spoczynku lub w nocy i trudno poddają się działaniu azotanów. Stany te swoim przebiegiem przypominają ostry zawał serca i często towarzyszy im zmniejszoną wydolność komory lewej. W okresie wstępnym rozpoznanie przyczyny przewężającej światło naczynia (skrzeplina, pęknięcie płytki miażdżcowej, kurcz naczynia) jest niemożliwe. Stąd postępowanie musi być wielokierunkowe, podobne jak w zawale
serca.
223
Pierwszą czynnością w niestabilnej dusznicy bolesnej jest umieszczenie chorego na oddziale intensywnej opieki kardiologicznej. Od początku konieczne jest monitorowanie za pomocą 24-godzinnej rejestracji EKG metodą Holtera w zakresie zaburzeń rytmu i epizodów niedokrwienia (ocena zespołów ST-T). Większość autorów uważa, że leczenie należy rozpocząć od pełnej terapii przeciwkrzepliwej i anty-agregacyjnej. Niektórzy autorzy zalecają podawanie heparyny w dawce 1000 j.m. /h dożylnie oraz kwasu acetylosalicylowego w dawce 325 mg 2 razy dziennie.
Autorzy dokumentują to obserwacjami własnymi, na podstawie badań u chorych z niestabilną dusznicą bolesną, u których stwierdzili znamiennie mniej incydentów wieńcowych (ponownych zawałów serca i nawrotów dusznicy bolesnej) niż w grupie kontrolnej. Wprawdzie liczące się prospektywne badania wieloośrodkowe (GISSI-2, ISIS-3) nie wykazały przewagi łącznej terapii (heparyna + kwas acetylosalicylowy) nad samą heparyną, to jednak obserwacje ,,follow up" chorych z dusznicą niestabilną wskazują na częstsze występowanie epizodów wieńcowych u tych chorych, u których po przerwaniu podawania heparyny nie kontynuowano podawania kwasu acetylosalicylowego.
Korzyści podawania kwasu acetylosalicylowego w długotrwałej terapii u chorych z niestabilną dusznicą dowodzą badania amerykańskie (Yeterans Administ-ration Cooperative Study 1986), w których autorzy stwierdzili znacznie mniejszą liczbę zawałów serca i zgonów u chorych otrzymujących ten lek; w grupie leczonej zgonów i zawałów serca było 31/625 chorych, a w grupie kontrolnej 65/641.
W dużych badaniach wieloośrodkowych wykazano korzystne działanie podawanych dożylnie azotanów w leczeniu niestabilnej dusznicy bolesnej. Dokładny opis podawania azotanów dożylnie p. str. 232.
Wielu autorów podkreśla korzystne skutki stosowania terapii łącznej trzema lekami równocześnie (leki P-adrenolityczne + azotany + antagoniści wapnia). Leki p-adrenolityczne w monoterapii mogą przedłużać czas trwania epizodów wieńcowych, natomiast w połączeniu z azotanami i antagonistami wapnia zmniejszają częstość występowania i czas trwania napadów anginoidalnych. Spośród leków p-adrenolitycznych na szczególną uwagę zasługuje esmolol ze względu na swój bardzo krótki biologiczny okres półtrwania (ok. 9 min). W związku z tym w przypadku złej tolerancji łatwo przerwać jej skutki przez odstawienie leku.
Podawanie w tych stanach antagonistów wapnia jest wskazane zwłaszcza w tych przypadkach, w których przeważają mechanizmy spazmu naczyniowego. Wykazano znamiennie mniejszą częstość nagłych zgonów, świeżych zawałów serca i ostrych incydentów wieńcowych u chorych z niestabilną dusznicą bolesną, u których, oprócz azotanów i leków p-adrenolitycznych, stosowano nifedypinę, w porównaniu z grupą kontrolną, która tego leku nie otrzymywała.
Korzystne wyniki stosowania terapii fibrynolitycznej w ostrym zawale serca mają swoje dowody w dużych badaniach międzynarodowych (GISSI-2, ISIS-3, GUSTO). Znaczna część autorów uważa, że podobne korzyści płyną z tego leczenia w niestabilnej dusznicy bolesnej. Duże badania międzynarodowe, w których uczestniczyło kilkadziesiąt szpitali, dowodzą, że stosowanie w dusznicy niestabilnej tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA 1,75 mg/kg mc.) przyczyniło się do częstego udrożnienia przewężeń, ocenianego na podstawie kontroli angiograficznej w 18 i 48 h od jego zastosowania.
224
Kontrola wyników leczenia. Uwolnienie chorego od ostrych objawów wieńcowych nie zwalnia lekarza od oceny skuteczności zastosowanego leczenia. Zapobieganie wystąpieniu ostrego zawału i nagłej śmierci powinno skłaniać do szczegółowej oceny chorych z niestabilną dusznicą bolesną.
Brown i wsp. uważają, że test wysiłkowy w połączeniu z badaniem izotopowym (ocena perfuzji przy użyciu talu 201) stanowią zadowalające metody tej oceny. Autorzy podają, że leczoną grupę 51 chorych z niestabilną dusznicą bolesną obserwowali przez 39 +11 miesięcy. U 23 chorych, u których stwierdzono upośledzenie perfuzji za pomocą ww. metod, u 6 (26%) wystąpił zgon lub świeży zawał. Wśród 29 chorych bez defektu perfuzji nie było przypadku zgonu, a zawał
serca wystąpił u l chorego.
Grupa amerykańskich badaczy, kierowana przez Gottiieba, wskazuje na korzyści płynące z kontroli chorych z niestabilną dusznicą bolesną za pomocą monitorowania EKG metodą Holtera. W grupie 70 chorych, kontrolowanych tą metodą w oddziale intensywnej opieki kardiologicznej, u 37 pomimo ustąpienia jawnych objawów klinicznych występowały nadal nieme epizody niedokrwienia. W ciągu następnego miesiąca 7 chorych zmarło, a dalszych 10 wymagało leczenia kardiochirurgicznego. Natomiast u 33 chorych bez objawów niemego niedokrwienia tylko u l dokonał się zawał serca, a 3 chorych wymagało
interwencji kardiochirurgicznej.
Dane te wskazują na potrzebę kontroli za pomocą wyżej wspomnianych metod dla rokowania i prawidłowego postępowania u chorych z niestabilną dusznicą bolesną. Rodzi się przy tym bardzo ważne pytanie, których chorych z niestabilną

Ryć. 4.4. Schemat leczenia dusznicy bolesnej. Klucz do powzięcia decyzji o leczeniu.
225
15 Farmakoterapiii
dusznicą należy kierować do zabiegu rewaskularyzacji (PTCA, CABG). Czy wszystkich, czy też ściśle wybranych? Na to pytanie dadzą odpowiedź prowadzone aktualnie badania.
Obecnie wiadomo, że do rewaskularyzacji kwalifikują się przede wszystkim chorzy, u których wypadły negatywnie badania kontrolne (test wysiłkowy, badanie izotopowe, monitorowanie metodą Holtera: ryć. 4.4). Wprawdzie wyniki badań Luchi i wsp. są mniej optymistyczne, niż można by oczekiwać; w ocenie ogólnej przeżywalności chorych z niestabilną dusznicą bolesną, leczonych zachowawczo i leczonych inwazyjnie, nie stwierdzono istotnych różnic. Gdy porównywano chorych z zaburzeniem czynności komory lewej i chorobą trzech naczyń, wówczas wyniki różniły się istotnie na korzyść operowanych. Także grupa CASS osiągnęła podobne wyniki. W badaniach tych śmiertelność wśród chorych z małą objętością wyrzutową (EF<30%) i leczonych farmakologicznie wynosiła ok. 30%, podczas gdy wśród leczonych kardiochirurgicznie (przęsłowanie wieńcowe) tylko ok. 5%. Autorzy sądzą, że być może właśnie poprawa czynności komory lewej u chorych na niestabilną dusznicę bolesną ma decydujące znaczenie dla przeżywalności.
4.2.3. ODMIANA PRIIMZMETALA
Nietypową odmianę dusznicy bolesnej stanowi postać spontaniczna (spontaneous angina), którą po raz pierwszy opisał Prinzmetal i wsp. w 1959 r. Obraz kliniczny charakteryzują: spontanicznie zjawiające się bóle, najczęściej spoczynkowe (często w nocy), którym nierzadko towarzyszą komorowe zaburzenia rytmu i objawy zespołu małej objętości wyrzutowej serca. Bóle są bardzo silne, trwają dłużej niż w dusznicy bolesnej wysiłkowej i słabiej reagują na nitroglicerynę. W zapisie EKG zjawia się przemijające uniesienie odcinka ST i ujemny załamek T, cofające się wraz z ustąpieniem bólu. Chorzy z odmianą Prinzmetala między napadami są zdolni do znacznych wysiłków, a wyniki prób po obciążeniu fizycznym często są ujemne.
Silny ból wieńcowy i uniesienie odcinka ST w zapisie EKG są wywołane ostrym niedokrwieniem pewnego obszaru komory lewej, spowodowanym nagłym przerwaniem dopływu krwi z większej tętnicy wieńcowej. Oliwa i Werner udowodnili w badaniach angiograficznych obecność kurczu tętnicy wieńcowej w czasie napadu bólu i brak przewężeń w okresie międzynapadowym. W badaniach anatomopatologicznych stwierdzono jednak w tych miejscach niewielkie zmiany miażdżycowe, trudne do wykazania badaniem angiograficznym. Jak dowiedziono, kurcz jest wywołany stymulacją receptorów a-adrenergicznych. Z faktu tego wynikają wskazania do wyboru metod leczenia.
W celu przerwania napadów bólowych skuteczne jest podawanie leków blokujących receptory a, jak fentolamina i fenoksybenzamina. Fentolaminę należy podawać we wstrzyknięciach dożylnych 5 mg (wolno) lub doustnie 20-40 mg. a fenoksybenzaminę 10-20 mg doustnie, zwiększając w razie potrzeby do 0,4 mg/kg mc. na 12 h. Natomiast nieskuteczne są, a nawet mogą spowodować pogorszenie, leki blokujące receptory p-adrenergiczne.
226
W leczeniu interwencyjnym lub zapobiegawczym korzystne wyniki przynoszą azotany o szybkim, krótkim działaniu (nitrogliceryna, sorbonit podjęzykowo) zwykle co 2 h, czasem co 15-20 min lub w leczeniu długotrwałym (Isoket retard 80-120 mg, Iso-Mack retard 80-120 mg, Cardonit 80 mg) podawane 2-3 razy dziennie. Czas skutecznego działania preparatów o długotrwałym uwalnianiu jest
obliczony na 8-12 h.
Gdy napady bólów wieńcowych są bardzo uporczywe, a stosowanie azotanów
nie przynosi pełnego skutku leczniczego, wówczas skuteczne mogą się okazać leki z grupy antagonistów wapnia felodypina (Plendii), nifedypina (Adalat),
werapamil (Isoptin), fendylina (Sensit) i diitiazem (Diizem).
Właśnie w dusznicy bolesnej spontanicznej, w której jako przyczynę napadów bólów wieńcowych określa się kurcz naczyń wieńcowych, zastosowanie antagonistów wapnia wydaje się szczególnie korzystne. Spośród wymienionych leków największe zastosowanie kliniczne znajdują nifedypina i werapamil, a ostatnio lek
nowej generacji felodypina.
Te korzystne właściwości leków blokujących kanał wapniowy wypływają
z mechanizmów ich działania. Wewnątrzkomórkowe zasoby jonów wapniowych nie tylko umożliwiają przejście od fazy skurczu do rozkurczu i odwrotnie, ale są odpowiedzialne za siłę skurczu mięśnia sercowego. Zasoby ATP, to będące do dyspozycji czynności skurczowej rezerwy energetyczne, są ilościowo zależne od jonów wapniowych. Jony wapniowe sterują, poprzez zasoby ATP, przebiegiem procesów przemiany materii, a zwłaszcza wielkością zapotrzebowania na tlen. Zapotrzebowanie na tlen tym bardziej się zwiększa, im większe jest stężenie jonów wapniowych wewnątrzkomórkowych, tym samym zwiększa się siła skurczu mięśnia sercowego. Do zmniejszenia zapotrzebowania na tlen dochodzi przez ograniczenie jonów wapniowych wewnątrzkomórkowych; dzięki antagonistom wapnia osiąga się to przez zahamowanie przezbłonowego wpływu jonów wapniowych. Antagoniści wapnia chronią w ten sposób komórki serca przed przeładowaniem wapniem i przez to zmniejszają wzrost zapotrzebowania na tlen u chorych
ze spontaniczną postacią dusznicy.
Niektóre z antagonistów wapnia, jak nifedypina i werapamil, działają także na
mięśnie gładkie tętnic poprzez hamowanie wpływu przezbłonowego wapnia i zmniejszenie ich tonusu. W ten sposób leki te rozszerzają nie tylko letniczki, lecz także większe tętnice nasierdziowe. Poprawia to dopływ krwi do mięśnia sercowego i zwiększa zaopatrzenie w tlen, bez obawy ,,podkradania" w obszarach dotkniętych niedokrwieniem. Poprawa następuje jednak tylko tam, gdzie tętnice
są zdolne do rozszerzenia.
Ostatnie badania badaczy duńskich (Davit II) oraz włoskich (A. Maseri)
i amerykańskich (A. H. Gradman) skłaniają do ponownego przychylnego spojrzenia na antagonistów wapnia w terapii przewlekłej. Badania duńskie wykazały korzystne działanie werapamilu u chorych z zawałem ,,non Q", u których w objawach klinicznych często dominuje spazm naczyniowy. Otóż u tych chorych leczonych werapamilem stwierdzono zmniejszenie śmiertelności i większych incydentów wieńcowych. Natomiast badacze włoscy i amerykańscy wykazali wyraźne zmniejszenie (u ok. 80% chorych) epizodów bólowych i niemego niedokrwienia u chorych z odmianą dusznicy Prinzmetala, bez nasi-
227
lania w trakcie leczenia niewydolności serca, co wcześniej obserwowano przy stosowaniu nifedypiny.
Z punktu widzenia klinicznego działanie antagonistów wapnia u chorych z dusznicą typu "wariant angina" można określić następującymi właściwościami:
1) zmniejszenie częstości i ciężkości napadów dusznicy bolesnej,
2) zmniejszenie zapotrzebowania na używanie nitrogliceryny,
3) lepsza tolerancja wysiłku,
4) poprawa zapisu EKG zmniejszenie cech niedokrwienia,
5) zmniejszenie kurczów naczyniowych,
6) dobra tolerancja leku przy długim jego stosowaniu.
4.3. LECZENIE W ŚWIEŻYM ZAWALE SERCA
Leczenie w świeżym zawale serca jest jednym z najtrudniejszych zagadnień w kardiologii, budzącym kontrowersję z powodu różnych, dość często niezadowalających, metod leczenia jego powikłań. Stopień ,,agresywności" terapii zależy od klinicznego przebiegu zawału.
4.3.1. POSTĘPOWANIE LECZNICZE W OKRESIE PRZEDSZPITALNYM
Z chwilą rozpoznania lub podejrzenia ostrego zawału serca należy natychmiast wdrożyć następujące postępowanie:
1) unieruchomić chorego,
2) podawać leki przeciwbólowe,
3) rozpocząć leczenie powikłań zawału,
4) szybko umieścić chorego w szpitalu.
Wczesne opanowanie bólu jest często warunkiem sine qua non powodzenia dalszego leczenia. Istnieje więc konieczność natychmiastowego zastosowania skutecznych leków przeciwbólowych. Najlepiej nadaje się do tego petydyna oraz pentazocyna lub neuroleptanalgezja II. Dokładniejsze omówienie zwalczania bólu zawałowego p. str. 229.
Chorego w możliwie najkrótszym czasie należy przewieźć do szpitala w pozycji leżącej. Spotykana czasem tolerancja lekarzy, wyrażająca się zgodą na przejście chorego do karetki, jest niedopuszczalna.
Jeśli u chorego w okresie przedszpitalnym wystąpią powikłania zawałowe, jak zaburzenia rytmu, obrzęk płuc, wstrząs, to konieczne jest natychmiastowe rozpoczęcie ich leczenia. Zaburzenia rytmu częstoskurcz nadkomorowy lub komorowy, liczne pobudzenia ektopowe najlepiej opanować lidokainą, podawaną dożylnie w dawce 70-100 mg. Jeśli arytmia utrzymuje się nadal, to dawkę należy powtórzyć. Lek wstrzykuje się wolno kilka minut. Obrzęk płuc przy prawidłowym ciśnieniu tętniczym zaleca się leczyć lekami o działaniu moczopędnym. Często wystarcza podanie 20-40 mg furosemidu dożylnie. Wystąpienie pierwszych objawów wstrząsu wymaga podania steroidów nadnerczowych 300-600 mg hydrokortyzonu dożylnie i podłączenia wlewu kroplowego z dekst-
228
ranu i (lub) dobutaminy 250 mg/500 ml 5% roztworu glukozy, podając z prędkością 2,5-10 u.g/kg mc. na min (10-35 kropli/min).
W przypadku wystąpienia nagłego zatrzymania krążenia należy rozpocząć reanimację mechaniczną oddech usta-usta, pośredni (przez klatkę piersiową) masaż serca. W karetkach "R" możliwe jest zastosowanie sztucznego oddechu i elektroterapii defibrylacji lub stymulacji elektrycznej serca.
4.3.2. LECZENIE W OKRESIE SZPITALNYM
4.3.2.1. Zawał niepowikłany
Każdego chorego z ostrym zawałem serca należy umieścić na oddziale intensywnej opieki kardiologicznej lub, gdy takiego nie ma w szpitalu, na oddziale intensywnej opieki medycznej. Objęcie chorych z zawałem intensywną opieką kardiologiczną zmniejszyło ponad 2-krotnie śmiertelność szpitalną, stwarzając szansę przeżycia 85-90% chorych. Chorzy z zawałem niepowikłanym są leczeni zwykle na oddziale intensywnej opieki kardiologicznej od kilku do 24 h. Po upływie pierwszej doby prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań się zmniejsza. Intensywny nadzór kardiologiczny nad chorymi z zawałem niepowikłanym jest najczęściej profilaktyką, stwarzającą poczucie bezpieczeństwa dla chorych i możliwość natychmiastowego działania dla lekarzy.
Nawet u chorych z zawałem niepowikłanym dominującym objawem jest ból wieńcowy, który nie usunięty w porę może prowadzić do ciężkich powikłań. Dlatego też pierwszym i najważniejszym zadaniem w postępowaniu leczniczym jest walka z bólem. Leczenie przeciwbólowe należy rozpocząć od podania leków skutecznych, silnie działających. Przyjęło się dość powszechnie stosowanie fen-tanylu 0,1 mg (2 ml), dehydrobenzperydolu 5 mg (2 ml), nalorfmy 2 mg (2 ml). W mieszance tej skojarzone jest działanie przeciwbólowe fentanylu z neuroleptycznym działaniem dehydrobenzperydolu. Nalorfina przeciwdziała hamującemu wpływowi fentanylu na ośrodek oddechowy. Jeśli ból nie ustępuje, to dawkę należy powtórzyć. Przy bólach nawracających dalsze podawanie mieszanki powinno odbywać się w formie wlewu kroplowego w następujących proporcjach (podawać z prędkością 20-30 kropli/min):
fentanyl 6 ml (0,3 mg)
dehydrobenzperydol 4 ml (10 mg)
nalorfma 6 ml (6 mg)
0,9% Nad 150-200 ml
Inne syntetyczne leki przeciwbólowe, które, oprócz neuroleptyków, podaje się z dobrym skutkiem, to: petydyna (Dolargan) 25-50 mg i.v. lub 50-100 mg i.m., pentazocyna (Fortral) 30 mg i.v. lub i.m. i morfina 10-20 mg i.m. lub 5-10 mg i.v. Należy przy tym pamiętać, że każdy z tych leków działa depresyjnie na ośrodek
oddechowy.
Stosowanie azotanów o przedłużonym działaniu w zawale niepowikłanym jest sprawą indywidualnej oceny każdego chorego przez lekarza.
229
4.3.2.2. Zawał powikłany
Chorzy z zawałem powikłanym zaburzeniami rytmu, wstrząsem, obrzękiem płuc powinni przebywać na oddziale intensywnej opieki kardiologicznej co najmniej 48 h od chwili opanowania powikłań. Zwłaszcza objawy przedłużającej się niestabilności elektrycznej utrzymujące się zaburzenia przewodzenia przedsion-kowo-komorowego i uporczywe niemiarowości powinny skłaniać do zatrzymania tych chorych na oddziale intensywnej opieki kardiologicznej przez kilka dni.
Leczenie powikłań zawałowych należy prowadzić równocześnie z leczeniem przeciwbólowym (str. 229). Metody leczenia obrzęku płuc, wstrząsu zawałowego oraz groźnych dla życia zaburzeń rytmu zostały przedstawione w Części II rozdz. 2. W każdym z tych przypadków należy jak najwcześniej rozpocząć leczenie zmierzające do udrożnienia tętnicy doprowadzającej do obszaru zawału oraz utrzymania jej drożności. W tym celu równocześnie należy wprowadzić leczenie przeciwkrzepliwe, antyagregacyjne i fibrynolityczne.
Postępowanie lecznicze zmierzające do udrożnienia tętnicy doprowadzającej. Rozpoznanie przyczyny przewężającej światło naczynia (agregacja płytek krwi, skrzeplina, pęknięcie płytki miażdżycowej) natychmiast z chwilą wystąpienia bólu zawałowego jest niemożliwe, tym niemniej do dyspozycji terapeutycznej są takie czynniki, jak: leki antyagregacyjne, leki przeciwkrzepliwe, leki fibrynolityczne i leki rozkurczające naczynia. W części ośrodków istnieją możliwości interwencji inwazyjnej (PTCA, CABG). Schemat postępowania terapeutycznego w tych stanach przedstawiono na ryć. 4.5.
Do natychmiastowej interwencji inwazyjnej (PTCA, CABG) kwalifikują się chorzy z ostrym zawałem serca, z niestabilnością hemodynamiczną (ostra niewydolność komory lewej), z przeciwwskazaniami do terapii trombolitycznej i rozległym, głębokim obniżeniem odcinka ST. Ta ostatnia zmiana budzi kontrowersje. Niektórzy uważają, że podawanie antagonistów wapnia dożylnie może zmianę tę (obniżenie ST) znacznie zmniejszyć, a wówczas nagła interwencja inwazyjna może okazać się niepotrzebna.
Chorzy z ostrym zawałem serca, nie spełniający wyżej opisanych kryteriów do interwencji, ale z uniesionym odcinkiem ST, wymagają leczenia trombolitycznego. W rachubę wchodzą głównie 2 leki - streptokinaza (SK) i tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA).
W celu uzyskania działania trombolitycznego streptokinazę podaje się w dawce l 500000 j. w ciągu 60 min w stałym wlewie dożylnym. Następnie podaje się heparynę 50-100 mg i.v. i dalej we wlewie przeciętnie 10 mg/h, co najmniej przez dobę, tak aby czas krzepnięcia wydłużyć 2-2,5 rażą. Równocześnie należy rozpocząć podawanie kwasu acetylosalicylowego w dawce 80-160 mg/24 h.
Przy stosowaniu streptokinazy należy pamiętać, że nie może być ona powtórzona co najmniej w ciągu 6 miesięcy od pierwszego leczenia ze względu na możliwość wystąpienia odczynów immunologicznych (wstrząs anafilaktyczny). Należy wówczas, w razie wskazań do ponownej terapii trombolitycznej, zmienić preparat na tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA). Terapia z zastosowaniem t-PA może być wdrożona już od początku leczenia świeżego zawału serca. Jest ona jednak kilkakrotnie droższa od leczenia streptokinaza.
Tift

Ryć. 4.5. Uzgodniony algorytm postępowania grupy amerykańskiej (Pcpine C. J.: Am. J. Cardiol., 1992, 69, 41 B).
Jakie są wyniki porównawcze terapii prowadzonej za pomocą tych 2 bardzo cenionych leków? Na to pytanie dają odpowiedź dwa największe międzynarodowe (wieloośrodkowe) badania: ISIS-3 (1991 r.) i GUSTO (1993 r.). Według badań IS1S-3 śmiertelność 35-dniowa przy zastosowaniu obydwu preparatów (SK i t-PA) była zbliżona i wynosiła ok. 10%. W grupie leczonej t-PA częstsze były powikłania krwotoczne. Badania GLJSTO wykazały nieco korzystniejsze wyniki w grupie
231
chorych leczonych t-PA, a mianowicie dalsze zmniejszenie śmiertelności; wskaźnik śmiertelności w grupie SK 7,3%, w grupie t-PA 6,3% (p = 0,001).
Schemat podawania t-PA w formie "frontloaded" w badaniu GLISTO był następujący:
1. 15 mg bolus
2. 0,75 mg/kg mc, przez 30 min (maks. 50 mg)
3. 0,50 mg/kg mc. przez 60 min (maks. 35 mg) Całkowita dawka t-PA 100 mg.
Jednocześnie należy rozpocząć podawanie heparyny i.v. 5000 j.m. w bolusie, a następnie 1000 j.m./h.
Badania GUSTO wykazały za pomocą angiografii przywrócenie drożności w naczyniach wieńcowych w grupie t-PA u 54% leczonych chorych, w grupie SK u ok. 40% chorych.
Badania te dowodzą, że leczenie fibrynolityczne jest terapią skuteczną, a jednocześnie bezpieczną, jeśli przestrzega się przyjętych przeciwwskazań (tab. 4.4).
Tabela 4.4. Przeciwwskazania do stosowania terapii fibrynolitycznej
Czynne, zagrażające krwawienie (czynna choroba wrzodowa, skaza itp.)
Stan po udarze, stan po reanimacji
Ciąża
Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (żs 27,6/14,7 kPa = 200/110 mm Hg) Alergia
Leczenie zmierzające do ograniczenia strefy zawału. Azotany. Z badań klinicznych wynika, że w ostrej fazie zawału skuteczne jest dożylne podawanie azotanów. Dożylne wlewy nitrogliceryny zmniejszają śmiertelność, zwłaszcza u chorych z zawałem ściany przedniej, na co wskazuje raport "American College of Cardiology" z 1990 r. Do tego rodzaju terapii kwalifikują się zwłaszcza chorzy z ostrą dysfunkcją komory lewej, ze zwiększonym obciążeniem wstępnym (pre-load), podwyższonym ciśnieniem napełniania komory lewej (LVFP^2,9 kPa = =21,7 mm Hg) oraz objawami zastoju w płucach.
Dawkowanie musi być indywidualne najczęściej stosowane dawki to 40-180 ug/min, mogą jednak sięgać 240 ug/min. Roztwór nitrogliceryny do wlewów przygotowuje się ex tempore: Isoket i Iso-Mack mogą być przygotowywane do wlewów w stężeniu 20-40 mg/500 ml w izotonicznym roztworze chlorku sodowego.
W celu uzyskania pełnej skuteczności i dobrej kontroli wskazane jest monitorowanie parametrów hemodynamicznych pomiar średniego ciśnienia w tętnicy płucnej lub ciśnienia zaklinowanego w naczyniach włosowatych płucnych. Wielu autorów podkreśla, że wystarczająca jest kontrola ciśnienia tętniczego i tętna metodą bezkrwawą, ponieważ istnieje zależność liniowa przyrostu częstości tętna od zmniejszenia objętości minutowej. Jeśli przy wlewie nitrogliceryny ciśnienie tętnicze spadnie poniżej 30% wartości wyjściowej lub wystąpi tachykardia powyżej 30% wartości sprzed leczenia, to należy wlew wyraźnie zmniejszyć lub przerwać. Należy to również uczynić, jeśli ciśnienie zaklinowania w naczyniach włosowatych płuc spadnie poniżej 2 kPa (15 mm Hg).
232
W ostrej niewydolności wieńcowej ze znacznie podwyższonym LVFP i ze spadkiem ciśnienia tętniczego, postępowaniem niejako z wyboru stało się łączne stosowanie azotanów z lekami o działaniu inotropowym dodatnim. W terapii tej
stosuje się wzrastające dawki obydwu leków:
1) nitroglicerynę, Isoket, Iso-Mack podaje się w dawkach 30-180 ug/min,
zwiększając dawkę o 30 Lig/min co 5 min,
2) dobutaminę podaje się w dawkach 2,5-10 Lig/kg mc. na min, zwiększając
dawkę o 2 Lig/kg mc. na min co 5 min.
Rzadko przekracza się dawki maksymalne nitrogliceryny 180 Lig/min,
a dobutaminy 10 Lig/kg mc. na min.
Zwiększanie dawki leków prowadzi się tak długo, aż osiągnie się korzystne
warunki hemodynamiczne zmniejszenie obciążenia wstępnego (LVFP ok. 2,1-2,7 kPa = 16-20 mm Hg) i zwiększenie wskaźnika sercowego (CI>2,5 l/min na m2). Należy dbać o to, aby poprawę parametrów hemodynamicznych uzyskać bez wyraźnego przyspieszenia czynności serca (zwiększenie HR nie więcej niż 10') i istotnego spadku ciśnienia krwi (spadek RR nie więcej niż 1,3 kPa = 10 mm Hg).
Oceniając łączną terapię nitrogliceryną i dobutaminą należy stwierdzić 2 bardzo korzystne kierunki działania tych leków. Z jednej strony nitrogliceryna, działająca przede wszystkim rozszerzające na naczynia żylne, powoduje zwiększenie objętości rezerwowej żylnej na obwodzie, zmniejszając tym samym powrót żylny i obniżając ciśnienie napełniania komory lewej. Zmniejszenie nadmiernego wypełniania serca przyczynia się do lepszego jego opróżniania, co pośrednio zwiększa pojemność minutową. Z drugiej strony dobutaminą, będąca wybiórczym agonistą receptora (3,-adrenergicznego, zwiększa kurczliwość mięśnia sercowego przez pobudzenie receptorów p; dzięki swojemu działaniu inotropowemu dobutaminą zwiększa frakcję wyrzutową, poprawiając jednocześnie przepływ wieńcowy.
Celem tej skojarzonej terapii jest to, aby odpowiednio dobrane dawki obydwu leków zmniejszały obciążenie wstępne i zwiększały siłę skurczu mięśnia sercowego, nie powodując jednocześnie istotnego przyspieszenia częstości serca i obniżenia ciśnienia tętniczego; gwarantuje to najbardziej ekonomiczną pracę serca, poprawę
pojemności minutowej i ograniczenie strefy zawału.
Leki p-adrenolityczne. Z badań P. Helda(Am. J. CardioL, 1993), opartych
na metaanalizie 44 randomizowanych prób na temat blokady p-adrenolitycznej w ostrym zawale serca, wynika współczesne stanowisko w tej sprawie. Na podstawie tych badań, a także raportu TIMI II przyjęto międzynarodowy konsensus, według którego leki P-adrenolityczne (bez wewnętrznego działania sympatykomimetycznego) stanowią skuteczny lek w drugoplanowym postępowaniu pozawałowym; blokada p-adrenolityczna może być korzystna zarówno w fazie
ostrej, jak i w długotrwałej terapii po zawale.
Ze wspomnianych wyżej badań wynika, że chorzy po zawale serca z zaburzeniem czynności komory lewej umierają 2-5-krotnie częściej niż chorzy po zawale z wydolnym sercem. Przyczyną są nagłe zgony spowodowane groźnymi dla życia arytmiami. Około 90% chorych z pozawałową dysfunkcją komory lewej ma arytmie komorowe, a 30-40% ma napady nie utrwalonego częstoskurczu komorowego. W dwóch dużych badaniach norweskim (Norwegian Timolol 1981) i amerykańskim (BHAT 1984) udowodniono znamienne zmniejszenie liczby
233
nagłych zgonów (odpowiednio 43% i 47%) po blokadzie p-adrenolitycznej u chorych z pozawałową dysfunkcją komory lewej. P. Heid przytoczone wyniki konkluduje następująco: "wszyscy chorzy z zawałem serca ze współistniejącą dysfunkcją komory lewej, którzy są w stanie tolerować p-blokadę, mogą mieć korzyści z niej płynące".
Należy zaznaczyć, że do tego rodzaju leczenia kwalifikują się chorzy z niewielką i umiarkowaną dysfunkcją komory lewej. Chorzy z przeciwwskazaniami do p-blokady (stany spastyczne oskrzeli, zaawansowana niewydolność serca mała
EF, blok przewodzenia przedsionkowo-komorowego) nie mogą być kwalifikowani do tej terapii.
Najczęściej stosowanymi lekami p-adrcnolitycznymi w ostrej fazie zawału są:
propranolol, metoprolol i atenolol.
Propranolol podaje się w dawce 5-8 mg i.v. (l mg/10 kg mc.) przez ponad 5 min, a następnie 40 mg w ciągu 24 h.
Dobre wyniki uzyskuje się także po zastosowaniu atenololu; podaje się 5 mg i.v., a następnie 50 mg doustnie, dawka ta może być powtarzana w ciągu doby.
Metoprolol podaje się w dawce 15 mg i.v., a następnie 50 mg doustnie co 8 h przez 2 dni.
Dożylne podawanie leków blokujących receptory p wymaga stałego monitorowania rytmu serca i ciśnienia tętniczego oraz gotowości do interwencji izo-prenaliną bądź atropiną w przypadku spadku ciśnienia tętniczego lub wystąpienia bloku przedsionkowo-komorowego.
Antagoniści wapnia. Szczególną grupę stanowią chorzy z zawałem nie-pełnościennym (Non-Q-OZS) (ryć. 4.3). Do kryteriów zawału niepełnościennego zalicza się: brak załamka Q w zapisie EKG, spazm naczyniowy, który może ustąpić po podaniu dożylnym antagonistów wapnia, wreszcie niepełną okluzję naczynia po częściowym rozpuszczeniu skrzepliny w wyniku leczenia bądź spontanicznej trombolizy. Wczesne pojawienie się i szybkie ustąpienie szczytu CKMB, pojawienie się kurczliwości na granicy martwicy zawałowej w badaniu echokardiograficznym oraz poprawa reperfuzji w badaniu scyntygrafii izotopowej ułatwiają rozpoznanie. LJ chorych tych, ze względu na ciągle nie zakończony proces chorobowy w naczyniach wieńcowych, występuje duże zagrożenie powikłaniami, tj. ponownym zawałem, nawracającymi incydentami niedokrwienia bądź nagłym zgonem z powodu groźnych zaburzeń rytmu.
Badania z ostatnich lat wykazały korzystne działanie antagonistów wapnia w tych stanach. Grupa badaczy duńskich (DAVIT II) stwierdziła zmniejszenie śmiertelności i większych incydentów wieńcowych po zastosowaniu wera-pamilu.
Wieloośrodkowe badania dotyczące diitiazemu (Boden i wsp. MOPIT) wykazały korzystny wpływ tego leku na przebieg kliniczny u chorych z pierwszym niepełnościennym zawałem. Nie obserwowano tych korzyści u chorych z zawałami pełnościennymi i wielokrotnymi.
Inhibitory enzym u konwertującego a n giotensyn ę. Chorzy z zawałem pełnościennym (Q-OZS) i małą frakcją wyrzutową (EF<45%) wymagają podawania inhibitorów ACE (kaptopryl, enalapryl). Pierwsza dawka inhibitorów ACE, jeżeli chory tych leków nie otrzymywał wcześniej, powinna być bardzo
234
mała, aby nie spowodować hipotonii. Dawkę dobową inhibitorów ACE zwiększa się stopniowo pod kontrolą ciśnienia tętniczego. Ostateczną dawkę leku dobiera
się indywidualnie (p. Część I, rozdz. 6).
4.4. POSTĘPOWANIE LECZNICZE U CHORYCH PO ŚWIEŻYM ZAWALE SERCA
Okres pozawałowy, wkrótce po zakończonej trombohzie, w zależności od przebiegu klinicznego wymaga decyzji co do dalszego postępowania leczniczego. Utrzymujące się bądź nawracające bóle wymagają kontroli koronarograficznej i ewentualnie interwencji inwazyjnej (PTCA, CABG). Jeżeli pozawałowy przebieg jest bezbólowy, potrzebna jest ocena kontrolna przed wypisaniem chorego ze szpitala, mogą bowiem wystąpić nawracające epizody niemego niedokrwienia. Stany niemego niedokrwienia mogą być wykazane za pomocą: 24-godzinnej rejestracji EKG, testu wysiłkowego, scyntygrafii izotopowej oraz echokardiografii wysiłkowej. Powyższe metody pozwalają wykazać rozmaitość form i czas trwania stanów niedokrwienia, które mogą być przyczyną ponownego ostrego zawału serca lub nagłego zgonu poza szpitalem. Epizody niemego niedokrwienia stanowią ważny wskaźnik wspomnianych zagrożeń, jednak czasami są trudno wykrywalne, a zatem nie pozwalają na skuteczną interwencję bądź prewencję. Uważa się, że ok. 40% pacjentów po przebytym zawale ma nawracające epizody niemego niedokrwienia.
Ukazują się prace, które podają w wątpliwość, czy opieranie się w strategii
postępowania terapeutycznego na rejestrowanych różnymi metodami epizodach niemego niedokrwienia przynosi oczekiwane skutki. Problem jest ciągle trudny do oceny. Wydaje się jednak, że na obecnym etapie wiedzy należy przyjąć, że stany te są poważnym zagrożeniem i powinny być z całą dociekliwością diagnozowane oraz równie "agresywnie" leczone, jak ,,jawne", tzn. bólowe stany niedokrwienia. Dla samych zaś pacjentów mogą stanowić duże niebezpieczeństwo ze względu na
swój ukryty, bezobjawowy przebieg.
Postępowanie lecznicze u chorych, którzy przebyli zawał serca, obejmuje tzw.
prewencję wtórną oraz leczenie dusznicy bolesnej. Prewencja wtórna ma zapobiegać ponownemu zawałowi serca i nagłej śmierci. Ryzyko nagłej śmierci z powodu ostrych postaci choroby niedokrwiennej serca (zawału serca i niestabilnej dusznicy bolesnej) stanowi niezwykle groźne i dramatyczne zagrożenie życia. Około 50% chorych w tych stanach umiera przed przybyciem do szpitala, w tym 2/^ zgonów przedszpitalnych stanowi nagła śmierć, w większości spowodowana migotaniem komór. Istotną rolę wydają się w tym odgrywać aminy katecholowe; powodują one w obszarach niedokrwienia niehomogenne okresy refrakcji włókien sercowych, prowadzące do niestabilności elektrycznej mięśnia i zmniejszenia progu
migotania komór.
Nic więc dziwnego, że całe niemal zapobieganie ukierunkowane jest na
ograniczenie wpływu "wyzwalaczy" neurofizjologicznych na docelowe komórki sercowe. To działanie osiąga się przez blokadę receptorów p-adrenergi-
cznych.
235
W ostatnim 10-leciu udowodniono ponad wszelką wątpliwość ogromną rolę leków blokujących receptory P w postępowaniu prewencyjnym. Trzy duże programy badań dotyczące prewencyjnego działania leków p-adrenolitycznych norweski (Timolol-Triał), szwedzki (Metoprolol-Triał) i amerykański (Proprano-lol-Triał) wykazały znamienne zmniejszenie całkowitej śmiertelności (ok. 30-36% w porównaniu z grupą nie leczoną lekami p-adrenolitycznymi) i zapadalności na ponowny zawał (ok. 30-40%).
Wieloośrodkowe doświadczenie z metoprololem (MIAMI Metoprolol Inter-vention in Acute Myocardiał Infarction), którego dane pochodzą od 5778 chorych ze 104 ośrodków w 17 krajach, wskazały na szczególną skuteczność wśród chorych z dużym ryzykiem (3 czynniki zagrożenia: niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca); śmiertelność w tej grupie była mniejsza o 40% wśród leczonych.
W większości programów badań wnioskuje się, aby prewencję prowadzić od 12 miesięcy do 3 lat; długi okres prewencji jest przede wszystkim wskazany u chorych z wysokim ryzykiem. Według stanu na dzień dzisiejszy najlepszą dokumentację naukową i kliniczną mają: metoprolol, tymolol, propranolol.
Proponowane są następujące dawki tych leków w postępowaniu prewencyjnym:
1. Metoprolol 50-100 mg 2 razy dziennie lub Metoprolol retard 200 mg raz dziennie.
2. Tymolol 5-10 mg 2 razy dziennie.
3. Propranolol 60-80 mg 3 razy dziennie lub Inderal retard 160 mg raz dziennie.
Chorzy z zawałem pełnościennym i małą frakcją wyrzutową (EF< 45%) (ryć. 4.5) wymagają podawania inhibitorów ACE (Captoprii, Enalaprii) oraz kwasu acetylosalicylowego.
Piśmiennictwo
l. Amsterdam E. A.: Rational for Intermittent Nitrate Therapy. Am. .1. Cardiol., 1992, 70, 55. 2. Boden W. E. i wsp.: Electrocardiographic subset anałysis ofdiitiazcm administration on long-tenn outcome after acute myocardiał infarction. Am. J. Cardiol., 1991, 67, 335. -3. Cohn J. N. i wsp.: Effect of vasodilator therapy on mortality in chronić congestive heart failure; results ofa Veterans Administration Cooperative Study. N. Engl. J. Med., 1986, 314, 1547. - 4. The Danish Study Group on Verapamil in Myocardiał Infarction. Effect of yerapamil on mortality and major events after acute myocardiał infarction (The Danish Yerapamil Infarction Triał II - Davit II). Am. J. Cardiol., 1990, 66, 779. - 5. Deedwania P. C., Carhajal E. V:. Silent ischemia during daiły life is an independent predictor of mortality in stable angina. Circulation, 1990,81, 748. 6. Fisch C. i wsp.: ACC/AHA guidlincs for the earły management of paticnts with acute myocardiał infarction. A report of the American College of Cardiology (American Heart Association Task Force on Assessmcnt of Diagnostic and Therapeutic Cardiovascular Procedurę (Subcommittee to Develop Guidlines for the Erły Management ofPatients with Acute Myocardiał Infarction). Circulation. 1990, 82, 664. 7. Gotttieb S. O. i wsp.: Silent ischemia as a marker for earły unfayorable outcomes in patients with unstable angina. N. Engl. J. Mcd., 1986. 314,1214. 8. The
236
GUSTO Investigators. An internalional randomi/ed triał comparing four thrombołytic strategiec for acute myocardiał infarction. N. Engl. J. Med., 1993, 329, 673. - 9. Heid P. H., YiisiifS.: Effects of B-blockers and calcium channal blockers in acute myocardiał infarction. Europ. Heart J., 1993, 14, 18. - 10. Hjulmarson A. i wsp.: Effect on Mortality of Metoprolol
in Acute Myocardiał Infarction. Lancet, 1981, 2, 823.
11. ISIS-3 (Third International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. 1SIS-3:
a randomised comparison of streptokinase vs tissue plasminogen activator vs anistreplase and of aspirin plus heparin vs aspirin alone among 41299 cases of suspected acute myocardiał infarction. Lancet, 1992, 339, 753. -- 12. ISIS-4: Prdiminary Resulls Raport, November 1993 (Further chesks and anałyses arę in progress prior to publieation). Kuch J.:
Zastosowanie nitrogliceryny i estrów nitratów w angina pcctoris i ostrym zawale serca. Kardiol. Poi., 1980, 23, 813. - 13. May G. S.: A review of long-term beta-blocker trials in survivors of myocardiał infarction. Circulation, 1983, 67 (suppl. l), 46. 14. Maseri A. i wsp.: Coronary vasospasm in angina pcctoris. Lancet, 1977, l, 713. - 15. Norwegian Multicenter Study Group: Timolol-Induced Reduction in Mortality and Reinfarciion in Patients Surviving Acute Myocardiał Infarction. N. Engl. J. Mcd., 1981, 304, 801. - 16. Pepine C. J., Kem M. J., Boden W. E:. Adyisory Group Reports on Silent Myocardiał Ischemia Acute lntervention After Myocardiał Infarction, and Postinfarction. Management. Am. J. Cardiol., 1992, 62, 41 B. - 17. Roberts R. i wsp.: Effect of Propranolol on Myocardial-Infarct Size in a Randomized Bindcd Multicenter Trial. N. Engl. J. Med., 1984, 311, 218. - 18. The TIM1 study Group. Comparison ofinvasive and conservative strategies after treatment with intravcnous tissue plasminogen activator in acute myocardiał infarction: results ofthe Thrombołysis in Myocardiał Infarction (TIM1) Phase II Trial. N. Engl. J.
Med., 1989, 320, 618.
5
FARMAKOLOGICZNE LECZENIE NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO
Franciszek Kokot
5.1. WSTĘP
Leczenie farmakologiczne stanowi ważny, chociaż nie zawsze najważniejszy, element leczenia chorych na nadciśnienie tętnicze. Podobnie jak i w innych dziedzinach medycyny, tak i w leczeniu nadciśnienia obowiązuje przede wszystkim zasada leczenia przyczynowego. Dotyczy tylko chorych z nadciśnieniem objawowym pochodzenia hormonalnego, sercowo-naczyniowego, neurogennego, z nadciśnieniem w przebiegu niektórych chorób nerek, kolagenoz, zatruć ołowiem lub nabytych wad metabolicznych (porfirii). Chorzy ci stanowią najczęściej nie więcej niż 5-15% ogólnej liczby chorych na nadciśnienie tętnicze. Znaczna większość chorych cierpi więc na nadciśnienie tętnicze o niejasnej etiologii, określane jako nadciśnienie samoistne. Pomimo istnienia dużych różnic w zakresie czynności narządów wydzielania wewnętrznego i różnic metabolicznych między poszczególnymi chorymi na nadciśnienie samoistne, leczenie musi być z konieczności objawowe. Nawet u wielu chorych na nadciśnienie objawowe zachodzi potrzeba stosowania leczenia objawowego wobec niemożności stosowania lub braku swoistego leczenia przyczynowego. Leczenie takie jest konieczne do końca życia.
5.2. KIEDY NALEŻY ROZPOCZĄĆ LECZENIE PRZECIWNADCIŚNIENIOWE?
Przed ustaleniem kryteriów kwalifikujących do leczenia farmakologicznego zachodzi potrzeba podania definicji, stadiów i postaci nadciśnienia tętniczego. Według zaleceń WHO za ciśnienie prawidłowe uważa się ciśnienie skurczowe równe lub niższe od 18,7 kPa (=140 mm Hg) oraz ciśnienie rozkurczowe równe lub niższe od 12 kPa (=90 mm Hg). Jako nadciśnienie tętnicze określa się ciśnienie skurczowe wyższe lub równe 21,3 kPa (=160 mm Hg) lub ciśnienie rozkurczowe wyższe lub równe 12,7 kPa (=95 mm Hg). Ciśnienie skurczowe wyższe od 18,7 kPa (= 140 mm Hg), lecz niższe od 21,3 kPa (= 160 mm Hg) oraz ciśnienie rozkurczowe wyższe od 12 kPa (=90 mm Hg). lecz niższe od 12 kPa (=95 mm Hg) określa się jako nadciśnienie graniczne. Z powyższych danych wynika, że kryteria WHO nie uwzględniają wieku jako ważnego czynnika determinującego prawidłowe ciśnienie tętnicze.
238
Uwzględniając stopień uszkodzenia narządów wewnętrznych, spowodowanych nadciśnieniem tętniczym, wyróżnia się 3 stadia: stadium I charakteryzuje się brakiem zmian organicznych w mózgu, w naczyniach siatkówki, sercu, nerkach i naczyniach obwodowych; w stadium II nadciśnienia tętniczego występuje przynajmniej jeden z niżej wymienionych objawów: powiększenie komory lewej serca (stwierdzone badaniem fizykalnym, elektrokardiograficznym lub echokar-diograficznym), ogniskowe lub rozległe zwężenie naczyń tętniczych siatkówki oraz białkomocz i (lub) niewielkie zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu krwi. W stadium III nadciśnienia występują objawy uszkodzenia różnych narządów jako następstwo nadciśnienia tętniczego, w tym głównie serca (niewydolność lewokomorowa serca), mózgu (krwotoki domózgowe, encefalopatia mózgowa) i siatkówki (wybroczyny i obrzęk z obrzękiem lub bez obrzęku tarczy nerwu
wzrokowego).
Uwzględniając obraz kliniczny wyróżnia się postać łagodną (ciśnienie rozkurczowe wyższe od 12,7 kPa = 95 mm Hg i równe lub mniejsze od 14 kPa = 105 mm Hg), umiarkowaną (ciśnienie rozkurczowe wyższe od 14 kPa, lecz mniejsze od 15,4 kPa =115 mm Hg) i ciężką (ciśnienie rozkurczowe powyżej 15,4 kPa = 115 mm Hg) nadciśnienia tętniczego. Podane kryteria, różnicujące poszczególne postacie kliniczne nadciśnienia, mają charakter arbitralny i nie są powszechnie uznawane. W opinii autora stanowią one dobrą podstawę kwalifikacyjną do terapii farmakologicznej. Należy dodać, że brak jest ścisłej współzależności między stadiami a postaciami klinicznymi nadciśnienia. Dlatego też zachodzi potrzeba oddzielnego określenia stopnia uszkodzenia poszczególnych narządów, jako następstwa nadciśnienia tętniczego, oraz postaci klinicznych.
Na ogół uważa się, że wskazaniem do leczenia farmakologicznego są:
l) nadciśnienie tętnicze ciężkie, 2) nadciśnienie tętnicze umiarkowane, 3) nadciśnienie tętnicze łagodne u chorych wykazujących cechy stadium II lub bez cech stadium II, lecz obciążonych następującymi czynnikami ryzyka dla układu krążenia: otyłością, hiperglikemią, hiperlipidemią, hiperurykemią, nikotynizmem oraz dziedzicznym występowaniem nadciśnienia. Chorzy z nadciśnieniem granicznym lub łagodnym, z brakiem cech stadium II lub wyżej wymienionych czynników ryzyka, nie wymagają leczenia farmakologicznego. Wymienione wskazania dotyczą chorych do 60 rż. U chorych powyżej 60 rż. wskazaniami do leczenia farmakologicznego są: l) nadciśnienie skurczowe powyżej 25,3 kPa (=190 mm Hg) i rozkurczowe powyżej 14,6 kPa (=110 mm Hg), nawet jeżeli nie występują cechy stadium II lub III lub wymienione wyżej czynniki ryzyka, 2) nadciśnienie skurczowe powyżej 21,3 kPa (= 160 mm Hg), lecz mniejsze od 25,3 kPa (=190 mm Hg) lub rozkurczowe powyżej 12,6 kPa (=95 mm Hg), lecz mniejsze od 14,6 kPa (=110 mm Hg), jeśli występują cechy nadciśnienia stadium II lub III lub czynniki ryzyka wymienione wyżej oraz 3) jeżeli chory był leczony na
nadciśnienie tętnicze przed 60 rż.
Chorym z nadciśnieniem granicznym lub łagodnym nie wykazującym cech uszkodzenia mózgu, naczyń siatkówki, serca, nerek lub naczyń obwodowych i nie obciążonych czynnikami ryzyka dla układu krążenia należy zalecać przede wszystkim leczenie uspokajające, dietetyczne (ograniczenie podaży soli) oraz postępowanie ogólne (unikanie ciężkiej pracy fizycznej, stresów psychicznych,
239
uregulowanie godzin pracy, odpoczynku i snu itd.). Dopiero przy nieskuteczności takiego postępowania należy sięgnąć do farmakologicznego leczenia przeciwnad-ciśnieniowego.
5.3. PATOFIZ J O LOGICZNE PRZESŁANKI RACJONALNEJ TERAPII PRZECIWNADCIŚNIENIOWEJ
Ostatnimi i najważniejszymi ogniwami w łańcuchu patogenetycznym prowadzącym do nadciśnienia tętniczego są hiperwolemia i (lub) zwiększenie oporu naczyń krwionośnych. Hiperwolemia może być wynikiem zwiększenia objętości wyrzutowej serca oraz nadmiernego zatrzymywania w organizmie jonów sodowych i wody. Zwiększenie oporu naczyń krwionośnych może być uwarunkowane:
a) nadmierną aktywnością układu współczulnego (sympatycznego), b) zwiększeniem stężeń związków wazopresyjnych (angiotensyny II, III lub wazopresyjnie działających amin katecholowych) lub c) zmniejszeniem stężeń substancji rozszerzających naczynia krwionośne (ANP, prostaglandyny PGI^ i PG-A, oraz kinin w wyniku zmniejszonęj aktywności układu kalikreinowo-kininowego), d) nadwrażliwością mięśni gładkich naczyń krwionośnych na endogenne związki wazopresyjne, e) przerostem mięśni gładkich lub obrzękiem śródbłonka letniczek, f) zmniejszeniem elastyczności naczyń krwionośnych lub g) współistnieniem czynników wymienionych w punktach a-f. Leczenie nadciśnienia tętniczego musi więc polegać na zmniejszeniu objętości naczyń i zwężeniu naczyń krwionośnych.
Zmniejszenie objętości naczyń można uzyskać za pomocą leków moczopędnych lub zmniejszających objętość wyrzutową serca (np. leki blokujące zakończenia p-adrenergiczne), natomiast zmniejszenie zwężenia naczyń (wazokonstrykcji) blokadą układu adrenergicznego (na poziomie ośrodkowego układu nerwowego, zwojów współczulnych lub zakończeń adrenergicznych) lub stosowaniem leków bezpośrednio działających na mięśnie gładkie naczyń (vasodi/atantia, antagoniści wapnia, inhibitory konwertazy angiotensyny I).
5.4. UWAGI OGÓLNE O DOBORZE LEKÓW PRZECIWNADCIŚNIENIOWYCH
O doborze i dawce leków przeciwnadciśnieniowych (hipotensyjnych) decydują następujące czynniki:
1) mechanizm działania leku,
2) etiologia nadciśnienia tętniczego,
3) postać kliniczna, czyli stopień ciężkości nadciśnienia tętniczego,
4) rodzaj i stopień zaawansowania powikłań naczyniowych i narządowych.
5) stopień wydolności nerek,
6) stan czynności miąższu wątrobowego.
7) obecność zaburzeń metabolicznych,
8) tolerancja leku przez chorego,
9) wiek chorego.
240

l ^ 1'armakotogKi

W tabeli 5.1 przedstawiono czynniki wpływające na wybór pierwszego leku przeciwnadciśnieniowego, zaś w tabeli 5.2 choroby towarzyszące nadciśnieniu tętniczemu, wpływające na wybór leków hipotensyjnych.
Tabela 5.2. Wpływ chorób towarzyszących nadciśnieniu tętniczemu na wybór leków hipotensyjnych

Znajomość mechanizmu działania poszczególnych leków hipotensyjnych pozwala uzyskać maksymalny skutek leczniczy przy jednocześnie najmniejszym obciążeniu chorego. Przy doborze leków hipotensyjnych należy pamiętać o następujących zasadach:
1. Do stosowania jednego leku nadają się tylko leki moczopędne, leki blokujące zakończenia p-adrenergiczne, antagoniści wapnia oraz inhibitory konwertazy angiotensyny I.
2. Stosowanie leków sympatykolitycznych innych niż leki blokujące zakończenia p-adrenergiczne oraz leków działających na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych wymaga równoczesnego podawania leków moczopędnych. Jest to uwarunkowane tym, że leki rozszerzające naczynia krwionośne i leki sympatykolitycz-ne (z wyjątkiem leków blokujących zakończenia p-adrenergiczne) powodują retencję jonów sodowych i wody i mogą być przyczyną wystąpienia obrzęków.
3. W leczeniu złożonym nie należy stosować leków mających identyczny lub podobny punkt uchwytu farmakologicznego. Nie należy np. stosować równocześnie 2 leków blokujących zakończenia p-adrenergiczne lub 2 leków sympatykolitycznych hamujących magazynowanie noradrenaliny lub wypłukujących ją z zakończeń adrenergicznych (np. guanetydyny razem z betanidyną), albo 2 leków rozszerzających naczynia krwionośne (np. dihydralazyny z minoksydylem). Można natomiast kojarzyć 2 leki sympatykolityczne, wykazujące odmienne punkty uchwytu farmakologicznego, np. propranolol z prazosyną lub klonidynę z guane-tydyną.
4. Pełne działanie hipotensyjne po wielu lekach występuje dopiero po kilku dniach, a czasem dopiero po 1-2 tygodniach. Dlatego też nie należy zbyt
243
pochopnie zmieniać leków już po kilku dniach ich stosowania, przyjmując, że są one nieskuteczne. Nieczęsto "opor"ość" na stosowane leki hipotensyjne jest spowodowana niezażywaniem tych leków, nieprzestrzeganiem diety małosolnej przez chorego, lub też retencją wody i Jonów sodowych powstałą przez stosowanie leków sympatykolitycznych lub lelków działających rozszerzające na mięśnie gładkie naczyń bez leków moczopędnych (w tym ostatnim przypadku mówimy o tzw. oporności rzekomej).
Znaczenie przyczyny nadciśnienia dla właściwego doboru leków hipotensyjnych nie wymaga większego komentarza, ^losowanie leków moczopędnych o działaniu przeciwkaliuretycznym u chorych ? hiperaldosteronizmem pierwotnym (aldo-steronomd) lub u chorych z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym jest następstwem znajomości patogenezy tego schorzenia.
Ciężkość nadciśnienia tętniczego (niezależnie od etiologii) jest najważniejszym czynnikiem decydującym o stopniu sztuczności stosowanego leczenia hipotensyj-nego. Im cięższe jest nadciśnienie, tym intensywniejsze musi być jego leczenie (p. rozdz. 5.5).
Rodzaj i stopień zaawansowania powikłań naczyniowych u chorych na nadciśnienie tętnicze ma duży wpływ "a wybór leku i intensywność stosowanego leczenia hipotensyjnego. Im pardziej zaawansowane są zmiany stward-nieniowe naczyń, tym mniejsza jest skuteczność hipotensyjna leków sympatykolitycznych. Równocześnie zwiększa się skuteczność hipotensyjna leków moczopędnych. Ponadto u chorych z zaawansowanymi zmianami miażdżycowymi naczyń przeciwwskazane jest intensywne leczenie hipotensyjne ze względu na możliwość występowania zmian zakrzepowych. Również stopień uszkodzenia mięśnia sercowego jest walnym czynnikiem wpływającym na wybór leku hipotensyjnego (w blokach A-V i niewydolności mięśnia sercowego podawanie leków blokujących zakończenia p-adrenergiczne jest przeciwwskazane).
Stopień wydolności nerek jest głównym czynnikiem decydującym o dawce większości stosowanych leków hipotensyjnych. Jest to uwarunkowane 2 czynnikami: l) większość leków wydala s.i? Przez nerki (w niewydolności nerek łatwo może dojść do objawów przedawkowania) oraz 2) mocznica zmienia skuteczność hipotensyjna niektórych leków (p. rozdz. 5.9).
Wątroba jest najważniejszym narządem, w którym zachodzi biodegradacja i (lub) bioaktywacja większości leków'- Uszkodzenie czynności wątroby może stać się przyczyną objawów nietolerancji hib toksyczności leków. Ponadto niektóre leki hipotensyjne mogą uszkodzić uprzednio zdrowy miąższ wątroby, co przesądza o niemożliwości ich dalszego stosowa"1'1-
Wśród zaburzeń metabolicznych, które wpływają na dobór leków hipotensyjnych, należy wymienić cukrzycę Jawną lub utajoną, hiperlipidemię, hiper-urykemię, hipokalemię oraz hiperkalcemię. I tak u chorych z objawami nietolerancji węglowodanowej i (lub) h.iperurykemią stosowanie diuretyków wymaga stałego monitorowania. W ra?ie występowania u chorych na nadciśnienie tętnicze hipokalemii wskazane Jest stosowanie diuretyków o działaniu przeciwkaliuretycznym, zaś u chorych z hiperkalcemią diuretyków pętlo-wych (przeciwwskazane są diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne).
244
W przewlekłej terapii przeciwnadciśnieniowej istotny wpływ na wybór stosowanego leku ma tolerancja leku przez chorego. W tym zakresie istnieją znaczne różnice pomiędzy poszczególnymi chorymi, uwarunkowane być może genetycznymi różnicami biotransformacji i biodegradacji leków przeciwnadciśnieniowych.
Wiek, jako czynnik wpływający na wybór i dawkowanie leków hipotensyjnych, omówiono w rozdz. 5.6.
5.5. ZALEŻNOŚĆ RODZAJU DŁUGOTRWAŁEGO LECZENIA FARMAKOLOGICZNEGO OD STOPNIA CIĘŻKOŚCI ISTNIEJĄCEGO NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO
Leczenie każdej postaci klinicznej nadciśnienia tętniczego należy rozpocząć od leczenia dietetycznego (ograniczenie soli w diecie), uregulowania trybu życia (aktywności psychicznej i fizycznej, snu), likwidacji czynników stresotwórczych oraz od zwalczania czynników ryzyka układu krążenia, tj. hiperlipidemii, hiper-urykemii, otyłości, nadużywania alkoholu i nikotynizmu. Dopiero potem należy rozważyć potrzebę leczenia farmakologicznego.
Rodzaj ingerencji farmakologicznej należy uzależnić od ciężkości istniejącego nadciśnienia. Przy ustaleniu rodzaju stosowanych leków hipotensyjnych zaleca się przestrzeganie pewnych podstawowych zasad przedstawionych w tab. 5.3. Poza tym zaleca się postępowanie lecznicze zgodnie z algorytmem przedstawionym na ryć. 5.1.
Tabela 5.3. Leczenie przeciwnadciśnieniowe chorych z GF"R 30 ml/min

245

* Efekt oznacza uzyskanie docelowych wartości ciśnienia krwi albo postęp w tym kierunku
Ryć. 5.1. Algorytm leczenia nadciśnienia tętniczego (wg 1NCV, 1992).
W leczeniu nadciśnienia tętniczego nie stosuje się już tzw. stopniowanej ingerencji farmakologicznej. Nie uwzględniała ona patofizjologii nadciśnienia tętniczego, współwystępujących z nim chorób oraz zaburzeń metabolicznych, pici ani wieku chorych. Racjonalna terapia przeciwnadciśnieniowa powinna być indywidualizowana, uwzględniając wiek, płeć, profil hemodynamiczny (hiper-wolemia, hipowolemia) i hormonalny chorego (aktywność układu renina-angio-tensyna-aldosteron i układu adrenergicznego), stopień wydolności wydalniczej nerek, choroby towarzyszące nadciśnieniu tętniczemu oraz występowanie niektórych zaburzeń metabolicznych (hiperglikemii, hiperlipemii, hiper- lub hipo-kalemii, hiperurykemii).
246
Jeden lek należy stosować tylko u chorych z nadciśnieniem łagodnym lub umiarkowanym (ciśnienie rozkurczowe mniejsze od 15,3 kPa =115 mm Hg). Do tego celu nadają się jedynie leki moczopędne, leki p-adrenolityczne, antagoniści wapnia lub inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę. Dotychczas nie rozstrzygnięto jednoznacznie, który z wymienionych rodzajów leków ma być lekiem stosowanym w pierwszej kolejności (tab. 5.1 i 5.2).
Ze względu na dużą liczbę dostępnych leków moczopędnych i (3-adrenolitycz-nych należy podjąć decyzję odnośnie do rodzaju preparatu, który ma być stosowany. Dotychczas nie udowodniono jednoznacznie przewagi któregoś z leków p-adrenolitycznych nad pozostałymi pod warunkiem, że ich dawkowanie jest właściwe. Jednak rodzaj występujących objawów działania niepożądanego może skłonić lekarza do zmiany jednego leku z tej grupy na drugi. I tak po stosowaniu pindololu lub innych leków wykazujących dużą aktywność sympatykomimetycz-ną mogą wystąpić takie objawy, jak przyspieszenie rytmu serca, poty, drżenie rąk, a nawet paradoksalne podwyższenie ciśnienia, nakazujące zmianę leku na inny, pozbawiony własnej aktywności sympatykomimetycznej (np. propranolol, ateno-lol). Lipofilowe leki p-adrenolityczne (np. propranolol) wywołują stany depresji, bezsenność i koszmarne sny, zmuszając tym samym lekarza do zmiany leku na hydrofilowy (np. atenolol). Leki blokujące zarówno receptory pp jak i p^ (niewybiórcze leki p-adrenolityczne), nie wykazujące własnej aktywności sympatykomimetycznej (np. propranolol), mogą być przyczyną wystąpienia nadmiernego rzadkoskurczu lub skurczów naczyniowych (angiospasmus). W takim przypadku zachodzi potrzeba zmiany leku na inny, wykazujący własną aktywność sympatykomimetyczną (pindolol). W końcu pojawienie się skurczu oskrzeli [hronchospasmus) po stosowaniu propranololu nakazuje zmianę tego leku na działający bardziej wybiórczo na serce (czyli na receptory p^).
O doborze leku moczopędnego decydują głównie 4 czynniki: a) stopień wydolności nerek, b) stan gospodarki potasowej, c) stan gospodarki węglowodanowej i d) stan gospodarki purynowej chorego.
U chorych wykazujących upośledzoną czynność wydalniczą nerek należy stosować leki moczopędne pętlowe. U wszystkich innych chorych lekami moczopędnymi z wyboru są leki tiazydowe i tiazydopochodne. W przypadku hipokalemii, zwłaszcza u chorych, u których stosuje się glikozydy naparstnicy, zachodzi potrzeba podawania leków moczopędnych o działaniu przeciwkaliuretycznym, lub też tiazydowych lub tiazydopochodnych w skojarzeniu z odpowiednimi dawkami chlorku potasowego. U chorych na cukrzycę lub wykazujących objawy nietolerancji węglowodanowej należy unikać leków moczopędnych tiazydowych. W końcu w przypadku znacznej hiperurykemii stosowanie leków moczopędnych musi być skojarzone z allopurynolem lub należy podawać kwas tienylowy.
W przypadku nieskuteczności monoterapii przeciwnadciśnieniowej należy rozpocząć leczenie, podając lek moczopędny razem z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (kaptopryl, enalapryl), lekami sympatykolitycznymi (pro-pranololem. metyldopą lub prazosyną). antagonistami wapnia (nifedypiną, wera-pamilem), lub też działającymi na mięśnie gładkie naczyń {vasodilatantia). W tabeli 3.3 podano różne sposoby łączenia 2 leków przeciwnadciśnieniowych stosowanych w leczeniu nadciśnienia II stadium.
247
Najczęściej stosuje się leki moczopędne razem z lekami sympatykolitycznymi lub też działającymi na mięśnie gładkie naczyń. W przypadku nietolerancji lub istnienia przeciwwskazań do stosowania leków sympatykolitycznych (zwłaszcza leków p-adrenolitycznych) względnie działających rozszerzająco na naczynia, te ostatnie są zastępowane antagonistami wapnia lub inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę. Obserwacje kliniczne ostatnich lat wydają się dowodzić istotnej przewagi takiego łączenia nad skojarzonym leczeniem lekami moczopędnymi z sympatykolitycznymi, względnie lekami działającymi bezpośrednio na miocyty naczyń krwionośnych. Przewaga ta polega na większej skuteczności hipotensyjnej, większej tolerancji oraz rzadszym występowaniu objawów niepożądanego działania skojarzonego leczenia diuretykami z antagonistami wapnia względnie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę.
W przypadku nadciśnienia ciężkiego zachodzi potrzeba równoczesnego stosowania 3 leków hipotensyjnych, tj. leku moczopędnego, leku sympatykolitycznego i leku rozszerzającego naczynia krwionośne lub leku moczopędnego i leków sympatykolitycznych wykazujących różne mechanizmy działania (p. tab. 5.3).
LJ chorych z nadciśnieniem złośliwym dołącza się do leczenia, stosowanego u chorych z nadciśnieniem ciężkim, guanetydynę lub betanidynę. Alternatywne leczenie tej postaci nadciśnienia polega na zastąpieniu leku sympatykolitycznego, stosowanego w nadciśnieniu umiarkowanym, labetalolem, zaś dihydralazyny minoksydylem lub guanetydyną.
Zarówno w nadciśnieniu umiarkowanym, jak i ciężkim lub złośliwym zaleca się skojarzone leczenie diuretykami razem z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę ze względu na dużą skuteczność oraz dobrą tolerancję tej kombinacji leków. U chorych z nadciśnieniem ciężkim lub ,,złośliwym" stosowanie takiego leczenia skojarzonego wymaga szczególnego monitorowania u chorych z hipo-wolemią, ze względu na możliwość wystąpienia objawów niewydolności wydal-niczej nerek. Nie należy stosować inhibitorów konwertazy angiotensyny I razem z lekami P-adrenolitycznymi u chorych z zaawansowaną niewydolnością nerek ze względu na możliwość wystąpienia gwałtownych spadków ciśnienia tętniczego i hiperkalemii. Ścisłego nadzoru klinicznego wymagają chorzy leczeni lekami blokującymi kanały wapniowe w skojarzeniu z lekami P-adrenolitycznymi ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich zaburzeń chrono- i dromotropizmu w układzie bodźcotwórczym serca.
LECZEMIE MADCIŚNIEIMIA TĘTNICZEGO W STARSZYM WIEKU
Wskazania do leczenia farmakologicznego u chorych powyżej 60 rż. przedstawiono w rozdz. 5.2. Należy pamiętać o nierzadko występującej dysproporcji między wiekiem kalendarzowym a biologicznym chorego. Im bardziej zaawansowane są zmiany miażdżycowe naczyń, tym ostrożniejsze musi być leczenie hipotensyjne.
Zasady postępowania niefarmakologicznego w leczeniu nadciśnienia tętniczego u osób w wieku podeszłym są podobne do postępowania u osób młodych
248
(ograniczenia energetyczne pokarmów u osób otyłych, zwalczanie nikotynizmu, ograniczenie spożycia alkoholu, zwiększenie aktywności fizycznej, dostateczna podaż w diecie soli wapnia, magnezu i potasu, umiarkowane ograniczenie podaży sodu). Należy jednak pamiętać o częstszym występowaniu u chorych w podeszłym wieku hipoaldosteronizmu hiporeninowego i upośledzonego zatrzymywania Na"^. Przy leczeniu farmakologicznym należy przestrzegać następujących zasad:
a) obniżanie ciśnienia tętniczego powinno być bardzo powolne, stosując małe
dawki leków hipotensyjnych,
b) należy dążyć do monoterapii, unikając leków sympatykolitycznych wywołujących hipotonię ortostatyczną (sympatykolityki zwojowe) oraz depresję,
c) chorzy wymagają częstego pomiaru ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej oraz częstego monitorowania biochemicznego (oznaczanie stężenia w surowicy krwi Na'1, K^, Cl", Ca2^ Mg24, cholesterolu, triglicery-dów, glukozy, kwasu moczowego, kreatyniny),
d) należy unikać stosowania leków hipotensyjnych mogących nasilać występujące w starszym wieku anomalie metaboliczne o działaniu aterogennym (hiperlipemia, hiperglikemia, hiperurykemia).
Lekami hipotensyjnymi z wyboru u osób starszych są inhibitory kanałów wapniowych oraz konwertazy angiotensyny I stosowane w monoterapii lub w skojarzeniu z małymi dawkami diuretyków tiazydowych lub tiazydopodobnych. To oczywiście nie wyklucza możliwości stosowania, w razie konieczności, takich leków, jak metyldopa, klonidyna, prazosyna lub hydralazyna. Należy ponownie podkreślić, że na początku leczenia hipotensyjnego u osób w podeszłym wieku należy stosować najmniejsze, leczniczo jeszcze skuteczne, dawki leków przeciw-nadciśnieniowych.
5.7. LECZENIE HIPOTENSYJNE KOBIET W CIĄŻY
Jako nadciśnienie tętnicze u kobiet w ciąży określa się ciśnienie skurczowe > 18,7 kPa (140 mm Hg) lub ciśnienie rozkurczowe ^ 12,0 kPa (90 mm Hg) wówczas, gdy nieznane jest ciśnienie tętnicze przed ciążą lub wzrost ciśnienia skurczowego o 4 kPa (30 mm Hg) względnie rozkurczowego o ^2 kPa (15 mm Hg) w porównaniu do wartości stwierdzonych przed ciążą. Podczas prawidłowej ciąży ciśnienie rozkurczowe jest o 0,93-1,33 kPa (7-10 mm Hg) niższe niż u kobiet nieciężarnych w takim samym wieku. Wyróżnia się następujące postacie nadciśnienia tętniczego u kobiet w ciąży:
1. Nadciśnienie tętnicze związane (swoiste) z ciążą:
a) przebiegające z białkomoczem (mówimy wówczas o pierwotnym lub wtórnym zatruciu ciążowym, synonimami są preeklampsja lub gestoza),
b) bez białkomoczu (= nadciśnienie ciążowe).
2. Nadciśnienie tętnicze nie związane i niezależne od ciąży (nieswoiste dla
ciąży):
a) przebiegające z białkomoczem (nadciśnienie nerkowopochodne),
b) bez białkomoczu (nadciśnienie samoistne endokrynne lub o innej określonej przyczynie).
249
Nadciśnienie tętnicze ciążowe przebiegające bez białkomoczu ma charakter przejściowy (występuje w 3 trymestrze ciąży i wygasa samoistnie po rozwiązaniu ciąży) i zwykle nie ma wpływu ani na przebieg ciąży, ani na rozwój płodu. Wymaga ono jedynie leczenia niefarmakologicznego (p. wyżej).
Kobiety w ciąży z objawami pierwotnego lub wtórnego zatrucia ciążowego wymagają leczenia spoczynkowego (leżenie na lewym boku), dietetycznego (nie należy stosować diety mało- lub bezsolnej ze względu na możliwość pogłębienia hipoperfuzji łożyska) i farmakologicznego.
Leczenie farmakologiczne polega na podawaniu małych dawek kwasu acetylosalicylowego (50-150 mg/24 h) oraz stosowaniu metyldopy (250-2000 mg/24 h), wybiórczych leków p-adrenolitycznych (atenolol, do 100 mg/24 h, metoprolol do 200 mg/24 h, acebutolol do 400 mg/24 h), dihydralazyny (20-50 mg 2 x dziennie) lub werapamilu (40-120 mg/24 h). U takich chorych nie należy stosować rezerpiny, diitiazemu i antagonistów wapnia, pochodnych dihydropirydyny (nife-dypina, nizoldypina, nitrendypina, felodypina itd.), diuretyków i inhibitorów konwertazy angiotensyny I.
Chore z zagrażającym stanem rzucawkowym, charakteryzującym się wzrostem ciśnienia skurczowego >21,3 kPa (160 mm Hg) i rozkurczowego ^14,7 kPa (110 mm Hg), nadmiernym przyrostem masy ciała, białkomoczem $?2g/24 h, zwiększeniem kreatyninemii ^177 (imol/1, zmniejszeniem liczby płytek krwi i$100xl09/!, urykemią >300 u.mol/1, hipokalciurią <1,5 mmol/24 h, bólami w nadbrzuszu, zaburzeniami widzenia, objawami rozsianego wykrzepiania śród-naczyniowego i uszkodzenia miąższu wątrobowego wymagają natychmiastowej hospitalizacji i pozajelitowej terapii hipotensyjnej. Ta ostatnia polega na dożylnym podaniu: dihydralazyny (Nepresol) w dawce 6,25 mg lub urapidylu (Ebrantii) w dawce 12,5 mg.
Leki te można wielokrotnie powtarzać w odstępach 20-40 min.
Równocześnie poleca się domięśniowe podanie siarczanu magnezu (2-3 g) w celu zapobiegania wystąpieniu rzucawki lub alternatywnie 5-10 mg diazepamu względnie odpowiedniej dawki fenytoiny. U kobiet w ciąży opornych na hipoten-syjne leczenie dihydralazyną lub urapidylem można podać diazoksyd (Hyperstat, małe kolejne dawki po 30 mg), labetalol (50 mg dożylnie) lub antagonistów wapnia (działanie tych ostatnich wzmaga działanie jonów magnezu!!). U kobiet w ciąży z zagrażającą rzucawką lub z napadem rzucawkowym nie wolno stosować nitroprusydku sodowego! Intensywne leczenie hipotensyjne należy prowadzić do chwili rozwiązania ciąży najlepiej cięciem cesarskim. Tylko szybkie rozwiązanie ciąży może uchronić kobietę od nieodwracalnych uszkodzeń o.u.n., narządu wzroku (ślepota), nerek (martwica kory) i wątroby (rozsiana martwica). Do czasu rozwiązania ciąży należy dążyć do obniżenia ciśnienia rozkurczowego do 12-14 kPa (90-105 mm Hg).
Leczenie napadu rzucawkowego należy rozpocząć od podania dożylnego 5 -10 mg diazepamu. Leczenie hipotensyjne nie różni się od podanego przy leczeniu stanu przedrzucawkowego.
Leczenie nadciśnienia tętniczego nie związanego z ciążą polega przede wszystkim na leczeniu przyczynowym, a jeśli jest ono niemożliwe, na stosowaniu leków
250
hipotensyjnych stosowanych u chorych z gestozą. Ponadto, u takich kobiet w ciąży można również stosować doustnie klonidynę (0,5-1,0 mg 3 x dziennie), labetalol (100-200 mg/24 h) i propranolol (80-160 mg/24 h).
5.8. LECZENIE NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO U CHORYCH NA CUKRZYCĘ
U chorych na cukrzycę w wieku średnim za nadciśnienie tętnicze należy uważać ciśnienie >18,7/12 kPa (140/90 mm Hg), zaś w wieku starszym ciśnienie > 21,3/12,7 kPa (160/95 mm Hg) decyduje wiek biologiczny, a nie metrykalny. Występowanie ciśnienia tętniczego o ww. wartościach jest wskazaniem do rozpoczęcia leczenia farmakologicznego. Chociaż u chorych tych istnieje możliwość stosowania leków hipotensyjnych wszystkich 4 głównych grup (leki moczopędne, sympatykolityczne, inhibitory kanałów wapniowych, inhibitory konwertazy angiotensyny l), należy unikać leków pogłębiających występujące w cukrzycy zaburzenia gospodarki węglowodanowej i lipidowej (leki moczopędne, leki p-ad-renolityczne), purynowej (leki moczopędne) i układu autonomicznego (leki moczopędne, leki p-adrenolityczne pozbawione własnej aktywności sympatykomime-tycznej) leki te nasilają występującą u chorych na cukrzycę impotencję i skłonność do hipotensji ortostatycznej.
Lekami przeciwnadciśnieniowymi z wyboru u chorych na cukrzycę, wykazujących prawidłową czynność wydalniczą nerek, są inhibitory konwertazy angiotensyny I (ACE-I) oraz antagoniści wapnia. Wymienione leki pozbawione są niepożądanych działań metabolicznych (nie pogarszają gospodarki węglowodanowej, lipidowej i purynowej, natomiast poprawiają wrażliwość tkanek na insulinę), hamują progresję nefropatii cukrzycowej oraz zmniejszają przerost mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń. U chorych z rozpoczynającą się niewydolnością nerek stosowanie ACE-I musi być intensywnie monitorowane ze względu na możliwość wystąpienia hiperkaliemii. U chorych na cukrzycę stwierdza się bowiem dużą częstość hipoaldosteronizmu hiporeninowego. Nie należy więc kojarzyć ACE-I z lekami przeciwkaliuretycznymi (spironolaktony, triamteren, amiloryd) ani też lekami p-adrenolitycznymi (te ostatnie upośledzają napływ
K-^do komórek).
W razie kardiologicznych wskazań do stosowania leków p-adrenolitycznych należy preferować preparaty działające kardiowybiórczo (atenolol, metoprolol, acebutolol), pamiętając o tym, że mogą one maskować objawy hipoglikemii i nasilać nietolerancję węglowodanów, hiperlipemię i objawy mikroangiopatii
(chromanie przestankowe).
Diuretyki należy stosować tylko u chorych na cukrzycę wykazujących obrzęki niepodatne na leczenie dietetyczne. Przy stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie potasu w osoczu krwi.
Wśród innych leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę wymienić należy prazosynę i urapidii (nie wykazują niepożądanych efektów metabolicznych). W razie stosowania minoksydiiu lub dihydralazyny należy równocześnie stosować diuretyki (pierwsze dwa leki powodują retencję
251
sodu i wody). Uwzględniając częste występowanie u chorych na długotrwałą cukrzycę neuropatii układu wegetatywnego, nie należy u nich stosować klonidyny, metyldopy lub innych sympatykolityków wywołujących hipotensję ortostatyczną.
LECZENIE NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO W CHOROBACH NEREK
Praktycznie każda choroba nerek może być przyczyną lub ważnym ogniwem w powstawaniu nadciśnienia tętniczego. Z jednej strony choroby nerek (glomeru-lopatie pierwotne lub wtórne, zwyrodnienie torbielowate nerek, nefropatie uwarunkowane metabolicznie, pierwotne nefropatie kanalikowo-śródmiąższowe, choroby naczyń nerkowych pierwotne i wtórne, jednostronne choroby nerek, nowotwór, hipoplazja nerki, reninoma, nerka refluksowa) mogą być przyczyną nadciśnienia tętniczego, z drugiej zaś nerki są docelowym narządem uszkadzanym przez przewlekłe nadciśnienie. W obu przypadkach intensywne leczenie nadciśnienia tętniczego jest czynnikiem zwalniającym progresję istniejącej nefropatii.
LECZENIE NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO U CHORYCH Z CHOROBAMI MIĄŻSZU NERKOWEGO
U większości chorych z chorobami miąższu nerkowego nadciśnienie jest następstwem zarówno nadmiernej retencji Na^ jak i zwiększonego oporu letniczek przedwłosowatych. U niektórych z tych chorych nadmierne zwężenie naczyń zależy od krążącego układu renina-angiotensyna (RA) lub lokalnych parakrynnie lub autokrynnie działających układów RA, u innych natomiast jest spowodowane aktywacją układu adrenergicznego, wzmożonym wydzielaniem endoteliny i trom-boksanów, lub też zmniejszeniem biosyntezy rozkurczowo działających prosta-
glandyn, kinin lub tlenku azotu (śródbłonkowego czynnika rozkurczającego EDRF).
Z powyższych rozważań nad patogenetycznymi przyczynami nadciśnienia nerkowopochodnego wynika, że leczenie przeciwnadciśnieniowe będzie polegało na zwalczaniu hiperwolemh (poprzez ograniczenie podaży Na4' lub stosowanie diuretyków) oraz nadmiernego zwężenia naczyń (stosowanie leków p-adrenolity-cznych lub działających rozkurczowo na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych).
Podobnie jak u chorych na nadciśnienie tętnicze i ze sprawną czynnością wy-dalniczą nerek, tak i u chorych z nadciśnieniem nerkowopochodnym leczenie należy rozpocząć od metod niefarmakologicznych, tzn.: ograniczenia podaży chlorku sodowego do 80-90 mmol/24 h, zwalczania otyłości, palenia tytoniu, nadużywania alkoholu, hiperlipemii, hiperglikemii, hiperurykemii i niedoboru elektrolitów (magnezu, potasu) oraz zalecanie umiarkowanych ćwiczeń izotonicznych.
Dobór leków przeciwnadciśnieniowych. Celem leczenia farmakologicznego jest obniżenie ciśnienia tętniczego do wartości < 18,7/12 kPa (140/90 mm Hg). Do tego celu należy dążyć stosując najpierw monoterapię, a dopiero potem, w razie jej nieskuteczności, leczenie złożone (p. rozdz. 5.4). Najczęściej stosowanymi lekami
252
są leki moczopędne, p-adrenolityczne, antagoniści wapnia i inhibitory konwertazy
angiotensyny I.
U chorych z kreatyninemią większą od 176 u.mol/1 nie należy stosować diuretyków tiazydowych i należy je zastąpić pętlowymi lekami moczopędnymi. Ze względu na możliwość wystąpienia hiperkalemii stosowanie diuretyków przeciw-kaliurelycznych jest przeciwwskazane u chorych z GFR s$40 ml/min.
Dawkowanie leków (3-adrenolitycznych wydalanych głównie z moczem (acebu-tolol, atenolol, nadolol, sotalol w mniejszym stopniu również pindolol) musi być dostosowane do stopnia niewydolności nerek. Zmniejszenie dawki nie jest potrzebne przy stosowaniu aiprenololu, metoprololu, propranololu i oksprenololu.
Dawkowanie antagonistów wapnia u chorych z niewydolnością nerek jest takie same, jak u osób ze zdrowymi nerkami.
Inhibitory konwertazy angiotensyny I są szeroko stosowane u chorych na nerki nie wykazujących retencji związków azotowych. U chorych z upośledzoną czynnością wydalniczą nerek zachodzi konieczność ciągłego monitorowania kale-mii. Stosowanie tej grupy leków przeciwnadciśnieniowych wymaga intensywnego monitorowania kreatyninemii, kalemii i proteinurii, zwłaszcza w pierwszych 3 tygodniach stosowania, ze względu na możliwość wystąpienia ostrej niewydolności nerek (szczególnie u chorych równocześnie leczonych diuretykami lub wykazujących zwężenie tętnic nerkowych).
Leczenie nadciśnienia w zależności od stopnia niewydolności wydalniczej nerek. Dietetyczne oraz farmakologiczne leczenie chorych na nerki prowadzi się równocześnie i dostosowuje do stopnia niewydolności nerek oraz ciężkości nadciśnienia. Należy dążyć do obniżenia ciśnienia do 21,3-24 kPa (160 180 mm Hg) jego wartości skurczowej oraz 12-13,3 kPa (90-100 mm Hg) wartości rozkurczowej. Ciśnienie wyższe od wymienionych wartości wpływa szkodliwie na resztkową czynność nerek. Szczególnie niebezpieczne jest gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego, prowadzące do nagłej hipoperfuzji nerek i pogorszenia ich czynności wydalniczej. Pogorszenie to może mieć charakter nieodwracalny! Dlatego też obowiązuje zasada stopniowego zwiększania dawek, stosownie do reakcji chorego na podawane leki oraz do stopnia upośledzenia czynności wydalniczej nerek.
Nadciśnienie nerkowopochodne przy GFR ponad 30 ml/min. LJ chorych z GFR >30 ml/min należy stosować monoterapię przeciwnadciś-nieniową. Przy wyborze leku należy uwzględnić czynniki wymienione w tab. 5.1, 5.2, 5.3. Jeżeli kilkudniowe stosowanie leku nie wywołuje zamierzonego spadku ciśnienia tętniczego, należy dawkę leku zwiększyć do poziomu górnej dawki leczniczej (upewniając się uprzednio, że chory podporządkowuje się zaleceniom dietetycznym i farmakologicznym).
Jeżeli pomimo takiego postępowania spadek ciśnienia jest niedostateczny, należy przejść do terapii dwoma lekami przeciwnadciśnieniowymi (p. tab. 5.3). Leczenie to polega na równoczesnym stosowaniu leku moczopędnego z lekiem P-adrenolitycznym lub antagonistą wapnia, lub inhibitorem enzymu konwertującego, lub lekiem a-adrenolitycznym. Jeżeli pomimo podawania diuretyku i maksymalnie dopuszczalnych dawek drugiego leku nie uzyskuje się zamierzonego spadku ciśnienia tętniczego, należy rozpocząć alternatywne leczenie dwoma lekami przeciwnadciśnieniowymi. Polega ono na równoczesnym stosowaniu an-
253
tagonisty wapnia z lekiem p-adrenolitycznym lub inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (tab. 5.3). Przechodzenie na alternatywne leczenie dwoma lekami nie powinno mieć miejsca przed upływem 2 tygodni stosowania diuretyku z jednym z ww. leków.
Rola stymulatorów syntezy prostacykliny (cykletaniny) oraz antagonistów receptorów serotoninowych (ketanseryny) w leczeniu nadciśnienia tętniczego u chorych na nerki nie została ostatecznie określona.
Brak skuteczności lub uzyskanie niepełnego skutku przeciwnadciśnieniowego przy użyciu wymienionych leków zmusza do stosowania diuretyku z jednym lekiem adrenolitycznym oraz minoksydylem lub labetalolem.
Niewystąpienie spodziewanego spadku ciśnienia tętniczego, mimo użycia powyższych sposobów postępowania, najczęściej jest spowodowane przyjmowaniem przez chorego nadmiernej ilości Na4^ w diecie. Jeśli pomimo ograniczenia zawartości Na4^ w diecie oraz intensywnego leczenia farmakologicznego, nie uzyskuje się spodziewanego spadku ciśnienia tętniczego, to należy przypuszczać, że ma ono charakter złośliwy. Rozpoznanie takie uzasadnia obecność cech encefalopatii nadciśnieniowej, retinopatii 111� i IV", szybko postępującej niewydolności wydalniczej nerek oraz niewydolności krążenia. Za takim rozpoznaniem przemawia również duża aktywność reninowa w osoczu. Brak skutku leczniczego po intensywnym leczeniu przeciwnadciśnieniowym oraz obecność cech nadciśnienia złośliwego może być wskazaniem do wykonania nefrektomii chirurgicznej lub farmakologicznej (wstrzyknięcie żelatyny do tętnic nerkowych).
Nadciśnienie nerkowopochodne przy GFR wynoszącym 5-30 ml/min. Leczenie to różni się od leczenia stosowanego u chorych z GFR ponad 30 ml/min tylko rodzajem diuretyku. LJ chorych ze znacznie ograniczonym przesączaniem kłębuszkowym należy stosować diuretyki pętlowe (w tym głównie furosemid) lub metolazon, pozostałe bowiem leki moczopędne są nieskuteczne. Poszczególne stopnie leczenia przeciwnadciśnieniowego u tych chorych nie różnią się poza tym od podanych dla chorych z GFR ponad 30 ml/min.
Nadciśnienie u chorych z GFR poniżej 5 ml/min lub u chorych dializowanych. U nie dializowanych chorych wykazujących GFR poniżej 5 ml/min nie należy najlepiej stosować żadnego farmakologicznego leczenia przeciwnadciśnieniowego, każdy bowiem spadek ciśnienia tętniczego wywołuje raptowne pogorszenie istniejącej niewydolności wydalniczej nerek.
U chorych dializowanych samo ograniczenie Na4^ w diecie, stosowanie odpowiedniego stężenia Na+ w płynie dializacyjnym oraz ultrafiltracji w czasie dializy umożliwiają normalizację ciśnienia tętniczego lub jego spadek do wartości nie grożących powikłaniami naczyniowymi u prawie 75% chorych. U pozostałych chorych zachodzi potrzeba dodatkowego farmakologicznego leczenia przeciwnadciśnieniowego, np. przy użyciu leku adrenolitycznego (propranolol, pindolol lub metyldopa). W razie jego nieskuteczności należy dodać dihydralazynę lub prazo-synę. Przy kolejnym braku skutku dodaje się klonidynę, nifedypinę lub guanetydy-nę. Gdy i tym razem nie uzyska się działania przeciwnadciśnieniowego, należy zdecydować się na stosowanie propranololu z metyldopa i minoksydylem lub z guanetydyną.
254
U chorych z nadciśnieniem zależnym od reniny lekiem z wyboru może się okazać inhibitor konwertazy angiotensyny I i podawany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Stosowanie inhibitora konwertazy, szczególnie w skojarzonym leczeniu z lekami sympatykolitycznymi, wymaga stałego monitorowania kaliemii (może wystąpić hiperkaliemia).
W razie nadmiernego odwodnienia w czasie dializoterapii u niektórych chorych może się rozwinąć tzw. nadciśnienie hipowolemiczne, spowodowane nadmierną aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron. U tych chorych samo wyrównanie zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej powoduje normalizację lub znaczny spadek ciśnienia tętniczego.
Przełomy nadciśnieniowe u chorych z nadciśnieniem nerkowo-pochodnym. Leczenie to nie różni się od leczenia stosowanego u chorych z innymi postaciami nadciśnienia tętniczego. Lekami z wyboru są: nitrogliceryna, nifedypina, diazoksyd, urapidyl lub nitroprusydek sodu oraz leki moczopędne (furosemid przy GFR > 5 ml/min) i adrenolityczne (propranolol, ganglioplegica, fentolamina, rezerpina, metyldopa) podane dożylnie (!). U chorych z GFR poniżej 5 ml/min, oprócz ww. leczenia farmakologicznego, stosuje się ultrafiltrację w czasie hemodializy lub hemofiltrację. Równocześnie podaje się odpowiednie leki nasercowe. Należy pamiętać o tym, że nagłe znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego u chorych z uszkodzonym miąższem nerkowym może nieodwracalnie pogłębić niewydolność nerek.
5.9.2. LECZENIE FARMAKOLOGICZNE NADCIŚNIENIA NACZYNIOWO-NERKOWEGO
Leczeniem z wyboru nadciśnienia naczyniowo-nerkowego jest chirurgiczne leczenie niedokrwienia nerek. W przypadku niemożności przeprowadzenia takiego leczenia, zachodzi konieczność stosowania leków hipotensyjnych. Jak wiadomo, w patogenezie nadciśnienia naczyniowo-nerkowego istotnym ogniwem patogene-tycznym jest aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron. Fakt ten jest przyczyną występowania u tych chorych objawów wtórnego hiperaldosteronizmu (hipokaliemia, zasadowica nieoddechowa). Dlatego stosowanie samych leków moczopędnych działających kaliuretycznie (leki tiazydowe, tiazydopochodne, diuretyki pętlowe) jest niewskazane, ponieważ mogą one pogłębić istniejące zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej i równowagi kwasowo-zasadowęj. Lekami moczopędnymi z wyboru są: spironolakton, amiloryd i triamteren, hamujące wymianę jonów Na4^ na K^ i FL^ w kanalikach dalszych. W przypadkach ciężkiego nadciśnienia diuretyki o działaniu przeciwkaliuretycznym można kojarzyć z lekami moczopędnymi z grupy pochodnych tiazydowych lub z furose-midem i kwasem etakrynowym. Wskazane jest w tych przypadkach również kojarzenie leku moczopędnego z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę I z lekami sympatykolitycznymi (propranolol) lub lekami działającymi rozkurczowo na letniczki. Należy pamiętać o możliwości wystąpienia ostrej niewydolności nerek u chorych leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny I. Stosowanie tych leków jest bezwzględnie przeciwwskazane u chorych z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych.
255
5.10. LECZENIE NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO W PRZEBIEGU NIEKTÓRYCH ENDOKRYNOPATII
Nadciśnienie tętnicze może występować w nadczynności i niedoczynności gruczołu tarczowego, nadczynności gruczołów przytarczycznych, w akromegalii oraz w chorobach rdzenia {pheochromocytoma) i kory nadnerczy (hiperkortyzolizm, hiperaldosteronizm). We wszystkich wymienionych chorobach leczeniem z wyboru jest leczenie przyczynowe. Kilka uwag należy jednak poświęcić leczeniu farmakologicznemu nadciśnienia spowodowanego guzem chromochłonnym, nadmiernym wydzielaniem kortyzolu lub aldosteronu.
5.10.1. GUZ CHROMOCHŁOIMNY
Leczenie przełomów nadciśnieniowych spowodowanych guzem chromochłonnym polega na dożylnym podawaniu fentolaminy w dawce 1-2 mg. W okresie przed operacyjnym przez 4-7 dni choremu należy podawać fentolaminę w dawce 100-200 mg/24 h (w 6 dawkach podzielonych) razem z propranololem (120--240 mg/24 h). Zamiast fentolaminy można stosować fenoksybenzaminę (diben-zylinę) w dawce 20-30 mg/24 h lub labetalol w dawce 100-800 mg/24 h. Nigdy nie należy rozpoczynać leczenia propranololem lub innym lekiem p-adrenolitycznym bez uprzedniego zablokowania zakończeń a-adrenergicznych.
W czasie operacji należy przetaczać krew i podawać dekstran (u chorych z guzem chromochłonnym istnieje względna hipowolemia), zaś w przypadku wystąpienia wzrostów ciśnienia przy operacjach na guzie fentolaminę. W okresie pooperacyjnym należy często określać stężenie glukozy we krwi (możliwość wystąpienia hipoglikemii) oraz stale monitorować ciśnienie tętnicze krwi. Ze względu na nagłe zmniejszenie stężenia amin katecholowych po usunięciu guza może zachodzić potrzeba podawania norepinefryny przez kilka dni po operacji w dawkach dochodzących do kilkudziesięciu mg/24 h. W przypadkach nieopera-cyjnego guza chromochłonnego zaleca się stosowanie inhibitora biosyntezy amin katecholowych oc-metylotyrozyny.
5.10.2. ZESPÓŁ CONNA
Leczenie farmakologiczne zespołu Conna polega na podawaniu dużych dawek antagonisty aldosteronu spironolaktonu (Aldactone A w dawce 400-600 mg/24 h) oraz ścisłym kontrolowaniu gospodarki potasowej (uzupełnienie niedoborów KC1). W wielu przypadkach zespołu Conna, nie kwalifikujących się do leczenia chirurgicznego, podawanie spironolaktonu należy kojarzyć z lekiem sympatykolitycznym (prazosyną, klonidyną itd.) i lekami o działaniu rozszerzającym naczynia w celu uzyskania zadowalającego działania hipotensyjnego.
5.10.3. ZESPÓŁ CUSHINGA
Nieoperacyjne leczenie zespołu Cushinga polega na podawaniu leków hamujących biosyntezę kortyzolu, tj. aminoglutetimidu (Elipten) i mitotanu (Lysodren) lub ACTH (cyproheptadyny). W leczeniu hipotensyjnym u chorych z zespołem Cushinga należy stosować leki moczopędne o działaniu przeciwkaliuretycznym. W razie znacznych niedoborów K^ należy podawać chlorek potasowy.
256
5.11. LECZENIE PRZECIWNADCIŚNIENIOWE ZE WSKAZAŃ DORAŹNYCH
Wskazaniem do doraźnego obniżenia ciśnienia tętniczego są wzrosty ciśnienia tętniczego grożące wystąpieniem niebezpiecznych dla życia powikłań narządowych (ostra niewydolność komory lewej, wylew śródczaszkowy, rozwarstwienie aorty, encefalopatia mózgowa). O wskazaniu do doraźnej interwencji decyduje nie tylko bezwzględny wzrost ciśnienia tętniczego, lecz także szybkość jego zmiany w jednostce czasu oraz wysokość ciśnienia tętniczego przed przełomem. I tak wzrost ciśnienia rozkurczowego do 16 kPa (120 mm Hg) u chorego z uprzednio prawidłowym ciśnieniem tętniczym może być w skutkach bardziej niebezpieczny niż występowanie takiego ciśnienia u chorego z przewlekłym nadciśnieniem tętniczym.
Tabela 5.4. Kliniczne zespoły ciężkiego nadciśnienia tętniczego (wg Nolan C. R., Linas S. L.:
Malignant hypertension and other hypertensive cases. W: Diseases ofthe kidney. (Schrier R. W., Gottschalk C., W., red.), Littie Brown and Co, Boston, 1993.
I. Przełomy nadciśnieniowe
A. Nadciśnienie złośliwe (obecność objawów neurorctinopatii) pierwotne lub w przebiegu innych postaci etiologicznych nadciśnienia tętniczego (nadciśnienie samoistne, nerkowopochodne, endokrynne, w przebiegu zatrucia Pb, sklerodermii itd.). B. Encefalopatia nadciśnieniowa.
C. Nadciśnienie łagodne (bez cech neuroretinopatii) z ostrymi powikłaniami narządowymi:
a) płuc (obrzęk),
b) serca (zawał, niestabilna niewydolność naczyń wieńcowych),
c) mózgu (wylew doczaszkowy, encefalopatia nadciśnieniowa),
d) naczyń krwionośnych (rozwarstwienie aorty), c) przewodu pokarmowego (ostra martwica trzustki, jelit, krwotok). D. Stany nadmiernego zwiększenia stężenia we krwi amin katecholowych
a) przełom nadciśnieniowy spowodowany guzem chromochłonnym, nagłym odstawieniem leków sympatykolitycznych (klonidyną) lub interakcja inhibitorów oksydazy monoaminowej z tyraminą zawartą w pokarmach. E. Stan przedrzucawkowy i rzucawka.
F. Przełom nadciśnieniowy u chorych operowanych z niedostatecznie leczonym nadciśnieniem tętniczym.
G. Pooperacyjne przełomy nadciśnieniowe (np. po operacji koarktacji aorty). H. Przełom nadciśnieniowy w przebiegu sklerodermii.
I. Inne przyczyny przełomów nadciśnieniowych (przedawkowanie cyklosporyny, ostre odrzucanie przeszczepionej nerki, rozległe oparzenia, hipoglikemia u chorych leczonych lekami p-adrenolitycznymi.
II. Nadciśnienie łagodne z przewlekłymi powikłaniami narządowymi, lecz bez neuroretinopatii:
a) przewlekła niewydolność nerek,
b) przewlekła zastoinowa niewydolność serca,
c) zmiany miażdżycowe naczyń wieńcowych z objawami stabilnej niewydolności naczyń wieńcowych lub przebytym zawałem serca,
d) choroby naczyń mózgowych (przejściowe objawy niedokrwienia mózgu, przebyte
udary mózgu). III. Ciężkie nadciśnienie tętnicze bez objawów uszkodzenia narządów docelowych i bez
neuroretinopatii.
257
W tabeli 5.4 przedstawiono stany chorobowe charakteryzujące się ciężkim nadciśnieniem tętniczym. Jak widać, do przełomów nadciśnieniowych zalicza się nie tylko stany chorobowe spełniające kryteria podanej wyżej definicji, ale również łagodne nadciśnienie tętnicze przebiegające z powikłaniami narządowymi.
Nadciśnienie złośliwe charakteryzuje się objawami niedokrwienia siatkówki (obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, wylewy, objaw waty), o.u.n. (encefalopatia nadciśnieniowa, wylewy doczaszkowe), serca (dysfunkcja komory lewej), nerek (włóknienie tkanki śródmiąższowej, zanik kłębuszków), przewodu pokarmowego (krwawienie, martwica jelit) i trzustki (martwica) oraz niedokrwistością hemo-lityczną mikroangiopatyczną.
Encefalopatia nadciśnieniowa manifestuje się bólami głowy, nudnościami, wymiotami, czasami sztywnością karku, zaburzeniami widzenia pochodzenia siatkówkowego lub korowego, apatią, sennością oraz zaburzeniami neurologicznymi (parestezje, przelotne objawy porażenia mięśni, drgawki).
Wskazania do doraźnego leczenia przeciwnadciśnieniowego mogą mieć charakter naglący lub pilny. Wskazaniami naglącymi (wymagającymi interwencji leczniczej w ciągu minut) są encefalopatia nadciśnieniowa, krwotok śródczaszkowy, obrzęk płuc, zawał serca, tętniak rozwarstwiający aorty, stan rzucawkowy u ciężarnych, zaś wskazaniami pilnymi pozostałe postacie ciężkiego nadciśnienia wymienione w tab. 5.4. Te ostatnie wymagają interwencji farmakologicznej w ciągu 30 min do kilku godzin.
Przy wskazaniach naglących leki hipotensyjne należy podać pozajelitowe. Dotyczy to najczęściej chorych z encefalopatia nadciśnieniowa, zaburzeniami widzenia, krwotokiem doczaszkowym, zawałem serca, obrzękiem płuc, tętniakiem rozwarstwiającym aortę, z krwotokiem do przewodu pokarmowego, zapaleniem trzustki, szybko postępującą niewydolnością nerek i niedrożnością jelit spowodowaną martwicą jelit.
W tabeli 5.5 przedstawiono leki stosowane ze wskazań doraźnych. O wyborze leku decyduje wiele czynników, wśród których wymienić należy wiek, stan nawodnienia, dotychczasowe leczenie, czas trwania nadciśnienia tętniczego i jego przyczyna, współwystępujące choroby, jak również dostępność leku w określonej sytuacji klinicznej.
U chorych z przełomem nadciśnieniowym średnie ciśnienie tętnicze należy obniżyć o ok. 20% lub do dolnego progu autoregulacji ukrwienia mózgu, który określa najniższe ciśnienie tętnicze, przy którym nie dochodzi jeszcze do niedokrwienia mózgu. Obniżenie ciśnienia tętniczego poniżej tego progu manifestuje się ziewaniem, nudnościami i hiperwentylacją z hipokapnią. Uważa się, że obniżenie średniego ciśnienia tętniczego (MAP) do 16 kPa (120 mm Hg) jest zupełnie bezpieczne i zapewnia dostateczne ukrwienie mózgu również u chorych z długotrwałym nadciśnieniem tętniczym, u których próg autoregulacji ukrwienia o.u.n. jest podwyższony.
Leczenie przełomu nadciśnieniowego przez lekarza domowego powinno się rozpocząć od doustnego podania 5-10 mg nifedypiny (tabletkę rozgryźć i połykać) lub 0,5-1 mg nitrogliceryny (podjęzykowo). W przypadku braku odpowiedniego lub niedostatecznego skutku leczniczego w ciągu 15 min, należy podać dożylnie 0,075 mg klonidyny lub 25-50 mg urapidylu. W razie niedostępności
258
nitrogliceryny lub nifedypiny leczenie przełomu można rozpocząć od dożylnego podania klonidyny lub urapidylu.
W warunkach klinicznych leczenie przełomu nadciśnieniowego można rozpocząć od tych samych leków, które są stosowane w warunkach ambulatoryjnych, lub też stosować inne silnie działające leki hipotensyjne. Najczęściej stosuje się nitroglicerynę, nifedypinę lub nitroprusydek sodu w ciągłym wlewie dożylnym, diazoksyd (w postaci "pulsów" dożylnych) lub hydralazynę (6,25-12,5 mg i.v. w ciągu 10 min).
U chorych przewodnionych, lecz wykazujących sprawną czynność wydalniczą nerek, należy równocześnie stosować dożylnie furosemid w dawce 100-500 mg. U chorych przewodnionych, z upośledzoną czynnością wydalniczą nerek (GFR < 5 ml/min), stosowanie diuretyków jest bezcelowe; w takich przypadkach chorego należy poddać hemofiltracji lub ultrafiltracji.
Wybór optymalnego leku hipotensyjnego w różnych postaciach etiologicznych przełomu nadciśnieniowego jest wciąż kontrowersyjny. Lekiem z wyboru u chorych z przełomem nadciśnieniowym i krwawieniem śródczaszkowym wydaje się być urapidyl, zaś u chorych z ostrą niewydolnością naczyń wieńcowych lub zawałem serca nitrogliceryna. U chorych z guzem chromochłonnym lekiem z wyboru jest fentolamina, zaś u kobiet w ciąży z napadem rzucawkowym urapidyl lub dihydralazyna podane razem z diazepamem lub siarczanem magnezu.
Doraźne leczenie przełomu nadciśnieniowego u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek, z zatruciem ciążowym oraz guzem chromochłonnym podano uprzednio. Należy pamiętać o niektórych przeciwwskazaniach do stosowania niektórych leków hipotensyjnych wymienionych w tab. 5.1 i 5.5.
5.12. NADCIŚNIENIE OPORNE NA LECZENIE
Nadciśnienie to jest najczęściej spowodowane brakiem współpracy chorego z lekarzem, niezażywaniem przepisanych leków hipotensyjnych, spożywaniem przez chorego diety bogatosolnej, lub też przepisaniem przez lekarza niewłaściwych zestawów leków hipotensyjnych (podawanie leków sympatykolitycznych lub leków działających rozkurczowo na mięśnie gładkie naczyń, lecz zwiększających równocześnie retencję nb''" i wody, bez diuretyków). U kobiet przyczyną oporności na leczenie hipotensyjne może być zażywanie doustnych środków antykoncepcyjnych. Również zażywanie wielu leków przeciwdepresyjnych znosi działanie hipotensyjne niektórych leków sympatykolitycznych, zaś indometacy-ny działanie hipotensyjne diuretyków i inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę I. Po wykluczeniu wyżej wymienionych czynników, mogących warunkować oporność na leczenie hipotensyjne, zachodzi potrzeba wykonania pogłębionej diagnostyki nadciśnienia tętniczego przed rozpoczęciem intensywnej terapii przeciwnadciśnieniowej.
W tabeli 5.6 przedstawiono najważniejsze przyczyny braku reakcji na stosowane leczenie hipotensyjne.
i- 259



Tabela 5.6. Przyczyny braku reakcji na stosowane leczenie hipotensyjne (wg JNCV, 1992)
Nieprzestrzeganie zaleceń przez chorego, na które wpływają:
wysoka cena leków,
niejasne wskazówki dla pacjenta i(lub) niepodanie ich na piśmie, - brak lub niedostateczne pouczenie chorego,
brak zaangażowania chorego w plan leczenia, działania niepożądane leków, zespół psychoorganiczny (np. upośledzenie pamięci),
niedogodne dawkowanie. Przyczyny związane z samymi lekami:
zbyt małe dawki,
niewłaściwe zestawienia leków (np. leki o ośrodkowym działaniu hamującym układ adrenergiczny),
szybka inaktywacja leku (np. dihydralazyny),
interakcje leków:
niesteroidowe leki przeciwzapalne, doustne środki antykoncepcyjne, leki sympatykomimetyczne, leki przeciwdepresyjne, steroidy nadnerczowe,
leki zmniejszające obrzęk błony śluzowej nosa, substancje zawierające lukrecję (np. tytoń do żucia), kokaina, cyklosporyna, erytropoetyna. Stany współistniejące:
zwiększająca się otyłość,
- picie ponad 30 ml etanolu dziennie. Nadciśnienie wtórne:
niewydolność nerek,
nadciśnienie naczyniowo-nerkowe,
guz chromochłonny,
hiperaldosteronizm pierwotny. Nadmiar płynu w organizmie:
niedostateczne leczenie moczopędne,
nadmierne spożycie soli sodowych,
zatrzymanie płynu w odpowiedzi na obniżenie ciśnienia krwi,
postępujące uszkodzenie nerek. Rzekome nadciśnienie tętnicze.
5.13. INTERAKCJE LEKÓW
PRZECIWNADCIŚNIENIOWYCH
W tabeli 5.7 podano najważniejsze interakcje leków przeciwnadciśnieniowych z innymi lekami lub mogące wystąpić przy równoczesnym stosowaniu dwóch leków przeciwnadciśnieniowych. Znajomość tych interakcji ma istotne implikacje lecznicze.
7ń?
Tabela 5.7. Interakcje leków przeciwnadciśnieniowych z innymi lekami oraz pomiędzy sobą (przy równoczesnym stosowaniu dwóch z nich)

Piśmiennictwo
l. Chamberlain G:. ABC of antenata! care. Raised blood pressure in pregnancy. Brit. Mcd. J.. l99l, 302. I454-1458. 2. Chodcikowska J:. Leczenie farmakologiczne łagodnego i umiarkowanego pierwotnego nadciśnienia tętniczego. Klinika, 1993, 2, f! 8. 3. C'07-ro/ P. iwsp.: Human renin inhibitor peptides. Hypertension, 1990, 16, 1-11. --t. Hcinsson L.: Hypertension annuał critical reviews for the clinician. Current Science Ltd. 34 42 Clevcland Street. London 1992. -- 5. Hostetter T. H.: Antihyper-lensiye thcrapy in diabetcs. Am. J. Kidney Dis., 1989. 13 (suppl. l), 13-16. 6. Janu-wu7cr W:. Współczesne kierunki leczenia nadciśnienia tętniczego. W: Kardiologia 1992
263
(L. Ceremużyński, red.). Biblioteka "Kardiologii Polskiej" 1993. 7. Januszewicz W., Chodakowska J.: Czy leczenie hipotensyjne powinno trwać przez całe życie chorego? W:
Kardiologia 1992 (L. Ceremużyński, red.). Biblioteka "Kardiologii Polskiej" 1993. 8. Januszewicz W., Wocial B.: Aktualne poglądy na diagnostykę i leczenie pheochromocytarne. Klinika, 1993, 2, 14-20. 9. Johnston C. I., Fabris B., Jandeleit K:. Intrarenal re-nin-angiotensin system in renal physiology and pathophysiology. Kidney Int., 1993, 44 (suppl. 42), 59-63. - 10. Joint National Committee Report: 1988 Joint National Committee on detection, evaluation and treatment of hypertension. Arch. Int. Med" 1988, 148, 1023-1025.
11. Lee R. J.: Non peptide angiotensin II antagonists. Am. J. Hypertension, 1991, 4, S271-S272. - 12. Leonetti G. i wsp.: Influence of urapidii and other antihypertensive agents on lipids and glucose metabolism in hypertensive patients. Europ. Heart J., 1992, 13 (suppl. A), 61-64. - - 13. Lewandowski J., Chlewicka /.: Doraźne leczenie nadciśnienia tętniczego. W: Kardiologia 1992 (L. Ceremużyński, red.). Biblioteka "Kardiologii Polskiej" 1993. 14. Lindheimer M. D.: Diagnosis and management of hypertension complicating pregnancy. Am. J. Kidney Dis., 1989, 13 (Suppl. l), 17-27. 15. Lund-Johansen P.: The influence ofvasodilating p-blockcrs on cardiac function and vascular resistance in essentiał hypertension. Clinical Ncphrol., 1992, 38 (suppl. l), S78-S88. 16. Mań In T Veld, A. J.: Clinical pharmacology, efficacy and safety of a new alpha, adrenoceptor antagonist with an additional central action in hypertension. Europ. Heart J., 1992, 13 (Suppl. A), 58-60. 17. Mancia G., Frrrari A. K.: Haemodynamic effects of a new multifactoriał antihypertensive drug. Europ. Heart J., 1992, 13 (Suppl. A), 26-29. 18. Mann J. F. E. i wsp.: Effect of antihypertensive therapy on the progression of non-diabetic renal disease. Clin. Nephrol., 1992, 38 (suppl. l), 74-77. 19. Materson B. J. i wsp.'. Single-drug therapy for hypertension in men. A comparison of six antihypcrtensiye agents with placebo. N. Engl. J. Med" 1993, 328, 914-921. 20. Mourad G.. Rihstein J., Mimran A.: Converting-enzyme inhibitor versus calcium antagonist in cyclosporine-treated renal transplants. Kidney Int., 1993, 43, 419-425.
21. Neusy A-J, Valeri A., Lowenstein J:. Refractory hypertension. Definition, prevalence, pathophysiology, and management. Seminars in Nephrology, 1990, 10, 546-551. 22. Packham D. K..: Aspects ot'renal disease and pregnancy. Kidney Int., 1993, 44 (suppl. 42), 64-67. 23. Redman C. W. G., Roberts J. M.: Management ofpreeclampsia. Lancet, 1993, 341, 1451-1454. 24. Reid J. L.: Drug treatment of hypertension. Kidney Int., 1993, 44 (suppl. 42), 68-70. - 25. Roberts J. M., Redman C. W. G.: Preeclampsia: morę than pregnancy-induced hypertension. Lancet, 1993, 341, 1447-1451. - 26. Testa M. A. i wsp.:
Quality of life and antihypertensive therapy in men. A comparison of CaptopriI and Enalapril. N. Engl. J. Med., 1993, 328, 907-914. 27. The fifth report ofthe Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNCV), National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes ofHealth. US Departmcnt of Health and Human Services. October 1992. 28. Trenkwalder P.: Kalziumantagonisten. Teił 2. Klinischer Einsatz. Internist, 1993, 34, 181-185. - 29. Van Zwieten P. A.: Different types of centrally acting antihypertensive drugs. Europ. Heart J.. 1992, 13 (suppl. A), 18-21. 30. Więcek A:. Nadciśnienie tętnicze u osób starych - aspekty patofizjologiczne i lecznicze. Post. Nauk Med., 1992, 5, 129-133.
31. Więcek A., Kokot F.: Nerki i nadciśnienie tętnicze. Poi. Arch. Med. Wewn., 1993, 89, 410-417. 32. Wilkins M. R., Unwin R. J., Kemy A. J.: Endopeptidase - 24.11 and its inhibitors: Potentiał therapeutic agents for edematous disorders and hypertension. Kidney Int., 1993, 43, 273-285. 33. Wojciechowska-Krupka B. i wsp.: Leczenie nadciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę. Poi. Arch. Med. Wewn., 1993, 89, 349-352. 34. Ziegler A.: Kalziumantagonisten. Teił L. Pharmakologie. Internist, 1993, 34, 178-180.
264
6
ZAPALENIE WSIERDZIA, OSIERDZIA l MIĘŚNIA SERCOWEGO
Maria Hoffman
6.1. CHOROBA REUMATYCZNA SERCA
Choroba reumatyczna, zwana także gorączką reumatyczną, należy do dużej grupy układowych chorób tkanki łącznej. Chorobę cechują uogólnione procesy wysiękowe i skłonność do nawrotów. Występuje głównie u dzieci i młodzieży. Szczyt zapadalności przypada na 6-15 rż. W tej też grupie wieku najczęściej występują nawroty choroby. Wyraźna tendencja do zmniejszania zapadalności na chorobę reumatyczną, obserwowana i potwierdzana w licznych badaniach, doniesieniach i raportach 20-lecia, nie ma niestety większego wpływu na poprawę odsetka
pochorobowych trwałych uszkodzeń serca.
Mimo dużych nadziei, łączonych zwłaszcza z powszechnym na ogół leczeniem pierwszego i następnych rzutów glikokortykosteroidami oraz z szeroko prowadzonym leczeniem zapobiegawczym, poreumatyczne uszkodzenia, przede wszystkim wsierdzia zastawkowego, są nadal częste. Aktualnie ocenia się, że występują u 45% chorych po przebytym zapaleniu reumatycznym serca. Należy także podkreślić zwiększenie liczby chorych z nie budzącą wątpliwości etiologicznych nabytą wadą serca, którzy negują przebycie ostrego rzutu choroby reumatycznej.
Można przypuszczać, że przyczyną dysproporcji między zmniejszeniem zapadalności a utrzymaniem się od lat na nie zmienionym istotnie poziomie liczby chorych z nabytymi wadami serca może być zmiana obrazu klinicznego choroby z pełnoobjawowego ostrego procesu zapalnego na skąpoobjawowy lub nawet bezobjawowy proces przewlekły. Niektórzy upatrują przyczynę tej zmiany w powszechnym i wczesnym stosowaniu antybiotyków i leków przeciwzapalnych w różnych zakażeniach, a zatem także w paciorkowcowych grupy A.
Etiopatogeneza gorączki reumatycznej jest złożona i dotychczas nie w pełni jeszcze wyjaśniona. Udowodniono, że pierwszym ogniwem etiopatogenetycznym .jest zakażenie paciorkowcem p-hemolizującym grupy A. Przy istnieniu osobniczej predyspozycji tkanki łącznej następnym ogniwem jest, trwający zwykle kilkanaście dni i nie całkiem wyjaśniony, proces o typie autoimmunizacji. W tym jeszcze przedklinicznym okresie choroby narasta w surowicy osób zakażonych miano przeciwciał skierowanych przeciw różnym antygenom wytwarzanym przez paciorkowce. Po utajonym okresie choroby, w którym mogą się pojawiać jedynie niezbyt nasilone objawy ogólne w postaci osłabienia, utraty łaknienia lub nawet tylko niechęci dziecka do zabawy, dochodzi do ostrego ,,wybuchu" choroby. Ostry rzut
265
cechują nasilone objawy ogólne i miejscowe. Do ogólnych należą wysoka gorączka, bóle stawowe, stała tachykardia i powtarzające się krwawienia z nosa. Do najważniejszych objawów miejscowych należy zapalenie serca, a do najczęstszych zapalenie stawów.
W ostrym zapaleniu serca zawsze występują równocześnie, jedynie w różnym nasileniu, zmiany wysiękowe i wysiękowo-włókniste w obrębie wsierdzia, mięśnia i osierdzia. Mimo z reguły równoczesnego objęcia procesem zapalnym wszystkich 3 podstawowych warstw serca, w obrazie klinicznym mogą występować objawy zapalenia tylko jednej z nich, np. zapalenia osierdzia.
Dalszy przebieg choroby reumatycznej może być różny. W 75-80% przypadków ostry epizod choroby trwa 4-6 tygodni. Tylko u 5% chorych trwa znacznie dłużej, nawet do 10-20 tygodni. Należy pamiętać, że po ustąpieniu objawów klinicznych ostrego rzutu choroby nadal toczy się, jakby w zaciszu, nawet mimo poprawy także laboratoryjnych wskaźników zapalenia, długotrwały proces zapalny, którego istotą jest tworzenie się blizn, swoistej ziarniny i zakrzepów. W następującym później okresie gojenia dochodzi do zwłóknienia i zwyrodnienia szklistego skrzeplin i brodawek zapalnych, do odkładania się soli wapnia oraz rozwoju tkanki łącznej. W toku procesu naprawy brzegi i podstawy płatków zastawki grubieją, a płatki zastawek kurczą się lub zrastają ze sobą. W rezultacie dochodzi do upośledzenia czynności całej zastawki, a zatem do wytworzenia zastawkowej wady serca.
Po upływie kilkunastu miesięcy, a nawet kilku lat, nierzadko dochodzi do nawrotu ostrego rzutu choroby o tym samym co w pierwszym epizodzie obrazie klinicznym i anatomopatologicznym. Przebieg i leczenie nawrotu są takie same, jak pierwszego rzutu. Najwięcej 40% nawrotów występuje w ciągu 2 lat od pierwszego rzutu, najmniej 5% po upływie 10 lat. Prawopodobieństwo nawrotu i objęcie procesem zapalnym serca jest tym większe, im młodsze jest dziecko w chwili pierwszego zachorowania i krótszy czas od poprzedniego rzutu choroby.
Leczenie choroby reumatycznej obejmuje postępowanie ogólne, przeciwbak-teryjne, nieswoiste przeciwzapalne i zapobiegawcze.
Postępowanie ogólne zależy od ciężkości stanu chorego i nasilenia objawów. W ostrym, gorączkowym okresie choroby zaleca się bezwzględne leżenie w łóżku, aż do ustąpienia objawów klinicznych i wyraźnej poprawy laboratoryjnych wskaźników ostrego zapalenia. Stałego monitorowania wymaga zachowanie się czynności serca, a zwłaszcza w czasie snu. Tachykardia utrzymująca się we śnie zawsze jest poważnym dowodem toczącego się zapalenia mięśnia sercowego nawet u chorych nie gorączkujących i mimo braku rytmu cwałowego, objawów niewydolności serca oraz zaburzeń rytmu i przewodzenia. Poza maksymalnym ograniczeniem aktywności fizycznej należy zapewnić choremu właściwe odżywianie i odpowiednią objętość płynów. Zwiększone w chorobie zapotrzebowanie na witaminy A i C nakazuje ich stosowanie. Przed rozpoczęciem leczenia przcciwbakteryj-nego i przeciwzapalnego należy dążyć do bezspornego ustalenia rozpoznania choroby reumatycznej. Z wyjątkiem nielicznych przypadków, o najcięższym przebiegu klinicznym, lepiej jest opóźnić o kilka dni leczenie antybiotykami oraz
266
przeciwzapalne, niż rozpocząć je bez całkowitej pewności, że wykluczono bakteryjne zapalenie wsierdzia, banalną artralgię lub zapalenie jednego stawu na innym tle, np. zakażenia gonokokowego.
6.1.1. LECZENIE PRZECIWBAKTERYJNE ANTYBIOTYKI
Bezsporna rola paciorkowców p-hemolizujących grupy A w patogenezie zarówno pierwszego, jak i kolejnych rzutów choroby reumatycznej uzasadnia przeprowadzenie u każdego chorego leczenia przeciwbakteryjnego. Wyeliminowanie z organizmu paciorkowców (leczenie tzw. pierwotne) może niekiedy przerwać łańcuch odczynów autoimmunizacyjnych i złagodzić przebieg ostrej fazy choroby. W przedstawionym ujęciu leczenie antybiotykami nabiera rangi postępowania przyczynowego. Leczenie antybiotykami ostrego rzutu dzieli się na 2 fazy pierwszą, zwaną pierwotną, i drugą wtórną. Obie prowadzi się w okresie pobytu chorego w szpitalu. Po opuszczeniu szpitala stosuje się nadal przeciwbak-
teryjne leczenie zapobiegawcze.
Wyjałowienie organizmu z paciorkowców można uzyskać penicyliną, a u chorych na nią uczulonych erytromycyną. Wybór preparatu penicyliny nie ma istotnego znaczenia. Ważnym czynnikiem jest natomiast wielkość dobowej dawki leku i czas jej stosowania. Antybiotyk wprowadza się od początku leczenia pierwszego i każdego następnego rzutu choroby. Najczęściej stosuje się domięśniowo penicylinę prokainową albo benzylopenicylinę benzatynową (Debecylina). Stężenie lecznicze wstrzykniętej domięśniowo penicyliny prokainowej trwa ok. 24 h, a benzylopenicyliny benzatynowej kilka kilkanaście dni.
Faza leczenia pierwotnego trwa 10 dni. Wyjaławiające dawki penicyliny prokainowej wynoszą u dorosłych 600000-1 800000 j.m./24 h, a benzylopenicyliny benzatynowej l 200000 j.m. co 7-10 dni. U chorych uczulonych na penicylinę stosuje się doustnie co 6 h erytromycynę w dawce 250-500 mg (1,0-2,0 g/24 h). Po zakończeniu 10-dniowego leczenia pierwotnego należy zaraz rozpocząć fazę tzw. leczenia wtórnego. Leczenie wtórne znacznie zmniejsza, a nawet eliminuje, możliwość ponownego zakażenia paciorkowcem. Prawdopodobieństwo szybkiego nadkażenia jest szczególnie duże w środowisku szpitalnym. Leczenie wtórne polega na wstrzykiwaniu domięśniowo co 3-4 tygodnie benzylopenicyliny benzatynowej w dawce 1200000 j.m. Gdy stosowanie penicyliny jest niemożliwe -; powodu uczulenia, wówczas podaje się erytromycynę codziennie w 2 dawkach po 250 mg każda. Leczenie wtórne prowadzi się przez cały czas pobytu chorego
w szpitalu.
6.1.2. LECZENIE PRZECIWZAPALNESALICYLANY l GLIKOKORTYKOSTEROIDY
Równocześnie lub w kilka dni po zastosowaniu leczenia przeciwbakteryjnego rozpoczyna się nieswoiste leczenie przeciwzapalne. Po latach dużych kontrowersji wiadomo, że stosowane przeciwzapalnie salicylany i glikokortykosteroidy nie
267
mają udokumentowanego wpływu na późne "sercowe" następstwa ostrego rzutu choroby reumatycznej, czyli na zejście procesu zapalnego serca. Są one jednak bardzo wartościowymi lekami objawowymi. Głównymi zaletami leków przeciwzapalnych jest ich szybki i pozytywny wpływ na ostre i toksyczne objawy choroby oraz na samopoczucie chorego. Ponadto przeciwdziałają one wtórnej niedokrwis-tości i zwiększają łaknienie. Należy jednak podkreślić, że w przypadkach rzutu choroby reumatycznej z ciężkim zapaleniem serca i niewydolnością krążenia wcześnie rozpoczęte leczenie przeciwzapalne, a zwłaszcza glikokortykosteroidami, nierzadko decyduje o dalszym przebiegu choroby, a nawet o życiu chorego.
Lecznicze działanie w chorobie reumatycznej salicylanów i glikokortyko-steroidów polega na wygaszaniu wysiękowych procesów zapalnych. Przewaga lecznicza glikokortykosteroidów wynika z większej siły i szybkości działania przeciwzapalnego oraz z lepszej, na ogół, ich tolerancji w porównaniu do salicylanów. Ze względu na niekorzystny wpływ na błonę śluzową przewodu pokarmowego, równowagę kwasowo-zasadową i na układ krzepnięcia salicylany nie powinny być stosowane u chorych ze współistniejącą chorobą wrzodową, cukrzycą, mocznicą i w stanach zmniejszonej fizjologicznie (miesiączka), chorobowo lub terapeutycznie krzepliwości. Z kolei glikokortykosteroidy nie mogą być stosowane, a przynajmniej z dużą ostrożnością, u chorych ze współistniejącą gruźlicą płuc, chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą i psychonerwicą, a także przy równoczesnej obecności innych
chorób bakteryjnych lub wirusowych, szczególnie nie poddających się leczeniu antybiotykami.
Należy także pamiętać, że u chorych z zaawansowaną niewydolnością serca glikokortykosteroidy mogą, na skutek zatrzymywania sodu i wody, spowodować nasilenie obrzęków, a nawet wyzwolić obrzęk płuc. Na skutek zubożenia organizmu w jony potasowe mogą być przyczyną groźnej w skutkach nadwrażliwości na glikozydy naparstnicy. Z podanych wyżej względów należy w czasie leczenia glikokortykosteroidami ograniczać spożycie soli kuchennej, często kontrolować stężenie jonów potasowych w surowicy krwi i szybko uzupełniać nawet niewielkie ich niedobory. Dużą zaletą glikokortykosteroidów, której nic mają salicylany, jest ich działanie przeciwalergiczne.
Naczelną zasadą prowadzenia leczenia glikokortykosteroidami powinno być niestosowanie ich dłużej, niż tego wymaga ostry i pełnoobjawcwy okres zapalenia serca, występujący w przebiegu rzutu choroby reumatycznej. U chorych bez przekonujących dowodów na objęcie procesem zapalnym serca, przeciwzapalnie stosuje się raczej salicylany, a niekiedy nawet tylko leki przeciwbólowe, np. kodeinę.
Trudnym problemem praktycznym jest ustalenie optymalnego czasu leczenia przeciwzapalnego. Ponieważ wiadomo, że ani salicylany, ani glikokortykosteroidy nie mają wpływu na czas trwania i późne następstwa rzutu choroby reumatycznej, leczenie należy kontynuować przez co najmniej 6 tygodni, a zatem przez średni czas trwania większości rzutów choroby. Przy leczeniu glikokortykosteroidami zaleca się po upływie 2 tygodni stopniowe zmniejszanie wyjściowej dawki zastosowanego preparatu. Niektórzy zalecają wprowadzenie w miejsce redukowanych dawek glikokortykosteroidów równoważnych dawek salicylanów. Należy
268
także pamiętać, że nagłe przerwanie leczenia glikokortykosteroidami lub zbyt raptowne zmniejszenie dawki dobowej, może, a zwłaszcza po dłuższym okresie leczenia, wywołać objawy niewydolności kory nadnerczy na skutek zmniejszonego
wydzielania hormonów endogennych.
Spośród różnych związków salicylanów najczęściej stosuje się czysty kwas acetylosalicylowy (Aspirin, Polopiryna) lub jego połączenie z glikolem (Asprocol). Glikol zmniejsza drażniący wpływ kwasu salicylowego na błonę śluzową żołądka. Działanie lecznicze salicylanów jest skuteczne, gdy stężenie kwasu salicylowego we krwi mieści się w granicach 35-40 mg/100 ml, a bezpieczne, gdy nie przekracza 50 mg/100 ml. Salicylany podane doustnie szybko przenikają przez błonę śluzową żołądka i jelit do krwi. Największe stężenie we krwi występuje po upływie 1--1,5 h od podanej dawki leku. Dobowa przeciwzapalna dawka kwasu acetylosalicylowego wynosi u dorosłego 80-100 mg/kg mc. (średnio 5-8 g). Nie powinno się, niezależnie od masy ciała, przekraczać dawki 10 g/24 h. Lek podaje się w dawkach podzielonych co 4 h. Zaleca się popijanie leku mlekiem, które skutecznie chroni błonę śluzową żołądka przed drażniącym działaniem kwasu salicylowego. Nie należy w celu ochrony stosować wodorowęglanu sodowego, który upośledza absorpcję leku. Wyjściowe, duże dawki kwasu acetylosalicylowego podaje się aż do ustąpienia ostrych objawów zapalnych stawów i serca oraz gorączki. Następnie zmniejsza się dobową dawkę leku o 30%. Zredukowaną dawkę stosuje się aż do uzyskania normalizacji laboratoryjnych wskaźników zapalenia. W tym momencie następuje dalsze zmniejszenie dawki dobowej do połowy wartości wyjściowej. Tę ostatnią najmniejszą dawkę kwasu acetylosalicylowego stosuje się do końca leczenia, które powinno trwać minimum 8-12 tygodni. W razie nawrotu lub nasilenia objawów choroby należy dawkę salicylanów zwiększyć do ostatniej
wartości skutecznej.
W toku leczenia dużymi dawkami salicylanów mogą wystąpić objawy toksyczne. Do najpoważniejszych należą obfite wymioty, metaboliczna kwasica z charakterystycznym oddechem Kussmaula, tężyczka spowodowana hiperwentylacją, halucynacje i śpiączka. Hamujący wpływ salicylanów na syntezę protrombiny może stać się przyczyną wynaczynień w skórze i krwotoków z nosa, a nawet z przewodu pokarmowego. Zaburzeniom krzepliwości zapobiega codzienne doustne lub domięśniowe podanie witaminy K.
Pierwszymi naturalnymi hormonami glikokortykosteroidowymi kory nadnerczy, które znalazły zastosowanie w leczeniu choroby reumatycznej, były kortyzon i hydrokortyzon. Obecnie chętniej stosuje się różne pochodne syntetyczne, najczęściej prednizon (Encorton) i prednizolon (Encortolon), rzadziej deksameta-zon (Dexamethasonum). Leczenie należy rozpocząć od dużych dawek wybranego preparatu. Początkowa dobowa dawka prednizonu i prednizolonu wynosi u dorosłych ok. l mg/kg mc., czyli średnio 60 mg/24 h. Ze względu na 10-krotnie silniejsze działanie deksametazonu dawka leku wynosi 0,1 mg/kg mc., czyli ok. 6 mg/24 h. Glikokortykosteroidy podaje się na ogół w dawkach podzielonych co 68 h. Ostatnio pojawiają się zalecenia podawania steroidów w 1-2 dawkach
dobowych.
Gdy przebieg choroby jest ciężki i występują nasilone objawy zapalenia serca,
leczenie glikokortykosteroidami można rozpocząć od większych niż podane 269
dawek. Po ustąpieniu ostrych objawów klinicznych, zwykle po upływie 10-14 dni leczenia, należy stopniowo, o 5-10 mg co 3-4 dni lub o 2,5 mg co 1-2 dni, zmniejszać dobową dawkę leku. Po osiągnięciu połowy wyjściowej dawki dobowej można dołączyć do leczenia kwas acetylosalicylowy w dawce 3-4 g/24 h. Jak wspomniano wcześniej, należy w toku leczenia hormonami chorych z niewydolnością serca ograniczać spożycie soli kuchennej, zastosować lub zwiększyć dotychczasowe dawki leków moczopędnych oraz szybko uzupełniać łatwo powstające niedobory jonów potasowych. Przed rozpoczęciem leczenia hormonami kory nadnerczy powinno się przeprowadzić sanację jamy ustnej oraz wyleczyć inne ogniska zakażenia.
Objawy niepożądane, występujące w toku leczenia glikokortykosteroidami, w postaci szybkiego zwiększenia masy ciała, trądziku skóry, nieprawidłowego odkładania tkanki tłuszczowej, twarzy księżycowatej, cukromoczu, nieprawidłowej pigmentacji skóry, rozstępów skórnych i psychozy, są na ogół przemijające i ustępują samoistnie w ciągu kilku tygodni po zakończeniu leczenia.
Do najpoważniejszych i zmuszających do natychmiastowego przerwania leczenia objawów niepożądanych należą ostre owrzodzenia błony śluzowej żołądka lub dwunastnicy oraz krwawienia z przewodu pokarmowego.
Po zakończeniu leczenia przeciwzapalnego, zwłaszcza glikokortykosteroidami, może w ciągu kilku dni, a najwyżej 2-5 tygodni, dojść do tzw. fenomenu odbicia (rebound phenomenon). Polega on na przemijającym zaostrzeniu objawów chorobowych (gorączka, bóle stawów) i wzroście wskaźników aktywności reumatycznej (odczyn opadania, białko ostrej fazy). ,,Fenomen odbicia" najczęściej ustępuje samoistnie w ciągu l -2 tygodni.
6.1.3. LECZENIE ZAPOBIEGAWCZE
Zapobieganie chorobie reumatycznej i jej nawrotom polega na zmniejszeniu prawdopodobieństwa zakażenia paciorkowcami i skutecznym zwalczaniu zakażenia występującego w czasie prawidłowo prowadzonego leczenia profilaktycznego. Wobec rzadkich przypadków pierwszego zachorowania na chorobę reumatyczną osób powyżej 25-30 rż., leczenie dorosłych sprowadza się do zapobiegania nawrotom choroby. Praktycznie dotyczy to przede wszystkim chorych z nabytą wcześniej wadą serca. Mimo że ryzyko nawrotu choroby zmniejsza się wraz z wiekiem chorego, teoretycznie istnieje ono przez całe życie. Nie można zatem precyzyjnie określić, jak długo leczenie zapobiegawcze powinno być prowadzone. Według Sollermana leczenie zapobiegawcze obowiązuje co najmniej 10 lat od przebycia ostatniego rzutu choroby reumatycznej i ten okres leczenia wydaje się najbardziej realny i uzasadniony. Inny pogląd, że najbezpieczniejszą formą zapobiegania jest leczenie stałe przez całe życie, jakkolwiek również w pełni uzasadniony, napotyka w codziennej praktyce lekarskiej duże trudności. Wynikają one przede wszystkim ze sprzeciwu lub braku zdyscyplinowania chorego oraz z coraz częściej występujących polekowych odczynów uczuleniowych.
Leczenie zapobiegawcze polega na stosowaniu penicyliny lub sulfonamidów. Najwygodniejsze dla chorego i łatwe do skontrolowania przez lekarza jest wstrzy-
270
kiwanie domięśniowo benzylopenicyliny benzatynowej w dawce l 200000 j.m. co 3-4 tygodnie. Zapobiegawcza dawka sulfonamidu (Sulfathiazolum lub Sulfome-thazinum) wynosi 1,0 g/24 h. W okresie pierwszych 6-8 tygodni leczenia należy pamiętać o możliwości toksycznego wpływu sulfonamidów na układ białokrwin-kowy. Z tego powodu konieczna jest cotygodniowa kontrola liczby i składu krwinek białych. Zmniejszenie liczby krwinek białych poniżej 4000/ul i odsetka obojętnych granulocytów poniżej 35% jest wskazaniem do przerwania leczenia. Należy również pamiętać, że sulfonamidy, które skutecznie zapobiegają zakażeniu paciorkowcami, nie zapewniają wyjałowienia organizmu w przypadku nosicielstwa oraz istniejącego lub nowego zakażenia. W takich sytuacjach należy eliminować paciorkowca antybiotykami.
6.2. BAKTERYJNE ZAPALENIE WSIERDZIA
Lazare Riviere pierwszy opisał w 1646 r. obraz anatomopatologiczny bakteryjnego zapalenia wsierdzia (b.z.w.). Pierwszego podziału b.z.w. na formę ostrą, podostrą i przewlekłą dokonał w 1883 r. Eichorst. W 1885 r. Aster opisał kliniczny obraz choroby. Do czasu wprowadzenia w 1937 r. sulfonamidów leczenie b.z.w. było zupełnie nieskuteczne, natomiast od tego czasu udawało się wyleczyć zaledwie 4-5% chorych. Nową, skuteczną erę leczenia rozpoczyna dopiero
penicylina wprowadzona w 1943-1944 r.
Częstość występowania b.z.w. jest w zasadzie proporcjonalna do liczby chorych z wadami serca. Powszechnie obecnie stosowane leczenie zapobiegawcze oraz wczesne i skuteczne usuwanie ognisk zakażenia istotnie zmniejszyły zachorowalność na b.z.w. Aktualne dane oceniają częstość choroby na 1-2% przypadków z nabytymi wadami serca. Chociaż b.z.w. występuje w każdym wieku, jednak najczęściej jest chorobą dorosłych. Dochodzi do niego w następstwie dostania się do krwiobiegu bakterii, a następnie ich umiejscowienia i rozwoju w obrębie wsierdzia, zwykle wcześniej uszkodzonego reumatycznym procesem zapalnym. Wrotami wejścia bakterii do krwiobiegu są najczęściej choroby infekcyjne jamy ustnej, zwłaszcza zapalenie okołozębowe, oraz zakażenia skóry, dróg moczowych i narządów rodnych. Zdarza się także bezpośrednie wprowadzenie bakterii do krwi, a nawet wsierdzia w czasie cewnikowania serca lub operacji serca względnie naczyń. Dostanie się bakterii do krwi żylnej, szczególnie łatwe u narkomanów, może być przyczyną b.z.w. prawego serca. U blisko 50% osób chorobę poprzedza zabieg chirurgiczny, ekstrakcja zęba lub cewnikowanie serca.
Przed rozpowszechnieniem cewnikowania i operacji serca, większość przypadków bakteryjnego zapalenia wsierdzia, zwłaszcza podostrego, była spowodowana niehemolizującym paciorkowcem zieleniącym alfa (Streptococrus anhaemoliticus \'iridans alpha). Obecnie jednakowo często, jeżeli nie częściej, występuje zapalenie spowodowane zakażeniem gronkowcem złocistym lub białym (Staphylococcus tiureus et albus) i to zarówno koagulazo-dodatnim, jak i koagulazo-ujemnym oraz paciorkowcem jelitowym (Streptococcus faecalis). W ostatnich kilkunastu latach wyraźnie się zwiększyła częstość bakteryjnych zapaleń wsierdzia wywołanych zakażeniem gronkowcem naskórkowym (Staphylococcus epidermidis). Ten typ
271
zakażenia występuje szczególnie często u chorych po wszczepieniu sztucznej zastawki serca.
Rzadszą przyczyną b.z.w. bywają paciorkowiec niehemolizujący, pałeczka influenzy, dwoinka rzeżączki, pałeczka okrężnicy, Brucella ronienia i pałeczka odmieńca. Paciorkowce niehemolizujące cechuje mała zjadliwość, w odróżnieniu od hemolizujących, odpowiedzialnych raczej za ostre, a nie podostre zapalenie wsierdzia. Coraz częściej spotyka się zapalenia wsierdzia grzybicze, spowodowane zakażeniem drożdżakiem (Candida alhicans), kropidlakiem (Aspergillus) lub histo-plazmą (Histoplasma capsulatum).
Bakteryjne zapalenie wsierdzia dzieli się na 2 formy kliniczne ostrą i podost-rą. O ostrym lub podostrym przebiegu choroby decyduje stosunek zjadliwości bakterii chorobotwórczych do siły mechanizmów obronnych organizmu. Przy zmniejszonej odporności nawet bakterie o niewielkiej zjadliwości mogą spowodować ostre b.z.w. o gwałtownym septycznym przebiegu (endocarditis acuta ful-minans).
W obrazie klinicznym ostrego b.z.w. dominują: wysoka gorączka, dreszcze, zlewne poty oraz niepokój i zaburzenia świadomości. Objawy choroby szybko postępują i w ciągu kilku, kilkunastu dni może dojść do zgonu wśród objawów wstrząsu bakteriemicznego.
Podostre b.z.w. często zaczyna się niepostrzeżenie. Pierwszymi, mało charakterystycznymi objawami mogą być stany podgorączkowe, nie uzasadnione zmęczenie, brak łaknienia oraz bóle mięśniowe, stawowe i głowy. Niekiedy chorobę
rozpoczyna nasilenie i mniejsza skuteczność leczenia istniejącej wcześniej niewydolności serca.
Obraz kliniczny b.z.w. jest wieloobjawowy. Zwykle dominują objawy ogólne w postaci gorączki, postępującej niedokrwistości, powiększenia śledziony, wystąpienia białko- i krwinkomoczu, zwiększenia leukocytozy i znacznego przyspieszenia opadania krwinek. Do typowych objawów b.z.w. należą zatory tętnic obwodowych, występujące u 30-50% chorych. W następstwie zatorów bakteryjnych dochodzi do zawałów i ropni różnych narządów oraz do rozsianych wybroczyn na skórze i błonach śluzowych. Charakterystycznym objawem b.z.w. są tzw. guzki Oslera, występujące ponad powierzchnię skóry, bolesne i żywo-czerwone. Często dochodzi również do uszkodzenia różnych narządów miąższowych, szczególnie nerek i mózgu. Zniszczenie tkanki wsierdziowej i upośledzenie funkcji zastawki naturalnej lub sztucznej są na ogół duże. Nierzadko dochodzi do przedziurawienia płatków, do dysfunkcji sztucznej zastawki, a nawet do rozprzestrzenienia się zapalenia w głąb mięśnia sercowego.
6.2.1, LECZENIE
Leczenie bakteryjnego zapalenia wsierdzia jest trudne i złożone. Obejmuje postępowanie przyczynowe, ogólne, zapobiegawcze i chirurgiczne.
Leczenie przyczynowe. Celem leczenia przyczynowego jest zahamowanie rozwoju i zniszczenie bakterii już umiejscowionych w tkance wsierdziowej oraz krążących we krwi i znajdujących się w ogniskach zatorowych. Jedynymi lekami
skutecznie działającymi bakteriostatycznie i bakteriobójczo są antybiotyki. Wprowadzenie ich do leczenia zasadniczo zmieniło rokowanie i przebieg bakteryjnego zapalenia wsierdzia. Mimo jednak niewątpliwych postępów w leczeniu choroby, śmiertelność jest nadal bardzo duża i zależnie od rodzaju zakażenia sięga 30-50%.
Podstawowym czynnikiem wpływającym na wynik leczenia jest czas od wystąpienia pierwszych objawów do ustalenia rozpoznania i podjęcia właściwego leczenia. Rokowanie zależy także od rodzaju bakterii chorobotwórczych i dawki antybiotyków. Zbyt mała początkowa dawka antybiotyków powoduje zahamowanie wzrostu bakterii (działanie bakteriostatyczne), jednak nie doprowadza do całkowitego ich zniszczenia (działanie bakteriobójcze). W następstwie dochodzi do wzrostu szczepów bakterii opornych na stosowane dotychczas antybiotyki i do wznowy choroby. Na podstawie dotychczasowych doświadczeń klinicznych, a przede wszystkim częstych niepowodzeń, ustalono następujące zasady leczenia antybiotykami chorych z bakteryjnym zapaleniem wsierdzia:
1. Leczenie powinno być rozpoczęte tak wcześnie, jak tylko jest to możliwe, aby zapobiec penetracji bakterii w głębokie warstwy wsierdzia i powikłaniom zatorowym. Do rozpoczęcia leczenia upoważnia już podejrzenie, a nie dopiero udokumentowanie bakteryjnego zapalenia wsierdzia.
2. Przed rozpoczęciem leczenia antybiotykami należy pobrać krew do badań bakteriologicznych co najmniej 2-3-krotnie. Jeżeli ogólny stan chorego jest dobry, a przebieg choroby powolny, krew pobiera się 4 razy dziennie przez kolejne 2-3 doby i dodatkowo w okresach szczytów gorączki. Oczekiwanie na wyniki posiewów krwi i innych badań pomocnych do ustalenia lub potwierdzenia rozpoznania nie powinno trwać dłużej niż 5 dni.
3. Antybiotyki stosuje się w dawkach podzielonych wyłącznie dożylnie. Należy zwracać szczególną uwagę na utrzymywanie miejsc wkłucia do żyły w bezwzględnej czystości oraz zmieniać te miejsca co 4-6 dni.
4. Zastosowane antybiotyki, z reguły 2 równocześnie, oraz ich dawki powinny spowodować całkowite zniszczenie, a nie tylko zahamowanie rozwoju bakterii.
5. Leczenie należy prowadzić przez 4-6 tygodni, nawet mimo wcześniejszego ustąpienia objawów zapalenia wsierdzia oraz normalizacji badań laboratoryjnych. Zasada ta nie dotyczy chorych, u których leczenie antybiotykami jest nieskuteczne, objawy choroby, mimo zmiany antybiotyku, utrzymują się lub nasilają oraz u chorych z narastającymi w toku leczenia zaburzeniami hemodynamicznymi. U wszystkich wymienionych chorych istnieją pilne wskazania do wymiany zakażonej zastawki naturalnej lub sztucznej.
6. W 24 i 48 h po rozpoczęciu leczenia antybiotykami oraz w tydzień i miesiąc po jego zakończeniu należy przeprowadzić kontrolne badania bakteriologiczne krwi.
Wybór antybiotyku zależy wyłącznie od rodzaju drobnoustroju wyhodowanego z krwi. Jakkolwiek większość przypadków b.z.w. jest spowodowana zakażeniem bakteriami wrażliwymi na penicylinę, to coraz częstsze przypadki zakażeń bakteriami mało rozpowszechnionymi lub niewrażliwymi na penicylinę oraz grzybami stwarzają konieczność identyfikacji organizmów chorobotwórczych i określenia ich wrażliwości na antybiotyki. Z wyjątkiem przypadków ostrego b.z.w. o piorunującym przebiegu opóźnienie leczenia o 2-3 dni, potrzebne do uzyskania odpa

wiedzi mikrobiologicznej, jest u większości chorych możliwe i nie ma większego wpływu na rokowanie. Jest to tym bardziej uzasadnione, że większość chorych z podostrym b.z.w. trafia do szpitala po co najmniej kilkunastodniowym, a częściej kilkutygodniowym, czasie trwania choroby.
W odróżnieniu od podostrego, ostre b.z.w. należy leczyć bezzwłocznie, bez oczekiwania na wyniki posiewów krwi. Ostre b.z.w. spowodowane zakażeniem gronkowcem złocistym ma często przebieg bardzo gwałtowny, a toczący się ostry proces zapalny bardzo szybko doprowadza do dużej destrukcji tkanek. W następstwie może bardzo szybko dojść np. do pęknięcia mięśnia brodawkowatego, perforacji płatka zastawki lub powstania mnogich ropni w mięśniu sercowym i w różnych narządach. W takich przypadkach o życiu chorego decyduje czas między wystąpieniem pierwszych ostrych objawów choroby a rozpoczęciem intensywnego leczenia antybiotykami.
Ponieważ większość bakterii odpowiedzialnych za bakteryjne zapalenie wsier-dzia jest wrażliwa na penicylinę, leczenie rutynowe rozpoczyna się od jej pozajelitowego podawania w dawce 5000000-20000000 j.m./24 h łącznie ze 160--240 mg gentamycyny. U wszystkich chorych obowiązuje wykonanie próby uczuleniowej przed pierwszym wstrzyknięciem penicyliny. Penicylinę wstrzykuje się w dawkach podzielonych co 4-6 h, a gentamycynę w 2-3 dawkach po 80 mg domięśniowo lub lepiej dożylnie przez 2 tygodnie. Całą lub przynajmniej dużą część dawki penicyliny należy podawać dożylnie w wolnym wlewie kroplowym. Do wstrzyknięć dożylnych używa się penicyliny krystalicznej (Penicillinum crys-talisatum), rozpuszczonej w 5% roztworze glukozy. Pozostałą część penicyliny można wstrzykiwać domięśniowo (Penicillinum procainicum). Dalsze leczenie antybiotykami zależy od przebiegu choroby i uzyskanych w międzyczasie wyników posiewów krwi. Gdy wyniki hodowli są ujemne, a objawy choroby ustępują, rozpoczęte leczenie penicyliną kontynuuje się przez 4-6 tygodni. Leczenie gen-tamycyną nie powinno trwać dłużej niż 2 tygodnie. Jeżeli po 4-5 dniach leczenia nie obserwuje się wyraźnej poprawy stanu chorego, a posiewy krwi są nadal ujemne, dobową dawkę penicyliny należy zwiększyć 2-krotnie. Można również do leczenia dołączyć probenecyd (Benemid). Blokuje on wydalanie penicyliny przez nerki i w ten sposób zwiększa stężenie leku we krwi nawet kilkakrotnie. Probenecyd podaje się doustnie co 6 h w dawkach po 500 mg.
U chorych ze stwierdzoną nadwrażliwością na penicylinę leczenie rutynowe można prowadzić przez 4-6 tygodni za pomocą wankomycyny. Początkowa maksymalna dawka wankomycyny wynosi 2 g/24 h. Po 4-5 dniach należy zmniejszyć dawkę leku do l ,0 g/24 h. U chorych powyżej 60 rż. z niewydolnością nerek nie wolno przekraczać dawki l g/24 h. Ze względu na duże i narastające prawdopodobieństwo gronkowcowej przyczyny bakteryjnego zapalenia wsierdzia lepiej jest rutynowe leczenie chorych rozpoczynać od cefalotyny, cefalosporyny lub ich pochodnych (Cephalotin, Cefamandol, K-eflin, Sefrii) w połączeniu z gentamycyną (2 tygodnie).
W przypadku uzyskania dodatnich posiewów krwi i określeniu wrażliwości bakterii na poszczególne antybiotyki, rozpoczęte leczenie należy zweryfikować zarówno pod względem rodzaju antybiotyku, jak i jego dawki.
Leczenie bakteryjnego zapalenia wsierdzia, prowadzone na podstawie znajo-
274
mości rodzaju bakterii chorobotwórczych i ich wrażliwości na antybiotyki, jest znacznie łatwiejsze, chociaż nie zawsze skuteczne. Mimo że wybór antybiotyku jest w takich przypadkach na ogół bezsporny, ustalenie skutecznej dawki leku jest trudne. Określenie wrażliwości bakterii na antybiotyki in vitro opiera się na ustaleniu najmniejszego stężenia leku, które hamuje wzrost drobnoustrojów. W ten sposób uzyskuje się jedynie dane o bakteriostatycznej skuteczności antybiotyku. Ponieważ wyleczenie bakteryjnego zapalenia wsierdzia jest m.in. uwarunkowane całkowitym zniszczeniem bakterii chorobotwórczych, przyjęto zasadę, że stężenie bakteriobójcze antybiotyku w surowicy krwi musi być 5-10-krotnie większe niż stężenie bakteriostatyczne. W niektórych pracowniach bakteriologicznych oznacza się skuteczne stężenie bakteriobójcze antybiotyków zarówno in vitro, jak i in vivo. Badania tego typu wykonuje się jednak stosunkowo rzadko, m.in. dlatego, że ostateczny wynik leczenia bakteryjnego zapalenia wsierdzia zależy, poza dawką i rodzajem antybiotyku, od ogólnej odporności zakażonego organizmu, zdolności do samoobrony, a także od rodzaju i następstw
powikłań.
U chorych z dodatnimi posiewami krwi wybór i dobowa dawka antybiotyku
zależą od rodzaju wyhodowanych bakterii i ich wrażliwości na penicylinę. Jeżeli przyczyną bakteryjnego zapalenia wsierdzia są wrażliwe na penicylinę niehemoli-zujące paciorkowce, zwłaszcza zieleniące alfa, to dobowa dawka antybiotyków i czas leczenia są takie same, jak przy podanym wcześniej leczeniu rutynowym. W przypadku stwierdzonej in vitro oporności wyhodowanego paciorkowca na penicylinę lub wyhodowania paciorkowca jelitowego, lekiem najbardziej skutecznym jest także penicylina, ale podawana w wielokrotnie większych dawkach (40000000-80000000 j.m./24 h), łącznie z gentamycyną stosowaną przez 2 tygodnie (3 x 80 mg). U chorych uczulonych na penicylinę stosuje się co 6 h dożylnie 500 mg wankomycyny (Vancocin) łącznie z 240 mg wstrzykiwanej domięśniowo przez 2 tygodnie gentamycyny (3 x 80 mg). Wymienione antybiotyki można zastąpić cefalotyną (Keflin) podawaną co 4-6 h dożylnie w dawce 6-12 g/24 h, najlepiej łącznie z gentamycyną (Garamycin, Gentalline) wstrzykiwaną domięśniowo co 8 h w dawce dobowej 240 mg (przez 2 tygodnie).
Gronkowce złociste lub białe, odpowiedzialne za najcięższe postacie bakteryjnego zapalenia wsierdzia, są z reguły na penicylinę niewrażliwe. U tych chorych stosuje się co 4-6 h, domięśniowo lub dożylnie, różne półsyntetyczne pochodne penicyliny (Oxacillin, Glixacillin, Syntarpen, Ampicillin, Meticillin) w dawce 12 g/24 h. Dużą skuteczność terapeutyczną w zakażeniach gronkowcowych wykazują także pochodne cefalosporyny (Keflin, Sefrii), zwłaszcza w połączeniu z gentamycyną (Garamycin). W czasie przewlekłego leczenia antybiotykami obowiązuje okresowa kontrola funkcji nerek i wątroby.
Zapalenie wsierdzia spowodowane zakażeniem pałeczką influenzy, dwoinką rzeżączki, pałeczką okrężnicy oraz pałeczką odmieńca występuje sporadycznie. U tych chorych stosuje się duże dawki równocześnie 2, a nawet 3 antybiotyków
o szerokim zakresie działania.
Amfoterycyna B jest lekiem z wyboru w zapaleniu wsierdzia grzybiczym (Amphotericin B). Lek podaje się w 5% roztworze glukozy w kroplowym wlewie dożylnym w dawce l mg/kg mc. na 24 h. Ponieważ amfoterycyna może spo-
275
wodować uszkodzenie nerek lub wątroby, obowiązuje w czasie leczenia częsta kontrola stężenia w surowicy kreatyniny, mocznika i aminotransferazy alaninowej (A1AT). Leki przeciwgrzybicze stosuje się przez 12-24 tygodni.
Najwięcej trudności terapeutycznych sprawiają chorzy z klinicznymi objawami bakteryjnego zapalenia wsierdzia, u których posiewy krwi wielokrotnie sprawdzane są stale ujemne, a dotychczasowe leczenie coraz większymi dawkami antybiotyków nie przynosi poprawy. Większość uważa, że w takich przypadkach należy po 4-6 tygodniach bezskutecznego leczenia wykonać badania serologiczne w kierunku zakażenia grzybami. W przypadku odpowiedzi negatywnej leczenie należy przerwać i zweryfikować rozpoznanie lub podjąć decyzję leczenia operacyjnego.
Leczenie ogólne. Chory z bakteryjnym zapaleniem wsierdzia powinien przebywać w łóżku przez cały czas leczenia antybiotykami. Poza leczeniem przyczynowym stosuje się różne witaminy i leki krwiotwórcze. Leczenie współistniejących niewydolności serca, zaburzeń rytmu lub(i) przewodzenia oraz powikłań zatorowo-zakrzepowych prowadzi się według ogólnie przyjętych zasad. W niektórych przypadkach zapalenia ostrego, z objawami ogólnej toksemii lub zagrażającego wstrząsu bakteriemicznego, zachodzi konieczność stosowania przez krótki okres glikokortykosteroidów. W celu opanowania wstrząsu podaje się dożylnie, w dawkach frakcjonowanych lub w stałym wlewie kroplowym, hemibur-sztynian hydrokortyzonu (Hydrocortisonum hemisuccinatum). Dobowa dawka hydrokortyzonu zależy od ciężkości stanu klinicznego i wynosi od kilkuset do kilku tysięcy miligramów. Leczenie hormonami kory nadnerczy nie powinno trwać dłużej niż kilka dni. U chorych ze znaczną niedokrwistością stosuje się przetaczanie niewielkich ilości zgodnej grupowo świeżej krwi.
Bakteryjne zapalenie wsierdzia nie tylko nie jest przeciwwskazaniem do leczenia przeciwzakrzepowego, lecz także nie wolno go przerywać u chorych z wszczepioną sztuczną zastawką serca i toczącym się bakteryjnym zapaleniem wsierdzia. Najwięcej kontrowersji budzi celowość wspomagającego leczenia przeciwzakrzepowego lub wprowadzenia go we wczesnym okresie zatoru do ośrodkowego układu nerwowego, ze względu na możliwość krwawienia z tętnicy zamkniętej zatorem. Z własnego doświadczenia wynika, że właściwie prowadzone leczenie przeciwzakrzepowe (wskaźnik protrombinowy ok. 40% przy leczeniu acenokuma-rolem) nie powoduje powikłań krwotocznych.
Leczenie zapobiegawcze. Do rozwoju bakteryjnego zapalenia wsierdzia konieczna jest obecność we krwi bakterii i w większości przypadków także obecnego w nim miejsca predysponowanego do zagnieżdżenia i rozwoju drobnoustrojów. Zapobieganie chorobie polega na zwalczaniu każdej przemijającej nawet bak-tenemii oraz, gdy jest to możliwe, na usuwaniu lub zmniejszaniu przyczyn nieprawidłowego przepływu krwi przez serce, czyli leczeniu chirurgicznym nabytych i wrodzonych wad serca.
Do bakteriemii może dojść w czasie lub w następstwie każdej manipulacji, niekoniecznie chirurgicznej, dokonywanej w obszarze zawierającym bakterie. Najczęściej powstaje w następstwie ekstrakcji zakażonych zębów, migdałków lub lolipów jamy nosowo-gardłowej, po zabiegach diagnostycznych i leczniczych obrębie dróg oddechowych, dolnego odcinka przewodu pokarmowego, narzą
dów moczowo-płciowych i jamy brzusznej, a także po cewnikowaniu serca. Ponieważ poprzedzone bakteriemią zapalenie bakteryjne wsierdzia rozwija się 7w'vkle powoli i w tym okresie z reguły nie ma żadnych objawów upoważniających do podejrzewania choroby, leczenie zapobiegawcze obowiązuje u wszystkich osób z nabytą lub wrodzoną wadą serca.
Celem leczenia zapobiegawczego jest zwalczenie bakteriemii i niedopuszczenie do umiejscowienia się i rozwoju bakterii we wsierdziu. Leczenie prowadzi się antybiotykami zapobiegającymi wysiewowi bakterii do krwi, zmniejszającymi nasilenie i czas trwania bakteriemii oraz niszczącymi, a także nie pozwalającymi na rozwój bakterii, które zdołały się już na wsierdziu umiejscowić. W wyborze antybiotyku należy kierować się rodzajem bakterii albo uprzednio wyhodowanych z obszaru wykonywanego zabiegu, albo najczęściej w tym miejscu występujących.
Zgodnie z zaleceniem Komitetu Ekspertów Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego (AHA) pierwszą dawkę antybiotyku podaje się nie wcześniej niż l h, a najwyżej 2 h przed planowanym zabiegiem diagnostycznym lub leczniczym. Wcześniejsze wprowadzenie leku nie tylko nie wystarcza do wyjałowienia miejsc zakażonych, lecz także może spowodować powstanie szczepów bakterii opornych na aktualnie stosowany antybiotyk. Leczenie zapobiegawcze kontynuuje się przez
23 dni po wykonanym zabiegu.
Przy i po zabiegu w jamie ustnej, nosowo-gardłowej i w obszarze górnych dróg oddechowych (np. bronchoskopia) leczeniem z wyboru jest penicylina, na którą są na ogół wrażliwe paciorkowce, z reguły obecne w tych obszarach. Penicylinę stosuje się pozajelitowe. Na l h przed zabiegiem wstrzykuje się domięśniowo 600000 j.m. penicyliny prokainowej łącznie z 200000 j.m. penicyliny krystalicznej lub samą penicylinę prokainową w dawce l 200000 j.m. Kolejne dawki penicyliny prokainowej są takie same, jak pierwsza (l 200000j.m.) i podaje sieje raz na dobę przez 23 dni. U chorych uczulonych na penicylinę stosuje się erytromycynę. Pierwsza dawka podana doustnie na 2 h przed zabiegiem wynosi 1,0 g. Następne, po 500 mg każda, stosuje się co 6 h w dniu zabiegu i przez następne 2-3 doby. Przy zabiegach w obszarach zakażonych paciorkowcem jelitowym zapobiegawczo podaje się, według podanych wyżej zasad, penicylinę lub erytromycynę łącznie z gentamycyną.
W czasie i po zabiegach w obrębie układu moczowo-płciowego lub w innych obszarach zakażonych gronkowcami złocistymi lub białymi, leczenie zapobiegawcze powinno się prowadzić za pomocą półsyntetycznych pochodnych penicyliny (ampicylina lub kloksacylina) podawanych łącznie z gentamycyną. Przewaga półsyntetycznych pochodnych penicyliny nad penicyliną polega na ich oporności na wytwarzaną przez gronkowce penicylinazę. Ampicylinę lub kloksacylinę wstrzykuje się domięśniowo, rzadziej dożylnie, w dawce 4x1,0 g na dobę. Pierwszą dawkę wstrzykuje się domięśniowo na l h przed planowanym zabiegiem, łącznie z 80 mg gentamycyny. Kolejne (następne) dawki gentamycyny wynoszą 2 x 80 mg na dobę. Stosuje się je podobnie jak ampicylinę lub kloksacylinę przez 2-3 dni po zabiegu. U osób uczulonych na penicylinę powinno stosować się wankomycynę (Vancocin) w powolnym wlewie kroplowym dożylnie. Pierwsza dawka wankomycyny wynosi 1,0 g. Następne dawki po 500 mg wstrzykuje się co 6 h przez 2-3 dni po zabiegu.
277
Wszyscy chorzy z wszczepioną sztuczną zastawką serca, a zwłaszcza z przebytym, obojętnie jak dawno, bakteryjnym zapaleniem wsierdzia są szczególnie narażeni na wznowę procesu zapalnego. Z tego względu zapobieganie ma w tej grupie chorych szczególnie istotne znaczenie. Obowiązuje zasada tylko pozajelitowego stosowania penicyliny, zawsze łącznie z gentamycyną. Penicylinę podaje się w większych niż u innych chorych dawkach. Zaleca się stosowanie penicyliny prokainowej domięśniowo w dawce 2400000 j.m. na l h przed zabiegiem i powtarzanie tej samej dawki dobowej w następnych 2-3 dniach. Dawki gentamycyny są takie same, jak podano uprzednio. U osób uczulonych na penicylinę powinno się stosować wankomycynę.
Leczenie chirurgiczne. U niektórych chorych dochodzi w przebiegu bakteryjnego zapalenia wsierdzia do konieczności usunięcia zakażonego ogniska. Dotyczy to zwłaszcza chorych z wszczepioną sztuczną zastawką serca, przetrwałym przewodem tętniczym, przetoką tętniczo-żylną oraz pozatorowym tętniakiem ściany naczyniowej. Nierzadko zachodzi także potrzeba wymiany naturalnej zastawki uszkodzonej głębokim zapaleniem bakteryjnym lub naprawy pękniętej nici ścięgnistej. W ostatnich latach podkreśla się duże znaczenie wczesnej wymiany zastawki objętej zapaleniem grzybiczym, które szczególnie trudno poddaje się leczeniu zachowawczemu i najczęściej źle rokuje.
Bardzo trudnym problemem jest nie tyle ustalenie konieczności, ile wybór optymalnego momentu wykonania korekcji chirurgicznej. Na ogół uważa się, że jeżeli stan chorego na to pozwala, leczenie chirurgiczne powinno być przeprowadzone dopiero po 2-3 tygodniach leczenia antybiotykami. W wybranych przypadkach zachodzi konieczność szybszego zakwalifikowania chorego do chirurgicznego usunięcia zakażonego ogniska już po 7-10 dniach leczenia zachowawczego, a nawet natychmiast po ocenie stanu chorego. Za pilne wskazania do leczenia operacyjnego uważa się:
1. Całkowity brak skuteczności lub niewystarczającą skuteczność prawidłowo prowadzonego leczenia antybiotykami.
2. Narastające zaburzenia hemodynamiczne (nasilające się objawy niewydolności serca).
3. Zatory obwodowe lub zator do ośrodkowego układu nerwowego.
4. U chorego z wszczepioną sztuczną zastawką serca objawy jej dysfunkcji lub pojawiające się, a zwłaszcza narastające, objawy przecieku okołozastawkowego.
6.3. ZAPALENIE OSIERDZIA
Zapalenie jest najczęstszą chorobą osierdzia. Proces zapalny może obejmować jedną lub dwie blaszki osierdziowe, może toczyć się tylko w obrębie wewnętrznych powierzchni worka osierdziowego (pericarditis interna) lub także na zewnętrznej powierzchni blaszki ściennej (pericarditis externa). Zapalenie osierdzia rzadko jest odosobnioną chorobą pierwotną. Znacznie częściej jest procesem wtórnym, wchodzącym w skład objawów lub powikłań jednej z chorób ogólnoustrojowych. Zapalenie osierdzia często jest połączone z równoczesnym procesem zapalnym mięśnia sercowego i wsierdzia.
278
Różne przyczyny zapalenia osierdzia, bardzo różnorodne i niezależne od etiologii obrazy kliniczny i anatomopatologiczny choroby, znacznie utrudniają logiczny podział zapaleń. Uwzględniając częstość występowania różnych czynników etiologicznych można podzielić zapalenia osierdzia na:
1) zapalenie w przebiegu zawału serca pojawiające się w ostrej wczesnej fazie choroby lub później w przebiegu zespołu Dressiera,
2) zapalenie samoistne nieswoiste,
3) zapalenie infekcyjne (gruźlicze, ropne, wirusowe, grzybicze, pasożytnicze,
kiłowe itp.),
4) zapalenie w przebiegu chorób tkanki łącznej (choroba reumatyczna, rozsiany toczeń rumieniowaty, guzkowe zapalenie tętnic, reumatoidalne zapalenie
stawów, sklerodermia),
5) zapalenie w przebiegu chorób innych narządów (mocznica, obrzęk śluzowaty, rozwarstwiający tętniak aorty),
6) zapalenie w przebiegu zespołu poperikardiotomijnego,
7) inne (urazowe, uczuleniowe, cholesterolowe, polekowe, nowotworowe, popromienne, poszczepienne itp.).
Zależnie od rodzaju odczynu zapalnego i składu wysięku ostre zapalenie osierdzia może być włóknikowe (pericarditis fibrynosa), surowiczo-włóknikowe (pericarditis sero-fibrynosa), krwotoczne (pericarditis haemorrhagica), ropne lub ropiejące (pericarditis purulenta vel suppurativa) i zlepne (pericarditis adhaesiya). Po ustąpieniu ostrej fazy zapalenia nierzadko dochodzi do zlepienia się ze sobą obu blaszek osierdziowych lub do powstania między nimi rozległych zrostów. W niektórych przypadkach może dojść do całkowitego zarośnięcia worka osierdziowego, Zapalenie osierdzia dzieli się na ostre i przewlekłe. Zapalenie ostre może być suche lub wysiękowe, a zapalenie przewlekłe zlepne lub zaciskające.
Zapalenie ostre cechują 3 objawy: ból w klatce piersiowej, szmer tarcia i charakterystyczne zmiany odstępu ST i załamka T w EKG.
6.3.1. LECZENIE
Postępowanie lecznicze w ostrym zapaleniu osierdzia zależy przede wszystkim od .jego przyczyny oraz od objętości i szybkości gromadzenia się wysięku.
Leczenie ostrego zapalenia osierdzia można podzielić na objawowe i swoiste (specyficzne). Postępowanie objawowe ma na celu przede wszystkim zwalczanie bólu i wysięku. Ze względu na często trudny do przewidzenia rozwój zapalenia osierdzia, a zwłaszcza możliwość nagłego wystąpienia tamponady serca, każdy chory powinien być leczony w szpitalu. Leżenie w łóżku obowiązuje do czasu
ustąpienia bólu i gorączki.
Przeciwbólowe i równocześnie przeciwzapalnie stosuje się kwas acetylosalicylowy lub różne niesteroidowe leki przeciwzapalne (Metindol, Butapirazol). Ból łagodzi siedząca pozycja ciała oraz ochładzanie okolicy przedsercowej workiem z lodem. Najszybciej usuwają ból glikokortykosteroidy. Rutynowe ich stosowanie ograniczają jednak częste nawroty zapalenia, a tym samym bólu, po przerwaniu leczenia. Salicylany podaje się (Polopiryna lub Asprocol) w dawkach podzielo-
279
nych co 4 h. Na ogół wystarcza podanie leku 3-5 g/24 h. Metindol stosuje się doustnie lub doodbytniczo w 3 dawkach podzielonych, wynoszących zależnie od nasilenia bólu 50-100 mg. Duże dawki leku (150-200 mg/24 h) podaje się nie dłużej niż 4-5 dni. Późniejsza podtrzymująca dawka leku wynosi 50 mg/24 h. Butapirazol podaje się doustnie, doodbytniczo lub domięśniowo. Dużą, wynoszącą 400-600 mg/24 h, dawkę leku stosuje się najwyżej przez 2-3 dni. Dawka podtrzymująca wynosi 100-200 mg/24 h. Prednizon (Encorton) w dawce 60-80 mg/24 h stosuje się przez 5-7 dni. Następnie zmniejszoną o 30-50% dawkę prednizonu podaje się jeszcze przez 1-2 tygodnie, rzadko dłużej.
W większości przypadków wysięk osierdziowy nie wymaga dodatkowego leczenia. Niewielkie ilości wysięku najczęściej wchłaniają się samoistnie. Proces wchłaniania wydatnie przyspieszają glikokortykosteroidy. Jedynie w przypadku, gdy mimo 2-3-tygodniowego leczenia objawy płynu w osierdziu utrzymują się, a zwłaszcza, gdy zagrażają lub występują objawy tamponady serca, należy bezzwłocznie dokonać nakłucia worka osierdziowego (pericardiocentesis). Głównym celem nakłucia jest odessanie nadmiaru płynu, a dodatkowym - badanie diagnostyczne wysięku. Bezwzględnym wskazaniem do natychmiastowego odbar-czenia osierdzia z płynu jest wystąpienie w przebiegu wysiękowego zapalenia osierdzia nagłej duszności, sinicy, objawów wstrząsu z ponad 4 kPa (30 mm Hg) spadkiem ciśnienia krwi w stosunku do wartości wyjściowej, wzrostu ciśnienia żylnego powyżej 0,98 kPa (10 cm H^O), tętna dziwacznego i elektrycznej naprzemienności serca. Równocześnie z nakłuciem i odsysaniem wysięku należy, w celu poprawy hemodynamiki, podawać w szybkim wlewie dożylnym izotonicz-ny roztwór chlorku sodowego, plazmę lub pełną krew (500 ml w ciągu pierwszych 10 min, a następnie 100-500 ml/h) oraz stosować leki zmniejszające opór naczyń obwodowych (nitroprusydek sodu, dihydralazyna).
Niektórzy chorzy z nawracającym wysiękiem osierdziowym wymagają założenia stałego drenażu osierdziowo-płucnego lub osierdziowo-otrzewnowego, a nawet operacyjnego usunięcia części zewnętrznej blaszki osierdziowej.
Specyficzne leczenie zapalenia osierdzia rzadko jest możliwe. W większości przypadków sprowadza się do leczenia choroby podstawowej, której jednym z objawów lub powikłań jest objęcie procesem zapalnym także osierdzia. Należy dodać, że leczenie choroby podstawowej jest także często tylko objawowe i polega na nieswoistym leczeniu przeciwzapalnym. Uwzględniając jednak podany wcześniej etiologiczny podział zapaleń osierdzia można podać następujące zasady postępowania terapeutycznego w poszczególnych rodzajach zapalenia osierdzia.
Zapalenie osierdzia towarzyszące ostrej fazie zawału serca nie wymaga odrębnego leczenia, natomiast pojawiające się później i należące do obrazu klinicznego pozawałowego zespołu Dressiera, a ponadto nierzadko przebiegające z równoczesnym zapaleniem opłucnej oraz z śródmiąższowym zapaleniem sąsiadującej tkanki płucnej, prawie zawsze wymaga krótkotrwałego leczenia glikokortyko-steroidami. Takie same zasady obowiązują przy leczeniu zapalenia osierdzia poperikardiotomijnego.
Przyczyna ostrego nieswoistego zapalenia osierdzia nie została dotychczas w pełni wyjaśniona. Przypisuje się ją krwiopochodnemu zakażeniu wirusem Coxsackie grupy A i B, grypy, gorączki gruczołowej oraz typu A ECHO, jak
280
również nadwrażliwości na ogólne zakażenie wirusowe. Leczenie tej postaci zapalenia osierdzia jest wyłącznie objawowe i polega na podawaniu leków przeciwbólowych i przeciwzapalnych. W cięższych postaciach choroba wymaga krótkotrwałego, 7-10-dniowego, stosowania glikokortykosteroidów.
Infekcyjne zapalenie osierdzia jest rzadkim przykładem przydatności i możliwości leczenia swoistego. Drogi wtargnięcia drobnoustrojów chorobotwórczych do worka osierdziowego mogą być różne. Najczęściej przedostają się one przez ciągłość z sąsiadujących okolic (proces zapalny w tkance płucnej, w śródpiersiu, ropień przedprzeponowy), rzadziej zostają wprowadzone do osierdzia bezpośrednio w następstwie urazu lub zabiegu chirurgicznego.
Do zakażenia worka osierdziowego może dojść także przez krew, do której nastąpił wysiew bakterii z obecnego gdzieś w organizmie ogniska zapalnego. Leczenie swoiste polega na ogólnym i doosierdziowym stosowaniu odpowiednich antybiotyków. Wybór antybiotyku zależy od rodzaju drobnoustroju wyhodowanego z pobranego do badania z osierdzia płynu wysiękowego. Ropne bakteryjne zapalenie osierdzia prawie zawsze wymaga także zastosowania stałego operacyjnego drenażu worka osierdziowego. Gdy stan chorego jest naglący, a pobranie do badania płynu z worka osierdziowego jest z jakichkolwiek powodów niemożliwe, lub gdy uzyskanie wyniku bakteriologicznego pobranego płynu wymaga dłuższego czasu, leczenie należy rozpocząć od podawania oksacyliny (Oxacillin) w dawce 8-12 g/24 h łącznie z gentamycyną w dawce 2-3 mg/kg mc. na 24 h.
Do zapalenia osierdzia na tle gruźlicy dochodzi najczęściej na skutek przeniknięcia zakażenia z węzłów chłonnych wnękowych lub śródpiersia oraz z opłucnej. Gruźliczą etiologię zapalenia potwierdzają bezpośrednio obecne w płynie wysiękowym lub wyhodowane na odpowiednich podłożach prątki kwasooporne, a ponadto dodatni wynik próby biologicznej, wykonanej u świnki morskiej. Leczenie gruźliczego zapalenia osierdzia polega na stosowaniu przez co najmniej 9-12 miesięcy skojarzonego leczenia przeciwprątkowego. Leczenie polega na wstrzykiwaniu domięśniowo l g streptomycyny przez co najmniej 30 dni, podawaniu doustnie przez cały czas leczenia 300-500 mg dziennie izoniazydu oraz 600 mg/24 h ryfampicyny. Gruźlicze zapalenie osierdzia prawie zawsze zostawia trwałe następstwa w postaci zgrubienia blaszek osierdziowych, zrostów wewnątrzosierdziowych, a nierzadko całkowitego zarośnięcia worka osierdziowego. W rezultacie dochodzi do zaciśnięcia od zewnątrz serca (pericarditis constrictiva) z typowym obrazem klinicznym. Jedynym skutecznym leczeniem zaciskającego zapalenia osierdzia jest chirurgiczne usunięcie zgrubiałego worka osierdziowego. Leczenie chirurgiczne powinno być poprzedzone co najmniej 2-3-tygodniowym leczeniem przeciwprątkowym; leczenie należy po operacji kontynuować przez co najmniej 12 miesięcy.
Zapalenie grzybicze leczy się amfoterycyną B, pasożytnicze amebowe me-tronidazolem, toksoplazmatyczne połączeniem sulfonamidów z lekiem prze-ciwzimniczym o nazwie Daraprim. Ponieważ zarówno grzybicze, jak i pasożytnicze zapalenie osierdzia spotyka się wyjątkowo rzadko, nie wydaje się konieczne opisywanie sposobów swoistego leczenia.
Zapalenie osierdzia, występujące w przebiegu uogólnionych chorób tkanki łącznej, leczy się podobnie jak chorobę podstawową, najczęściej objawowo lekami przeciwzapalnymi.
281
Zapalenie osierdzia, występujące często w przebiegu przewlekłej mocznicy, stało się poważnym problemem z chwilą wydłużenia powtarzanymi hemodializami życia chorych z przewlekłą niewydolnością nerek.
W takich przypadkach, a zwłaszcza gdy w przebiegu mocznicowego zapalenia osierdzia stale gromadzi się w worku osierdziowym znaczna ilość płynu, należy zwiększyć częstość i wydłużać czas trwania dializ oraz stosować doustnie indo-metacynę (Metindol) i(lub) glikokortykosteroidy. Ponadto zaleca się wprowadzenie do worka osierdziowego 50-150 mg niewchlanialnego i o przedłużonym działaniu triamcynolonu (Polcortolon prolongatum). Brak skuteczności leczenia farmakologicznego jest wskazaniem do założenia stałego drenażu przez cewnik wprowadzony do worka osierdziowego.
6.4. ZAPALENIE MIĘŚNIA SERCOWEGO
Do objęcia procesem zapalnym mięśnia sercowego może dojść w przebiegu każdej ogólnej lub narządowej choroby spowodowanej zakażeniem wirusowym, bakteryjnym, grzybiczym lub pasożytniczym. Nie wykazano istotnej zależności między występowaniem zapalenia mięśnia sercowego a wiekiem i płcią chorego, jak również określoną populacją. Wiek ma natomiast wpływ na część zapaleń mięśnia sercowego spowodowanych niektórymi czynnikami etiologicznymi, np. w przebiegu błonicy lub płonicy.
Przewaga określonego typu czynnika etiologicznego zależy w dużym stopniu od endemicznego lub epidemicznego występowania choroby zakaźnej, od skuteczności systemu ochrony zdrowia, a zwłaszcza powszechności szczepień ochronnych i poziomu sanitarnego populacji oraz od dostępności i jakości świadczeń diagnostycznych i terapeutycznych. W stosunku do niektórych chorób znaczenie ma także położenie geograficzne, np. szczególnie częste występowanie choroby Chagasa w Afryce południowej.
Należy podkreślić, że wiarygodność rozpoznania zapalenia mięśnia sercowego, a szczególnie jego podłoża etiologicznego, zależy w dużej mierze od prawidłowości rozpoznania podstawowej choroby zakaźnej, której objawy z reguły dominują w obrazie klinicznym.
Precyzyjna ocena częstości występowania zapaleń mięśnia sercowego w przebiegu badanej choroby zakaźnej (np. grypy) jest praktycznie niemożliwa. U znacznej liczby chorych zapalenie mięśnia sercowego przebiega bez objawów lub skąpoob-jawowo i u większości chorych ustępuje samoistnie bez pozostawienia następstw wykrywalnych zwykłymi metodami klinicznymi.
Rozpoznanie zapalenia mięśnia sercowego jest zawsze trudne i to zarówno w ostrym okresie, jak i bezpośrednio po przebyciu choroby zakaźnej. Szczególne trudności diagnostyczne sprawiają chorzy, u których zapalenie mięśnia sercowego ma przebieg łagodny i nie powoduje jawnych objawów lub tylko wątpliwe objawy niewydolności serca, obraz elektrokardiograficzny jest prawidłowy lub niecharak-terystyczny, a wyniki testów biochemicznych, bakteriologicznych i immunologicznych są ujemne.
W przedstawionej sytuacji zrozumiałe stają się istniejące i zależne od metod 282
oceny rozbieżności w ustaleniach częstości występowania zapaleń mięśnia sercowego w przebiegu określonej choroby zakaźnej.
l tak ocena dokonana na podstawie wyników badań pośmiertnych określa częstość zapaleń na 4-10%, na podstawie wyników badań elektrokardiograficznych na 10-33% przypadków, natomiast na podstawie wyłącznie objawów
klinicznych zaledwie na 0,5-1% chorych.
Obraz kliniczny zapalenia mięśnia sercowego jest zwykle mało charakterystyczny. Najczęściej spotykanymi objawami są odczucie stałego i niewytłumaczalnego zmęczenia oraz znużenia, kołatania serca, uczucie braku powietrza lub duszności, rzadziej ucisk o typie dyskomfortu w okolicy przedsercowej.
Objawom podmiotowym często towarzyszy tylko ściszenie tonów serca. W przypadkach cięższych stwierdza się tachykardię spoczynkową z reguły nieproporcjonalną do aktualnej gorączki, wysłuchuje się niekiedy także skurczowy szmer czynnościowej niedomykalności mitralnej lub szmer tarcia osierdziowego. W obrazie radiologicznym zwraca uwagę stopniowe powiększanie się sylwetki serca. Niekiedy są widoczne rozszerzone nadmiernie żyły szyjne i obserwuje się naprzemienny charakter fali tętna obwodowego. W najcięższych przypadkach występują zatory płucne i obwodowe. W obrazie elektrokardiograficznym mogą być widoczne: obniżony woltaż zespołów QRS, różnego typu nad- i komorowe zaburzenia rytmu i(lub) przewodnictwa oraz rzadziej zmiany zespołów ST-T. Trudności diagnostyczne są powodem rozpoznawania zapalenia mięśnia sercowego na ogół dopiero po ustąpieniu dominujących w obrazie klinicznym pozasercowych objawów choroby podstawowej, a zatem najczęściej już w okresie
zdrowienia.
6.4.1. LECZENIE
Postawową zasadą leczenia zapalenia mięśnia sercowego jest wczesne, skuteczne i w miarę możliwości swoiste leczenie odpowiedzialnej za proces zapalny choroby podstawowej. Poza tym stosuje się metody terapeutyczne, których celem jest maksymalne ograniczenie pracy serca, zapewnienie odżywiania i dowozu witamin zgodnie z zapotrzebowaniem organizmu oraz nieswoiste działanie przeciwzapalne
i przeciwobrzękowe.
Bardzo ważne jest wczesne i skuteczne przeciwdziałanie objawom niewydolności serca, zwłaszcza ostrej niewydolności lewokomorowej oraz groźnym dla życia zaburzeniom rytmu serca, a szczególnie przewodnictwa.
Badania doświadczalne dowiodły, że wysiłek i hipoksja wyraźnie nasilają zasięg i stopień zapalnego uszkodzenia mięśnia sercowego. Kliniczną implikacją tych doświadczeń jest konieczność zapewnienia chorym warunków ograniczających wysiłek fizyczny przez leżenie w łóżku lub korzystniej przez spędzenie dnia w pozycji półsiedzącej w fotelu, dbanie o codzienne oddawanie stolca bez nasilonego parcia oraz odżywianie małymi porcjami pokarmu kilka razy dziennie. Chorym z objawami niewydolności krążenia należy ograniczyć spożywanie soli kuchennej. Objętość wypijanych lub stosowanych pozajelitowe płynów musi być dostosowana do dobowej ich utraty (bilans wodny). Ponadto stosuje się rutynowe
283
leczenie glikozydami naparstnicy i lekami moczopędnymi. Należy pamiętać o często stwierdzanej nadwrażliwości na glikozydy naparstnicy mięśnia sercowego objętego procesem zapalnym i wynikającej stąd skłonności do występowania
objawów toksycznych nawet przy podawaniu stosunkowo małych dawek glikozy-dów.
U chorych z nad- lub komorowymi zaburzeniami rytmu serca stosuje się rutynowe leki przeciwarytmiczne w zwykłych dawkach, jednak zawsze ostrożnie ze względu na ich ujemne działanie inotropowe. Szczególną ostrożność należy zachować przy podawaniu leków p-adrenolitycznych, a zwłaszcza propranololu. Wszyscy chorzy z gromadnymi lub(i) różnokształtnymi komorowymi zaburzeniami rytmu oraz z różnego rodzaju i stopnia zaburzeniami przewodnictwa wymagają ścisłej obserwacji klinicznej i stałego monitorowania elektrokardiograficznego. Przemijający lub ustalony blok przedsionkowo-komorowy 111� jest wskazaniem do czasowego lub stałego zabezpieczenia układem stymulującym.
Najwięcej kontrowersji terapeutycznych budzi stosowanie glikokortykosteroi-dów, mimo zdecydowanej i szybkiej poprawy często obserwowanej pod ich wpływem, szczególnie u chorych z wirusowym zapaleniem mięśnia sercowego. Niewątpliwie korzyści, płynące z nieswoistego przeciwzapalnego i przeciwob-rzękowego działania glikokortykosteroidów, zmniejszają wyniki badań doświadczalnych, które wskazują na nasilanie się pod wpływem leków steroidowych zmian martwiczych w mięśniu sercowym i na szybsze rozprzestrzenianie się procesu zapalnego. Uważa się także, że glikokortykosteroidy niekorzystnie hamują syntezę interferonu, który (jak udowodniono) zmniejsza u zwierząt doświadczalnych zjadliwość i szybkość mnożenia się wirusów.
Z przedstawionej sytuacji wynika, że wprowadzenie do leczenia glikokortykosteroidów powinno być zawsze indywidualnie przeanalizowane i uzasadnione przede wszystkim nagłością i ciężkością stanu zdrowia chorego.
Ostre, niepoddające się leczeniu zapalenie mięśnia sercowego, z szybko postępującą niewydolnością serca, z groźnymi zaburzeniami rytmu serca lub przewodzenia oraz z szybkim powiększaniem się sylwetki serca w obrazie radiologicznym jest obecnie uważane za najbardziej uzasadnione wskazanie do przeszczepu serca, szczególnie u chorych w młodym wieku.
Piśmiennictwo
l. Darsee J. R., Braunwald E.: Diseases of the pericardium. W: Heart disease. (E. Braunwald, red.). W. B. Saunders Comp. Philadelphia, London, Toronto 1992. 2. Daschner F.: Infektióse endokarditis. W: Herzkrankheiten (H. Roskamm, H. Reindell, red.). Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 1982. 3. Hoffman M.: Leczenie choroby reumatycznej i zapobieganie bakteryjnemu zapaleniu wsierdzia u dorosłych. Kard. Poi., 1973, 16, 523. 4. Hoffman M.: Choroby zapalne serca. W: Choroby wewnętrzne. (A. Wojtczak, red.). PZWL, Warszawa 1995. 5. Hoffman M., Purzycki Z.: Kardiologiczne następstwa (późne) gorączki reumatycznej i ich leczenie. W: Zarys reumatologii (W. Bruhl, red.). PZWL, Warszawa 1987. 6. Hoffman M.: Choroby wsierdzia. W: W. Oriowski. Nauka o chorobach wewnętrznych. Tom II. (W. Januszewicz, red.). PZWL, Warszawa 1988. 7. Hoffman M.: Choroby osierdzia. W: W. Oriowski. Nauka o chorobach wewnętrznych.
284
Tom II. (W. Januszewicz, red.). PZWL, Warszawa 1988. - 8. Hoffman M., Purzycki Z.. Gorączka reumatyczna. W: W. Oriowski. Nauka o chorobach wewnętrznych. Tom II. (W. Januszewicz, red.). PZWL, Warszawa 1988. 9. Hoffman M.: Choroby serca i naczyń. W:
Vademecum diagnostyki i terapii. (R. Brzozowski, red.). PZWL, Warszawa 1993. - 10. Ri'indell H., Hageman G., Papst K.: Myokarditis. W: Herzkrankheiten (H. Roskamm, H. Reindell, red.). Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 1982.
! l. Schollmeyer P.: Perikarditis. W: Herzkrankheiten (H. Roskamm, H. Reindell, red.). Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 1982. - 12. Sokołów M., Mc Uroy M. B.:
Clinical Cardiology. Lange Mód. Publ. Los Altos, California 1979. 13. Stollerman G. H.:
Connective tissue diseases of the cardiovascular system. W: Heart disease (E. Braunwald, red.). W. B. Saunders Comp. Philadelphia, London, Toronto 1992. - - 14. Weinstein L.:
lnfective endocarditis. W: Heart disease (E. Braunwald, red.). W. B. Saunders Comp. Philadelphia, London, Toronto 1992. - 15. Wenger N. K.: Myocarditis. W: The heart (J. W. Hurst, red.). Mc Graw-Hill Book Comp. A. Blakiston Publ. New York 1978. 16. Wink K.:
Reumatische karditis. W: Herzkrankheiten (H. Roskamm, H. Reindell, red.). Springer Yerlag, Berlin, Heidelberg, New York 1982.
LECZENIE CHOREGO ZE SZTUCZNĄ ZASTAWKĄ SERCA
Maria Hoffman
7.1. WSTĘP
Wymiana uszkodzonej zastawki na sztuczną, mechaniczną lub biologiczną należy obecnie do powszechnie stosowanych metod chirurgicznego leczenia nabytych wad serca u dorosłych. U dzieci i młodzieży zaleca się i wykonuje raczej różne naprawcze zabiegi rekonstrukcyjne i plastyczne, zawsze pod kontrolą wzroku, na zatrzymanym sercu.
Ponad 30-letnie już doświadczenia i obserwacje, które upłynęły od przedstawienia przez Starra w 1960 r. wyników pierwszej serii wszczepionych sztucznych mechanicznych zastawek kulkowych, stały się i nadal są bodźcem do poszukiwania coraz lepszych i trwalszych materiałów do konstrukcji sztucznych zastawek oraz do doskonalenia ich kształtu i parametrów hemodynamicznych. Przyczyniły się także do poprawy techniki wszywania protezy zastawkowej, metod prowadzenia krążenia pozaustrojowego oraz postępowania przed-, śród- i pooperacyjnego. Należy jednak podkreślić, że mimo ogromnego postępu w tej dziedzinie oraz pojawiania się na rynku nowych, coraz to doskonalszych, typów sztucznych zastawek zarówno mechanicznych, jak i biologicznych żadna z nich nie jest idealna, a działanie jej identyczne z pracą naturalnej zdrowej zastawki serca. Wszystkie wytwarzają pewien stopień oporu dla przepływu krwi, wyrażający się gradientem ciśnień mierzonym po obu stronach zastawki. Wszystkie bądź same, bądź poprzez używane materiały szewne i niezbędne w czasie każdej operacji uszkodzenia różnych tkanek serca (wycinanie zniszczonej zastawki, usuwanie złogów wapnia, nacinanie i zszywanie ścian przedsionka lub aorty itp.) stanowią locus minoris resistentiae dla zagnieżdżenia i rozmnażania się bakterii. W końcu wszystkie sztuczne zastawki, a szczególnie mechaniczne, stwarzają warunki sprzyjające wykrzepianiu się krwi w ich obrębie i uszkadzają w mniejszym lub większym stopniu krwinki czerwone (hemoliza).
Idealną sztuczną zastawkę serca powinny cechować najdłuższa możliwa trwałość, najniższa trombogenność, centralny, niepodzielony i laminarny przepływ krwi oraz taka wysokość profilu otwartej zastawki, aby nie przekraczała zasięgu otwarcia zastawki naturalnej. Żadna z produkowanych obecnie sztucznych zastawek nie spełnia wszystkich wymienionych wymogów. Najbliższa ideału jest świeża, homogenna zastawka aortalna usunięta ze zwłok wraz z pierścieniem włóknistym. Jednak nie w pełni jeszcze ustalona jej trwałość, trudności po-
286
zyskania, preparowania i przygotowania zastawki do wszczepienia, a przede wszystkim ograniczona praktycznie do pozycji aortalnej możliwość jej wszycia są przyczynami stosunkowo rzadkiego stosowania tego typu zastawki.
Długoletnie obserwacje chorych z wszczepionymi zastawkami biologicznymi wykazały znamienne występowanie po 5 latach uszkodzeń zastawki spowodowanych zmianami zwyrodnieniowymi i destrukcyjnymi. Kolejne modyfikacje sposobów mocowania płatków w odpowiednich stelażach oraz stabilizowanie używanych materiałów biologicznych mogą wydłużyć trwałość homo- i heterogennych zastawek biologicznych. Nie ma jednak jeszcze możliwości uzyskania obiektywnych danych opartych na 10-letnich obserwacjach klinicznych znaczących liczebnie grup chorych.
Centralnym i niepodzielonym przepływem krwi charakteryzują się wszystkie
zastawki biologiczne. Jednak powstające w czasie pracy serca drgania i pewien stopień bezwładności płatków są przyczynami zawirowań krwi i oporu dla przepływu krwi. Ponadto wysokość profilu większości zastawek biologicznych jest większa niż niektórych mechanicznych, a wystające wsporniki płatków mogą powodować uszkodzenie ściany komory lub aorty.
Przepływ krwi przez wszystkie zastawki uchylno-dyskowe jest podzielony na 2 strumienie płynące mniejszym i większym otworem zastawki. Kąt otwarcia dysku jest różny w poszczególnych typach zastawki i wynosi od 60� do 75-80�. Zawsze nieco skośne ustawienie dysku jest przyczyną turbulencji przepływu. Dużą zaletą zastawek dyskowych jest ich niski profil. Ma to szczególnie duże znaczenie przy konieczności równoczesnej wymiany zastawki mitralnej i aortalnej.
Za najkorzystniejsze pod względem hemodynamicznym i czynnościowym uważa się obecnie zastawki dwupłatkowe (St. Jude Medical, Duromedics) zbudowane z węgla pirolitycznego. Prostopadłe, pod kątem 90�, ustawienie otwartych płatków zastawki sprawia, że opór dla przepływu krwi jest niewielki, a przepływ głównie centralny, chociaż podzielony na 3 strumienie.
7.2. ZASADY LECZENIA CHORYCH Z WSZCZEPIONĄ SZTUCZNĄ ZASTAWKĄ SERCA
7.2.1. LECZENIE PRZECIWKRZEPLIWE
Trudnym i nie w pełni jeszcze wyjaśnionym problemem związanym z implantacją protezy zastawkowej jest wewnątrzsercowe wykrzepianie krwi. Nie ma jednoznacznej odpowiedzi na pytanie, na ile proces ten jest prowokowany samą sztuczną zastawką, a na ile procedurą operacyjną, podstawową chorobą serca względnie innymi osobowymi czynnikami pozasercowymi. Do najważniejszych czynników pozazastawkowych należą: rodzaj rytmu serca i jego zmiany (migotanie przedsionków sprzyja wykrzepianiu krwi), wielkość poszczególnych jam serca, stwierdzenie w czasie operacji skrzeplin w jamach przedsionka lewego lub komory oraz upośledzona kurczliwość mięśnia komory lewej.
Poważnymi i nierzadko prowadzącymi do zgonu chorego następstwami we-wnątrzsercowego procesu zakrzepowego są incydenty zatorowe oraz dysfunkcja
287
wszczepionej zastawki. Problem dotyczy wszystkich sztucznych zastawek serca, a więc także biologicznych. Natomiast wskaźnik powikłań zakrzepowo-zatoro-wych jest różny i zależy od typu zastawki (większy w zastawce mechanicznej niż w biologicznej) oraz miejsca jej wszczepienia (większy w sztucznej zastawce mitralnej niż w aortalnej). Z licznych zestawień statystycznych wynika, że największy wskaźnik (6,5%) na rok obserwacji cechuje kulkową zastawkę Starr-Edwardsa, a najmniejszy (1,5%) zastawkę biologiczną.
Duża liczba, różnorodność i różne skojarzenia czynników sprzyjających wy-krzepianiu krwi powodują, że praktycznie każdy chory z wszczepioną sztuczną zastawką serca może być narażony na powikłania zakrzepowo-zatorowe, a zatem wszyscy powinni być leczeni lekami przeciwkrzepliwymi. Z różnych względów (istnienie przeciwwskazań do tego typu leczenia, brak możliwości skutecznej kontroli leczenia, polekowe powikłania krwotoczne itp.) stałe leczenie lekami przeciwkrzepliwymi wszystkich chorych jest jednak niemożliwe. W takiej sytuacji obowiązują następujące zasady:
1. Stałe leczenie przeciwkrzepliwe obowiązuje u wszystkich chorych z wszczepioną zastawką mechaniczną, począwszy od 3 dnia po operacji. Skuteczne leczenie wymaga utrzymywania wskaźnika protrombinowego w granicach 30-40% (2,5--krotne wydłużenie czasu protrombinowego). U chorych z migotaniem przedsionków należy rozważyć możliwość przywrócenia rytmu zatokowego.
2. 3-6-miesięczne leczenie przeciwkrzepliwe obowiązuje u wszystkich chorych z wszczepioną sztuczną biologiczną zastawką serca. Po tym okresie leczenie może być stopniowo zaniechane u chorych z homogenną lub heterogenną zastawką aortalną, z rytmem zatokowym, bez objawów niewydolności serca, a zwłaszcza u osób powyżej 55 rż. oraz u wybranych chorych z biologiczną sztuczną zastawką mitralną.
3. Zaleca się kontynuowanie leczenia przeciwkrzepliwego chorych z biologiczną zastawką wszczepioną w ujście mitralne, u których śródoperacyjnie stwierdzono skrzepliny w przedsionku lewym, występuje napadowe lub utrwalone migotanie przedsionków oraz znaczne powiększenie jamy przedsionka lewego.
4. Leczenie przeciwkrzepliwe chorych z wszczepioną zastawką biologiczną obowiązuje niezależnie od pozycji wszczepionej protezy w przypadkach z przebytym incydentem zatorowym lub z objawami niewielkiej nawet dysfunkcji zastawki.
5. U chorych wymagających przeprowadzenia zabiegu (np. ekstrakcji zęba) lub jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego leczenie przeciwkrzepliwe należy przerwać na l, najwyżej 2 doby przed planowanym terminem operacji tak, aby w dniu operacji uzyskać wskaźnik protrombinowy nie niższy niż 50-60%. W czasie operacji należy szczególnie dokładnie zabezpieczyć przed krwawieniem wszystkie uszkodzone naczynia krwionośne. Leczenie przeciwkrzepliwe należy wznowić w 2, a najpóźniej w 3 dni po przeprowadzonym zabiegu.
6. Leczenie przeciwkrzepliwe kobiety w ciąży ze sztuczną mechaniczną zastawką jest bardzo trudne. Stosowanie pochodnych kumaryny (Syncumar, Sintrom) jest przeciwwskazane w pierwszych 3 miesiącach ciąży. Pochodne kumaryny, przenikając przez barierę łożyskową, mogą wywierać dwojaki szkodliwy wpływ na płód teratogenny i zaburzenia w krzepliwości krwi. Stosowane między 6-9 tygodniem ciąży mogą spowodować tzw. embriopatię warfarynową. Ponadto
288
mogą wywołać poronienie, przedwczesne odklejenie łożyska, a u płodu wewnątrz-czaszkowe krwawienie spowodowane urazem porodowym. Lekiem bezpieczniejszym od pochodnych kumaryny jest heparyna, która nie przenika do łożyska i mleka matki. Pozajelitowe stosowanie heparyny jest uciążliwe i kosztowne. Standardowo stosuje się 2 razy na dobę po 5000-7500 j.m.
Praktyczne zalecenia leczenia przeciwkrzepliwego kobiet w ciąży z wszczepioną mechaniczną zastawką serca są następujące:
natychmiastowe przerwanie po rozpoznaniu ciąży podawania doustnych
pochodnych kumaryny,
stosowanie do końca 12 tygodnia ciąży heparyny, najlepiej we wlewach
dożylnych,
ponowne podawanie pochodnych kumaryny przy ścisłej i częstej kontroli
wskaźników krzepnięcia dopiero po upływie 3 miesięcy,
utrzymywanie wskaźnika protrombiny na poziomie nie niższym niż 40%
i nie wyższym niż 50%,
ponowne leczenie tylko heparyną w okresie ostatnich 2-3 tygodni przed porodem i przerwanie jej podawania na 1-2 doby przed spodziewanym rozwiązaniem lub planowanym cesarskim cięciem,
wznowienie leczenia przeciwkrzepliwego w 24 h po porodzie, początkowo heparyną, zastępowaną stopniowo pochodnymi kumaryny.
U kobiet w ciąży ze wszczepioną sztuczną zastawką biologiczną nie stosuje się
leków przeciwkrzepliwych.
7.2.2. LECZENIE HEMOL12Y
Hemoliza wewnątrznaczyniowa jest następstwem bezpośredniego, mechanicznego uszkodzenia krwinek czerwonych uderzających o twarde elementy wszczepionej protezy zastawkowej. W mniejszym lub większym stopniu występuje we wszystkich typach sztucznych zastawek. Jednak nasilenie hemolizy jest tym większe, im przepływ krwi bardziej turbulentny i większe cofanie się krwi przez nieszczelności z reguły istniejące w obrębie samej zastawki lub między mocującymi ją szwami. Stopień hemolizy zależy także od rodzaju i miejsca wszycia zastawki. I tak proteza aortalną, zwłaszcza kulkowa, bardziej uszkadza krwinki niż mitralną. Przyczyną są prawdopodobnie wyższe ciśnienia otwierające i zamykające zastawkę aortalną niż mitralną. Do innych czynników mających wpływ na występowanie i nasilenie hemolizy należą zaburzenia rytmu, szczególnie napadowe, nadmierny wysiłek, czas trwania krążenia pozaustrojowego, każda dysfunkcja wszczepionej zastawki oraz bliżej nie określone czynniki immunologiczne. Po wyeliminowaniu teflonu sam materiał, z którego zastawka została zbudowana, i liczba wszczepionych
zastawek mają mniejsze znaczenie.
U większości chorych stopień hemolizy jest tak niewielki, że nie daje objawów klinicznych. Obecność hemolizy potwierdza zwiększona aktywność dehydrogena-zy mleczanowej (LDH) i jej izoenzymu a, oraz zmniejszone stężenie w surowicy krwi haptoglobin. Nasilony stopień hemolizy prowadzi do obrazu niedokrwistości hemolitycznej. Cechuje ją zwiększenie wolnej hemoglobiny i bilirubiny w surowicy

krwi, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i stężenia żelaza w surowicy, a także retikulocytoza i skrócony czas przeżycia krwinek czerwonych. Może także występować hemoglobinuria i hemosyderynuria.
Leczeniem z wyboru niedokrwistości hemolitycznej są preparaty żelaza i kwas foliowy. Chorym należy ograniczyć wykonywanie wysiłków fizycznych. W ciężkich postaciach hemolizy stosuje się kortykosteroidy oraz przetaczanie krwi. Brak poprawy po leczeniu, częste, nasilone i długotrwałe nasilenia hemolizy są, zwłaszcza przy stwierdzonym istotnym przecieku okołozastawkowym, wskazaniem do wymiany wszczepionej zastawki lub do operacyjnej likwidacji przecieku okołozastawkowego.
7.2.3. DYSFUNKCJA WSZCZEPIONEJ ZASTAWKI
Mechaniczne uszkodzenie protezy zastawkowej jest zawsze groźnym powikłaniem i może być przyczyną nagłego zgonu chorego. Przy obecnej, bardzo ścisłej kontroli materiałowej oraz wszystkich kolejnych etapów produkcji każdej sztucznej zastawki ryzyko uszkodzeń mechanicznych jest znikome i wynosi 0-0,4%. Następstwem uszkodzenia mechanicznego może być zablokowanie kulki, dysku lub płatka, urwanie się wspornika podtrzymującego części lub całego dysku względnie płatka, pęknięcie lub oderwanie się od pierścienia zastawkowego jednego ze wsporników itp. Należy jednak pamiętać, że przyczyną zablokowania ruchomej części zastawki może być także błąd techniczny, np. zbyt głębokie założenie i związanie jednego ze szwów, pozostawienie i w efekcie zaklinowanie między dyskiem a obudową zastawki nieprawidłowo obciętej nici chirurgicznej lub ścięgnistej, starej skrzepimy, złogu wapnia, wreszcie fragmentu wyciętej zastawki naturalnej itp.
Częstszymi niż wady fabryczne i błędy techniczne przyczynami dysfunkcji zastawki, zwłaszcza mechanicznej, są ograniczające ruchomość, a nawet uniemożliwiające ruch dysku czy płatków zastawki, zakrzepy lub wpełzające w obręb otworu zastawkowego skupiska wybujałej tkanki włóknistej.
Najczęstszą jednak przyczyną dysfunkcji każdej sztucznej zastawki, także biologicznej, jest zapalenie bakteryjne. W toku zapalenia nierzadko dochodzi do uformowania się ropnia okołozastawkowego i wyrwania z podłoża części szwów mocujących zastawkę. W wyniku powstaje duży, często szybko postępujący, okołozastawkowy przeciek krwi z obrazem opornej na leczenie niewydolności serca i nasilonej hemolizy wewnątrznaczyniowej. Rozpoznanie i farmakologiczne leczenie bakteryjnego zapalenia nie różni się od przedstawionych w rozdz. 6.
Zawsze należy jednak pamiętać, że życie chorego z nasiloną dysfunkcją wszczepionej zastawki nierzadko ratuje szybka wymiana nieprawidłowo działającej protezy i to niezależnie od jej przyczyny.
7.2.4. INNE ZESPOŁY l POWIKŁANIA POOPERACYJNE
We wczesnym, późniejszym (4-6 tygodni) oraz odległym okresie pooperacyjnym mogą występować różne powikłania i zespoły chorobowe. Część z nich sprawia duże trudności diagnostyczne i terapeutyczne, a ponadto może mieć wpływ na wczesne i odległe wyniki operacji.
290
Do wczesnych i późniejszych zespołów pooperacyjnych zalicza się zespoły małej minutowej objętości wyrzutowej, poperfuzyjny, poperikardiotomijny oraz omówiony wcześniej zespół mechanicznej anemii hemolitycznej. Do najczęstszych powikłań należą masywne krwawienia pooperacyjne, zaburzenia rytmu serca i przewodzenia, zawał serca, tamponada i niewydolność serca, bakteryjne zapalenie wsierdzia oraz różne zespoły neurologiczne. Mogą występować także powikłania krwotoczne związane z leczeniem przeciwkrzepliwym, różne formy dysfunkcji wszczepionej zastawki oraz powikłania zatorowo-zakrzepowe.
Z praktycznego punktu widzenia do najczęstszych powikłań, występujących na ogół już po wypisaniu chorego z oddziału intensywnej opieki pooperacyjnej i wymagających określonego leczenia farmakologicznego, należą: zespół poperikardiotomijny, zaburzenia rytmu i przewodzenia, zawał serca, niewydolność serca, bakteryjne zapalenie wsierdzia oraz różne powikłania neurologiczne i za-
krzepowo-zatorowe.
Zespól poperikardiotomijny. Zespół ten występuje często (20-30% przypadków). Charakteryzuje się gorączką, zapalnym odczynem osierdziowym i opłuc-nowym, przyspieszonym opadaniem krwinek czerwonych, zwiększeniem leuko-cytozy i miana przeciwciał przeciwsercowych oraz charakterystycznymi zmianami elektrokardiogramu. Występuje zwykle w 2-3 tygodniu po operacji. Nawroty zespołu zdarzają się często, nawet do 1,5 roku po zabiegu. Przyczyna zespołu nie
została w pełni wyjaśniona.
Obraz kliniczny i przebieg zespołu bywa różny. Dominują osłabienie, brak łaknienia, bóle w klatce piersiowej i gorączka. Przy osłuchiwaniu klatki piersiowej zwracają uwagę szmery tarcia osierdziowego i opłucnowego.
Zespół przebiegający łagodnie ustępuje zwykle samoistnie w ciągu 2-3 tygodni i wymaga jedynie podawania leków przeciwbólowych i ewentualnie przeciw-gorączkowych. Zespół o ciężkim przebiegu, a zwłaszcza z narastającą ilością wysięku w jamach osierdziowej lub(i) opłucnowej, wymaga leczenia glikokor-tykosteroidami według zasad podanych w rozdz. 6, a niekiedy ewakuacji nagromadzonego płynu, zwłaszcza z worka osierdziowego.
Zaburzenia rytmu serca i przewodzenia. Różnego rodzaju nadkomorowe i komorowe zaburzenia rytmu serca obserwuje się bezpośrednio po operacji bardzo często. Na ogół nie stanowią one większego problemu terapeutycznego i ustępują samoistnie po wyrównaniu bilansu płynów i niedoboru krwi oraz zaburzeń elektrolitowych i gazowych. Trudniejszym problemem klinicznym może być napad migotania lub trzepotania przedsionków pojawiający się w kilka, kilkanaście dni po operacji. Nagła zmiana rytmu serca, a zwłaszcza związane z napadem znaczne przyspieszenie czynności komór, mogą spowodować zaburzenia hemodynamiczne wyrażające się nasileniem lub wystąpieniem niewydolności serca. Postępowanie terapeutyczne nie różni się od ogólnie przyjętych zasad leczenia tego typu niemiarowości.
Pooperacyjne zaburzenia przewodzenia, a szczególnie bloki przedsionko-'^o-komorowe II i 111� mogą być następstwem bezpośredniego, często odwracalnego uszkodzenia układu przewodzącego, pooperacyjnego obrzęku tkanek i rzadziej stosowanych w czasie i po operacji leków, głównie glikozydów naparstnicy. Postępowaniem z wyboru jest w takich przypadkach założenie czasowe, a w razie Potrzeby na stałe, układu stymulującego.
i9. 291
Zawal serca. Pooperacyjne powikłanie w postaci zawału serca zdarza się po wszczepieniu sztucznej zastawki rzadko i praktycznie tylko u chorych ze współistniejącą, rozpoznaną lub nie, chorobą niedokrwienną serca. Sporadycznie zawał może być spowodowany zamknięciem tętnicy wieńcowej materiałem zatorowym lub mechanicznym uszkodzeniem jednej z głównych tętnic wieńcowych. Rozpoznanie pooperacyjnego zawału serca jest zawsze trudne. Przyczyną trudności może być brak typowego bólu w klatce piersiowej lub niewłaściwa jego interpretacja. Zmiany w EKG i w aktywności rutynowo oznaczanych enzymów nie mają u tych chorych większej wartości diagnostycznej, ponieważ występują praktycznie po każdej operacji serca. Niezbędne w czasie operacji przecinanie, a tym samym uszkodzenie różnych struktur tkanek, w tym mięśniowej i osierdziowej, jest zrozumiałą przyczyną bólów w klatce piersiowej, a także zwiększenia aktywności różnych enzymów występujących w komórkach mięśniowych. Leczenie pooperacyjnego zawału serca nie różni się od zasad postępowania z zawałem powstałym w przebiegu choroby niedokrwiennej serca.
Niewydolność serca. Objawy niewydolności serca stwierdza się po operacji bardzo często, szczególnie u chorych z zaawansowaną i długotrwałą nabytą wadą serca (III i IV grupa czynnościowa według NYHA). Po prawidłowo i bez powikłań przeprowadzonej operacji, a przede wszystkim po skorygowaniu wszystkich obecnych i istotnych hemodynamicznie nieprawidłowości zastawkowych oraz przy dobrej ochronie mięśnia sercowego w czasie perfuzji pozaustrojowej, nie powinny w zasadzie występować nowe lub nasilać się objawy niewydolności istniejącej jeszcze przed operacją. W praktyce często, szczególnie w pierwszych kilku tygodniach po operacji, stwierdza się spoczynkową tachykardię, powiększenie sylwetki serca w porównaniu do stanu przed operacją (nie spowodowaną obecnością płynu w worku osierdziowym) i powiększenie wątroby. Zastosowane typowe leczenie kardiotoniczne i diuretyczne jest u tych chorych na ogół skuteczne, a rokowanie dobre.
Źle natomiast rokuje niewydolność serca pojawiająca się lub utrzymująca i nasilająca się w odległym okresie po operacji. Z reguły jest następstwem nadmiernego obciążenia lub dużego uszkodzenia mięśnia sercowego. Do takiej sytuacji prowadzą najczęściej nie skorygowane wady jednego z ujść zastawkowych, śródoperacyjne duże i długotrwałe niedokrwienie mięśnia sercowego, przebyty zawał serca, bakteryjne zapalenie wsierdzia wnikające w głąb mięśnia, dysfunkcje wszczepionej zastawki oraz nieodwracalne zmiany w mięśniu spowodowane chorobą podstawową. Zasady farmakologicznego leczenia przewlekłej niewydolności serca nie odbiegają od zasad ogólnie przyjętych z tym, że w niektórych przypadkach należy rozważyć konieczność ponownej operacji serca,
Bakteryjne zapalenie wsierdzia. Niewątpliwie najgroźniejszym powikłaniem i najczęstszą przyczyną dysfunkcji wszczepionej zastawki jest bakteryjne zapalenie wsierdzia (b.z.w.). Pooperacyjne b.z.w. jest najczęściej spowodowane zakażeniem gronkowcem, szczególnie naskórkowym. B.z.w. może występować wcześnie, już w kilka, kilkanaście tygodni po operacji, lub później, zwykle do 6 miesięcy. Do typowych klinicznych i laboratoryjnych objawów pooperacyjnego b.z.w. należą:
gorączka, zły stan ogólny, dreszcze, zlewne poty, zwiększona przepuszczalność naczyń krwionośnych, powtarzalna obecność krwinek czerwonych w osadzie moczu, niedokrwistość i skórne objawy zatorowe. W obrazie echokardiograficz-
292
nvm mogą być widoczne wegetacje bakteryjne. W znacznej części przypadków b 7.w. przebiega nietypowo, zwłaszcza na początku choroby, a wyniki posiewów krwi są stale jałowe. Zdarza się, że pierwszym, a nawet jedynym, objawem b.z.w. jest dysfunkcja wszczepionej zastawki lub oporna na leczenie, postępująca
niewydolność serca.
Rokowanie jest zawsze poważne. Leczenie pooperacyjnego b.z.w. jest takie samo, jak u chorych nie operowanych (p. rozdz. 6). Brak skuteczności leczenia prowadzonego 2-3 antybiotykami o szerokim zakresie działania lub każda pojawiająca się w toku leczenia dysfunkcja wszczepionej zastawki są wskazaniami do reimplantacji sztucznej zastawki. U wszystkich chorych z wszczepioną sztuczną zastawką obowiązuje zapobieganie b.z.w.
Powikłania neurologiczne. Jeżeli występują wcześnie po operacji, to są zwykle następstwem niewystarczającej, śródoperacyjnej perfuzji naczyń mózgowych. Zdarza się, że chory długo nie odzyskuje po operacji świadomości. Przyczynami tego może być niedokrwienie mózgu lub zator powietrzny jednej z tętnic mózgowych. Na ogół zaburzenie świadomości jest przemijające i nie pozostawia trwałych następstw. Poważniejszym powikłaniem jest zator tętnicy mózgowej z ogniskowym uszkodzeniem tkanki mózgowej spowodowany nie usuniętą z serca skrzepliną. Epizody zatorowe należą do dość typowych objawów b.z.w. i są spowodowane oderwanymi od podłoża skupiskami bakterii.
L) 1-2% chorych obserwuje się po operacji w krążeniu pozaustrojowym różne zaburzenia psychiczne. Należą do nich apatia, niepamięć wsteczna, utrudniony kontakt z otoczeniem, nadmierne pobudzenie, a nawet zespół paranoidalny. Zaburzenia psychiczne są zwykle przemijające i rzadko utrzymują się dłużej niż
kilka dni, najwyżej tygodni.
Powikłania krwotoczne. W odległym okresie pooperacyjnym nierzadko występują powikłania krwotoczne, najczęściej spowodowane lekami zmniejszającymi krzepliwość krwi. Szczególnie niebezpieczny jest masywny krwotok z przewodu pokarmowego. Powikłanie tego typu częściej występuje u chorych z przebytą chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy oraz z różnymi niedoborami czynników krzepnięcia krwi. U chorych z przebytą chorobą wrzodową należy, poza stwierdzeniem przed operacją aktualnego stanu choroby, stosować ochronne leczenie przeciwwrzodowe.
Piśmiennictwo
l. Burstow D. J. i wsp.: Continuous wave doppler echocardiographic measurement of prosthetic valve gradients. Circulation, 1989, 80, 504. 2. Hoffman M. i wsp.: Problemy kardiologa we wczesnym okresie po wszczepieniu sztucznej zastawki serca. Kardiol. Poi., 1983, 26, 523. 3. Hoffman M.: Chory z wszczepioną sztuczną zastawką serca. W: Choroby wewnętrzne (A. Wojtczak, red.). PZWL, Warszawa 1995. 4. Hoffman M., Rydlews-ka-Scidowska W., Ruzyllo W.: Wady serca. PZWL, Warszawa 1989. - 5. Herstkotte D., Loogen F.: Update in heart valve replacement proceedings of the second European Symposium on the St. Jude Medical valve Steinkopffverl. Darmstadt. Springer Verlag, New York 1986. 6. Kuntze C. E. i wsp.: Rates of thromboembolis with three different mechanical heart valve prostheses: randomised study. Lancet 1989, 1,514. 7. Śliwiński M., Hoffman M.: Zabiegi operacyjne na sercu. W: Choroby wewnętrzne (A. Wojtczak, red.). PZWL. Warszawa 1981. 8. Tracz W:. Echokardiografia. W: W. Orłowski. Nauka o chorobach wewnętrznych Tom I. (W. Januszewicz, red.). PZWL, Warszawa 1988.
293
8
KARDIOMIOPATIE PIERWOTNE
Witold Rużyllo
8.1. PODZIAŁ KLINICZNY
Pierwotna kardiomiopatiajest chorobą mięśnia sercowego rozwijającą się w wyniku innych przyczyn niż choroba niedokrwienna serca, choroba reumatyczna, wrodzone wady serca, nadciśnienie tętnicze układowe lub pochodzenia płucnego. Na podstawie oceny klinicznej i hemodynamicznej wyróżnia się 3 postacie kardiomiopatii: l) rozstrzeniową, 2) przerostową, 3) restrykcyjną, ograniczającą rozkurcz komór. W obrazie klinicznym kardiomiopatia rozstrzeniową manifestuje się postępującym powiększeniem komory lewej bez wyrównawczego przerostu mięśnia i prowadzi do niewydolności krążenia. W kardiomiopatii przerostowej samoistny przerost mięśnia sercowego powoduje utrudnienie napełniania mało podatnej rozkurczowo, masywnie przerosłej komory lewej z często współistniejącym mięśniowym zwężeniem jej drogi odpływu. W kardiomiopatii restrykcyjnej, w wyniku upośledzenia relaksacji mięśnia, dochodzi do utrudnienia napełniania komór i znacznego zmniejszenia objętości wyrzutowej.
8.2. LECZENIE KARDIOMIOPATII ROZSTRZENIOWEJ
Przed rozpoczęciem leczenia u chorego z kardiomiopatia rozstrzeniową należy brać pod uwagę czas trwania i zaawansowania choroby, obecność powikłań, możliwe czynniki predysponujące, wiek chorego, a także reakcję na dotychczasowe leczenie.
Ogólne działania obejmują redukcję masy ciała u chorego z nadwagą, ograniczenie sodu w diecie, zakaz picia alkoholu i palenia papierosów, wyrównanie niedokrwistości. Zaleca się uodpornienie bierne przeciwko grypie. Dieta, oprócz małej zawartości jonów sodowych, powinna być wielowitaminowa. Ciąża jest niewskazana.
W trakcie okresu dekompensacji może być konieczne przedłużone leżenie w łóżku, oddychanie tlenem. Po wyrównaniu niewydolności serca decyzja odnośnie do poziomu aktywności fizycznej powinna być oparta na danych z wywiadu, badaniu fizykalnym, badaniach dodatkowych. W przeciwieństwie do choroby niedokrwiennej serca, nie udowodniono korzystnego wpływu systematycznie wykonywanego wysiłku na przeżycie; mimo że wysiłek zwiększa aktywność
294
układu przywspółczulnego, a zmniejsza aktywność współczulną. Uważa się, że aktywność zawodowa powinna być ograniczona na około rok po pierwszym
epizodzie niewydolności serca.
Adamopoulos zwraca jednak uwagę na niekorzystne zmiany w mięśniach szkieletowych wynikające z ograniczonej aktywności fizycznej chorego (muscie deconditioning). Badając metabolizm mięśni (zużycie fosfokreatyny) metodą rezonansu magnetycznego (spektroskopia P31) wykazano znaczącą poprawę (zmniejszenie spadku stężenia fosfokreatyny w czasie wysiłku, zwiększenie wskaźnika wzbogacenia fosfokreatyny) w następstwie 8-tygodniowego treningu fizycznego. K-linicznie stwierdzano poprawę tolerancji wysiłku oraz zmniejszenie aktywacji współczulnej.
W farmakoterapii kardiomiopatii rozstrzeniowej stosuje się leki: moczopędne,
działające inotropowo dodatnio, rozszerzające naczynia, przeciwzakrzepowe, a także przeciwarytmiczne. Prowadzone są wieloośrodkowe badania w celu oceny leczenia immunosupresyjnego oraz leków blokujących receptory p-adrenergiczne.
8.2.1. LEKI MOCZOPĘDNE
Rzadkie obecnie występowanie ciężkiego stanu chorego z uogólnionymi obrzękami przypisuje się silnie działającemu diuretykowi, jakim jest furosemid. Właściwa dawka leku to taka, która poprawia samopoczucie chorego, zmniejsza nadmierne obrzęki, jednocześnie nie powodując hipowolemii i hipotonii ortostatycznej, ani pogorszenia czynności nerek. Należy starannie utrzymywać równowagę elektrolitową.
Opublikowano kilka prac na temat korzystnego wpływu metolazonu, diuretyku
tiazydowego u chorych z oporną na leczenie (co najmniej 80 mg furosemidu, kaptopryl, digoksyna, azotany) zastoinową niewydolnością serca. U wszystkich chorych po zastosowaniu metolazonu w dawce 2,5-5 mg raz dziennie wykazano wybitne zwiększenie diurezy. Mała zawartość jonów sodowych w moczu dobowym wskazuje na chorych, u których można uzyskać istotne zwiększenie diurezy. Ze względu na możliwość istotnej hipokaliemii i hiponatremii leczenie powinno być prowadzone w szpitalu. Podkreśla się synergetyczny wpływ metolazonu z diuretykami pętlowymi w leczeniu trudnych do uruchomienia obrzęków.
8.2.2. LEKI O DODATNIM DZIAŁANIU INOTROPOWYM
Znaczny wysiłek badaczy ogniskuje się obecnie wokół znalezienia nowszych i lepszych, nadających się do stosowania doustnego, leków zwiększających kurczliwość mięśnia sercowego w zastoinowej niewydolności serca. W międzyczasie poddaje się ponownej ocenie stare leki o działaniu inotropowo dodatnim, Jakimi są glikozydy naparstnicy. Wiadomo, że wywołują one korzystne, nieino-iropowe działania w zastoinowej niewydolności serca. Obejmują one: zmniejszenie zwiększonej aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, poprawę reaktywności baroreceptorów, tłumienie zwiększonej aktywności adrenergicznej oraz,
295
prawdopodobnie, ułatwienie natriurezy na poziomie kanalika nerkowego. Przypuszcza się, że właśnie te nieinotropowe działania glikozydów naparstnicy tłumaczą korzystny wpływ tego leku u danego chorego, a także w badaniach klinicznych z zastosowaniem placebo.
Leczenie glikozydami naparstnicy jest konieczne w celu kontrolowania częstości migotania przedsionków u chorych z niewydolnością serca; u chorych z rytmem zatokowym bywa kwestionowane. Gheorghiade i wsp. oceniali hemodynamicznie wpływ dożylnie podanej digoksyny u chorych z rytmem zatokowym, w IV klasie hemodynamicznej niewydolności serca, leczonych uprzednio jedynie lekami moczopędnymi i lekami rozszerzającymi tętnice. Po podaniu digoksyny uzyskano dalszą poprawę parametrów hemodynamicznych. Dwie duże próby kliniczne (RADIANCE, PROVED) potwierdziły przydatność digoksyny w leczeniu niewydolności serca u chorych z istotnym upośledzeniem kurczliwości i rytmem zatokowym. U chorych otrzymujących inhibitor enzymu konwertującego angio-tensynę, lek moczopędny i digoksynę wycofanie digoksyny powodowało zwiększenie częstości serca, zmniejszenie frakcji wyrzutu komory lewej, a w następstwie nasilenie objawów niewydolności serca i zmniejszenie tolerancji wysiłku. Wpływ digoksyny na śmiertelność w niewydolności serca jest przedmiotem badań wielo-ośrodkowych.
Wyniki badań klinicznych innych leków inotropowo dodatnich stosowanych doustnie nie są zachęcające. Przy podawaniu agonistów receptorów p-adrenergicz-nych obserwuje się tachyfilaksję, inhibitory fosfodiesterazy wywołują niewielki (w najlepszym razie) korzystny wpływ na krążenie, towarzyszy ich działaniu natomiast wiele objawów niepożądanych (m.in. trombocytopenia, działanie hepa-totoksyczne). Leki dopaminergiczne wpływają na hemodynamikę raczej poprzez działanie rozszerzające naczynia niż działanie inotropowo dodatnie. Podobnie odległe obserwacje nie potwierdziły początkowo entuzjastycznych ocen ,,pulsacyjnej" terapii dobutaminą. W czasie 24-tygodniowego leczenia metodą 4-godzin-nych, cotygodniowych wlewów dożylnych nie stwierdzono poprawy kurczliwości mięśnia sercowego ani wskaźników przeżycia.
W stanach hipotensyjnych może być konieczne leczenie dożylne. Dobutaminą wydaje się być lekiem z wyboru, jako mniej arytmogenna niż dopamina.
Z nowych leków inotropowo dodatnich na uwagę zasługuje wesnarynon, działający poprzez kanały jonowe (przyzwalający wpływ na kanały sodowe, co prowadzi do zwiększenia stężenia wewnątrzkomórkowego wapnia, modulujący wpływ na kanały potasowe, co potencjalnie może zmniejszać arytmie komorowe), a także słabo hamujący fosfodiesterazę cAMP.
W odróżnieniu od innych inhibitorów fosfodiesterazy cAMP (np. amrynon) wesnarynon zwalnia częstość serca, wydłuża potencjał czynnościowy. Lek ten ponadto hamuje ekspresję cytokinin (tumor necrosis factor, interleukina-6) w niewydolności serca. W programie wieloośrodkowym u chorych z objawową niewydolnością serca otrzymujących lek moczopędny, digoksynę i inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę 6-miesięczne leczenie dawką 60 mg dziennie spowodowało 50% zmniejszenie ryzyka zgonu lub pogorszenia niewydolności serca w porównaniu do grupy, której podawano placebo, podczas gdy podawanie tego leku w dawce 120 mg/24 h zwiększało kilkakrotnie śmiertelność w grupie
296
leczonej. Ta niezwykła zależność uzyskanej odpowiedzi od zastosowanej dawki może odzwierciedlać różne mechanizmy działania tego leku, tym niemniej wskazuje na bardzo wąski margines terapeutyczny. Trwają obecnie badania porównujące skuteczność mniejszych dawek leku (30 i 60 mg dziennie) w niewydolności serca. Leczenie wesnarynonem niesie ze sobą 2,5% ryzyko agranulocytozy.
8.2.3. LEKI ROZSZERZAJĄCE NACZYNIA
Przesłanką leczenia rozszerzającego naczynia w zastoinowej niewydolności serca jest zmniejszenie oporu wyrzucania komory lewej. Nadmiernie zwiększony opór systemowy może pogarszać małą objętość wyrzutową serca i podwyższać ciśnienia napełniania komór.
Szerokie zastosowanie w leczeniu zastoinowej niewydolności serca mają azotany, zmniejszające głównie obciążenie wstępne; przerywane leczenie przezskórnie (16 h/24 h) zapobiega powstawaniu tolerancji na lek. Wieloośrodkowe ran-domizowane badania skojarzonego leczenia rozszerzającego naczynia (azotany + dihydralazyna), stosowanego oprócz digoksyny i leku moczopędnego w łagodnej lub średnio zaawansowanej zastoinowej niewydolności serca, wykazały korzystny jego wpływ na przeżycie. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, takie jak kaptopryl, wywierają korzystne działanie zmniejszające obciążenie następcze. Wykazano także, że kaptopryl poprawia rokowanie w niewydolności serca. Znane są także wyniki randomizowanych badań enalaprylu u chorych w IV okresie hemodynamicznym niewydolności serca. U chorych w średnim wieku 70 lat leczenie to przedłuża życie. U chorych z hiponatremią i zastoinową niewydolnością serca istnieje większe ryzyko rozwinięcia niewydolności nerek w trakcie leczenia inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę. Jak wykazano, bardziej temu sprzyja enalapryl niż kaptopryl.
Niedawno opublikowane programy SOLVD, SAVE, V-HeFT II wykazały korzystny wpływ inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę u chorych we wszystkich stadiach niewydolności serca. Aczkolwiek korzystny wpływ na przeżycie uzyskano w odniesieniu do chorych z chorobą niedokrwienną i niewydolnością serca, tym niemniej wszyscy chorzy z niewydolnością serca w wyniku upośledzenia kurczliwości powinni być leczeni inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę lub przynajmniej oceniani pod kątem wdrożenia takiego leczenia, bez względu na to, czy dysfunkcji mięśnia sercowego towarzyszą objawy niewydolności serca. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę poprawiają tolerancję wysiłku, zmniejszają objawy niewydolności serca, ale także opóźniają postęp choroby i zmniejszają częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Jak wykazano w programie Hy-C azotany potęgują działanie kaptoprylu u chorych z niewydolnością serca.
Rola nifedypiny w zastoinowej niewydolności serca nie została do tej pory Jsdnoznacznie określona. U chorych z ciężką niewydolnością serca, z porów-"ywalnym oporem naczyniowym płucnym i systemowym, obserwuje się 2 typy �dpowiedzi hemodynamicznej na leczenie nifedypiną. U 13 spośród 29 badanych Aorych uzyskano hemodynamiczną poprawę, u pozostałych 16 pogorszenie
297
i znaczną hipotonię. Chorzy źle reagujący na nifedypinę mieli większą aktywność reninową osocza, mniejsze stężenie jonów sodowych w surowicy, wyższe średnie ciśnienie w przedsionku prawym. Brak poprawy po włączeniu nifedypiny jest złym wskaźnikiem prognostycznym.
Szkodliwy wpływ antagonistów wapnia w niewydolności serca jest związany nie tylko z ich działaniem inotropowo ujemnym, lecz także z tendencją do aktywacji neurohormonalnej. Trzecia generacja antagonistów wapnia (amiodypina i felody-pina), leków działających wybiórczo na naczynia, bez działania inotropowo ujemnego, nie nasilających aktywacji neurohormonalnej jest poddawana ocenie (PRAISE amiodypina, V-HeFT III felodypina) jako leczenie uzupełniające, oprócz inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę.
Leki rozszerzające tętnice są przeciwwskazane u chorych z niskim ciśnieniem tętniczym (poniżej 100 mm Hg) oraz u chorych ze wstrząsem kardiogennym.
8.2.4. LECZENIE PRZECIWZAKRZEPOWE
Leczenie przeciwzakrzepowe jest stosowane w kardiomiopatii rozstrzeniowej w celu zapobieżenia częstym zatorom płucnym i systemowym. Fuster stwierdził powikłania zatorowe u 18% nie leczonych chorych. Leczenie przeciwzakrzepowe powinno się prowadzić, jeśli nie ma przeciwwskazań, zwłaszcza u chorych z migotaniem przedsionków, u tych, którzy wymagają dłuższego unieruchomienia, z masywnymi obrzękami i małą objętością wyrzutową serca. Udokumentowano również korzystny wpływ u chorych z rytmem zatokowym. Dawka leku przeciw-zakrzepowego powinna być mniejsza niż stosowana rutynowo ze względu na gorszą czynność wątroby u chorych z niewydolnością nerek.
8.2.5. LECZENIE PRZECIWARYTMICZNE
Celem leczenia przeciwarytmicznego w kardiomiopatii rozstrzeniowej jest zapobieżenie nagłemu zgonowi, zmniejszenie śmiertelności u chorych z zastoinową niewydolnością serca i komorowymi zaburzeniami rytmu, jednocześnie unikając depresyjnego wpływu leku przeciwarytmicznego na czynność komory lewej, przewodzenie przedsionkowe i wewnątrzkomorowe, jak również unikając działania proarytmicznego. Bezwzględnym wskazaniem do leczenia przeciwarytmicznego są potencjalnie letalne zaburzenia rytmu, takie jak nawracający i utrzymujący się częstoskurcz komorowy; w tej grupie chorych leczenie przeciwarytmiczne poprawia rokowanie. Krótkie częstoskurcze komorowe są spotykane w kardiomiopatii rozstrzeniowej w 60-80% przypadków.
Amiodaron, mimo licznych działań niepożądanych, jest lekiem z wyboru w tłumieniu komorowych zaburzeń rytmu. Nie udowodniono jednak jeszcze korzystnego wpływu leczenia przeciwarytmicznego na przeżycie u chorych z kar-diomiopatią rozstrzeniową.
Tachykardia może być nie tylko objawem, lecz także i przyczyną niewydolności serca. Grogan sugeruje, że kontrola częstości serca przy migotaniu przedsionków
korzystnie wpływa na kurczliwość mięśnia komory lewej. Mimo że u 10 chorych -/ szybką częstością serca migotanie przedsionków traktowano jako wtórne do niewydolności serca, w następstwie zwolnienia częstości serca uzyskano zwiększenie frakcji wyrzutowej komory lewej średnio z 25% do 52%.
LECZENIE IMMUNOSUPRESYJNE
8.2.6.
Dokładny mechanizm immunologicznego uszkodzenia mięśnia sercowego u ludzi w następstwie infekcji wirusowej nie jest znany. W przebiegu doświadczalnie wywołanego zapalenia mięśnia sercowego u myszy, po wszczepieniu wirusa Coxsackie B3, w pierwszej fazie zachodzi samoograniczająca się replika wirusa. Po eliminacji wirusa limfocyty T, o specyficznych właściwościach cytotoksycznych przeciwko zakażonym lub uszkodzonym kardiomiocytom, powodują postępujące niszczenie mięśnia sercowego. Analogiczny mechanizm został zaproponowany w celu wyjaśnienia patogenezy kardiomiopatii pozapalnej u ludzi, niemniej nie został on udowodniony.
Uważa się, że zajęcie mięśnia sercowego w przebiegu infekcji wirusowej jest częste, a faza replikacji wirusa w mięśniu sercowym przebiega z reguły bez objawów klinicznych; stąd pacjenci sporadycznie zgłaszają się wtedy do lekarza. 0'Connell i Mason uważają, co jest zaskakujące, że u chorych po przebytym wirusowym zapaleniu mięśnia sercowego, rozpoznanym na podstawie kryteriów klinicznych, często się obserwuje rozwój kardiomiopatii rozstrzeniowej.
W 1980 r. Mason i wsp. zastosowali azatioprynę i prednizon u chorych z bioptycznie potwierdzonym zapaleniem mięśnia sercowego i niewydolnością serca, ponieważ obraz histopatologiczny przypominał odrzucanie przeszczepu. Obserwowali oni poprawę u części chorych.
Wyniki leczenia immunosupresyjnego u chorych z niewydolnością serca nieznanego pochodzenia i cechami zapalenia w biopsji, opublikowane dotychczas, nie są jednoznaczne. We wczesnych doniesieniach z zastosowaniem biopsji cndomiokardialnej obserwowano u części chorych poprawę kliniczną, co wiązało się z regresją nacieku zapalnego w biopsji. Przerwanie leczenia wywoływało nawrót choroby, pogorszenie stanu klinicznego, potwierdzone obecnością zmian zapalnych w biopsji. Po ponownym włączeniu leczenia immunosupresyjnego obserwowano poprawę kliniczną i histopatologiczną. W niedawnym przeglądzie piśmiennictwa, dotyczącego leczenia immunosupresyjnego, dokonanym przez 0'Connella, spośród 125 chorych, z bioptycznie udowodnionym zapaleniem mięśnia sercowego, u 76 stwierdzono poprawę, a u 29 przebieg choroby był stabilny, pogorszenie lub zgon stwierdzono u 20 chorych.
W naszej grupie 20 chorych stwierdziliśmy istotną poprawę po 6-miesięcznym leczeniu immunosupresyjnym u 10 chorych (50%), niemniej aż u 8 chorych (40%) poprawa ta nie utrzymywała się po dalszych 18 miesiącach obserwacji. Podobnie Parillo i wsp., którzy leczyli chorych prednizonem przez 3 miesiące, nie stwierdzili utrzymywania się klinicznej poprawy po dalszych 6 miesiącach obserwacji. Za stosowaniem immunosupresji przemawia fakt, że stan niektórych chorych z nieudolnością serca w IV okresie hemodynamicznym według NYHA, nie reagują-
299
cych na leczenie konwencjonalne, bardzo się poprawia po włączeniu leczenia immunosupresyjnego.
Interesujący jest też fakt stopniowej, późnej poprawy po leczeniu immuno-supresyjnym, co obserwowaliśmy u 3 chorych, w tym u 14-letniej dziewczynki. Czas leczenia immunosupresyjnego jest również dyskutowany. Wybrany 6-miesię-czny okres leczenia jest okresem ustalonym empirycznie po obserwowanych nawrotach choroby przy krótszym leczeniu. Do rozważenia pozostaje możliwość kontynuowania leczenia dłużej niż 6 miesięcy u tych chorych, u których następuje wybitna poprawa w pierwszych 2-3 miesiącach leczenia. Weiss i wsp. włączają immunosupresję po 6 miesiącach od biopsji, jeśli nie stwierdza się spontanicznej poprawy. W pracy przedstawionej przez 0'Connella spośród 33 chorych z cechami zapalenia w biopsji, leczonych konwencjonalnie, samoistną poprawę stwierdzono u 48% chorych. Dodatkowe kontrowersje, dotyczące oceny leczenia immunosupresyjnego, wynikają z faktu, że czasami można stwierdzić istotną histologiczną poprawę bez poprawy czynności mięśnia sercowego, jak również odwrotnie co stwierdziliśmy w jednym przypadku kliniczną poprawę przy postępującym zapaleniu mięśnia sercowego w biopsji.
Ponadto istotnym problemem jest toksyczność leków immunosupresyjnych;
w naszej grupie 20 chorych stwierdziliśmy łatwo odwracalne powikłania leczenia u 6 chorych. Hosenpud i wsp. jako jedyni, podkreślają istotne objawy niepożądane immunosupresji przy braku korzyści klinicznych.
Dla klinicysty fundamentalne znaczenie ma odpowiedź na 2 pytania: l) czy biopsja identyfikuje chorych ze stanem zapalnym mięśnia sercowego, u których można uzyskać poprawę po leczeniu immunosupresyjnym i 2) czy częstość poprawy po leczeniu immunosupresyjnym jest istotnie większa od częstości samoistnej poprawy? Odpowiedź na pytanie, czy leczenie to zmienia naturalny przebieg zapalenia mięśnia sercowego u chorych z niewydolnością serca, jest możliwa pod warunkiem randomizacji chorych oraz oceny dużych grup chorych, u których stosuje się odpowiednio: leczenie immunosupresyjne z leczeniem konwencjonalnym lub tylko leczenie konwencjonalne. Jest to możliwe przy współpracy wielu ośrodków medycznych.
Ze względu na niezadowalające wyniki leczenia immunosupresyjnego, w obserwacjach odległych rozważa się obecnie włączanie immunosupresji u tych chorych z niewydolnością serca nieznanego pochodzenia i z cechami zapalenia mięśnia sercowego w biopsji, u których nie obserwuje się samoistnej poprawy po upływie 3-6 miesięcy leczenia konwencjonalnego.
Na warszawskim sympozjum nt. kardiomiopatii (1993 r.) 0'Connell przedstawił nie opublikowane jeszcze wyniki wieloośrodkowego, randomizowanego programu leczenia immunosupresyjnego u chorych z zapaleniem mięśnia sercowego w biopsji endomiokardialnej i niewydolnością serca, z frakcją wyrzutową komory lewej < 45% (Myocarditis Treatment Triał, MTT). Chorych leczono początkowo azatiopryną i prednizonem lub cyklosporyną i prednizonem i stosowano leczenie konwencjonalne. W 1988 r. zaniechano leczenia prednizonem i azatiopryną ze względu na trudności z rekrutacją pacjentów. Leczenie immunosupresyjne stosowano przez 6 miesięcy, oceniano frakcję wyrzutową komory lewej i przeżycie.
300
Na podstawie biopsji endomiokardialnej rozpoznano zapalenie mięśnia sercowego u 209 spośród 2224 chorych z niewydolnością serca nieznanego pochodzenia, co stanowi 9,4%. Randomizowano 111 chorych w średnim wieku 42 lat. 62% stanowili mężczyźni, średnia frakcja wyrzutowa komory lewej wynosiła 24%. ciśnienie włośniczkowe 2,5 kPa (19 mm Hg), wskaźnik serca 2,4 l/min na m2. po 6 miesiącach leczenia uzyskano zwiększenie frakcji wyrzutowej komory lewej z 24 do 35% w grupie kontrolnej oraz z 24 do 34% w grupie leczonej im-munosupresyjnie. Niemniej w trakcie obserwacji frakcji wyrzutowej komory lewej u chorych leczonych immunosupresyjnie nie zmniejszała się ona w porównaniu do grupy kontrolnej, w której u 3 chorych wystąpiło jej zmniejszenie. Co więcej, u 76% chorych obserwowano dalsze zwiększenie frakcji wyrzutowej komory lewej w grupie leczonej immunosupresyjnie, natomiast tylko 53% chorych leczonych konwencjonalnie wykazało dalsze zwiększenie frakcji wyrzutowej (p = 0,3). Nie było różnicy w śmiertelności. Tak więc, Myocarditis Treatment Triał wykazał małą częstość zapalenia mięśnia sercowego w biopsji endomiokardialnej (rozpoznawanego na podstawie kryteriów Dallas) u chorych z niewydolnością serca o nieznanej etiologii. Częstość spontanicznej poprawy u chorych z aktywnym zapaleniem mięśnia sercowego jest duża. Nie wykazano poprawy przeżycia.
8.2.7. LEKIp-ADRENOLITYCZNE W KARDIOMIOPATII ROZSTRZENIOWEJ
Podstawą do zastosowania leków blokujących receptory p-adrenergiczne w kardiomiopatii rozstrzeniowej może być występowanie dysfunkcji układu współczul-nego lub zwiększona wrażliwość na aminy katecholowe we wczesnej fazie choroby, jak również wybitnie zwiększona aktywność współczulna w schyłkowej
fazie niewydolności serca.
W 1975 r. Waagstein i wsp. opublikowali pierwszy z serii artykułów dotyczących korzystnego wpływu leków p-adrenolitycznych u chorych z kardio-miopatią rozstrzeniową. Początkowo jedynie chorzy z tachykardią spoczynkową byli leczeni lekami p-adrenolitycznymi. Stwierdzono zaskakującą poprawę stanu klinicznego: u 4 chorych natychmiastową, a u 3 po miesiącu leczenia. Zanotowano poprawę wydolności fizycznej, nieinwazyjnych wskaźników kurcz-liwości mięśnia sercowego, a także zmniejszenie sylwetki serca w obrazie radiologicznym. Umożliwiło to również zmniejszenie stosowanych dawek diurety-ków. Po kilku latach ci sami badacze donieśli o poprawie wskaźników przeżycia u 24 chorych leczonych lekami p-adrenolitycznymi w porównaniu z grupą
kontrolną.
Kolejnym argumentem przemawiającym za zastosowaniem leków blokujących
receptory p-adrenergiczne u chorych z zastoinową niewydolnością serca było stwierdzenie wyraźnego pogorszenia stanu klinicznego po ich wycofaniu u części chorych. Początkowo uzyskano u tych chorych znaczną poprawę kliniczną. Wycofaniu leków p-adrenolitycznych towarzyszyło zmniejszenie frakcji wyrzutowej komory lewej u wszystkich tych chorych. Prac tych nie kontrolowano podwójnie ślepą próbą, a dane dotyczące przeżycia oparte były na analizie retrospektywnej.
301W 1983 r. grupa z Góteborga opublikowała kolejną pracę dotyczącą stosowania metoprololu u chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową. Chorzy z zastoinową niewydolnością serca mieli poniżej 65 lat, należeli do III lub IV klasy czynnościowej według NYHA i nie mieli klinicznych cech zapalenia mięśnia sercowego. Otrzymywali metoprolol w dawce wstępnej 10 mg/24 h, która była zwiększana stopniowo i indywidualnie w ciągu 4-6 tygodni do dawki maksymalnej 100 mg 2 razy dziennie. U 6 chorych w IV klasie czynnościowej leczenie metoprololem nie było możliwe, mimo powtarzanych prób włączania leku w okresie 2-4 tygodni. Wszyscy ci chorzy zmarli w okresie od kilku tygodni do 12 miesięcy. Po miesiącu leczenia metoprololem obserwowano zmniejszenie wymiaru końcoworozkur-czowego komory lewej i fali szybkiego napełniania w apeksokardiogramie. Dopiero po 3 miesiącach leczenia stwierdzono zwiększenie frakcji wyrzutowej komory lewej i zmniejszenie wielkości przedsionka lewego w badaniu echokardio-graficznym. Po 6 miesiącach leczenia obserwowano kliniczną poprawę u 29 spośród 42 chorych o jedną klasę czynnościową wg NYHA u 20, o dwie grupy u 6. U 3 chorych poprawa była tak znaczna (przejście z IV do I grupy), że umożliwiała odstawienie glikozydów naparstnicy i diuretyku. Do pracy powróciło 25% pacjentów. U 32 chorych stwierdzono zwiększenie frakcji wyrzutowej z 0,34+0,11 do 0,50+0,14 (p < 0,001). Co więcej, stwierdzono poprawę wskaźników przeżycia: po 2 latach obserwacji żyło 65% pacjentów, a po 5 latach 50%.
Istnieją doniesienia dotyczące korzystnego wpływu leków P-adrenolitycznych z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną. Uważano, że mniejszy stopień stymulacji P-adrenergicznej, połączony z mniejszym stopniem P-blokady, mógłby zwolnić proces zmniejszenia liczby receptorów P, i w ten sposób wydłużyć okres, w którym długotrwała terapia agonistami byłaby skuteczna.
Ostatnio stwierdzono, że leki p-adrenolityczne z aktywnością wewnętrzną hamują zwiększenie liczby receptorów p, proporcjonalnie do stopnia wewnętrznej aktywności sympatyk omimetycznej.
Podobnie jak i inne mechanizmy kompensacyjne w niewydolności serca zwiększona aktywacja adrenergiczna jest korzystna na początku, ale korzyści maleją z biegiem czasu. Utrzymująca się tachykardia, zwiększenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen, zmniejszenie liczby receptorów P p toksyczne działania krążących amin katecholowych, zwiększenie zasobów noradrenaliny w mięśniu sercowym i inne mogą się przyczyniać do pogorszenia niewydolności serca.
Opublikowane w latach 1988-1990 prace wskazują na istnienie podgrupy chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową i autoprzeciwciałami przeciwko receptorom P^. Nadmierna, przewlekła stymulacja receptorów P^ może prowadzić do rozwoju kardiomiopatii rozstrzeniowej.
Jak wykazały badania Limas i wsp. 67% chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową i obecnością przeciwciał przeciwko receptorom P wykazywało fenotyp HLA-DR4; jak wiadomo występowanie antygenu HLA-DR4 w kardiomiopatii rozstrzeniowej jest znamiennie częstsze. Autorzy uważają, że obecność przeciwciał przeciwko receptorom P może być pod kontrolą tego układu.
Uważa się, że chorzy z przeciwciałami przeciwko receptorom P mogą odnieść korzyść z leczenia P-adrenolitycznego. Sprzyja ono zwiększeniu gęstości receptorów P, poprawia wrażliwość na endogenne aminy katecholowe, co z kolei
302
daje lepszą odpowiedź inotropowo dodatnią i może tłumaczyć lepszą tolerancję wysiłku u chorych; tylko leczenie przewlekłe może zmniejszyć zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Czy leczenie to przedłuża życie chorym z kardiomiopatią rozstrzeniową nie wiadomo. Trwają wieloośrodkowe, randomizowa-
ne badania z zastosowaniem metoprololu.
Największą podwójnie ślepą próbą kliniczną, oceniającą przydatność leków
fi-adrenolitycznych w kardiomiopatii rozstrzeniowej, jest Metoprolol in Diiated Cardiomyopathy (MDC) obejmująca 383 chorych (194 otrzymywało metoprolol). W czasie 12-miesięcznego leczenia uzyskano istotną poprawę kliniczną, zwiększenie frakcji wyrzutowej komory lewej, nie udowodniono natomiast korzystnego wpływu metoprololu na przeżycie. Ta duża próba kliniczna potwierdza wyniki wcześniejszych, mniejszych prób, w których również nie wykazano poprawy
przeżycia.
LECZENIE SCHYŁKOWEJ POSTACI KARDIOMIOPATII ROZSTRZENIOWEJ
Leczenie farmakologiczne w kardiomiopatii rozstrzeniowej może poprawić jakość życia i zmniejszyć częstość powikłań. Co więcej, w odniesieniu do leczenia rozszerzającego naczynia wykazano, że przedłuża ono życie chorym z niewydolnością serca. Niemniej u chorych w IV okresie hemodynamicznym niewydolności serca jedynie transplantacja serca może radykalnie poprawić rokowanie.
Wskazania do transplantacji obejmują schyłkową niewydolność serca z przewidywanym czasem przeżycia krótszym niż 12 miesięcy, u chorego bez możliwości uzyskania poprawy leczeniem farmakologicznym, bez znacznego lub nieodwracalnego, wtórnego do niewydolności serca uszkodzenia ważnych dla życia narządów. Przeciwwskazaniem bezwzględnym jest zwiększony opór płucny (> 6 j. Wooda). Do względnych przeciwwskazań zalicza się: wiek powyżej 60 lat, aktywną posocznicę, zawał płuca w okresie resorpcji, cukrzycę insulinozależną, zaawansowaną chorobę naczyniową mózgu i kończyn dolnych, ograniczającą aktywność ruchową chorego, a także aktywną chorobę wrzodową, nowotwory złośliwe, nadużywanie leków, alkoholu oraz złą współpracę z chorym.
Opublikowane w 1993 r. zalecenia Bethesda Conference Task Force 3. Cardiac transplantation. Recipient guidelines (1993) opierają się nie tyle na ogólnie przyjętych kryteriach klinicznych (frakcja wyrzutowa komory lewej, klasa czynnościowa NYHA), lecz na maksymalnym zużyciu tlenu. Dla chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową i niewydolnością serca wskazaniem do transplantacji jest maksymalne zużycie tlenu poniżej 10 ml/kg mc. na min z osiągnięciem progu beztlenowego, lub też nawracające, objawowe arytmie komorowe oporne na
dostępne metody leczenia. W schyłkowej fazie kardiomiopatii rozstrzeniowej, przed transplantacją serca,
można rozważyć stymulację DDD lub wykonać dynamiczną kardiomioplastykę. Hochleitner i Becker w 2 oddzielnych doniesieniach wykazali, że stymulacja DDD w schyłkowej fazie kardiomiopatii rozstrzeniowej może spowodować poprawę kliniczną i hemodynamiczną. Zwiększenie objętości wyrzutowej serca i czasu
303
trwania wysiłku tłumaczy się zmniejszeniem fali zwrotnej mitralnej i trójdzielnej.
Kardiomioplastyka dynamiczna polega na zastosowaniu mięśnia najszerszego grzbietu w celu wspomagania skurczu komory lewej. Stymulowanie mięśnia grzbietowego, w połączeniu ze spontanicznym skurczem mięśnia sercowego, jest w trakcie pierwszych prób klinicznych. Jatene i wsp. obserwowali poprawę kurczliwości i hemodynamiki narastającą do 3 miesięcy po zabiegu i utrzymującą się w dłuższej obserwacji. Dużym ograniczeniem tej metody leczenia jest: niepowodzenie u chorych z wymiarem końcoworozkurczowym komory lewej powyżej 7,5 cm, możliwość niedokrwienia mięśnia najszerszego grzbietu oraz nawrót dysfunkcji mięśnia sercowego w pierwszych 6 dniach po zabiegu.
8.3. LECZENIE KARDIOMIOPATII PRZEROSTOWEJ
Kardiomiopatia przerostowa jest znana pod wieloma nazwami: kardiomiopatia przerostowa zawężająca, samoistne przerostowe zwężenie podaortalne, asymetryczny przerost przegrody oraz mięśniowe zwężenie podaortalne.
Istotą choroby jest masywny, niesymetryczny przerost mięśnia sercowego. Obserwuje się zmniejszoną zdolność do rozkurczu przerosłej komory lewej (zmniejszona podatność rozkurczowa). Mięsień komory lewej osiąga największą grubość ze wszystkich znanych zespołów. W największym stopniu przerasta przegroda komorowa, która w części przypadków wpukla się do drogi odpływu komory lewej i utrudnia odpływ krwi w fazie maksymalnego wyrzutu. Przerost przegrody może w niektórych przypadkach upośledzać odpływ krwi z komory prawej.
Następstwa hemodynamiczne są inne w różnych typach kardiomiopatii; mogą dominować objawy zależne od zwężenia drogi odpływu lub restrykcji dla napływu krwi wynikającej z upośledzenia podatności rozkurczowej przerośniętego mięśnia komory. Mała objętość końcoworozkurczowa komory lewej prowadzi do zmniejszenia objętości wyrzutowej i minutowej, co klinicznie manifestuje się objawami małej minutowej objętości wyrzutowej.
W kardiomiopatii przerostowej niezawężającej istotą zaburzeń jest utrudnienie napełniania mało podatnej rozkurczowo, masywnie przerosłej,,,sztywnej" komory lewej. Stwierdzenie narastania ciśnienia końcoworozkurczowego przy zmniejszeniu się objętości końcoworozkurczowej komory lewej oznacza, że im większa obliteracja jamy komory przez przerosły mięsień, tym poważniejsze następstwa hemodynamiczne w postaci utrudnienia napełniania komory lewej. Powoduje to podwyższenie ciśnienia w przedsionku lewym i w żyłach płucnych, aż do warunków mogących wyzwalać obrzęki płuc.
W kardiomiopatii przerostowej zawężającej, w której istotą zaburzeń hemodynamicznych jest utrudnienie odpływu krwi z komory lewej, można wyróżnić 2 typy w zależności od umiejscowienia zwężenia: typ I ze zwężeniem w drodze odpływu komory lewej w miejscu zetknięcia się drogi napływu i odpływu, typ II ze zwężeniem śródkomorowym.
304
Dynamiczny charakter zwężenia powoduje, że śródkomorowy gradient ciśnień w drodze odpływu komory lewej zmienia się pod wpływem czynników oddziałujących na warunki hemodynamiczne i kurczliwość mięśnia. Stanowi to podstawę wielu prób fizjologicznych i farmakologicznych.
Zwężenie w drodze odpływu komory lewej powstaje w wyniku wpuklania się przerośniętego mięśnia przegrody w drogę odpływu oraz nieprawidłowego ruchu przedniego płatka mitralnego w kierunku przegrody. Przewężenie jamy komory znajduje się w miejscu zetknięcia się drogi napływu z drogą odpływu komory lewej, co odpowiada lokalizacji wewnątrzkomorowego gradientu ciśnień.
Zwężenie śródkomorowe jest spowodowane masywnym przerostem mięśni brodawkowatych i beleczek wolnej ściany komory, które w skurczu stykają się z przerośniętą przegrodą komorową. Tworzy się wówczas wysokociśnieniowa jama w koniuszku komory lewej, podczas gdy drogi napływu i odpływu leżą poza
zwężeniem.
Ocena stopnia zwężenia oraz jego umiejscowienia ma decydujące znaczenie
w podjęciu decyzji leczenia, a w przypadku leczenia operacyjnego, w wyborze
techniki zabiegu.
W leczeniu kardiomiopatii przerostowej dąży się do osiągnięcia następujących
celów: wyeliminowania lub złagodzenia objawów, poprawy zdolności do wysiłku, zahamowania progresji choroby oraz poprawy rokowania. Zasadniczymi kierunkami leczenia pozostają niezmiennie od lat: l) farmakoterapia za pomocą leków działających ujemnie inotropowo i 2) leczenie chirurgiczne u chorych z zawężaniem drogi odpływu lewej komory.
W leczeniu farmakologicznym stosuje się leki P-adrenolityczne, antagonistów wapnia oraz leki przeciwarytmiczne. Leki p-adrenolityczne zastosowano w połowie lat 60. u ,,objawowych" chorych z zawężającą, jak i niezawężającą postacią kardiomiopatii przerostowej. Obserwowano ustępowanie lub łagodzenie takich objawów, jak: bóle, duszność, zawroty głowy, omdlenia u '/3-1/; chorych, którzy otrzymywali propranolol do 320 mg/24 h. Ustępowanie bólów było wynikiem zmniejszonego zapotrzebowania na tlen po zwolnieniu częstości rytmu serca, natomiast duszność i zawroty głowy oraz omdlenia ulegały złagodzeniu w następstwie zmniejszenia stopnia zawężania drogi odpływu komory lewej. Badania ostatnich lat wykazały, że leki P-adrenolityczne nie wywierają korzystnego wpływu na funkcję rozkurczową mięśnia, chociaż mają pewien wpływ na zwiększenie napełniania komory poprzez wydłużenie okresu napełniania, zwalniając częstość rytmu serca. Poprawa obserwowana u chorych z kardiomiopatia przerostową trwała najczęściej tylko w pierwszym okresie leczenia, potem objawy
nawracały mimo zwiększenia dawki leku.
Antagonistów wapnia wprowadzono do leczenia kardiomiopatii przerostowej w następnej kolejności. Werapamil stosuje się w dawkach 240-480 mg/24 h. Okazało się, że u ok. 60% chorych z występującymi objawami osiąga się poprawę po zastosowaniu werapamilu w następstwie poprawy czynności rozkurczowej komory. Działanie werapamilu zmniejszające kurczliwość mięśnia powoduje u części chorych zmniejszenie gradientu skurczowego w drodze odpływu komory lewej, w następstwie czego zwiększała się objętość wyrzutowa serca, ustąpienie nawrotów głowy, omdleń, duszności wysiłkowej. U części chorych występował

jednak wzrost ciśnienia w naczyniach włosowatych płucnych, obrzęk płuc, obniżenie ciśnienia skurczowego systemowego, szczególnie u chorych z obecnością gradientu w drodze odpływu komory lewej. Te ujemne skutki hemodynamiczne działania werapamilu były następstwem działania zmniejszającego kurczliwość mięśnia sercowego i mechanizmów rozszerzających naczynia. Obserwowano je u 5-20% chorych leczonych przewlekle werapamilem, szczególnie z zawężającą formą kardiomiopatii przerostowej i podwyższonym ciśnieniem końcoworozkur-czowym komory lewej. Werapamil powinien być stosowany ostrożnie u tych chorych lub wyeliminowany z terapii. Innym ograniczeniem dla leczenia werapamilem są zaburzenia przewodzenia.
Niefedypina może znaleźć zastosowanie w terapii kardiomiopatii przerostowej, ale wobec jej znacznego działania rozszerzającego naczynia jest stosowana w ograniczonym zakresie. Nie opublikowano dotąd udokumentowanych prac klinicznych o stosowaniu diitiazemu w leczeniu kardiomiopatii przerostowej.
Leczenie zaburzeń rytmu to przede wszystkim zapobieganie nawrotom częstoskurczów komorowych. Trzy kolejne pobudzenia komorowe o częstości ^ 120/min stanowią wskazanie do leczenia amiodaronem lub sotalolem. Amioda-ron włączamy w warunkach szpitalnych, monitorując skorygowany czas OT, nie przekraczając 0,44 s QTc. Stosowanie łączne amiodaronu i werapamilu nie jest wskazane.
Zapobieganie nagłej śmierci jest podstawowym celem leczenia chorych z kardio-miopatią przerostową. Wieloośrodkowe badania kliniczne wykazały, że ani leki p-adrenolityczne, ani leki przeciwarytmiczne klasy I nie zapobiegają nagłej śmierci. Jedynie amiodaron zmniejsza śmiertelność roczną z powodu nagłych zgonów i dlatego jest lekiem stosowanym z wyboru w leczeniu groźnych dla życia zaburzeń rytmu u chorych z kardiomiopatią przerostową. W leczeniu przewlekłym zalecane są małe dawki 200-300 mg/24 h, przy których występowanie objawów niekorzystnego działania leku uległo znacznemu zmniejszeniu. Obecnie prowadzone są wieloośrodkowe badania w celu oceny skuteczności i tolerancji nowego leku przeciwarytmicznego III klasy według klasyfikacji Yaughana i Williamsa dofe-tilidu, który może stanowić alternatywę dla amiodaronu. U chorych, u których stwierdzono dowody braku skuteczności leczenia amiodaronem w zapobieganiu nagłej śmierci (wystąpienie nagłego zatrzymania krążenia lub arytmia typu torsades des pointes lub sustained VT) istnieją wskazania do implantacji defibrylatora wewnątrzsercowego AICD (automatic intracardiac defibrillator).
Brak skuteczności leczenia farmakologicznego stanowi wskazanie do leczenia chirurgicznego. Ma ono zastosowanie szczególnie u chorych z zawężaniem drogi odpływu komory lewej i istotną niedomykalnością zastawki mitralnej oraz u dzieci z gradientem w drodze odpływu komory lewej ok. 13,3 kPa (100 mm Hg). Powszechnie stosowaną metodą jest transaortalna myotomia-myectomia. U części chorych myotomia-myectomia jest połączona z plastyką lub wszyciem sztucznej zastawki mitralnej.
Leczenie chirurgiczne przynosi również złagodzenie objawów oraz poprawę wskaźników hemodynamicznych, ale nie zmniejsza śmiertelności z powodu nagłych zgonów. Dlatego chorzy po operacji wymagają nadal starannej kontroli i leczenia przeciwarytmicznego. Istotnym problemem związanym z leczeniem
306
chirurgicznym kardiomiopatii przerostowej jest duża śmiertelność okołooperacyj-
na. która wynosi 10,9-12,9%.
Alternatywą dla leczenia chorych z kardiomiopatią przerostową zawężającą może być stała stymulacja DDD ze skróceniem czasu A-V. Zastosowanie tego typu stymulacji powoduje zmniejszenie gradientu w drodze odpływu komory lewej i zwiększenie objętości wyrzutowej serca u wielu leczonych tą metodą chorych. Wczesne i średniodługie wyniki leczenia wskazują na jej korzystny wpływ u ok. 80% chorych, jednak liczba pacjentów, u których zastosowano tę metodę jest jak dotąd mała, dlatego uzyskane wyniki należy traktować jako pilotowe. Obecnie stała stymulacja DDD ze skróceniem czasu A-V znajduje zastosowanie u wszystkich chorych z kardiomiopatią przerostową zawężającą, u których leczenie farmakologiczne jest niezadowalające. Wskazania do leczenia chirurgicznego zostały ograniczone do chorych, u których zawężaniu towarzyszy istotna niedo-mykalność zastawki mitralnej, stanowiąca wskazanie do jej naprawy lub wymiany.
Wobec zróżnicowanego przebiegu kardiomiopatii przerostowej, wynikającego z różnego stopnia zmian funkcji mięśnia komór w poszczególnych postaciach choroby, jak też jej zmiennego u części chorych przebiegu klinicznego, postępowanie terapeutyczne musi być indywidualizowane i starannie monitorowane. Po upływie lat trwania choroby u ok. 10% chorych dochodzi do rozwoju niewydolności serca i wówczas kardiomiopatią przerostowa wymaga klasycznego leczenia lekami moczopędnymi, glikozydami naparstnicy, a niekiedy i transplantacji serca.
8.4. LECZENIE KARDIOMIOPATII RESTRYKCYJNEJ
Istotą choroby, którą określa się mianem pierwotnej kardiomiopatii restrykcyjnej, jest obliteracja komór serca, szczególnie okolicy koniuszka i drogi napływu przez grubą tkankę włóknistą. Grubość wsierdzia dochodzi nawet do 6 mm. Prowadzi to do znacznego upośledzenia podatności rozkurczowej komór i w następstwie do utrudnienia ich napełniania. Wciągnięcie nici ścięgnistych w obszar zwłókniałego wsierdzia powoduje niedomykalność zastawek przedsionkowo-komorowych.
Istnieje prawdopodobieństwo, że endocarditis parietalis fibroplastica Lófflera ifibrosis endomyocardialis są jedną chorobą w różnym stadium rozwoju. Chorzy z eozynofilią w przebiegu przejściowej łagodnej choroby gorączkowej mogą znajdować się w początkowej fazie choroby, podczas gdy ciężka postać zwłóknienia wsierdzia i mięśnia sercowego bez eozynofilii stanowi późne stadium tej samej choroby. Pomiędzy tymi dwoma krańcowymi postaciami choroby znajdują się zapewne chorzy, którzy ciągle mają eozynofilię, ale znacznie mniejsze zwłóknienie wsierdzia. Obecność eozynofilii świadczy jednak o aktywności procesu zapalnego, który może prowadzić do coraz większych zmian wsierdzia. Zniknięcie eozynofilii z krwi świadczy o wygaśnięciu procesu zapalnego, który pozostawił mniejsze lub większe następstwa w postaci zwłóknienia wsierdzia i mięśnia
sercowego.
W obrazie klinicznym dominują objawy niewydolności krążenia, a ich nasilenie zależy od rozległości zmian obliteracyjnych w komorach. Choroba może dotyczyć
307
obu komór lub jednej z nich. Im większa rozległość i nasilenie zmian włóknistych, tym większe ograniczenie dla napływu krwi do komór.
Postępowanie terapeutyczne w zespole hipereozynofilii i eozynofilowej chorobie serca sprowadza się do kilku zasad. Pierwszą z nich jest wykluczenie pierwotnej choroby wywołującej hipereozynofilię, a szczególnie chorób nowotworowych i pasożytniczych. Następnie sprowadza się do leczenia ciężkich powikłań choroby, szczególnie sercowo-naczyniowych jeszcze przed leczeniem mającym na celu obniżenie liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi i zahamowaniem postępu choroby.
Nie ma sprawdzonych metod leczniczych zapobiegających uszkodzeniu serca zależnemu od hipereozynofilii. Leczenie zastoinowej niewydolności serca glikozy-dami naparstnicy i lekami moczopędnymi, bez jednoczesnego zastosowania leczenia zmniejszającego eozynofilię, jest na ogół nieskuteczne.
Bardzo ważnym czynnikiem hamującym degranulację aktywowanych eozynofi-łów i uwalnianie eozynofilowych białek kationowych (ECP) i to zarówno in vitro, jak i in vivo, są kortykosteroidy. Są one szczególnie skuteczne w leczeniu ostrych epizodów niewydolności serca we wczesnej fazie choroby, mogąc nawet zahamować progresję eozynofilowej choroby serca. U części chorych jednak same steroidy nie są wystarczająco skuteczne i wymagają łączenia z cytostatykami, takimi jak hydroksykarbamid. Hydroksykarbamid, podawany łącznie ze steroidami kory nadnerczy powoduje zmniejszenie liczby eozynofilów, a także zmniejsza ich wytwarzanie w szpiku, mogąc w ten sposób wpływać na zmniejszenie uszkodzenia tkanek. Z innych cytostatyków były próby leczenia winkrystyną, 6-merkaptopuryną i cyklofosfamidem. Takie skojarzone leczenie, a przynajmniej kortykoterapia, powinno być prowadzone długotrwale, ponieważ odstawienie leczenia powoduje zwykle nawrót choroby.
Ze względu na spostrzegane w chorobie zakrzepy przyścienne w jamach serca i powikłania zatorowo-zakrzepowe, zalecane jest stosowanie doustnych anty-koagulantów i leków antyagregacyjnych. W niektórych przypadkach leczenie to nie przynosi spodziewanych wyników i nie zapobiega chorobie zakrzepowo-za-torowej. Ponieważ heparyna ma właściwości wiązania najbardziej toksycznego białka, jakim jest ECP, wiązano duże nadzieje z jej korzystnymi skutkami terapeutycznymi. Okazało się jednak, że skuteczne stężenie heparyny hamujące ECP in vitro jest bardzo duże i praktycznie nie do osiągnięcia in vivo.
W późnym stadium eozynochłonnej choroby serca, prowadzącej do zwłóknienia wsierdzia, co szczególnie często widuje się w tropikalnej postaci choroby zwłóknienia endomiokardialnego, największym problemem klinicznym staje się restrykcja wsierdziowa, powodująca utrudnienie napełniania komór z niedomykalnością zastawek przedsionkowo-komorowych i ciężką niewydolnością serca. Ze względu na nieskuteczność leczenia zachowawczego w tym okresie choroby i nieobecnej już zazwyczaj hipereozynofilii podjęto próby leczenia chirurgicznego. Sama likwidacja niedomykalności mitralnej i trójdzielnej przez wymianę zastawek nie dawała zadowalających wyników odległych. Dlatego też, analogicznie do operacji stosowanych w zaciskającym zapaleniu osierdzia usuwających osierdziową przyczynę restrykcji, zastosowano jednocześnie z wymianą zastawek dekortykację zwłók-niałego wsierdzia. Odległe wyniki takiego leczenia okazują się bardzo zachęcające. Sama hipereozynofilia nie stanowi przeciwwskazania do operacji.
308
piśmiennictwo
l Annstrong P. W., Moe G. W.: Medical advances in the trealmcnt ofcongestive heart failure. Circulation, 1993. 88, 2941-2952. - 2. Bengur A. R. i wsp.: Acute hemodynamic L-lTecis ofcaptoprii in chiidren with a congestive or restrictive cardiomyopathy. Circulation, 1991. 83, 523-527. 3. Bitińska Z. T., Rużyllo W.: Restrykcyjna choroba serca. Postępy Nauk Med., 1992, 5, 80-83. 4. Bilińska Z. T., Rużyllo W.: Leczenie kardiomiopatii rozstrzeniowej. Postępy Nauk Med., 1992, 5, 84-88. 5. Boustany C. W., Murphy G. W., Hirks G. L. Jr: Mitral valve replacement in idiopathic hypereosinophilic syndrome. Ann. Thorac. Surg., 1991, 51, 1007-1009. - 6. Chachine R. A.: Surgical versus medical therapy of hypertrophic cardiomyopathy: is the perspective changing? J. Am. Coli. Cardiol., 1991, 17, 643-645. 7. Chatterjee K.., Wolfe C. L., DeMarco T.: Nonglycoside inotropes in congestive heart failure. Arę they beneficiał or harmful? Cardiol. Clin., 1994, 12, 63-72. 8. Chojnowska L.: Leczenie kardiomiopatii przerostowej. W: Kardiomiopatie i zapalenie mięśnia sercowego. (W. Rużyłło, Z. T. Bilińska, L. Chojnowska, M. Dąbrowski, B. Lu-hiszewska, red.). Instytut Kardiologii Warszawa, 1991. -- 9. Cohn J. N.: Vasodilators in heart failure. Conclusions irom V-HeFT II and rationale for V-HeFT III. Drugs, 1994, 47, Suppl. 4, 47-58. 10. The CONSENSUS Triał Group: Effects ofenalaprii on mortality in severe congestive heart failure: Results of the Cooperative North Scandinavian Enalaprii
Survival Study. N. Engl. J. Med., 1987, 316, 1429.
11. Dąbrowski M. i wsp.: Wpływ leczenia werapamilem na przebieg kardiomiopatii przerostowej. W: Kardiomiopatie i zapalenie mięśnia sercowego. (W. Rużyłło, Z. T. Bilińska, L. Chojnowska, M. Dąbrowski, B. Lubiszewska, red.). Instytut Kardiologii Warszawa, 1991. -- 12. Fananapazir L. i wsp.: Impact of dual-chamber permanent pacing in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy with symptoms refractory to verapamil and beta-adrenergic blocker therapy. Circulation, 1992, 85, 2149-2161. -- 13. Fonarow G. C. i wsp.: Effect ofdirect vasodilation with hydralazine versus angiotensin-converting enzyrne inhibition with captoprii on mortality in advanced heart failure: The Hy-C trial. J. Am. Coli. Cardiol., 1992, 19, 842-850. 14. Gheorghiade M. i wsp.: Hemodynamic effects of intravenous digoxin in patients with severe heart failure initially treated with diuretics and vasodilators. J. Am. Coli. Cardiol., 1987, 9, 849-857. - 15. Grogan M. i wsp.: Left vcntricular dysfunction due to atriał fibrillation in patients initially bclieved to have idiopathic diiated cardiomyopathy. Am. J. Cardiol., 1992,69, 1570-1573.- 16. Katritsis D. i wsp.: Primary restrictive cardiomyopathy: clinical and pathologic characteristics. J. Am. Coli. Cardiol., 1991, 18, 1230-1235. 17. Lee H. R., 0'Connell J. B., Mason J. W.:
Immunosuppression and beta-blockade in heart failure. Cardiol. Clin., 1989, 7, 171-181.
- 18. Limas C. J. i wsp.: Anti-beta-receptor antibodies in human diiated cardiomyopathy
�.md correlation with HLA-DR antigens. Am. J. Cardiol., 1990, 65, 483-487. - - 19. Maran B. J., Epstein S. E.: Hypertrophic cardiomyopathy: pathophysiology and therapy. W:
Heart disease: Textbook of cardiovascular medicine (Braunwald E., red.). W.B. Saunders Company, Philadelphia 1989. 20. Mason J. W., 0'Connell J. B.: Clinical merit of
endomyocardiał biopsy. Circulation, 1989, 79, 971-979.
21. McDonald K. M., Maurer B.: Permanent pacing as treatment for hypertrophic rardiomyopathy. Am. J. Cardiol., 1991,68. 108-110.- -22. Metras D. i wsp.: Endomyocardiał fibrosis: earły and łatę results of surgery in 20 patients. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1982. 83, 52-64. 23. Moreira L. F. P. i wsp.: Survival improvement with dynamie wdiomyoplasty in patients with diiated cardiomyopathy. Circulation, 1991, 84, 296-302.
24. Mudge G. H. i wsp.: Task force 3: Recipient guidelines/prioritization. J. Am. Coli. Cardiol., 1993, 22, 21-31. 25. 0'Connell J. B.. Results of the Multicenter Myocarditis Treatment Trial. Intemational Symposium on Cardiomyopathies, Warsaw, Sept. 30th -Oct. Ist, 1993, Abstracts, 1-25. 26. Packer M. i wsp.: RADIANCE Study. N. Engl.
309
J. Med., 1993, 329, 1-7. 27. Packer M.: Treatment ofheart failure. Lancet, 1992, 340, 92-95. 28. Parillo J. E., Cunnion R. E., Epstein S. E.: A prospective, randomized, controlled triał ofprednisone for diiated cardiomyopathy (editoriał). N. Engl. J. Med., 1989, 321, 1061-1068. 29. Pfeffer M. A. i wsp.: SAVE Investigators. Effect of captoprii on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardiał infarction. Results of the Survival and Yentricular Eniargement Trial. N. Engl. J. Med., 1992, 327, 669-677. 30. Riegger G. A. J.: Lessons from recent randomized controlled trials for the management ofcongestive heart failure. Am. J. Cardiol., 1993, 71, 38E-40E.
31. Schoenfeid M. H.: The differentiation of restrictive cardiomyopathy from constrictive pericarditis. Cardiol. Clin., 1990, 8, 663-671. 32. Seiler C. i wsp.: Long-term follow-up of medical versus surgical therapy for hypertrophic cardiomyopathy: a retrospectiye study. J. Am. Coli. Cardiol., 1991, 17, 634-642. 34. Stevenson L. W.'. Selection and management of patients for cardiac transplantation. Curr. Opin. Cardiol., 1993, 8,411-418.35. Stroke Prevention in Atriał Fibrillation Investigators: The Stroke Prevention in A triał Fibrillation Study: finał resuits. Circulation, 1991, 84, 527-539. 36. Tendera M.: Zastosowanie leków blokujących receptory adrenergiczne w kardiomiopatii przerostowej. W: Kardiomiopatie i zapalenie mięśnia sercowego (W. Rużyłło, Z. T. Bilińska, L. Chojnowska, M. Dąbrowski, B. Lubiszewska, red.). Instytut Kardiologii Warszawa, 1991. - 37. The MDC Trial Study Group: Metoprolol in diiated cardiomyopathy. Circulation, 1992, 86, 1-118. 38. The SOLVD Investigators: Effect ofenalaprii on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. N. Engl. J. Med., 1991, 325, 293-302. - 39. Uretsky B. F. i wsp.: PROYED Investigative Group. J. Am. Coli. Cardiol., 1993, 22, 955-962. 40. Waagstein F. i wsp.: Long-term p-blockade in diiated cardiomyopathy:
effects ofshort- and long-term metoprolol treatment followed by withdrawal and readminis-tration of metoprolol. Circulation, 1989, 80, 551-563.
41. Waagstein F. i wsp.: Beta-blockers in diiated cardiomyopathies: they work. Eur. Heart ]., 1983,4, Suppl. A, 173.
9
LECZENIE CHORÓB NACZYŃ OBWODOWYCH | ZATOROWOŚCI PŁUCNEJ
Tadeusz Mandecki
9.1. PRZEWLEKŁE NIEDOKRWIENIE KOŃCZYN
Najczęstszą przyczyną niedokrwienia kończyn jest miażdżyca tętnic (w kończynach dolnych w ok. 95%). Znacznie rzadziej jest ono wynikiem zakrzepo-wo-zarostowego zapalenia tętnic, choroby lub zespołu Raynauda, a wyjątkowo
rzadko innych chorób. Leczenie przewlekłego niedokrwienia kończyn sprowadza się do następujących
zasad: l) zapobiegania postępowi niedokrwienia, 2) dążenia do poprawy krążenia w obszarze upośledzonego dopływu krwi i 3) leczenia powikłań.
9.1.1. ZAPOBIEGANIE POSTĘPOWI NIEDOKRWIENIA
W miażdżycy zarostowej tętnic zapobieganie polega na wyeliminowaniu czynników zagrożenia: palenia tytoniu, zaburzeń gospodarki tłuszczowej, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, nadwagi. Znaczne i zbyt szybkie obniżenie ciśnienia tętniczego krwi może jednak spowodować zmniejszenie przepływu w obrębie chorej
kończyny, nasilając dolegliwości. W zarostowo-zakrzepowym zapaleniu tętnic złagodzenie przebiegu choroby jest
trudne do osiągnięcia. Zasadnicze znaczenie ma tu zaprzestanie palenia tytoniu. Wskazane jest również usunięcie ognisk zakażenia, których obecność jest uważana
za jeden z czynników etiologicznych tej choroby.
W chorobie Raynauda czynnikami mogącymi mieć wpływ na zahamowanie postępu choroby jest unikanie zimna i wilgoci, zaprzestanie palenia tytoniu, uregulowanie trybu życia, a u chorych z zespołem Raynauda także leczenie
choroby podstawowej.
91.2. POPRAWA KRĄŻENIA W OBSZARZE NIEDOKRWIENIA
Leczenie farmakologiczne. Leki rozszerzające naczynia są od wielu lat tradycyjnie stosowane w przewlekłym niedokrwieniu kończyn (p. Część I, rozdz, 8). Korzyści z ich działania są jednak wątpliwe. Żaden z nich nie rozszerza wybiórczo głównych naczyń ani naczyń obocznych niedokrwionej kończyny, pomimo iż w wielu pra-
311
cach stwierdzono wyraźną, subiektywnie odczuwalną, poprawę w czasie ich stosowania. Podobną jednak poprawę opisywano po zastosowaniu placebo. Nie udowodniono, aby któryś z tych leków zwiększał przepływ krwi przez mięśnie w czasie wysiłku. Być może poprawiają one jednak ukrwienie chorej kończyny w spoczynku na tyle, aby zmniejszyć dolegliwości bólowe związane z niedokrwieniem.
Przy ich stosowaniu należy się liczyć z możliwością wystąpienia zespołu ,,podkradania", wyrażającego się zwiększeniem przepływu krwi przez obszary ze zdrowym łożyskiem naczyniowym kosztem niedokrwionej kończyny, a także z niekorzystnymi dla chorego odruchowymi następstwami uogólnionego rozszerzenia naczyń krwionośnych: spadkiem ciśnienia tętniczego i częstoskurczem. Dlatego celowe jest stosowanie tylko tych leków, które poza rozszerzeniem naczyń wykazują jeszcze inne korzystne działanie (np. zmniejszają stężenie cholesterolu, zwiększają aktywność fibrynolityczną, hamują zlepność i agregację płytek krwi, działają ochronnie na ścianę naczyniową, poprawiają właściwości reologiczne krwi). Najchętniej stosuje się pentoksyfilinę (Trental), a także pochodne kwasu nikotynowego, szczególnie Sadamin. Leczenie tymi preparatami powinno być prowadzone długotrwale (przez kilka miesięcy lub dłużej), co utrudniają często spotykane objawy ich nietolerancji.
Jedynie w chorobach naczyń, w których czynnikiem etiologicznym jest skurcz tętnic (choroba Raynauda, akrocyjanoza, livedo reticularis), w pełni uzasadnione jest podawanie leków rozszerzających naczynia. Najczęściej stosuje się obecnie leki należące do grupy antagonistów wapnia, głównie nifedypinę (w dawce 10-20 mg 3 razy dziennie) i diitiazem (w dawce 60-90 mg 3 razy dziennie). Ostatnio zachęcające wyniki uzyskano podawaniem nowych pochodnych nifedypiny, charakteryzujących się większą wybiórczością w stosunku do naczyń obwodowych (nikardypina, nisoldypina, felodypina, isradypina).
Wyniki leczenia fibrynolitycznego i długotrwałego podawania leków przeciw-zakrzepowych są w przewlekłym niedokrwieniu kończyn niepewne. To samo odnosi się do leków hamujących zlepność i agregację płytek krwi, chociaż być może mogą one być przydatne w profilaktyce zatorów miażdżycowych. Stosowanie dotętnicze prostacykliny, mimo zachęcających początkowych wyników, ze względu na krótkotrwałość jej działania nie wydaje się mieć przyszłości w leczeniu przewlekłego niedokrwienia kończyn.
Uzasadnione przesłankami teoretycznymi zmniejszanie lepkości krwi za pomocą dekstranu małocząsteczkowego, leków powodujących defibrynację (ankrod) w chorobach tętnic obwodowych nie jest skuteczne.
Stosowanie L-karnityny, leku o działaniu metabolicznym mającego poprawiać tolerancję niedokrwienia przez poprawę sytuacji energetycznej niedokrwionych tkanek ma zwiększać dystans chromania przestankowego w przewlekłym niedokrwieniu kończyn. Doświadczenie kliniczne z prowadzeniem tego typu leczenia jest jednak jeszcze zbyt małe.
Próby poprawienia ukrwienia w niedokrwionych kończynach metodą farmakologicznego indukowania nadciśnienia nie przyjęły się zarówno ze względu na brak korzystnych rezultatów, jak i na niebezpieczeństwo wynikające z takiego postępowania.
312
Zawiodły także próby leczenia przewlekłego niedokrwienia kończyn antagonistami serotoniny (ketanseryna).
Leczenie zabiegowe. Obejmuje ono leczenie chirurgiczne i przezskórną angio-plastykę- Leczenie chirurgiczne to zabiegi rewaskularyzacyjne, najczęściej z zastosowaniem protez naczyniowych, oraz sympatektomia.
Do rewaskularyzacji nie kwalifikują się chorzy, u których umiejscowienie zmian naczyniowych (zmiany rozsiane lub w drobnych rozgałęzieniach) uniemożliwia techniczne wykonanie tego rodzaju zabiegów.
U chorych ze zmianami w naczyniach większych, których można poddać leczeniu chirurgicznemu, rewaskularyzacja jest wskazana, jeśli: l) dolegliwości związane z niedokrwieniem upośledzają codzienną aktywność chorego, a leczenie zachowawcze prowadzone przez przynajmniej 2-3 miesiące nie przynosi poprawy, 2) chory ma ciężkie niedokrwienie (bóle spoczynkowe, owrzodzenia, martwica), a rewaskularyzacja może uratować kończynę. Zabiegi rewaskularyzacyjne nie przedłużają życia, ani nie chronią przed rozwojem zmian miażdżycowych.
Wskazaniem do wykonania sympatektomii jest postępowanie objawów niedokrwiennych, mimo leczenia zachowawczego u chorych nie kwalifikujących się do zabiegów rewaskularyzacyjnych i do przezskórnej angioplastyki.
Alternatywą leczenia chirurgicznego jest przezskórną angioplastyka z użyciem cewników balonowych. Najczęściej jest ona stosowana u chorych ze zmianami miażdżycowymi w tętnicach biodrowych. Gorsze wyniki daje przy zmianach w tętnicach udowych, podkolanowych czy piszczelowych. Metodą tą trwalszą poprawę uzyskuje się jedynie u ok. 50% leczonych chorych, gdyż często dochodzi do nawrotu zmian zarostowych w obrębie tętnicy poddanej zabiegowi. Aby poprawić skuteczność przezskórnej angioplastyki, próbuje się stosować technikę
laserową i aterektomię.
Ćwiczenia fizyczne. Korzystny wpływ wysiłku fizycznego na przewlekłe niedokrwienie kończyn nie wydaje się obecnie budzić wątpliwości. W wielu doniesieniach w piśmiennictwie podkreśla się poprawę u chorych z niedokrwieniem kończyn dolnych po ćwiczeniach marszowych, wyrażającą się wydłużeniem dystansu występowania chromania przestankowego. Poprawa ta jest najprawdopodobniej związana z rozwojem krążenia obocznego oraz zwiększeniem jego wydajności. Nie bez znaczenia jest tu również korzystny wpływ ćwiczeń fizycznych na pracę serca i zmniejszenie stężenia lipidów we krwi.
Dlatego też odpowiednio dobrane ćwiczenia fizyczne (u chorych z niedokrwieniem kończyn dolnych spacery) należy uważać za jeden z najważniejszych czynników leczenia.
313. LECZENIE POWIKŁAŃ
Powikłaniami przewlekłego niedokrwienia kończyn są zaburzenia troficzne skóry ' tkanki podskórnej, prowadzące do powstania owrzodzeń, martwicy i zgorzeli. Sprzyja im współistnienie cukrzycy. Towarzyszą im z reguły bardzo dokuczliwe bolę spoczynkowe niedokrwionej kończyny.
313
Ponieważ czynnikiem inicjującym powstanie tych zmian jest często drobny na pozór uraz, którego można uniknąć, profilaktyka powikłań sprowadza się do dbałości o higienę niedokrwionych kończyn oraz ochrony ich przed urazami cieplnymi, mechanicznymi i chemicznymi. Szczególną ostrożność należy zachować przy higienie paznokci oraz leczeniu nagniotków i zgrubień skórnych. Współistniejąca grzybica wymaga starannego leczenia.
Wystąpienie owrzodzeń lub zmian zgorzelinowych nakazuje troskliwe prowadzenie leczenia miejscowego. Jeśli nie towarzyszy im obrzęk, to wskazane jest ułożenie chorego z opuszczoną chorą kończyną. Pozycja ta przynosi ulgę w bólach spoczynkowych, których złagodzenie wymaga stosowania leków przeciwbólowych i nasennych, aż do narkotycznych leków przeciwbólowych włącznie. Cennym lekiem przeciwbólowym, działającym również przeciwzapalnie, jest w niedokrwieniu kończyn fenylbutazon i jego pochodne.
Zmiany zgorzelinowe, zwłaszcza gdy towarzyszą im objawy zakażenia ogólnego, wymagają stosowania antybiotyków, ukierunkowanego wynikami posiewu i antybiogramu. Jeśli mimo stosowanego leczenia zmiany zgorzelinowe rozszerzają się, a zabieg rewaskularyzacyjny jest ze względu na warunki techniczne lub ciężki stan chorego niemożliwy do przeprowadzenia, to należy rozważyć konieczność amputacji chorej kończyny.
9.2. OSTRE NIEDOKRWIENIE KOŃCZYN
Przyczyną wystąpienia objawów ostrego niedokrwienia kończyn jest zaczopowa-nie światła tętnicy przez zator lub zakrzep.
Jeśli zaczopowane naczynie jest odpowiednio duże, objawy niedokrwienia są ciężkie, a nie doszło jeszcze do nieodwracalnych zmian niedokrwiennych, to postępowaniem z wyboru jest leczenie chirurgiczne (embolektomia, trombendar-terektomia lub zespolenie omijające), ale tylko wówczas, gdy stan chorego zezwala na jego przeprowadzenie. Niestety, duża część chorych z ostrym niedokrwieniem kończyn to ciężko chorzy na serce i ryzyko wykonania embolektomii nawet w miejscowym znieczuleniu jest u nich duże.
Z chwilą ustalenia rozpoznania ostrego niedokrwienia kończyny obowiązuje jak najszybsze podanie dożylne heparyny, chyba że są do tego wyraźne przeciwwskazania (p. Część I, rozdz. 9). Postępowanie to jest celowe nawet wówczas, gdy rozważa się możliwość leczenia chirurgicznego. W przypadku znacznego przedłużania czasu krzepnięcia tuż przed operacją działanie heparyny może być natychmiast zniesione podaniem siarczanu protaminy. Heparynę podaje się w powtarzanej co 4-6 h dawce 75-100 mg lub w ciągłym wlewie dożylnym. Jeśli nie zapada decyzja leczenia chirurgicznego, to można włączyć doustne leki przeciwzakrzepowe, odstawiając heparynę po uzyskaniu zmniejszenia zawartości protrombiny do pożądanych wartości (20-40%). Leczenie przeciwzakrzepowe jest przeciwwskazane, gdy przyczyną zatoru jest tętniak rozwarstwiający lub gdy mamy do czynienia z zatorem miażdżycowym.
Skuteczność leczenia fibrynolitycznego (leki te zostały szczegółowo omówione w Części I, rozdz. 9) w ostrym niedokrwieniu kończyn nie została w sposób
314
newny ustalona i nie ma dowodów, aby dawało ono lepsze wyniki od leczenia
przeciwzakrzepowego.
Leczenie ostrego niedokrwienia kończyn powinno obejmować również walkę
z bólem i skurczem tętnicy. Przeciwbólowe podaje się metamizol (Pyralginum), neuroleptanalgezję II lub narkotyczne leki przeciwbólowe (Morphinum hydro-
chloricum, Dolantin).
Należy zadbać o odpowiednią temperaturę otoczenia, gdyż ciepło jest jednym
z najlepszych sposobów usunięcia stanu skurczowego tętnicy. Nie należy przeceniać znaczenia leków rozszerzających naczynia. Podane dożylnie w odpowiednio dużej dawce mogą wywołać niebezpieczny spadek ciśnienia krwi. Najczęściej są stosowane: Sadamin, Nicotol, witamina PP, Papaverinum hydrochloricum, Rau-pasil. Są zwolennicy podawania ich bezpośrednio do chorej tętnicy skutek ich
działania jest jednak wówczas krótkotrwały.
Poprawę dopływu krwi do chorej kończyny zapewnia ułożenie jej w pozycji opuszczonej (korzystne działanie siły ciężkości). W niektórych ośrodkach w ostrym niedokrwieniu kończyn stosuje się wlewy dożylne dekstranu małocząstecz-kowego. Rolę tego leku, podobnie jak terapii tlenem hiperbarycznym, trudno
jednak obecnie ocenić.
W zapobieganiu kolejnym epizodom zatorowym zasadnicze znaczenie ma
usunięcie przyczyny zatoru (leczenie chirurgiczne zwężenia lewego ujścia żylnego czy tętniaków). Jeśli nie jest to możliwe, to obowiązuje długotrwałe leczenie przeciwzakrzepowe lub lekami hamującymi zlepność i agregację płytek krwi (Część I, rozdz. 9).
9.3. CHOROBY ŻYŁ
Zagadnieniem tym zajmują się podręczniki chirurgii. Dlatego ograniczono się tylko do omówienia leczenia zakrzepowego zapalenia żył.
W powierzchownym zapaleniu żył wystarcza zwykle unieruchomienie chorej kończyny (nie dłużej jednak niż na 7-10 dni), stosowanie okładów przeciwzapalnych oraz podawanie leków przeciwbólowych i przeciwzapalnych. Z nich najkorzystniejsze działanie w zapaleniu żył wydaje się mieć fenylbutazon (Butapirazol). Można podawać go doustnie (200 mg 3 razy dziennie), doodbytniczo (250 mg 1-2 razy dziennie) lub domięśniowo (600 mg raz dziennie) przez kilka dni, kontrolując leukocytozę. Przeciwwskazaniem do stosowania tego leku jest czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, niewydolność krążenia, uszkodzenie wątroby i nerek, skaza krwotoczna, leuko-
penia.
Zapalenie żył głębokich, poza wspomnianym wyżej postępowaniem, wymaga ^'łączenia leczenia przeciwzakrzepowego (Część I, rozdz. 9), chyba że jest ono przeciwwskazane. Ma ono również ważne znaczenie w zapobieganiu powikłaniom ^palenia żył głębokich zatorem tętnicy płucnej. Stosuje się heparynę w dawce ^5-100 mg co 6 h przez ok. tydzień. W wielu ośrodkach stosuje się następnie doustne leczenie lekami przeciwzakrzepowymi przez kilka miesięcy. Leczenie librynolityczne nie daje lepszych wyników od leczenia przeciwzakrzepowego, a ze
315
względu na dużą częstość objawów niepożądanych i znaczny koszt leczenia nie poleca się go do rutynowego stosowania.
Ważne znaczenie ma zapobieganie zakrzepom żylnym u chorych szczególnie na nie narażonych. W tym celu stosuje się ćwiczenia i masaże nóg oraz, jeśli to możliwe, wczesne uruchamianie chorych.
Jest coraz więcej dowodów na to, że małe dawki heparyny (50 mg podawane podskórnie co 8-12 h) są w stanie zapobiec zakrzepom żylnym u większości operowanych chorych bez obawy wystąpienia większych krwawień. Długotrwałe leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi również jest stosowane w zapobieganiu zakrzepom żylnym. Ostatnio zwraca się uwagę na korzystne działanie w tym względzie leków hamujących zlepność i agregację płytek krwi. Zachęcające są również wyniki stymulacji elektrycznej kończyn, stosowanej w tym celu w czasie zabiegów chirurgicznych.
Nie udowodniono w przekonujący sposób korzystnego działania w zapobieganiu zakrzepom żylnym leków mających mieć ochronny wpływ na naczynia żylne (Glivenol, Venescin). Najbardziej obiecującym z nich wydaje się Detralex, w którego skład wchodzi disomina i hesperydyna.
9.4. ZATOROWOŚĆ PŁUCNA
Zatorowość płucna jest uwarunkowana wzmożonym i ułatwionym wykrzepianiem się krwi w obrębie naczyń żylnych. Materiał zakrzepowy, dostawszy się z prądem krwi do krążenia płucnego, może powodować częściowe lub całkowite za-czopowanie tętnicy płucnej lub jej rozgałęzień i powstanie zatoru płucnego. Obraz kliniczny i przebieg zatoru płucnego zależy od kalibru zaczopowanego naczynia oraz charakteru i zaawansowania choroby podstawowej, w której przebiegu doszło do wystąpienia zatoru. W nawracającej zatorowości płucnej może dochodzić do przewlekłego nadciśnienia płucnego. Obraz kliniczny przypomina wówczas przewlekłe serce płucne.
Leczenie zależy od nasilenia objawów klinicznych, odzwierciedlających rozległość zmian zatorowych i stan układu oddechowego i krążenia. Zmierza ono do:
l) przywrócenia przynajmniej częściowej drożności dotkniętych zatorem naczyń krążenia płucnego, 2) zapobiegania nawarstwianiu się materiału zakrzepowego na istniejącym już zatorze, 3) poprawy wydolności krążeniowo-oddechowej.
Postępowaniem z wyboru w ostrym zatorze płucnym jest dożylne podawanie heparyny. Leczenie to powinno być włączone natychmiast po ustaleniu rozpoznania. Dawki heparyny powinny być nieco większe od wykazujących działanie przeciwzakrzepowe (p. Część I, rozdz. 9). Wykazano, że mają one swoiste działanie przeciwskurczowe na oskrzela, a być może zmniejszają również opory w krążeniu płucnym.
W masywnych zatorach płucnych heparynę podaje się dożylnie w dawce 100-150 mg, a następnie w ciągłym wlewie dożylnym (10-15 mg/h) aż do ustąpienia ostrych objawów. Wówczas dawkowanie można zmniejszyć do 75-100 mg co 4-6 h i prowadzić takie leczenie przez 7-10 dni, przechodząc
316
następnie do podawania doustnych leków przeciwzakrzepowych. O częstości powikłań krwotocznych decydują nie dawki heparyny, a stan ściany naczyniowej. Stąd istotne jest uwzględnienie przeciwwskazań do leczenia przeciw-
zakrzepowego (p. Część I, rozdz. 9).
Leczenie fibrynolityczne może być szczególnie przydatne u chorych z rozległymi zatorami płuc. Przez wielu autorów uważane jest wówczas za postępowanie z wyboru. Nie wykazano jednak różnic w przeżywalności chorych leczonych heparyną w porównaniu z leczonymi lekami fibrynolitycznymi. Można stosować: streptokinazę, urokinazę, tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA) lub acylowany kompleks streptokinaza-plazminogen (APSAC). Leki te można podawać bezpośrednio do tętnicy płucnej przez cewnik. Spośród nich najtańszą i najłatwiej dostępną w Polsce jest streptokinaza. Podaje się ją w ciągłym wlewie dożylnym, najpierw wstępną dawkę 250000-500000 j.m. w ciągu 30-60 min, a następnie 100000 j.m./h przez 24 h lub dłużej. Dla ochrony przed ewentualnymi odczynami alergicznymi przed rozpoczęciem leczenia streptokinaza powinno się choremu wstrzyknąć 100 mg hydrokortyzonu. Leczenie prowadzi się pod kontrolą czasu trombinowego osocza. Powinien on być wydłużony 2-5-krotnie. Po zakończeniu leczenia fibrynolitycznego należy podawać heparynę, a następnie doustnie leki przeciwkrzepliwe. Dawkowanie innych preparatów fibrynolitycz-nych oraz przeciwwskazania do leczenia fibrynolitycznego omówiono w Części I,
rozdz. 9.
Równocześnie z leczeniem przeciwzakrzepowym lub fibrynolitycznym powinno być prowadzone leczenie przeciwbólowe. W tym celu stosuje się Morphinum hydrochloricum, Dolantin lub neuroleptanalgezję II. Niewydolność oddechowa towarzysząca zatorowości płucnej wymaga stosowania tlenu przez maskę lub cewnik nosowy. Leczenie wstrząsu w przebiegu zatorowości płucnej nie odbiega od zasad typowego postępowania przeciwwstrząsowego i omówione zostało w Części II, rozdz. 2. Objawy niewydolności krążenia wymagają szybkiego podawania glikozydów naparstnicy (p. Część I, rozdz. l) z zachowaniem ostrożności, gdyż współistniejąca hipoksja zwiększa wrażliwość mięśnia sercowego na
działanie tych leków.
Znaczenie leczenia chirurgicznego w zatorze tętnicy płucnej (embolektomia) jest trudne do ustalenia. Bardzo duże ryzyko zabiegu (ok. 50%) wynika częściowo z niewłaściwego rozpoznania, a częściowo jest związane z bardzo ciężkim stanem chorego (głęboki wstrząs). Obecnie przyjmuje się, że embolektomia jest wskazana przy obecności wstrząsu opornego na leczenie farmakologiczne, szczególnie u chorego z obustronnym zatorem. W tych przypadkach należy ją uważać za zabieg ratujący życie. Jeśli zator tętnicy płucnej przebiega bez objawów wstrząsu, to embolektomia nie jest wskazana nawet w przypadku masywnego
''atoru.
Każdy chory po przebytym zatorze płucnym powinien być objęty postępowałem zabezpieczającym go przed wystąpieniem nowych epizodów zatorowych. Obejmuje ono wczesne uruchomienie chorych po zabiegach chirurgicznych, ćwiczenia kończyn, noszenie opasek i pończoch elastycznych u chorych z żylakami, a przed planowanym leczeniem chirurgicznym podawanie podskórne niewielkich dawek heparyny (50 mg co 8-12 h). U chorych z nawracającymi zatorami
317
płuc celowe jest prowadzenie długotrwałego leczenia przeciwzakrzepowego lekami doustnymi.
Jeśli, mimo prawidłowo prowadzonego leczenia przeciwzakrzepowego, epizody zatorowości płucnej nawracają, to wskazane jest rozważanie możliwości leczenia chirurgicznego. Polega ono na podwiązaniu żyły czczej dolnej lub założeniu do niej parasolowatego filtra chroniącego przed przedostawaniem się materiału zatorowego do krążenia płucnego.
Piśmiennictwo
l. Coffman J. D.'. Vasodilator drugs in peripheral vascular disease. New. Engl. J. Med., 1979, 300, 713. 2. Coffman J. D.: New drug therapy in peripheral yascular disease. Med. Clin. North Am., 1988, 72, 259. 3. Goldhaber S. Z., Sors A.: Treatment of venous thrombosis and pulmonary embolism. W: Thrombosis in Cardiovascular Disorders (V. Fu-ster, M. Verstraete, red.). W. B. Saunders Co., Philadelphia 1992, 47, l. 4. Isner J. M., Rosenfieid K.: Redefining the treatment of peripheral artery disease. Rola of percutaneous reyascularisation. Circulation, 1993, 88, 1534. 5. Lindgarde F. i wsp.: Conservative drug treatment in patients with moderately severe chronić occlusive peripheral arteriał disease. Circulation, 1989, 80, 1549. 6. 0'Byrna M., Olin J. W:. Deep venous thrombosis ofthe extremities. W: Conn's Current Therapy (R. E. Rakel, red.). W. B. Saunders Co., Philadelphia 1993. 7. Stanicy J. C.: Peripheral arteriał disease. W: Conn's Current Therapy (R. E. Rakel, red.). W. B. Saunders Co., Philadelphia 1993.
10
ZABURZENIA KRĄŻENIA MÓZGOWEGO
Zofia Kazibutowska
10.1. ETIOPATOGENEZA. POSTACIE l DIAGNOSTYKA
Zaburzenia krążenia mózgowego dzieli się na niedokrwienne i krwotoczne. Mogą one występować oddzielnie oraz równocześnie. Mają swoje źródło w chorobach naczyń i szyi, w zmianach zewnętrznych, które prowadzą do ucisku lub przerwania układu naczyniowego, w zaburzeniach krążenia ogólnego oraz składu krwi (tab. 10.1).
Tabela 10.1. Przyczyny zaburzeń krążenia mózgowego
A. Choroby naczyń
1. Miażdżyca tętnic mózgu i szyi, która może być podłożem zakrzepów i źródłem
zatorów, stwardnienie letniczek mózgu.
2. Anatomiczne odmiany: budowy naczyń, zwłaszcza asymetria tętnic kręgowych, koła Wilizjusza i budowy tętnicy szyjnej wewnętrznej w postaci pętli.
3. Tętniaki workowate, rozwarstwiające, pourazowe, wrzecionowate (miażdżycowe),
zapalne (grzybicze) i nowotworowe.
4. Malformacje naczyniowe: teleangiektazje wlośniczkowe, naczyniaki żylne, naczyniaki
jamiste, malformacje tętniczo-żylne.
5. Mózgowa angiopatia amyloidowa, która może być przyczyną płatowych krwotoków
mózgowych i mikroskopowych zawałów.
6. Zapalenie naczyń:
a) infekcyjne w przebiegu ostrego, podostrego lub przewlekłego zapalenia opon i mózgu (bakteryjnego swoistego i nieswoistego, grzybiczego i wirusowego), zakrzepowego zapalenia zatok żylnych i żył mózgu.
b) nieinfekcyjne w przebiegu układowej choroby tkanki łącznej (toczeń trzewny, guzkowe zapalenie tętnic, zapalenie naczyń ziarniniakowe, zapalenie tętnic olbrzymiokomórkowe), leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, popromienne zapalenie naczyń, zakrzepowo-zarostowe zapalenie naczyń.
7. Mieszane zaburzenia naczyniowe:
a) choroba Moya-Moya,
b) dysplazja wlóknisto-mięśniowa,
c) zespół Sturge-Webera,
d) migrena,
e) zespół Sneddona,
O encefalopatia Binswangera,
g) homocystynuria, homocysteinemia.
319
cd. tab. 10.1
B. Choroby krążenia ogólnego
1. Nadciśnienie tętnicze.
2. Niedociśnienie tętnicze.
3. Zatory:
a) z ognisk miażdżycowych tętnic szyjnych i mózgowych,
b) pochodzenia sercowego w przebiegu migotania przedsionków, zespołu chorej zatoki, zwężenia lewego ujścia żylnego, wypadania piątka zastawki mitralnej, zwapnienia zastawki mitralnej lub trójdzielnej, bakteryjnego zapalenia wsierdzia, zawału serca, ostrego i podostrego zapalenia mięśnia sercowego, kardiomiopatii, ślązaka przedsionka, po zabiegach na sercu,
c) z zakrzepów żył obwodowych u osób z przetrwałym otworem przegrody między-przedsionkowej,
d) zatory tłuszczowe, powietrzne, azotowe. C. Zaburzenia hematologiczne i krzepliwości
1. Białaczka.
2. Czerwienica.
3. Makroglobulinemia Waldenstróma.
4. Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa.
5. Małopłytkowa plamica hemolityczno-zakrzepowa.
6. Pierwotne zakrzepy żylne zatok żylnych i żył głębokich mózgu w odwodnieniu, wyniszczeniu oraz u kobiet w okresie ciąży i połogu.
7. Pierwotny zespół przeciwciał fosfolipidowych.
8. Wrodzony niedobór antytrombiny III, wrodzony niedobór białka C i S.
9. Nabyty zespół niedoboru antytrombiny III, białka C lub S (marskość wątroby, mocznica, nowotwory, białaczka, cukrzyca, hemodializa, plazmafereza).
10. Wrodzone zaburzenia fibrynolizy.
11. Hemofilia. D. Wzmożone ciśnienie śródczaszkowe różnego pochodzenia oraz nowotwory mózgu
pierwotne i przerzutowe. E. Urazy czaszkowo-mózgowe. F. Leki, używki i narkotyki (amfetamina, kokaina, heroina, fenylpropanolamina, fencyk-
lidyna, środki antykoncepcyjne, barbiturany, alkohol, palenie tytoniu.
Niedokrwienie komórek nerwowych, pojawiające się w przebiegu zaburzeń krążenia mózgowego, prowadzi do ich zubożenia w tlen i glukozę i wystąpienia licznych zmian w neuronie, powodujących jego śmierć. W ogniskowym niedokrwieniu mózgu, dzięki krążeniu obocznemu, wytwarza się część środkowa z zawałem oraz strefa graniczna, określana jako niedokrwienny półcień. W tym ostatnim obszarze perfuzja powraca i większość komórek, z wyjątkiem szczególnie wrażliwych na niedotlenienie, ma szansę przetrwania. Z badań doświadczalnych wynika, że należą do nich komórki sektora CA l hipokampu i części wzgórków dolnych, a w dalszej kolejności neurony 3 i 5 warstwy kory, prążkowia, przegrody, sektora CA3 hipokampu, wzgórza, przyśrodkowej części ciała kolankowatego i istoty czarnej.
Niektóre komórki mogą przeżyć także w obrębie części środkowej ogniskowego niedokrwienia, jeżeli odpowiednio wcześnie dojdzie do recyrkulacji. Czas tego okienka terapeutycznego jest nadal przedmiotem badań. Badania na zwierzętach wykazały, że przywrócenie krążenia po 3 h nie zmniejsza objętości zawału.
320
W komórkach trwale niedokrwionych dochodzi do całej sekwencji zdarzeń, których skutkiem jest śmierć neuronu. Ischemia prowadzi do szybkiego zmniejszenia stężenia bogatoenergetycznych fosforanów, gdyż ich biosynteza beztlenowa jest niewystarczająca. W tkance gromadzi się kwas mlekowy i niezbuforowane jony wodorowe. Niedobór bogatoenergetycznych fosforanów powoduje upośledzenie mechanizmów zależnych od energii, w tym pomp jonowych, co powoduje otwarcie wybiórczych i niewybiórczych kanałów jonowych i niedokrwienną
depolaryzację.
W neuronach występuje znaczące zwiększenie stężenia wapnia zarówno wskutek przepływu jego jonów przez kanały, jak i z powodu uwolnienia go z magazynów wewnątrzkomórkowych. Zwiększenie aktywności wapnia w zakończeniach presynaptycznych prowadzi do zwolnienia różnych neuroprzekażników, w tym takich aminokwasów pobudzających, jak kwas glutaminowy i asparaginowy, których stężenie w pierwszych 10 min niedokrwienia zwiększa się 10-krotnie. Równocześnie dochodzi do pobudzenia receptorów metabotropowych, co wywołuje aktywację fosfolipazy C. Aktywizuje ona kinazę białkową C oraz rozszczepia fosfolipidy błony i przyczynia się do powstania inozytolo-l,4,5-trifosforanu (JP^). Kinaza białkowa C oraz JP^ aktywizują wapń wewnątrzkomórkowy.
Fosfolipazy uwalniane przez wapń hydrolizują fosfolipidy błony komórkowej, powodując powstanie wolnych kwasów tłuszczowych, a te przyczyniają się do peroksydacji innych lipidów błonowych przez wolne rodniki.
Zwiększenie stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego uaktywnia różne zależne od wapnia enzymy. W ciągu kilku minut od niedokrwienia występuje aktywacja wtórnych enzymów efektorowych oraz wtórnych korespondujących regulatorów, w wyniku czego dochodzi do rozkładu białek błony oraz cytoskeletonu. Utrata strukturalnej, a więc funkcjonalnej, całości błony komórkowej powoduje utratę bariery osmotycznej, stwarzając poważny problem w utrzymaniu homeostazy. Równocześnie dochodzi do przytłumienia, a następnie zahamowania biosyntezy białek. Przypuszcza się, że poniedokrwienna supresja syntezy białek występuje wskutek zakłócenia transportu aminokwasów przez zmienioną błonę plazmatyczną, nieprawidłową ekspresję genu, uszkodzenie DNA oraz dysagrega-cję rybosomów. Inną przyczyną może być niedobór adenozynotrójfosforanu (ATP), który zużywany jest przede wszystkim do przywrócenia funkcji pomp
jonowych.
Niedokrwienie wywołuje także uwalnianie z błony komórkowej produktów lipidowych, takich jak kwas arachidonowy oraz czynnik aktywujący płytki (PAF), oraz prowadzi do gromadzenia różnych substancji osmolarnych: jonów sodowych, kwasu mlekowego i innych kwasów organicznych, które ułatwiają tworzenie się obrzęku po recyrkulacji. Stąd też rozwój obrzęku mózgu początkowo i przeważające występuje na obrzeżu ogniska zawałowego.
Jeśli odpowiednio wcześnie zostaje przywrócone krążenie krwi, neurony mniej wrażliwe mogą odbudować swój poziom energii, zostaje przywrócona funkcja Pomp jonowych, a w ciągu kilkudziesięciu godzin również synteza białek.
Udowodniono, że leki blokujące kanały wapniowe, receptor aminokwasów Pobudzających AMPA oraz niektóre enzymy, np. kinazę białkową C, zmniejszają obszar uszkodzonych neuronów.
321
Zaburzenia krążenia mózgowego przybierają następujące postacie kliniczne: \
1. Ostre niedokrwienne zaburzenia krążenia mózgowego:
a) przemijające ogniskowe niedokrwienie mózgu objawy ogniskowego zakłócenia funkcji mózgu nie trwają dłużej niż 24 h,
b) odwracalny udar niedokrwienny objawy ubytkowe utrzymują się do 3 tygodni,
c) udar mózgu postępujący objawy niedokrwienia rozwijają się stopniowo, dłużej niż 6 h, w obszarze tętnicy szyjnej wewnętrznej do 24 h, w rejonie unaczyniania tętnic kręgowych i podstawnej do 72 h.
d) udar mózgu dokonany objawy ogniskowego uszkodzenia mózgu wykształcone nagle lub stopniowo mają charakter trwały.
2. Przewlekłe niedokrwienne zaburzenia krążenia mózgowego.
3. Krwotoczne zaburzenia krążenia mózgowego:
a) krwotok mózgowy z przemijającymi objawami ogniskowymi, przebiegający zwykle bez utraty przytomności,
b) krwotok mózgowy z trwałymi objawami ubytkowymi,
c) krwotok podpajęczynówkowy.
Skuteczne leczenie zaburzeń krążenia mózgowego musi być poprzedzone przez ukierunkowane postępowanie diagnostyczne, które pozwoli określić ich rodzaj
(niedokrwienne lub krwotoczne) przyczynę, umiejscowienie oraz stopień uszkodzenia mózgu.




10.2. LECZENIE ZABURZEŃ NIEDOKRWIENNYCH
Leczenie zaburzeń niedokfwieMych mózgu obejmuje 3 główne kierunki: leczenie choroby podstawowej, poprawienie przepływu krwi i leczenie neuroprotekcyjne. Podstawową zasadą tej t^apii powinno być jej podjęcie przed upływem 3 h od początku pojawienia się objawów niedokrwienia.
10.2.1. LECZENIE CHOBOBY PODSTAWOWEJ
Najczęstszą przyczyną zaP1""^11 krążenia mózgowego jest miażdżyca. Do chwili obecnej nie ma skutecznej terapii tej choroby. Postępowanie lecznicze nakierowane jest więc na zwalczanie czynników ryzyka: hiperlipidemii, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, otyłości oraz palenia papierosów.
W celu zlikwidowania hiperlipidemii zaleca się dietę o małej zawartości tłuszczów zwierzęcych ot^2 l^i zmniejszające stężenie cholesterolu we krwi, zwłaszcza zawartego we frakcji lipoprotein o małej gęstości (LDL-cholesterolu) oraz stężenia triglicerydów-
Stosuje się:
l � Żywicowe wymienniki jonowe w postaci preparatów cholestyraminy (Chylo-bar) i kolestypolu (Cole^id)- Podaje się je doustnie, raz dziennie przez 2-3 tygodnie, a następnie dawkę podwaja się. Żywice zmniejszają stężenie
LDL-cholesterolu. 2. Kwas nikotynowy, który zmniejsza stężenie frakcji LDL i triglicerydów,
a zwiększa stężenie frakcji HDL. Lek podaje się doustnie początkowo w dawce 50 mg 3 razy dziennie w czasie posiłków, a następnie stopniowo zwiększa do dawki
500 mg 2 razy dziennie.
3- Fenofibrat (Lipanthyl. Grofibrat) zmniejsza stężenie triglicerydów i zwiększa Tężenie frakcji HDL. Lelt podaje się w dawce 100 mg 1-3 razy dziennie.
4- Bezafibrat (Bezamidin; Bezalip) zmniejsza stężenie triglicerydów i zwiększa Tężenie frakcji HDL, poc^Jc się go doustnie w dawce 200 mg 3 razy dziennie.
325
5. Inhibitor reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (Lovastin, Me-vacor) zmniejsza stężenie LDL-cholesterolu i zwiększa stężenie HDL-cholesterolu. W mniejszym stopniu zmniejsza stężenie triglicerydów. Podaje się w czasie posiłków w dawce 10-20 mg 2 razy dziennie.
6. Acipimox (Olbetam) pochodna kwasu nikotynowego zmniejsza stężenie triglicerydów i LDL-cholesterolu i zwiększa stężenie HDL-cholesterolu. Stosuje się w dawce 150 mg doustnie 2 razy dziennie.
Chorobą prowadzącą do uszkodzenia naczyń, a przez to do zaburzeń krążeniowych mózgu, jest nadciśnienie tętnicze. W ostrych zaburzeniach krążenia mózgowego jest ono dość często objawem kompensacyjnym i jego zmniejszenie może spowodować pogorszenie przepływu mózgowego i powiększenie niedokrwienia.
Gdy podejrzewa się lub rozpoznaje zawał mózgu, podaje się leki obniżające ciśnienie krwi wówczas, gdy ciśnienie rozkurczowe przekracza 17,3 kPa (130 mm Hg). Przy wartościach 14,7-17,3 kPa (l 10-130 mm Hg) leki obniżające ciśnienie krwi stosuje się wówczas, gdy w ciągu 3 h nie nastąpi samoistny jego spadek. Należy unikać leków zbyt gwałtownie obniżających ciśnienie krwi. Stosuje się aminofllinę w dawce 250 mg dożylnie 2 razy dziennie, furosemid 20 mg dożylnie 1-2 razy dziennie lub lek p-adrenolityczny 20 mg doustnie 2-3 razy dziennie. Przy braku poprawy podaje się nitroprusydek sodu (Niprus) dożylnie w dawce 50 mg w 500 ml 5% roztworu glukozy z prędkością l -2 ml/min, starając się nie obniżyć ciśnienia skurczowego poniżej wartości 21,3 kPa (160 mm Hg). Obniżanie ciśnienia tętniczego musi być bardzo ostrożne wówczas, gdy istnieją dowody na zwężenie naczyń zewnątrz- lub wewnątrzczaszkowych.
Energicznie zwalcza się hiperglikemię, gdyż udowodniono, że zwiększone stężenie glukozy we krwi sprzyja powstawaniu obrzęku mózgu.
U osób młodych należy zawsze pamiętać o układowej chorobie tkanki łącznej, jako możliwej przyczynie chorób naczyń mózgowych.
W toczniu rumieniowatym układowym stosuje się doustnie prednizon (Encor-ton) 60-100 mg dziennie przez 6 tygodni, po czym jeżeli uzyska się poprawę, lek stopniowo odstawia się co drugi dzień o 5 mg, aż do dawki podtrzymującej 30 mg co drugi dzień. Zaleca się również podawanie w ciągu pierwszych 2 tygodni metyiprednizolonu w dawce 1,0 g dożylnie co drugi dzień, a następnie kurację prednizonową. W razie braku poprawy dodaje się cyklofosfamid (Cyclo-phosphamid, Endoxan) 100 mg/24 hp.o. lub azatioprynę (Imuran) w dawce 100 mg/24 h p.o.
Guzkowe zapalenie tętnic i ziarniniakowe zapalenie tętnic leczy się, stosując od początku równocześnie prednizon i cyklofosfamid w dawkach podanych powyżej.
W pierwotnym zespole przeciwciał przeciwfosfolipidowych podaje się leki antyagregacyjne, przeciwkrzepliwe, steroidy oraz leki immunosupresyjne.
Zespół Sneddona leczy się lekami przeciwagregacyjnymi, warfaryną oraz plazmaferezą.
W chorobie Moya-Moya podaje się leki zmniejszające agregację płytek krwi (kwas acetylosalicylowy lub tiklopidynę), a ponadto stosuje leczenie chirurgiczne w postaci założenia pomostu naczyniowego między tętnicą skroniową powierzchowną a tętnicą środkową mózgu.
326
W dysplazji włóknisto-mięśniowej wprowadza się początkowo leczenie przeciw-aeregacyjne lub przeciwkrzepliwe, a w dalszej fazie choroby leczenie chirurgiczne naczyń (resekcję zmienionego odcinka, pomostowanie naczyń, nacięcie zwłóknienia przydaniu).
Hiperhomocystenemię leczy się kwasem foliowym, biotyną oraz witaminą B,^. W zapaleniu zakrzepowym zatok żylnych opony twardej i żył kory mózgu stosuje się antybiotyki, dekstran małocząsteczkowy oraz leki przeciwkrzepliwe.
10.2.2. POPRAWA MÓZGOWEGO PRZEPŁYWU KRWI
Poprawę przepływu mózgowego krwi uzyskuje się, stosując: hemodiiucję, leki przeciwkrzepliwe, leki antyagregacyjne i przeciwkrzepliwe oraz leki działające na naczynia.
Hemodiiucja. Celem tego leczenia jest zmniejszenie lepkości krwi i poprawienie przepływu w obszarze "niedokrwiennej poświaty", w której doszło do niedokrwienia, ale jeszcze nie do nieodwracalnego uszkodzenia komórek nerwowych.
Ten typ leczenia jest wskazany u osób z hematokrytem powyżej 48%. Zalecana jest hemodiiucja hiperwolemiczna. Podaje się dekstran małocząsteczkowy dożylnie 500 ml 2 razy dziennie lub 250 ml 10% hydroksyetyloskrobii (HES). Przeciwwskazaniem do tego leczenia jest niewydolność krążenia i zaburzenia krzepliwości krwi.
Wartość tego leczenia jest obecnie podważana przez wyniki niektórych badań.
Leczenie przeciwobrzękowe. Obrzęk towarzyszy każdemu świeżemu zawałowi mózgu. Zwiększający się ucisk tkanek w rejonie obrzęku prowadzi do zmniejszenia ciśnienia perfuzyjnego we włośniczkach i w ten sposób do pogorszenia przepływu krwi w uszkodzonym obszarze. Procesy te mogą mieć charakter miejscowy i przebiegać bez objawów wzmożonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Obrzęk mózgu u 20% chorych jest przyczyną stopniowego pogarszania się stanu neurologicznego. Leczenie przeciwobrzękowe polega na podawaniu substancji hiperos-molarnych oraz leków moczopędnych. Działanie steroidów w udarze niedokrwiennym ocenia się obecnie negatywnie.
Spośród leków osmotycznie czynnych zaleca się 20% roztwór mannitolu w dawce 2 razy dziennie 125 ml, 40% roztwór sorbitolu w dawce 4 razy 125 ml lub 10% roztwór glicerolu 500 ml raz dziennie.
W czasie stosowania tych leków należy kontrolować stężenie elektrolitów, osmolarność surowicy, ciśnienie tętnicze, ośrodkowe ciśnienie żylne, częstość akcji serca oraz zapewnić wystarczającą podaż płynów.
Leki te podaje się tylko w ciągu pierwszych 4-5 dni po udarze, ponieważ później, wskutek uszkodzenia bariery krew-mózg, można oczekiwać ich przenikania do tkanki mózgowej. Aby uniknąć hiperwolemii wskazane jest podawanie równoczesne leków moczopędnych: kwasu antranilowego, furosemidu 40-60 "^g/24 h dożylnie lub kwasu etakrynowego w dawce 50-100 mg/24 h dożylnie we wlewie kroplowym, 50 mg w 50 ml 5% roztworu glukozy.
U chorych ze sztuczną wentylacją zmniejszenie obrzęku mózgu można uzyskać również za pomocą hiperwentylacji. Występująca wtedy hipokapnia powoduje
327
skurcz naczyń i zmniejszenie objętości krwi w nie uszkodzonych tkankach, a tym samym obniżenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego.
Równocześnie przepływ krwi w rejonie niedokrwienia może się zwiększyć, co określa się jako odwrócony zespół podkradania. Wartość pCO^ nie powinna spaść poniżej 32 mm Hg, aby w zdrowych tkankach nie wywołać hipoksji.
Barbiturany w doświadczeniach na zwierzętach zmniejszają stężenie wolnych kwasów tłuszczowych i neutralizują wolne rodniki. Ich działanie przeciwob-rzękowe w udarze niedokrwiennym mózgu jest obecnie negowane.
Leki hamujące agregację płytek krwi. Przyczyną ogniskowego niedokrwienia mózgu mogą być zatory złożone z agregatów płytek krwi i fibryny, uwolnione z naczyniowych ognisk miażdżycowych.
Leki hamujące agregację płytek krwi w uszkodzonej ścianie naczynia mogą więc zapobiec ich powstawaniu. Zatory zawierają jednak, oprócz płytek krwi, kryształy cholesterolu i inne fragmenty blaszki miażdżycowej, a w przypadku wytworzenia się skrzepliny również fibrynę i krwinki czerwone i w tych przypadkach leczenie hamujące skupianie się płytek krwi jest nieskuteczne. Działanie agregacyjne wykazują:
1. Kwas acetylosalicylowy (Aspirin), który zmniejsza agregację płytek krwi przez nieodwracalne zahamowanie cyklooksygenazy, przekształcającej kwas ara-chidonowy w tromboksan A^ wywołujący agregację płytek krwi i skurcz naczyń. Lek stosuje się w dawce 300 mg p.o. dziennie lub co drugi dzień. Skutek występuje po 2-3 h i utrzymuje się po jednorazowej dawce 7-10 dni.
2. Dipiridamol (Curantyl, Persantin). Sugeruje się, że działanie tego leku polega na zahamowaniu fosfodiesterazy oraz zahamowaniu komórkowego poboru adenozyny, co prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i zapobiega aktywacji płytek krwi. Jednakże jego działanie przeciwagregacyjne nie jest pewne. Podaje się go w dawce 50 mg 3 razy dziennie p.o.
3. Sulfmpirazon (Anturan) hamuje agregację płytek krwi przez inhibicję cyklooksygenazy. Podaje się go w dawce 200 mg p.o. 3 razy dziennie.
4. Tiklopidyna (Ticlid) hamuje aktywację płytek krwi zależną od adenozynodi-fosforanu (ADP) przez zmniejszenie wiązania ADP i fibrynogenu z błoną płytek. Stosuje się ją doustnie w dawce 250 mg 2 razy dziennie. Należy pamiętać o objawach niepożądanych: podrażnieniu błony śluzowej żołądka i leukopenii.
5. Wielonienasycone kwasy tłuszczowe z serii cu^ zmniejszają agregację płytek krwi i wytwarzanie tromboksanu A^ oraz zmniejszają stężenie triglicerydów w surowicy i wzmagają wytwarzanie prostacykliny w tkankach ludzkich. Mogą być użyte jako wspomagające leczenie przeciwagregacyjne.
Leki przeciwagregacyjne podaje się wszystkim chorym, którzy przebyli niedokrwienie mózgu na tle zakrzepu w celu zapobieżenia następnemu incydentowi niedokrwiennemu, a także u osób z dysplazją włóknisto-mięśniową naczyń mózgowych, w pourazowej i popromiennej arteriopatii, przed angiografią, po endarterektomii, po założeniu anastomozy zewnątrz/wewnątrzczaszkowej, przy asymptomatycznym szmerze i zwężeniu naczyniowym, przy wypadaniu zastawki mitralnej, zwapnieniu pierścienia zastawki mitralnej i niebakteryjnym zakrzepowym zapaleniu wsierdzia.
Leki przeciwkrzepliwe. Leczenie przeciwkrzepliwe, hamujące powstawanie skrzepu, stosuje się przy zagrożeniu procesem zakrzepowym lub zakrzepo-wo-zatorowym. Stosuje się następujące leki:
l Heparynę, która w kompleksie z czynnikiem osoczowym antytrombiną IIł inaktywuje enzymy układu krzepnięcia, takie jak: trombina oraz aktywowane czynniki X, XII, XI, IX. Ponadto hamuje ona czynność płytek krwi i zwiększa przepuszczalność ściany naczyniowej. Podaje się ją w ciągłym wlewie dożylnym, w dawkach dożylnych co 4 h lub podskórnie co 12 h. Średnia dawka dobowa, niezależnie od sposobu podawania, wynosi 30000 j.m./24 h. Zmniejsza krzepliwość natychmiast po podaniu. Objawy niepożądane to: bóle głowy, nudności, obrzęk Ouinckego, wypadanie włosów, hipoaldosteronizm, trombocytopenia, osteoporoza oraz komplikacje krwotoczne. Jako antidotum stosuje się siarczan protaminy (Protaminum sulfuricum). Leczenie heparyną prowadzi się tak, aby czas kaolinowo-kefalinowy chorego był 1,5-2-krotnie większy w stosunku do czasu kontrolnego. Stosuje się 8-10 dni, a następnie stopniowo wycofuje w ciągu 4-6 dni.
2. Warfaryna (Coumadin) jest inhibitorem witaminy K i blokuje formowanie się czynników II, VII, IX i X. Leczenie warfaryną jest monitorowane zawartością protrombiny, która powinna osiągnąć 30%. Podaje sieją doustnie w dawce 30-40 mg dziennie, w leczeniu podtrzymującym 5-10 mg dziennie.
3. Pochodne hydroksykumaryny i fenyloindandionu hamują biosyntezę protrombiny w wątrobie i aktywność czynnika VII, IX i X. Działanie terapeutyczne występuje po zmniejszeniu stężenia protrombiny do 30%. Stosuje się aceno-kumarol (Sintrom, Syncumar) w pierwszym dniu 8 mg doustnie, później w zależności od stężenia protrombiny, zwykle 2 mg/24 h. Pochodną fenyloindandionu jest anisyndion (Miradon) podawany doustnie początkowo w dawce 300 mg/24 h, później 50 mg/24 h.
Działanie pochodnych kumaryny i indandionu występuje po 2-3 dniach i utrzymuje się po odstawieniu 7-21 dni. Antidotum']^ witamina K, która nie ma jednak działania natychmiastowego. Leki te można odstawić nagle, ponieważ wykazują względnie długotrwałe działanie. Objawy niepożądane to dolegliwości żołądkowo-jelitowe, zmiany skórne i krwawienia.
Szybkie działanie antykoagulacyjne osiąga się przez początkowe podawanie przez 4 dni dożylnie heparyny i późniejsze włączenie pochodnych kumaryny, zwykle acenokumarolu.
Przeciwwskazaniem do leczenia przeciwkrzepliwego są skazy krwotoczne, owrzodzenia żołądka i jelit, niewydolność nerek, ciężkie choroby wątroby, żylaki przełyku, krwawiące żylaki odbytu.
Wskazaniem do leczenia antykoagulacyjnego jest:
l Udar mózgu postępujący. W każdym takim przypadku należy jednak wykluczyć, za pomocą tomografii komputerowej, że progresja objawów jest spowodowana narastaniem obrzęku mózgu.
2. Kardiogenny zator tętnicy mózgu, aby zapobiec następnym incydentom zatorowym. Ze względu na możliwość ukrwotocznienia zawału zaleca się odroczenie podawania leków przeciwkrzepliwych o 2 tygodnie.
329
3. Dużego stopnia zwężenia tętnic wewnątrzczaszkowych, zwłaszcza w systemie kręgowo-podstawnym lub w proksymalnym odcinku tętnicy środkowej mózgu.
4. Rozwarstwienie tętnicy szyjnej wewnętrznej lub kręgowej.
5. Dużego stopnia zwężenie tętnicy szyjnej wewnętrznej.
6. Niektóre koagulopatie, np. niedobór białka C.
7. Niemożliwość zapobieżenia niedokrwieniu za pomocą kwasu acetylosalicylowego u chorych cierpiących na przemijające ogniskowe niedokrwienie mózgu lub odwracalny udar mózgowy.
8. Zakrzepica żył lub zatok mózgowych.
Leczenie trombolityczne. Polega na podaniu dotętniczym streptokinazy lub urokinazy, lub dożylnym tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA). Leczenie powinno być przeprowadzone w ciągu pierwszych 3 h od wystąpienia udaru
1 wtedy można liczyć na jej skuteczność oraz bezpieczeństwo.
Leki działające na naczynia. Leki z tej grupy działają na naczynia mózgowe przez bezpośredni wpływ na mięśnie naczyń lub przez hamowanie, lub pobudzanie endogennych substancji czynnych naczyniowe. Jakkolwiek zwyczajowo od kilkudziesięciu lat stosuje się wiele z tych leków, ich pozytywne działanie nie zostało udowodnione w przekonywających, odpowiednio liczebnych, kontrolowanych badaniach. Najczęściej stosowane leki to:
1. Aminofllina (Aminophylinum) działa obkurczająco na naczynia mózgowe, przeciwobrzękowo i obniża ciśnienie krwi. Podaje się ją dożylnie w dawce 250 mg
2 razy dziennie.
2. Papaweryna (Papaverinum hydrochloricum) rozszerza naczynia mózgowe. Jest stosowana dożylnie w dawce 40-80 mg w zawałach wywołanych zatorem tętnic mózgu oraz powikłanych skurczem naczyniowym.
3. Nicergolina (Sermion, Adavin). Jest to półsyntetyczna pochodna alkaloidów sporyszu. Podaje się ją początkowo dożylnie w dawce 4 mg 2-3 razy dziennie przez 2 tygodnie, a następnie doustnie 3x10 mg. Obniża ciśnienie krwi.
4. Naftydrofuryl (Dusodrii, Praxilene). Poprawia przepływ krwi, zużycie tlenu i glukozy. Podaje się go początkowo dożylnie przez 10-14 dni we wlewie dożylnym w dawce 3 razy 200 mg, a następnie doustnie 50-100 mg 3 razy dziennie.
5. Ester etylowy kwasu apowinkaminowego (Cavinton). Podaje się w okresie ostrym dożylnie we wlewie kroplowym 3 razy dziennie 10-20 mg, a następnie doustnie 3 razy ok. 10 mg.
6. Raubazyna (Lamuran, Duxil, Iskedyl) alkaloid otrzymany z rauwolfli. Stosuje się go w ostrych i przewlekłych zaburzeniach niedokrwiennych krążenia mózgowego. W okresie ostrym podaje się dożylnie we wlewie kroplowym 10-30 mg/24 h, w okresie przewlekłym 30-60 mg/24 h.
10.2.3. LECZENIE NEUROPROTEKCYJNE
Antagoniści wapnia. Niedokrwienie mózgu prowadzi już w pierwszych minutach do znacznego zwiększenia stężenia wapnia w neuronach, m.in. z powodu jego napływu przez kanały wapniowe zależne od potencjału i kanały zależne od aminokwasów pobudzających. Zwiększenie stężenia wapnia uruchamia całą sek-
330
wencję zmian prowadzących do stopniowej degradacji komórki. W celu przerwania tego cytotoksycznego łańcucha wydarzeń słuszne wydaje się podawanie antagonistów wapnia (nifedypiny, nimodypiny, nikardypiny, nitrendypiny, cina-ryzyny oraz flunaryzyny).
Dotychczasowe badania u ludzi wydają się potwierdzać ich pozytywne działanie. pod warunkiem włączenia ich w ciągu 24 h i niedopuszczenia do obniżenia ciśnienia krwi, a więc podawania ich w mniejszych dawkach.
Inhibitory i antagoniści kwasu glutaminowego. Kwas glutaminowy aktywuje 3 typy receptorów jonotropowych, dla których wybiórczymi agonistami są: kwas N-metylo-D-asparaginowy (NMDA), kwas a-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izo-ksazolopropionowy (AMPA) i kwas kainowy. Przy aktywacji tych receptorów, zwłaszcza NMDA, dochodzi do przechodzenia jonów wapniowych do wnętrza komórki, co w warunkach niedokrwienia jest zwielokrotnione.
Pobudzenie receptorów glutaminergicznych daje początek wielu procesom, które ostatecznie prowadzą do zniszczenia komórki. Doświadczalnie udało się zapobiec opóźnionemu obumieraniu neuronów przez podanie inhibitorów kwasu glutaminowego.
Osiągano również doświadczalnie neuroprotekcję przez hamowanie aktywności kinazy białkowej C, stosowanie inhibitorów metabolizmu kwasu arachidowego oraz inhibitorów czynnika aktywującego płytki krwi (PAF). Żadne jednak z tych badań nie doprowadziło do opracowania leków spełniających oczekiwania chorych.
Zmiatacze wolnych rodników. Aktywacja enzymów: proteaz i fosfolipaz w czasie ischemii powoduje powstanie produktów rozpadu błony lipidowej, w tym metabolitów kwasu arachidonowego. W czasie reperfuzji, w obecności tlenu, stają się one źródłem wolnych rodników i przyczyną uszkodzenia bariery krew-mózg. Przygotowanie leków wymiatających wolne rodniki jest nadal przedmiotem badań doświadczalnych.
10.2.4. LECZENIE OBJAWOWE
U 30-50% chorych z udarem niedokrwiennym mózgu występują objawy depresji, utrudniające w znacznym stopniu rehabilitację. Poddają się one stosunkowo łatwo leczeniu za pomocą doksepiny (Sinequan) w dawce 3 razy dziennie 25 mg doustnie lub nortryptyliny 3 razy 10 mg lub 3 razy 25 mg doustnie. Sugeruje się skuteczne działanie agonistów dopaminy w zespole pomijania.
10.2.5. INTENSYWNE LECZENIE l NADZÓR W OSTRYCH ZABURZENIACH NIEDOKRWIENNYCH KRĄŻENIA MÓZGOWEGO O PRZEBIEGU CIĘŻKIM LUB ŚREDNIOCIĘŻKIM
Konieczne jest stosowanie zasad intensywnej terapii i nadzoru, tj.:
l. Utrzymanie drożności dróg oddechowych i dobrej wentylacji (kontrola wolumetrii i gazometrii, zapobieganie zapadaniu się języka przez założenie rurki
331
ustno-gardłowej, odsysanie wydzieliny z górnych dróg oddechowych, tlenotera-pia, intubacja lub tracheostomia).
2. Dostarczenie odpowiedniej ilości płynów: 2500-3500 ml (z kontrolą ośrodkowego ciśnienia żylnego norma 0,49-1,1 kPa =5-12 cm H^O) i odżywienia (podawanego przez zgłębnik do żołądka).
3. Wyrównywanie zaburzeń elektrolitowych i równowagi kwasowo-zasadowej.
4. Kontrola czynności pęcherza i zapewnienie regularnych wypróżnień.
5. Postępowanie przeciwodleżynowe (zmiana ułożenia chorego co 2-3 h, toaleta przeciwodleżynowa).
6. Zwalczanie infekcji, napadów padaczkowych, niepokoju, wymiotów.
10.2.6. POSTĘPOWANIE W RÓŻNYCH POSTACIACH ZABURZEŃ NIEDOKRWIENNYCH
Postępowanie w przemijającym ogniskowym niedokrwieniu mózgu. 30 40% osób z tym niedokrwieniem, spowodowanym miażdżycowym zwężeniem tętnic lub zatorem zakrzepowym, doznaje udaru mózgu, przy czym połowa z tych udarów występuje w ciągu pierwszego roku, a 20% w ciągu pierwszego miesiąca. Zasady postępowania są następujące:
1. Wczesna hospitalizacja oraz przeprowadzenie nieinwazyjnych badań w celu wykrycia przyczyny choroby.
2. W przypadku wykrycia, za pomocą badania dopplerowskiego, zwężenia tętnicy szyjnej, konieczne jest wykonanie angiografii, a po potwierdzeniu rozpoznania i stwierdzeniu przynajmniej 50% zwężenia skierowanie chorego do leczenia chirurgicznego. Przeciwwskazaniem takiego leczenia jest stwierdzenie w tym samym obszarze unaczynienia większego zwężenia wewnątrzczaszkowego, zły stan ogólny lub krążenia uniemożliwiający przeprowadzenie znieczulenia ogólnego.
3. U chorych, u których badania potwierdzają rozpoznanie przemijającego ogniskowego niedokrwienia mózgu z powodu zwężenia tętnicy zewnątrzczasz-kowej, a zabieg chirurgiczny jest przeciwwskazany, stosuje się leczenie anty-koagulacyjne przez 3 miesiące, a następnie podaje się leki zmniejszające agregację płytek krwi.
4. Jeżeli przemijające ogniskowe niedokrwienie mózgu jest wywołane zatorem zakrzepowym, to stosuje się leczenie antykoagulacyjne przez rok, a następnie stopniowo się je redukuje. Leczenie zaczyna się od stosowania heparyny przez 4 dni, a następnie podaje się acenokumarol.
5. W przypadkach przemijającego ogniskowego niedokrwienia mózgu występującego w przebiegu: nadciśnienia tętniczego, niedociśnienia, niemiarowości serca, chorób krwi, infekcji swoistej lub nieswoistej, choroby układowej tkanki łącznej, zwalcza się starannie chorobę podstawową. Jeżeli zwężenie tętnicy spowodowane jest osteofitem, może zachodzić potrzeba jego operacyjnego usunięcia.
Leczenie udaru niedokrwiennego. Leczenie udaru niedokrwiennego odwracalnego, udaru w rozwoju i dokonanego jest zbliżone i zostanie omówione wspólnie. Obowiązują następujące zasady:
332
1. Wczesna hospitalizacja i przeprowadzenie nieinwazyjnych badań w celu wykrycia przyczyny choroby.
2. Normalizacja krążenia i zapewnienie dobrej wentylacji płuc.
3. Poprawienie przepływu krwi przez mózg przez podanie leków zmniejszających jej lepkość (dekstran 40 000) i leków działających na naczynia.
4. Zwalczanie obrzęku mózgu.
5. W przypadku zagrożenia ponownym zatorem zakrzepowym podaje się po upływie 10-14 dni leki zmniejszające krzepliwość krwi po uprzednim wykluczeniu, za pomocą tomografii komputerowej, udaru krwotocznego. Przy rozległych zawałach mózgu leczenie antykoagulacyjne jest przeciwwskazane.
6. U chorych z udarem niedokrwiennym odwracalnym, u których na podstawie badań nieinwazyjnych podejrzewa się zwężenie tętnicy zewnątrzczaszkowej doprowadzającej krew do mózgu, należy po ustąpieniu objawów wykonać angio-grafię. Jeśli potwierdzi ona rozpoznanie, kieruje się chorego do leczenia chirurgicznego.
7. W przypadku udaru postępującego stosuje się przez 8-14 dni dożylnie
heparynę w dawce 30000 j.m./24 h, po uprzednim wykluczeniu krwotoku za pomocą tomografii komputerowej.
Leczenie przewlekłych zaburzeń niedokrwiennych krążenia mózgowego. Postępowanie lecznicze powinno uwzględnić, podobnie jak w zaburzeniach ostrych, przyczynę choroby. Gdy u podłoża objawów leży miażdżyca, wówczas należy zalecać utrzymanie aktywności w codziennym życiu, z zaplanowanymi i realizowanymi zajęciami, obejmującymi również spacer oraz urozmaiconą i odżywcze dietę.
Farmakoterapia obejmuje: leki działające na naczynia i regulujące przemianę lipidów, leki zmniejszające agregację płytek krwi. Ponadto, w zależności od potrzeby, stosuje się objawowo: leki zmniejszające lęk i niepokój w ciągu dnia (meprobamat 200-400 mg/24 h) lub lorazepam 2 mg/24 h, leki likwidujące niepokój nocny (difenhydraminę 50 mg na noc), leki przeciwdepresyjne (amitryp-tylinę lub imipraminę w dawce 25-75 mg). Ze względu na możliwość wystąpienia dyskinezji, silniej działające trankwilizatory stosuje się wyjątkowo i krótko. U chorych z niedowładem spastycznym kończyn zaleca się baklofen (Lioresal), lek obniżający napięcie mięśniowe, w dawce 3 razy dziennie 25 mg, zaczynając stopniowo od dawki 3 razy 10 mg.
10.3. LECZENIE KRWOTOCZNYCH ZABURZEŃ KRĄŻENIA MÓZGOWEGO
Udary krwotoczne stanowią ok. 20% wszystkich udarów mózgowych. Dzieli się je na krwotoki mózgowe (15%) i krwotoki podpajęczynówkowe (5%). Gdy krew przedostaje się do przestrzeni płynowych, wówczas rozpoznanie może być potwierdzone przez nakłucie lędźwiowe w małych krwotokach wewnątrzmózgowych pewne rozpoznanie umożliwia jedynie tomografia komputerowa mózgu. Źródło krwawienia wykrywa się wykonując angiografię. W rozważaniach diagnostycznych, które powinny poprzedzać każdy program terapeutyczny, należy uwzględnić szeroki wachlarz przyczyn przedstawionych wrozdz. 10.1.
333
10.3.1. LECZENIE KRWOTOKU MÓZGOWEGO
Sposób leczenia uzależnia się od obrazu i przebiegu choroby. U chorych nieprzytomnych konieczne jest wdrożenie intensywnego nadzoru i leczenia opisanego w rozdz. 10.2.4. Poza tym stosuje się:
1. Leki zmniejszające obrzęk mózgu. Podaje się leki moczopędne, mannitol 20% roztwór 3 razy dziennie 250 ml dożylnie i furosemid 40-80 mg/24 h dożylnie lub domięśniowo.
2. Leki obniżające ciśnienie tętnicze u chorych z nadciśnieniem tętniczym. Podaje się aminofilinę 2 razy dziennie 250 mg, a w przypadkach ciężkich nitroprusydek sodu. Wartość ciśnienia skurczowego nie powinna spaść poniżej 21,3 kPa (160 mg Hg).
3. Jeśli krwotok śródmózgowy jest następstwem podawanego leku przeciwza-krzepowego, należy zastosować witaminę K lub świeże mrożone osocze.
4. Leki przeciwfibrynolityczne. Podaje się leki hamujące przechodzenie plaz-minogenu w plazminę, kwas e-aminokapronowy (EACA) dożylnie w dawce 24-36 g/24 h lub kwas traneksamowy (AMCA) w dawce 4-6 g/24 h dożylnie w ciągu pierwszych 4-6 dni.
Poza tym, w zależności od potrzeby, stosuje się leki uspokajające (dia-zepam 3 razy dziennie 5-10 mg dożylnie lub doustnie), leki przeciwpa-daczkowe (fenobarbital 200 mg/24 h domięśniowo), leki przeciwwymiotne (Torecan 3 razy dziennie 6,5 mg domięśniowo, Aviomarin 3 razy dziennie 50 mg domięśniowo).
Leczenie chirurgiczne przeprowadza się w krwotokach móżdżku.
10.3.2. LECZENIE KRWOTOKU PODPAJĘCZYNÓWKOWEGO
Po ustaleniu diagnozy krwotoku podpajęczynówkowego określa się stan kliniczny chorego w skali zaproponowanej przez Botterella i wsp. w 1956 r. i zmodyfikowanej przez Hunta i Hessa w 1968 r. (tab. 10.3). Chorych, których stan kliniczny odpowiada według skali Botterella I lub II stopniowi, kieruje się możliwie jak najszybciej, najlepiej w ciągu 24-48 h, do ośrodka, w którym po wykonaniu angiografii i wykryciu tętniaka mogliby zostać poddani zabiegowi chirurgicznemu. U pozostałych chorych leczenie chirurgiczne odracza się do czasu uzyskania poprawy, która umożliwiłaby zaliczenie ich do pierwszych dwóch grup. Przed zabiegiem oraz u chorych, u których leczenie chirurgiczne odroczono, prowadzi się leczenie zachowawcze, którego celem jest zapobieganie ponownemu krwawieniu, zwalczanie obrzęku, leczenie powikłań niedokrwiennych, przeciwdziałanie skurczowi naczyń.
Troskliwa opieka pielęgniarska, w warunkach pełnego reżimu łóżkowego, zmniejsza ryzyko wystąpienia następnego krwawienia. Niepokój chorego zmniejsza się stosując diazepam lub temazepam. Zwalcza się zaparcie i kaszel. Skurczom naczyniowym i niedokrwieniu staramy się przeciwdziałać przez stosowanie:
334
1. Leków blokujących wnikanie wapnia do komórki (nimodypina, werapamil,
nifedypina, cinaryzyna).
2. Leków zwiększających stężenie cyklicznego AMP (aminofilina, papaweryna,
izoprenalina).
3. Hiperwolemii, którą uzyskuje się przez podawanie dożylne dekstranu
i 10% hydroksyetyloskrobi (HES).
Piśmiennictwo
l. Alpert J.N.: Extracranial carotid artery current concepts of diagnosis and manage-ment. Texas Heart Institute Journal, 1991, 18, 93-97. 2. American Heart Association:
Aspirin as a therapeutic agent in cardiovascular disease. Circulation, 1993, 87, 659-675. 3. Bamford J.'. Clinical examination in diagnosis and subciassification of stroke. Lancet, 1992, 339, 400-402. 4. Caplan L.R.: Intracerebral haemorrhage. Lancet, 1992, 339, 656-658. 5. Donnan G.A.: Investigation ofpatients with stroke and transient ischaemic attacks. Lancet, 1992, 339, 473-477. 6. Fears R.: Biochemical pharmacology and therapeutic aspects of thrombołytic agents. Pharmacol. Rev., 1990, 42, 201-210. 7. Fleet W.S. i wsp.: Dopamine agonist therapy for neglect in humans. Neurology, 1987, 37, 1765-1765. 8. Garda J.H., Khang-Loon Ho, Caccamo D.V:. Pathology of stroke. W:
Stroke Pathophysiology, diagnosis and management (Barnett, Mohr, Stein i Yatsu, red.). Chirchill Livingstone New York, Edinburgh, London, Melbourne, Tokyo 1992. 9. Grotta J.C.'. Phannacologic modification of acute cerebral ischemia. W: jak w pkt. 8. 10. Hacke W. i wsp.: Cerebral ischemia. Springer Verlag, Berlin, Heidelberg 1991.
11. Haley E.C.i wsp.: Nicardipine ameliorates angiographic vasospasm following sub-arachnoid hemorrhage (SAH). Neurology 1991 (suppl l), 41, 346-351. 12. Hart R.G.:
Cardiogenic embolism to the brain. Lancet, 1992, 336, 589-594. - 13. Hartman A., Wassman H.: Hirninfarkt. Urban Schwarzenberg, Munchen, Wien, Baltimore 1987. 14. Hirsh J.: Heparin. New Engl. J. Med., 1991, 324, 1565-1574. 15. Kogure. Kato H.:
Neurochemistry of stroke. W: jak w pkt. 8. 16. Landi G.: Clinical diagnosis of transient ischaemic attacks. Lancet, 1992, 339, 402-405. 17. LeafA., Weher P.C:. Cardiovascular cffects ofn-3 fatty acids. N. Engl. J. Med" 1988, 318, 549-554. 18. Łazarkiewicz J.W.:
Ekscytoksyczne działanie pobudzających neurotransmiterów aminokwasowych w mózgu:
rola w patomechanizmie ischemicznego uszkodzenia neuronów. W: Pobudzające aminokwasy (A. Pile, red.). Platan, 1992. 19. Peters W.L.: Hyperlipidemia. Postgraduate Medicine, 1991, 90, 5-15. 20. Pulsmelli W.: Pathophysiology of acute ischaemic stroke.
Lancet, 1992, 339, 533-536. 21. Robertson J.T.: Surgery for symptomatic disease due to arterioscierosis ofthe carotid
artery. W: jak w pkt. 8.
11
LECZENIE FARMAKOLOGICZNE TOWARZYSZĄCE RESUSCYTACJI KRĄŻENIOWO-ODDECHOWEJ
Mariusz Stopczyk, Dariusz Wojciechowski
Niezależnie od mechanizmu zatrzymania krążenia (migotanie komór, asystolia, rozkojarzenie elektromechaniczne) postępowanie reanimacyjne ma na celu przywrócenie właściwego transportu tlenu do tkanek. Służą temu w pierwszym etapie podstawowe czynności resuscytacyjne (basie life support BLS), w skład których wchodzą: zapewnienie drożności dróg oddechowych i właściwej wentylacji płuc oraz masaż zewnętrzny serca. Prawidłowe wykonanie podstawowych czynności resuscytacyjnych pozwala na wdrożenie specjalistycznego postępowania resus-cytacyjnego (advanced cardiac life support ACLS), które ma na celu przywrócenie skutecznej hemodynamicznie czynności serca. W zależności od mechanizmu zatrzymania krążenia służą temu defibrylacja elektryczna, stymulacja elektryczna oraz odpowiednia farmakoterapia. Pozwalają one na powrót względnie prawidłowego rytmu i kurczliwości serca oraz zapewnienie prawidłowego wypełnienia i napięcia ścian naczyń. Następnym etapem postępowania z chorym po nagłym zatrzymaniu krążenia są czynności mające na celu ustalenie przyczyn i następstw tego stanu oraz wdrożenie właściwej intensywnej terapii m.in. mózgowej, płucnej, sercowo-naczyniowej, nerkowej, metabolicznej (post-resus-citative life support PRLS).
11.1. PODSTAWOWE CZYNNOŚCI RESUSCYTACYJNE
Według dostępnych statystyk do ponad połowy epizodów nagłego zatrzymania krążenia dochodzi poza placówkami przygotowanymi do udzielania kwalifikowanej pomocy. Szansę na przeżycie są największe wówczas, gdy resuscytację rozpocznie przypadkowy, ale odpowiednio przeszkolony, świadek zdarzenia. Po stwierdzeniu zatrzymania oddechu i krążenia powinien on dokonać udrożnienia dróg oddechowych ofiary, odginając głowę do tym, wysuwając żuchwę do przodu i po zaciśnięciu nozdrzy rozpocząć sztuczne oddychanie z częstością 12 oddechów na minutę. Jeżeli po pierwszych 3-5 oddechach na tętnicy szyjnej nie wyczuwa się tętna, należy uderzyć w klatkę piersiową i rozpocząć zewnętrzny masaż serca, uciskając dolną '/^ mostka z częstością 80-100/min. Czynności te należy kontynuować tak, aby na 15 uciśnięć mostka przypadły 2 oddechy. Utrzymanie krążenia za pomocą pod-
336
stawowych zabiegów resuscytacyjnych i uzyskanie dostępu do żyły (najczęściej przez nakłucie dużych żył), umożliwia wdrożenie wspomagania resuscytacji środkami farmakologicznymi.
11.2. SPECJALISTYCZNE POSTĘPOWANIE RESUSCYTACYJNE, NIEZALEŻNE OD MECHANIZMU ZATRZYMANIA KRĄŻENIA
Podstawowe czynności resuscytacyjne zapewniają jedynie czasowe zaopatrywanie tkanek chorego w tlen po nagłym zatrzymaniu krążenia. W większości przypadków w pełni skuteczna pomoc jest możliwa po zastosowaniu specjalistycznego postępowania resuscytacyjnego. Zmierza ono do przywrócenia spontanicznego krążenia i oddychania, zniesienia istniejącej hipoksji i kwasicy tkankowej.
Jak najwcześniejsze zastosowanie 100% tlenu, którym chory jest wentylowany (za pomocą worka ambu lub respiratora) poprawia utlenowanie krwi i ogranicza narastanie kwasicy, która rozwinęła się w wyniku retencji dwutlenku węgla i wywołanego przez hipoksję metabolizmu beztlenowego. W zwalczaniu kwasicy metabolicznej pomocne może być podawanie wodorowęglanu sodowego, który wiąże jon wodorowy, uwalniając jednocześnie dwutlenek węgla. Podanie wodorowęglanu w początkowym okresie resuscytacji, charakteryzującym się nie w pełni skuteczną wentylacją, może doprowadzić do kumulacji dwutlenku węgla we krwi, który znacznie łatwiej, w porównaniu z jonem wodorowęglanowym, dyfunduje do komórek. Skutkiem tego jest kwasica wewnątrzkomórkowa przy znacznie wyższym pH krwi tętniczej. Ponadto wodorowęglany mogą doprowadzić do hiperos-molalności, hipernatremii i zasadowicy, która zmniejsza stężenie K^ we krwi, a tym samym zwiększa częstość występowania arytmii. Zasadowica powoduje zmniejszenie stężenia zjonizowanego wapnia w surowicy (zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego) i przesuwa krzywą dysocjacji oksyhemoglobiny w lewo
(gorsze oddawanie tlenu do komórek).
Stwierdzenie powyższych ujemnych skutków podawania wodorowęglanów ograniczyło ich zastosowanie w czasie resuscytacji. Teoretycznie powinno się je podawać po określeniu równowagi kwasowo-zasadowej lub w przypadku chorych, u których kwasica metaboliczna lub hiperkalemia występowały przed nagłym zatrzymaniem krążenia. Praktycznie wodorowęglany w czasie resuscytacji są podawane empirycznie. Pierwsza dawka wynosi l mmol/kg mc., a następnie, szczególnie w przypadku podejrzenia kwasicy metabolicznej, co 10-15 min można podać 0,5 mmol/kg mc. Pierwszą dawkę chory powinien otrzymać po wdrożeniu w' pełni skutecznych podstawowych czynności resuscytacyjnych, a szczególnie wentylacji płuc. U pacjentów z chorobami serca (zwłaszcza w niewydolności krążenia) można rozważyć podanie trisaminolu (Trometamol, THAM) w takiej dawce, jak wodorowęglanu sodowego. Zaletami tego leku są: brak sodu w cząsteczce oraz brak powstawania dwutlenku węgla w czasie neutralizacji jonu wodorowego. Wadą tego preparatu jest konieczność stosowania roztworu 0,3 mol/l, co powoduje konieczność podawania dużej objętości płynu. Przy wynaczynieniu trisaminol powoduje stan zapalny tkanek. Podawanie tego leku
337
powinno być ograniczone do chorych z oddechem kontrolowanym, ponieważ szybko przenika on do komórki, może wywołać zasadowicę w neuronach ośrodka oddechowego i spowodować bezdech.
Powyższe postępowanie, nastawione na wyrównanie kwasicy tkankowej, poprawia kurczliwość mięśnia sercowego i ścian naczyń obwodowych oraz zwiększa skuteczność działania amin katecholowych i leków przeciwaryt-micznych.
11.3. POSTĘPOWANIE FARMAKOLOGICZNE W MIGOTANIU KOMÓR
Podstawowym postępowaniem w przypadku stwierdzenia migotania komór jest defibrylacja elektryczna. U chorych, u których jesteśmy w stanie natychmiast rozpoznać migotanie komór jako przyczynę zatrzymania krążenia, np. chorzy minitorowani w oddziałach intensywnego nadzoru, zaleca się wykonanie defibrylacji elektrycznej przed podjęciem podstawowych czynności resuscytacyjnych. W innych przypadkach, po stwierdzeniu migotania komór, przerywa się masaż zewnętrzny i sztuczne oddychanie i wykonuje zależnie od skuteczności 1-3 defibrylacji (200 J, 200 J, 360 J). W przypadku utrzymywania się migotania komór podejmuje się ponownie podstawowe czynności resuscytacyjne oraz podaje adrenalinę w dawce l mg dożylnie. Jeżeli nie ma dostępu do naczynia, można ją podać dotchawiczo, przez rurkę intuba-cyjną, po uprzednim rozpuszczeniu w 10 ml izotonicznego roztworu chlorku sodowego lub wody. Ze względu na groźbę powikłań przy podawaniu leku dosercowo, m.in.: możliwość uszkodzenia mięśnia sercowego, naczyń wieńcowych, powstanie odmy lub krwiaka osierdzia, w obliczu innych bezpieczniejszych metod, tę drogę podania wybiera się w ostateczności. Jednocześnie należy pamiętać, że w przypadku dzieci, u których występują trudności z uzyskaniem dostępu do żyły, możliwe jest podawanie leków i płynów w czasie resuscytacji do jamy szpikowej kości piszczelowej przez bezpośrednie nakłucie jej przedniej ściany. Adrenalina, dzięki oddziaływaniu stymulującemu na receptory a, i ly zwiększa ciśnienie perfuzyjne naczyń mózgowych i wieńcowych, poprawia przepływ tkankowy w trakcie masażu zewnętrznego serca i zwiększa skuteczność defibrylacji elektrycznej. Przy przedłużaniu się resuscytacji dawkę można powtarzać co 5 min. Nieskuteczne kolejne defibrylacje (360 J bezpośrednio po podaniu leku) są wskazaniem do wspomagającej terapii farmakologicznej. W tym przypadku lekiem z wyboru jest lidokaina (Lignocainum hydrochloricum), którą podaje się w powtarzanych bolusach dożylnych początkowo 1-1,5 mg/kg mc., a następnie 0,5 mg/kg mc. co 8-10 min do całkowitej dawki 3 mg/kg mc. Dopiero po opanowaniu migotania komór stosuje się wlew ciągły w dawce 30--50 ug/min. W przypadku braku skuteczności lidokainy kolejną defibrylację można poprzedzić podaniem dożylnym tosylanu bretylium w dawce 5-10 mg/kg mc. Lek można powtarzać co 5-15 min w dawce 10 mg/kg mc. do całkowitej dawki 30 mg/kg mc. W przypadku nadal utrzymującego się migotania komór można rozważyć podanie prokainamidu lub leku p-adrenolitycznego.
338
11.4. POSTĘPOWANIE FARMAKOLOGICZNE W ASYSTOLII SERCA
podobnie jak w migotaniu komór najskuteczniejsza jest defibrylacja elektryczna, tak w asystolii serca istotne jest "wymuszanie" pobudzeń elektrycznych przez niezbyt silne, wolne uderzanie w okolicę przedsercową (20-30 uderzeń/min) do momentu podjęcia rytmu przez ośrodki zastępcze. Dalsze postępowanie polega na stosowaniu leków zwiększających pobudliwość i rozpoczęciu stymulacji zewnętrznej lub wewnątrzsercowej. W każdym przypadku braku skutecznej odpowiedzi hemodynamicznej na stosowane postępowanie niezbędne jest rozpoczęcie masażu
zewnętrznego serca i sztucznego oddychania.
Jeśli istnieje konieczność zastosowania leczenia farmakologicznego, lekiem z wyboru jest adrenalina podawana w omówiony powyżej sposób. W porównaniu z adrenaliną inna amina katecholowa izoproterenol (Isuprel) ma ograniczone, ze względu na jej wybiórcze działanie na receptory p, zastosowanie, co wiąże się ze zmniejszeniem oporu obwodowego i ciśnienia perfuzyjnego ważnych dla życia narządów. Wskazaniem do jej zastosowania może być leczenie zaawansowanej bradykardii, przy dobrze wyczuwalnym tętnie (zachowana objętość wyrzutowa serca). Ponieważ zastosowanie tego leku w zbyt dużej dawce może doprowadzić do tachyarytmii i niedokrwienia serca, leczenie rozpoczyna się od dawki 2 u,g/min,
stopniowo zwiększając dawkę do osiągnięcia skutku.
W przypadku gdy u podłoża asystolii leżą zaburzenia czynności węzła zatoko-wo-przedsionkowego, skuteczna może okazać się atropina. Podaje się ją dożylnie w dawce l mg lub dotchawiczo 1-2 mg rozpuszczone w 10 ml izotonicznego roztworu chlorku sodowego. Lek można powtarzać co 5 min do łącznej dawki
0,04 mg/kg mc. Należy jednak podkreślić, że najskuteczniejszą metodą jest jak najwcześniejsze
zastosowanie stymulacji zewnętrznej lub wewnątrzsercowej.
11.5. POSTĘPOWANIE W NIESKUTECZNEJ
HEMODYNAMICZNIE CZYNNOŚCI SERCA
W najgroźniejszej, lecz najrzadziej na szczęście występującej postaci zatrzymania krążenia, niezbędne jest wyłączenie mechanicznych przyczyn jego wystąpienia, takich jak: pęknięcie ściany serca, tamponada osierdzia i zator tętnicy płucnej. Postępowanie farmakologiczne w rozkojarzeniu elektromechanicznym serca zmierza do poprawienia jego kurczliwości. W związku z powyższym lekiem z wyboru
jest stosowanie adrenaliny w dawkach j.w.
Kontrowersyjne jest stosowanie preparatów wapnia (chlorku wapnia, glukonia-nu wapnia) w przebiegu resuscytacji krążeniowo-oddechowej, w tym zatrzymania krążenia występującego wskutek rozkojarzenia elektromechanicznego. Obecnie nie zaleca się ich rutynowego stosowania ze względu na potencjalnie szkodliwy wpływ dużych stężeń wapnia w surowicy krwi, które występują po podaniu leku, na wynik resuscytacji mózgu (wapń uczestniczy w mechanizmach uszkodzenia mózgu po zatrzymaniu krążenia). Jego podawanie powinno być ograniczone do okolicz-
339
ności, gdy przed wystąpieniem zatrzymania krążenia byliśmy świadomi małego stężenia wapnia w surowicy, toksycznego działania antagonistów wapnia, hipo-potasemii. Dawką stosowaną jest dożylne podanie 5-10 mg/kg mc. 10% CaCI^
(wynaczyniony może powodować martwicę tkanek). Dawkę można powtórzyć po 10 min.
POSTĘPOWANIE FARMAKOLOGICZNE U CHORYCH PO SKUTECZNEJ RESUSCYTACJI
Powinno być ono prowadzone w oddziale intensywnej opieki, przy zapewnieniu przede wszystkim monitorowania elektrokardiogramu, a u części chorych również niektórych parametrów hemodynamicznych (ośrodkowego ciśnienia żylnego, ciśnienia w tętnicy płucnej, objętości wyrzutowej serca, krwawego pomiaru ciśnienia tętniczego), oddechowych (pulsoksymetria, gazometria krwi tętniczej, kapnografia). Uzyskane w ten sposób dane, wraz z oceną kliniczną, stanowią podstawę do wdrożenia odpowiedniego postępowania, które ma na celu utrzymanie prawidłowego transportu tlenu do tkanek oraz zapobieganie ponownemu zatrzymaniu krążenia. Najważniejszą częścią tego postępowania jest resuscytacja mózgu, która jest ukierunkowana na powrót maksymalnej sprawności ośrodkowego układu nerwowego.
Powyższe postępowanie zależy od stwierdzanych zaburzeń rytmu serca, zaburzeń hemodynamicznych oraz innych zaburzeń poszczególnych narządów i jest omówione w odpowiednich rozdziałach książki dotyczących poszczególnych jednostek i zespołów chorobowych.
Piśmiennictwo
l. Chamberlain D. i wsp.: Wytyczne postępowania specjalistycznego w resuscytacji (resuscytacja krążenia). Anest. Inten. Ter., 1993, 25, 201-208. 2. Holmberg S. i wsp.:
Zasady prowadzenia podstawowych czynności resuscytacyjnych. Anest. Inten. Ter., 1993, 25, 193-199. 3. Intensywna terapia (W. Jurczyk, Z. Rondio, red.). PZWL, Warszawa 1985. 4. Intensywna terapia internistyczna (D. Aleksandrów, red.). PZWL, Warszawa 1982. 5. Standards and guidelines for cardiopulmonary resuscitation (CPR) and emergency cardiac care (ECG). JAMA, 1986, 255, 2905-2989.
SKOROWIDZ




344