ISSN 1734 5251
Choroby układu pozapiramidowego
 postępy w diagnostyce i leczeniu
Jarosław Sławek1, Andrzej Friedman2
Jarosław Sławek1, Andrzej Friedman2
Jarosław Sławek1, Andrzej Friedman2
Jarosław Sławek1, Andrzej Friedman2
Jarosław Sławek1, Andrzej Friedman2
1
Oddział Neurologii, Szpital Specjalistyczny św. Wojciecha w Gdańsku oraz Zakład Pielęgniarstwa
Neurologiczno-Psychiatrycznego Akademii Medycznej w Gdańsku
2
Klinika Neurologii, Wydział Nauki o Zdrowiu, Akademia Medyczna w Warszawie
STRESZCZENI E Wprowadzenie
W niniejszej pracy omówiono najważniejsze  zdaniem autorów  po- Dziedzina zaburzeń ruchowych (movement di-
stępy w diagnostyce i leczeniu wybranych chorób układu pozapiramido- sorders, w węższym nieco ujęciu nazywanych tak-
wego w ostatnich latach. Wprawdzie nie dokonał się ostatnio żaden prze-
że pozapiramidowymi), rozwija się niezwykle dy-
Å‚om na miarÄ™ wprowadzenia lewodopy, jednak zrozumienie istoty proce-
namicznie. Zatem nie sposób w krótkim opraco-
sów patogenetycznych (znacząca rola genetyki) doprowadziło do wielu
waniu w wyczerpujący sposób opisać wszystkich
eksperymentów, które, być może, w nieodległym czasie spowodują sku-
aspektów patogenezy, diagnostyki i leczenia. Przed-
teczne leczenie spowalniające przebieg takich schorzeń, jak choroba Par-
stawiony przegląd osiągnięć ostatnich lat ma cha-
kinsona czy Huntingtona. Dostępne obecnie leczenie objawowe (lewodo-
rakter autorskiego wyboru i dotyczy tylko niektó-
pa, agoniści dopaminy, inhibitory MAO-B i COMT, zabiegi operacyjne)
rych zagadnień, w głównej mierze praktycznych,
znacząco poprawia jakość życia osób z chorobą Parkinsona. Poprawę
zwiÄ…zanych z diagnostykÄ… i leczeniem choroby Par-
należy też zanotować w leczeniu pozaruchowych objawów choroby Par-
kinsona, choroby Huntingtona, dystonii i zespołu
kinsona, głównie zaburzeń poznawczych (wprowadzenie riwastygminy).
niespokojnych nóg (RLS, restless legs syndrome).
Neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne mogą być
użyteczne w postępowaniu objawowym w chorobie Huntingtona. W dys-
Choroba Parkinsona
toniach ogniskowych leczeniem z wyboru jest podawanie toksyny botuli-
Postępy w diagnostyce
nowej. Odkrycie mechanizmu jej działania w zakończeniu presynaptycz-
Neuroobrazowanie
nym może pozwoli na efektywniejszą terapię. Leczenie operacyjne
PodstawÄ… diagnostyki choroby Parkinsona (PD,
(GPi DBS, globus pallidus internus-deep brain stimulation) jest obecnie
Parkinson s disease) są w głównej mierze kryteria
chyba najlepszym wyborem w terapii dystonii uogólnionych. Poznanie
kliniczne [1]. Istota schorzenia polega na pogarsza-
genów odpowiedzialnych za powstawanie objawów zespołu niespokoj-
jącej się sprawności ruchowej (spowolnienie rucho-
nych nóg (RLS, restless legs syndrome) pozwoli zrozumieć patogenezę
we, sztywność, zaburzenia równowagi, drżenie), co
tej częstej choroby, a tym samym efektywniej leczyć.
wiąże się z ubytkiem komórek dopaminergicznych
Aktualny algorytm terapeutyczny w RLS wskazuje na efektywność
istoty czarnej w śródmózgowiu. W kryteriach nie
głównie leków dopaminergicznych (lewodopa i agoniści dopaminy).
ujęto, jak dotąd, żadnych badań dodatkowych, słu-
Słowa kluczowe: choroba Parkinsona, toksyna botulinowa, zespół
żących potwierdzeniu rozpoznania. Ostatnie lata
niespokojnych nóg, choroba Huntingtona
przyniosły jednak pewien postęp w tej dziedzinie,
głównie związany z metodami neuroobrazowymi.
Adres do korespondencji: Standardowe badanie rezonansu magnetycznego
Adres do korespondencji:
Adres do korespondencji: dr hab. med. Jarosław Sławek
Adres do korespondencji:
Adres do korespondencji:
Zakład Pielęgniarstwa Neurologiczno-Psychiatrycznego
(MRI, magnetic resonance imaging) nie pozwala na
Akademia Medyczna w Gdańsku
ocenę zmian w tak małej (0,8 1,5 cm) strukturze
ul. M. Skłodowskiej-Curie 3a, 80 210 Gdańsk
e-mail: [e-mail]
jak istota czarna. Jednak, stosujÄ…c zaawansowane
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny 2007, tom 3, 1, 11 21
techniki akwizycji danych i morfometrii, można
Wydawca: Wydawnictwo Via Medica
stwierdzić zmiany w istocie czarnej u chorych
Copyright © 2007 Via Medica
www.ppn.viamedica.pl
11
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny, 2007, tom 3, nr 1
z PD. Autorzy japońscy, używając takiej skompli- ści odróżnienia PD od atypowych zespołów par-
kowanej metody morfometrycznej, zbadali zmia- kinsonowskich, takich jak na przykład zanik wie-
ny wolumetryczne istoty czarnej u 59 chorych na loukładowy (MSA, multiple system atrophy) czy
PD, porównując je z danymi 140-osobowej grupy postępujące porażenie ponadjądrowe (PSP, progres-
kontrolnej. Uzyskano znamienne statystycznie róż- sive supranuclear palsy) [9].
nice, ale tylko w grupach wiekowych poniżej 70.
roku życia [2]. Nieco prostszą i czulszą techniką Skale kliniczne
W ostatnich latach wiele uwagi poświęca się
posługiwali się autorzy opublikowanej w 2006 roku
pracy, w której u wszystkich z 12 chorych potwier- pozaruchowym objawom PD. Niektóre z nich,
dzono rozpoznanie w porównaniu z 12-osobową a szczególnie depresja, są najistotniejszymi czyn-
nikami pogarszającymi jakość życia chorych [10,
grupÄ… kontrolnÄ…. Technika segmented inversion
recovery ratio imaging (SIRRIM) pozwala na bez- 11]. Pozaruchowe objawy PD, takie jak: apatia, de-
pośrednią wizualizację istoty czarnej [3]. Wadą tych presja, zaburzenia poznawcze, zaburzenia auto-
nomiczne, ból i zaburzenia czuciowe, diplopia,
metod jest ciągle dość złożony protokół badania,
ale uproszczenie go może przyczynić się do istot- utrata masy ciała, są zwykle niedoceniane i po-
nego postępu w diagnostyce PD. Inną techniką, mijane w ocenie chorego. Objawów tych, mimo
że istotnie wpływają na jakość życia chorego, nie
możliwe, że nieco mniej kosztowną, także biorąc
pod uwagę czas badania, jest przezczaszkowe ba- obejmują skale oceny ciężkości choroby Parkin-
danie USG z oceną echogeniczności istoty czarnej. sona, jak na przykład skala UPDRS (United Par-
W badaniach potwierdzono, że u prawie 90% cho- kinson s Disease Rating Scale). Utworzono zatem
rych z PD (ale także u ok. 9% zdrowej populacji) wielospecjalistyczny zespół ekspertów, który opra-
występuje zwiększony obszar hiperechogeniczno- cował nowy instrument do oceny pozaruchowych
ści istoty czarnej, związany najpewniej ze zwięk- objawów PD, obejmujący 30 punktów i wypełnia-
szonym stężeniem żelaza w tej strukturze [4 6], ny przez chorego. Do zestawu pytań, na które od-
choć nie zostało to do końca udowodnione. Bada- powiada pacjent ( tak ,  nie wiem ,  nie ) włą-
czono następujące domeny: zaburzenia jelitowe,
nie to może pomagać w diagnostyce tak zwanego
okresu przedklinicznego PD, jednak pewnym ogra- zaburzenia układu moczowego, seksualne, obja-
niczeniem tej metody jest brak korelacji zmian wraz wy sercowo-naczyniowe, apatia/zaburzenia uwa-
z postępem choroby [7]. gi/zaburzenia pamięci, halucynacje/urojenia, de-
Badanie metodą pozytronowej tomografii emi- presja/lęk/anhedonia, zaburzenia snu/zmęczenie,
syjnej (PET, positron emission tomography) od ból oraz tak zwane objawy różne (diplopia, utrata
dość dawna uznawano za czuły wskaz
nik ubytku masy ciała). Grupa badawcza przeanalizowała
neuronów dopaminergicznych prążkowia. Tech- wyniki badania ankietowego 96 osób z grupy kon-
nikę tę, z uwagi na stosunkowo małą dostępność trolnej i 123 chorych z PD. Wykazano znamienne
do aparatury (w Polsce, jak dotąd, jest tylko jedno statystycznie różnice w porównaniu z grupą kon-
trolną, korelacje niektórych objawów ze stopniem
takie urzÄ…dzenie) i cenÄ™, wykorzystywano tylko
do badań naukowych. Ostatnie lata przyniosły zaawansowania PD i odkryto, że dzięki tej ankie-
jednak postęp w tej dziedzinie wraz z pojawieniem cie wielu chorych po raz pierwszy zwróciło leka-
się izotopowych znaczników, wykazujących po- rzowi uwagę na takie zaburzenia, jak utrata wę-
winowactwo z częścią presynaptyczną układu chu, podwójne widzenie czy apatia. Autorzy mają
istota czarna prążkowie (znaczniki układu trans- nadzieję na stałe dołączenie tego kwestionariusza
portu wstecznego dopaminy), które można zasto- do badań chorych z PD, jako cennego uzupełnie-
sować w znacznie dostępniejszej technice bada- nia skali UPDRS [12]. Wyodrębnienie charaktery-
nia tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu stycznych cech klinicznych wczesnego okresu
(SPECT, single-photon emission computed tomo- choroby może się także przyczynić do znalezie-
graphy). nia wczesnych wskaz
ników procesu neurodege-
Radioznacznikiem, który jest oficjalnie zareje- neracji.
W ostatnich latach wprowadzono także ujedno-
strowany do tego typu badań (także w Polsce), jest
ioflupan (nazwa handlowa  DaTSCAN). Badanie liconÄ… skalÄ™ (UMSARS, Unified Multiple System
z zastosowaniem tego radioliganda pozwala na Atrophy Rating Scale) do badania chorych z zani-
kiem wieloukładowym, która umożliwi wnikliwszą
potwierdzenie PD, z czułością na poziomie 97,5% [8].
Zaletą metody jest dobre różnicowanie z drżeniem i porównywalną między grupami badawczymi oce-
samoistnym, a jej ograniczeniem  brak możliwo- nę chorych [13].
www.ppn.viamedica.pl
12
Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
Jarosław Sławek, Andrzej Friedman, Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
Badania genetyczne w chorobie Parkinsona nie leków spowalniających bądz
powstrzymujÄ…-
Jak wynika z najnowszych badań, mutacje do- cych proces neurodegeneracji (neuroprotekcja). Na
tyczące białka LRKK-2 (dardaryny) oraz białka par- podstawie dotychczasowych badań nie znalezio-
kiny mogą być przyczyną sporadycznych przypad- no jednak metod o jednoznacznie potwierdzonej
ków parkinsonizmu. Badania genetyczne, dostęp- skuteczności, a przesłanki dotyczące pewnych le-
ne również w Polsce, wskazują, że blisko 20% cho- ków (patrz niżej) wymagają potwierdzenia w ba-
rych z poczÄ…tkowymi objawami PD przed 40. ro- daniach klinicznych.
kiem życia może mieć mutację dla białka parkiny,
zaś w niektórych populacjach nawet do 40% Leczenie zaburzeń ruchowych
Lewodopa
wszystkich chorych ma mutację białka dardaryny.
Dostępność badań w kierunku tych mutacji w Pol- Lewodopa wprowadzona do leczenia PD ponad
30 lat temu pozostaje ciÄ…gle metodÄ… referencyjnÄ….
sce pozwoli na wykrywanie u pacjentów ryzyka
pojawienia się choroby jeszcze w okresie przedobja- Nie zmieniła tego dyskusja na temat jej toksyczno-
wowym, co z kolei może pozwolić na skutecz- ści, jaka toczyła się w piśmiennictwie w ostatnich
latach. Koncepcje te opierały się na badaniach prze-
niejszÄ… neuroprotekcjÄ™.
prowadzonych głównie na hodowlach tkankowych,
Postępy w leczeniu z użyciem dużych (ekstrapolując je do praktyki kli-
Choroba Parkinsona stwarza różne problemy nicznej  znacznie większych niż terapeutyczne)
terapeutyczne, uzależnione od okresu choroby. dawek leku. Podstawą hipotezy o neurotoksyczno-
W okresie wczesnym dominują w obrazie typowe ści lewodopy był jej metabolizm, w czasie którego
zaburzenia ruchowe, dość dobrze poddające się podczas jej rozkładu przez monoaminooksydazę B
leczeniu dopaminergicznemu. Oprócz zaburzeń (MAO-B) uwalniają się wolne rodniki (tzw. stres
ruchowych w PD występuje wiele innych obja- oksydacyjny). Interesujące wyniki w kontekście
wów, tak zwanych pozaruchowych. Do najczęst- tamtych hipotez przyniosło badanie Earlier versus
szych z nich należą: depresja, zaburzenia poznaw- later Levodopa in Parkinson Disease (ELLDOPA
cze, zaburzenia snu, zaburzenia autonomiczne Study) [15]. Do badania tego włączono chorych we
(zaparcia, częstomocz, impotencja), zaburzenia wczesnym okresie PD, dotąd nieleczonych, i po-
węchowe (anosmia), łojotok, zaburzenia termore- dzielono na 4 grupy: przyjmujące placebo oraz
gulacji, zaburzenia czuciowe (drętwienia, bóle). 3 dawki lewodopy (62,5, 125 i 250 mg z karbidopą
Niekiedy objawy, takie jak depresja, zaburzenia 3 razy dziennie). Po okresie 40 tygodni wykazano
snu fazy REM, zaparcia czy zaburzenia węchu, znamienne różnice w stanie ruchowym chorych,
poprzedzają wystąpienie objawów ruchowych. mierzonym za pomocą skali UPDRS, na korzyść
Natomiast zaburzenia poznawcze i otępienie zwy- większych dawek leku, po czym odstawiono im lek
kle dołączają się do nich po kilku latach trwania i zbadano ponownie po 2 tygodniach. Okazało się,
choroby. Takie czasowe spektrum pojawiania się że chociaż u chorych przyjmujących lewodopę po-
objawów PD można wytłumaczyć teorią Braaka gorszył się stan ruchowy, to jednak ci, którzy otrzy-
i wsp. [14] o rozszerzaniu siÄ™ procesu neurodege- mywali ten lek, byli istotnie sprawniejsi w skali
neracyjnego z przewodu pokarmowego (ciałka Le- UPDRS niż chorzy w grupie przyjmującej placebo.
wy ego znajdują się także w splotach Auerbacha Co ważniejsze, najlepszą sprawność utrzymywali
w ścianie przewodu pokarmowego), skąd proces chorzy otrzymujący największą dawkę lewodopy.
miałby wstępować przez zakończenia nerwu błęd- Zatem z badania tego można wysnuć wniosek
nego i dalej przez jądro grzbietowe nerwu błędne- o możliwym neuroprotekcyjnym działaniu tego leku.
go do pnia mózgu, śródmózgowia (faza klinicznych Podawanie lewodopy w zaawansowanym okre-
objawów ruchowych) i dalej do kory mózgowej sie choroby, kiedy komórki dopaminergiczne utra-
(faza zaburzeń poznawczych). ciły zdolność buforowania nadmiaru lewodopy,
Zatem strategie leczenia PD można podzielić na prowadzi do powikłań w rodzaju dyskinez pląsa-
leczenie objawowe niesprawności ruchowej, ale tak- wiczych i fluktuacji ruchowych (głównie w posta-
że terapię objawów pozaruchowych i innych powi- ci skrócenia czasu działania leku  tak zwanego
kłań póz
nego okresu choroby, jak dyskinezy pląsa- wearing off  i wydłużenia okresu do jego zadzia-
wicze, dystonia końca dawki, fluktuacje stanu rucho- łania  tzw. delayed on). W leczeniu dyskinez sku-
wego (wearing off, freezing, on-off). teczne bywa stosowanie amantadyny (przez jej zło-
CiÄ…gle wielkie nadzieje budzi znalezienie wskaz
- żony mechanizm działania na receptory dla ami-
nika przedklinicznego okresu choroby i opracowa- nokwasów ekscytotoksycznych [NMDA, N-methyl-
www.ppn.viamedica.pl
13
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny, 2007, tom 3, nr 1
-D-asportate]) w postaci doustnej, ale także w po- Agoniści dopaminy
staci dożylnej [16]. Natomiast, stosunkowo nie- Agoniści dopaminy to grupa leków wprowadzo-
dawno opisanym, nowym sposobem na pokona- na do terapii w latach 80. (bromokryptyna) i 90. (per-
nie problemów z wchłanianiem leku i wahania- golid, ropinirol, pramipeksol, kabergolina) ubiegłe-
go stulecia. Leki te działają bezpośrednio na recep-
mi jego stężenia w surowicy jest wprowadzenie
metody bezpośredniego podawania dodwunastni- tory dopaminergiczne i nie wymagają, jak lewodo-
czego lewodopy za pomocą pompy i drenu umiesz- pa, metabolizmu w zakończeniach dopaminergicz-
czonego w powłokach brzusznych (duodenal le- nych prążkowia. Ich działanie jest jednak słabsze
wodopa  tzw. Duodopa). Mieszaninę lewodopy niż lewodopy, za to dyskinezy pląsawicze podczas
z karbidopą podaje się w formie żelu, co zapew- ich stosowania pojawiają się rzadziej. Do grupy tej
należą pochodne sporyszowe (bromokryptyna, per-
nia bardziej stabilne jej dozowanie (lewodopa jest
słabo rozpuszczalna w wodzie). Metoda ta jest golid czy nowsza  kabergolina) oraz niesporyszo-
niestety droga i zarezerwowana dla skrajnie nasi- we, najczęściej stosowane w krajach zachodnich:
pramipeksol, ropinirol, rotigotyna (nowo wprowa-
lonych postaci choroby [17].
Inne sposoby optymalizacji leczenia lewodopą dzona przezskórna postać leku) oraz apomorfina
polegają na podawaniu leków zmniejszających jej (postać parenteralna). W ostatnich latach pojawił
się znany od dawna agonista  piribedil, który
rozkład, przez zablokowanie enzymów: MAO-B
i COMT (katechol-o-metyl-transferazy). Do pierw- ponownie zbadano w PD według nowych standar-
szej należą selegilina i rasagilina, do drugiej  dów. Pochodne sporyszowe powoli wycofuje się
entakapon i tolkapon. Leki te dodane do lewodo- z rynku z uwagi na pojawiajÄ…ce siÄ™ w ostatnim okre-
py skutecznie wydłużają okres jej działania o śred- sie doniesienia na temat ich działań niepożądanych
nio 20 30%, mogą jednak nasilać dyskinezy plą- podczas długotrwałej terapii w postaci przerostu
sawicze. Tolkapon działa na ośrodkową i obwo- zastawek serca [21].
dową postać COMT, natomiast entakapon  tyl- Rozwój wiedzy na temat roli agonistów w lecze-
ko na obwodową. niu zaburzeń ruchowych przypada zatem na okres
W ostatnio opublikowanych badaniach porów- badań prowadzonych na podstawie nowych stan-
nywano skuteczność pergolidu i tolkaponu jako dardów, spełniających zasady EBM. Opracowanie
terapii dodanej do lewodopy. Wyniki w obu gru- takie powstało w 2002 roku; poświęcono mu cały
pach były podobne, ze skróceniem czasu okresu suplement czasopisma Movement Disorders,
wyłączenia (off) o 2 3 godziny na dobę i wydłuże- a w 2005 roku w tym samym piśmie zamieszczono
niem okresu poprawy o średnio 18,2% w grupie aktualizację danych pochodzących z przeprowa-
przyjmującej pergolid i 17,9% w grupie stosującej dzonych ostatnio badań [19]. W 2006 roku opubli-
tolkapon. W obu grupach uzyskano podobne wy- kowano europejskie wytyczne odnośnie do lecze-
niki w skali UPDRS [18]. nia choroby Parkinsona, opracowane przez eksper-
W ostatnich latach przeprowadzono kilka no- tów European Federation of Neurological Societes
(EFNS) i Movement Disorders Society-European
wych badań nad entakaponem, ale nie zmieniło
to wyników badań wcześniejszych, opracowa- Section [22, 23].
nych zgodnie z zasadą medycyny opartej na fak- Starsze leki, takie jak na przykład bromokrypty-
na, badano według standardów badań obowiązu-
tach (EBM, evidence-based medicine) [19, 20].
W świetle tych badań oba nowe leki (entakapon, jących w latach 70. 80. ubiegłego stulecia i trudno
tolkapon) należy uznać za użyteczne w terapii je klasyfikować według zasad EBM oraz zestawiać
z wynikami współczesnych badań. Natomiast zu-
dodanej z zastosowaniem lewodopy, przy czym
profil bezpieczeństwa entakaponu jest lepszy niż pełnie nowe leki, takie jak rotigotyna, nie weszły
tolkaponu, wycofanego w 1998 roku ze względu jeszcze do tych klasyfikacji.
na doniesienia o jego hepatotoksyczności (obec- Według stanowiska grupy ekspertów Movement
nie dopuszczony ponownie do stosowania w kra- Disorders Society skuteczność tych leków w mo-
jach Unii Europejskiej, z zastrzeżeniem częstych noterapii potwierdzono w przypadku pergolidu,
pramipeksolu i ropinirolu. Natomiast w terapii
kontroli stężenia aminotransferaz). Pomysłem na
połączenie w jednym preparacie lewodopy dodanej do lewodopy skuteczne są: bromokrypty-
z dwoma inhibitorami  obwodowej dekarbok- na, pergolid, apomorfina, piribedil, pramipeksol
i kabergolina. Leki te powodują również mniej dys-
sylazy (karbidopa) i COMT (entakapon)  jest
wprowadzony niedawno na rynek preparat o naz- kinez niż lewodopa [19]. Lekiem z grupy agonistów
wie Stalevo. należącym, podobnie jak duodopa, do tak zwanych
www.ppn.viamedica.pl
14
Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
Jarosław Sławek, Andrzej Friedman, Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
rescue therapies, zarezerwowanych dla stanów za- Inhibitory MAO-B
awansowanych, jest apomorfina. Można ją poda- Inhibitorem MAO-B, w którym pokładano wiel-
wać w postaci pojedynczych iniekcji lub ciągłego kie nadzieje związane z neuroprotekcją, była sele-
wlewu podskórnego. gilina. Jednak w badaniach z udziałem dużych
Nową formą leczenia jest przezskórna postać populacji nie potwierdzono tych hipotez (badanie
leku  rotigotyna (selektywny, nieergotaminowy Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of
agonista receptorów D2/D3) podawana w postaci Parkinsonism [DATATOP]) [27]. W ostatnim okre-
plastra o różnych rozmiarach i w różnych dawkach, sie wprowadzono nową postać selegiliny, tak zwaną
naklejanego na skórę raz na dobę. W badaniu wy- Zydis Selegiline, szybko rozpuszczającą się pod
kazano stabilne stężenie leku w surowicy przy ta- językiem i podawaną raz dziennie. Taka droga po-
kiej drodze jego podania. Zaletą tej metody jest dania chroni przed przejściem leku przez wątrobę
uniezależnienie stężenia leku od motoryki przewo- i zwiększa jej dostępność w mózgu. Zmniejsza się
du pokarmowego i uzyskanie stałych stężeń, także ryzyko tak zwanej cheese effect przy jedno-
zmniejszających pulsacyjną stymulację receptorów czesnym spożyciu produktów zawierających tyra-
dopaminowych. W badaniu dotyczącym rotigoty- minę. W jednym z badań klinicznych Zydis Sele-
ny u 240 chorych, w porównaniu z placebo, stoso- giline była skuteczna w dawce 2,5 mg w porówna-
wanej w monoterapii we wczesnej fazie PD w ciÄ…- niu z placebo (w terapii dodanej do lewodopy)
gu 11 tygodni leczenia, uzyskano znaczącą popra- w zmniejszaniu nasilenia objawów ruchowych
wę w części II i III skali UPDRS [24]. Natomiast (UPDRS) [28].
Metman i wsp. [25] badali jej skuteczność w tera- W ostatnim okresie wprowadzono do leczenia
pii dodanej do lewodopy u chorych z zaawanso- inhibitor MAO-B drugiej generacji  rasagilinÄ™. Jest
waną PD (grupa badana była niewielka; n = 10). to nieodwracalny, selektywny inhibitor, którego
Dodanie rotigotyny spowodowało redukcję dawki zaletą jest, silniejsze niż w przypadku selegiliny,
lewodopy o 53% i znamienne skrócenie czasu off. hamowanie MAO-B oraz brak metabolitów amfe-
Najczęstsze działania niepożądane to: nudności, taminy, powstających w wyniku jej rozkładu. Ra-
zawroty głowy, senność, zmęczenie i reakcje skór- sagilinę zarejestrowano na podstawie badań o akro-
ne w miejscu przyklejenia plastra. nimach TEMPO (leczenie w monoterapii we wcze-
Pewne nadzieje wiÄ…zano z nowym lekiem z tej snym okresie PD), PRESTO i LARGO (badania
grupy  sumanirolem, wybiórczym agonistą recep- w zaawansowanym okresie choroby). W badaniu
torów D2 (potencjalnie mniej działań niepożąda- TEMPO porównano efekty wczesnego i opóz
nio-
nych  psychiatrycznych ). Jednak firma Pfizer wy- nego włączenia leku. Do badania włączono
cofała ten lek w III fazie badań. 404 chorych, których metodą randomizacji przy-
Ostatnie lata przyniosły też nowe informacje dzielono odpowiednio do grup: przyjmującej pla-
na temat potencjalnych działań niepożądanych cebo oraz rasagilinę w dwóch dawkach, 1 i 2 mg.
agonistów. Voon i wsp. [26] zbadali prospektyw- Po 6 miesiącach zanotowano istotną statystycznie
nie 297 chorych z PD. U 3,4% z nich zanotowa- różnicę między placebo a rasagiliną, natomiast nie
no okresy patologicznego hazardu w całym ich stwierdzono różnicy między dwoma dawkami leku
życiu, natomiast wartość ta wzrosła do 7,2% (dlatego obecnie zalecana dawka to 1 mg raz dzien-
u chorych przyjmujących leki z grupy agonistów nie). Profil działań niepożądanych nie różnił się
dopaminy. Zjawisko to wiązano także z wcześ- istotnie (z wyjątkiem ogólnego osłabienia  tzw.
niejszym początkiem PD i przyjmowaniem ago- astenii) między lekiem a placebo. W ciągu kolej-
nisty, ale nie z ich poszczególnymi typami czy nych 6 miesięcy chorym, którzy dotychczas przyj-
też dawką. Oprócz napadowej senności okresy mowali placebo, podano rasagilinę w dawce 2 mg.
patologicznego hazardu zaobserwowano u cho- Okazało się, że chorzy ci nie osiągnęli porówny-
rych przyjmujących leki z grupy agonistów do- walnego stopnia poprawy po tych kolejnych 6 mie-
paminy. Niestety, dostępność agonistów w Pol- siącach w porównaniu z grupą leczoną od począt-
sce, ze względu na całkowity brak ich refundacji ku (tzn. od 12 mies.) lekiem. Wyniki te mogą suge-
i wysoką cenę, jest w praktyce niewielka*. Leki rować potencjalny neuroprotekcyjny efekt stosowa-
te w innych krajach należą do kanonu terapeu- nia rasagiliny, co jednak, z uwagi na jej objawowe
tycznego w PD. działanie, wymaga dodatkowych badań klinicz-
*Od marca 2007 roku 2 leki z grupy agonistów: ropinirol (preparat Requip) i piribedil (preparat Pronoran) uzyskały czę-
ściową refundację w leczeniu choroby Parkinsona.
www.ppn.viamedica.pl
15
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny, 2007, tom 3, nr 1
nych. W badaniach w póz
nej fazie PD (PRESTO dawkach. Zwolennicy leczenia agonistami w mo-
i LARGO) randomizacji poddano odpowiednio 472 noterapii od początku choroby również uważają,
i 687 chorych leczonych już wcześniej lewodopą, że ta grupa leków wykazuje działanie neuroprotek-
doświadczających tak zwanych fluktuacji rucho- cyjne, chociaż ze względu na to, że podczas ich
wych. Dawka dobowa 1 mg powodowała znamien- metabolizmu nie dochodzi (jak w przypadku lewo-
ne statystycznie skrócenie czasu off o około 1 go- dopy) do powstawania wolnych rodników. Pewne
dzinę i poprawę w skalach ruchowych (UPDRS). nadzieje budzi także minocyklina (tetracyklina,
Co ciekawe, zanotowano także wydłużenie czasu blokująca aktywność tlenku azotu) oraz kreatyna
on bez dokuczliwych dyskinez plÄ…sawiczych [29, (przeciwutleniacz). WymagajÄ… one jednak dalszych
30]. Od niedawna w Polsce dostępny jest preparat systematycznych badań [34, 35].
rasagiliny  Azilect.
Czynniki neurotroficzne
Antagoniści receptora adenozynowego Czynniki neurotroficzne badane w PD, to GDNF
Istradefilina jest selektywnym antagonistÄ… recep- (glial cell-derived neurotrophic factor; stymuluje
tora A2A, który prawdopodobnie zmniejsza nadak- wzrost neuronów, konieczne dostarczenie bezpo-
tywność w drogach z prążkowia do gałki bladej średnio w żądaną okolicę) oraz GPI-1485 (przekra-
u chorych z PD. Lek ten w modelach zwierzęcych cza barierę krew mózg po podaniu doustnym, sty-
powodował poprawę ruchową, bez wywoływania muluje wzrost uszkodzonych neuronów). W przy-
dyskinez pląsawiczych w monoterapii. Jednak padku GDNF w badaniu klinicznym, w którym
w badaniu u chorych z zaawansowanÄ… PD istrade- podawano chorym lek dokomorowo co miesiÄ…c,
filina skracała czas off o około 1,7 godziny, ale na- niestety nie wykazano jego skuteczności, co praw-
silała dyskinezy w okresie on [31]. Lek ten wyma- dopodobnie wiąże się z małą penetracją czynnika
ga dalszych badań. Warto dodać, że choć istradefi- przez ściany komór [36]. W innym badaniu poda-
lina nie jest dostępna na polskim rynku, to jednak wano lek kaniulą bezpośrednio do okolicy skoru-
podobne działanie blokujące receptor adenozyno- py, uzyskując znamienną poprawę sprawności ru-
wy A2A wykazuje kofeina, zaś skądinąd wiadomo, chowej. Problemem technicznym jest sposób cią-
że chorzy na PD zazwyczaj nie piją kawy. Może głego dostarczania GDNF do żądanej okolicy. We
zatem zmiana przyzwyczajeń przez pacjentów wstępnym badaniu czynnika GPI-1485 nie dowie-
mogłaby poprawić ich stan. dziono oczekiwanej skuteczności, ale, z uwagi na
jego krótki czas trwania, obecnie prowadzone jest
Leki antydyskinetyczne kolejne badanie fazy II [34].
Sarizotan jest agonistą receptora 5-HT1A i słabym
agonistą receptorów D2, D3, D4. W badaniach na Leczenie zaburzeń poznawczych
zwierzętach lek ten zmniejszał nasilenie dyskinez, w chorobie Parkinsona
Niezależnie od sporów wokół etiopatogenezy otę-
nie powodując jednocześnie nasilenia objawów PD.
W badaniu u ludzi u części chorych zanotowano pienia w PD w wielu badaniach wykryto, znacznie
jednak pogorszenie sprawności ruchowej [32]. Lek większy niż w chorobie Alzheimera, deficyt choli-
nergiczny [37]. Stało się to podstawą do przeprowa-
ten wymaga dalszych badań. W tej grupie leków
w trakcie badań jest jeszcze talampanel, antagoni- dzenia badań dotyczących możliwej roli inhibito-
sta receptora AMPA. W badaniu na modelu zwie- rów cholinesterazy w leczeniu zaburzeń poznaw-
czych w PD. Dane dotyczące skuteczności donepe-
rzęcym PD (MPTP) zmniejszał nasilenie dyskinez,
bez objawów toksyczności [33]. zilu i galantaminy były sprzeczne i ze względu na
małe grupy chorych  mało wiarygodne. W niektó-
Leki o potencjalnym działaniu neuroprotekcyjnym rych badaniach dotyczących donepezilu obserwo-
Nie ma, jak dotąd, leku neuroprotekcyjnego wano nasilenie objawów parkinsonowskich [38].
o udowodnionej skuteczności. Niektórzy do leków W ostatnich latach przeprowadzono duże bada-
potencjalnie neuroprotekcyjnych zaliczajÄ… inhibi- nie kliniczne o akronimie EXPRESS (randomizo-
tory MAO-B (selegilina, rasagilina); w jednym wane, kontrolowane użyciem placebo) u ponad
z badań retrospektywnych zauważono wydłużony 500 chorych, stosując riwastygminę w stopniowo
czas przeżycia chorych, przyjmujących długotrwale zwiększanej dawce (dawka średnia ok. 9 mg/d.).
amantadynę (hamowanie ekscytotoksyczności Po 16 i 24 tygodniach stwierdzono istotną popra-
przez wpływ na receptor NMDA), a także koenzym wę w zakresie podstawowych punktów końcowych
Q10 (przeciwutleniacz), podawany jednak w dużych badania (skale Alzheimer Disease Assessment
www.ppn.viamedica.pl
16
Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
Jarosław Sławek, Andrzej Friedman, Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
Cognitive Subscale [ADAS-cog] i Alzheimer s Dise- ku jest odpowiedni dobór chorych i precyzja prze-
ase Cooperative Study-Clinical Global Impression prowadzenia zabiegu [43]. Zatem za osiągnięcie
of Change [ADCS-CGIC]) oraz w zakresie uwagi, ostatnich lat należy uznać także uzgodnienie wspól-
fluencji słownej, czynności codziennych i szcze- nego stanowiska neurologów i neurochirurgów
gólnie istotną redukcję nasilenia towarzyszących polskich co do zasad kwalifikacji chorych do tego
objawów psychiatrycznych, także apatii i pobudze- typu zabiegów [44].
nia. Tolerancja leku była dobra, podobnie jak
w chorobie Alzheimera. Nie obserwowano pogor- Transplantacje
szenia zaburzeń ruchowych, z wyjątkiem drżenia Celem transplantacji jest zastąpienie utraconych
(tylko subiektywnie, bez nasilenia w III części skali komórek dopaminergicznych nowymi komórkami
UPDRS  badanie lekarskie) [39]. Badanie to do- i odtworzenie ciągłej produkcji dopaminy. W celu
prowadziło do oficjalnej (także w Polsce) rejestracji sprawdzenia tej hipotezy przeprowadzono 2 bada-
riwastygminy w leczeniu otępienia w przebiegu PD. nia, które, jak niewiele procedur w neurochirurgii,
kontrolowano użyciem placebo (w tym przypadku
Leczenie operacyjne  rolę placebo pełniła grupa chorych, którym nie
Głęboka stymulacja mózgu tylko nawiercano otwór w czaszce, ale także dłu-
Głęboka stymulacja mózgu (DBS, deep brain sti- gotrwale podawano immunosupresję). W obu ba-
mulation) jest również procedurą należącą w kra- daniach nie wykazano istotnej poprawy (mimo ra-
jach rozwiniętych do kanonu metod postępowania diologicznych dowodów na przyjęcie się przeszcze-
w zaawansowanej PD. W badaniach spełniających pu), co więcej  u części chorych rozwinęły się
wymagania tak zwanego poziomu I według zasad
dyskinezy (w badaniu Olanowa i wsp. [46] aż
EBM zabiegi obustronnej DBS w zakresie gałek bla- u 57% pacjentów po przeszczepie między 6. a 12. mie-
dych (GPi, globus pallidus internus) przynoszą po- siącem, dotyczące głównie kończyn dolnych), wy-
prawę w skali UPDRS (cz. III) wynoszącą według
stępujące nawet po odstawieniu leków dopaminer-
różnych autorów 20 34% po okresie 6 miesięcy od gicznych (tzw. dyskinezy stanu off). W grupie kon-
zabiegu, natomiast po STN DBS  27 64%. Po- trolnej u części chorych obserwowano także wie-
dobnie w zakresie redukcji dyskinez było to odpo- lomiesięczną poprawę (długotrwały efekt placebo)
wiednio: 33 50% i 41 86%. Poprawa kliniczna przy
[45, 46]. Zatem, według rekomendacji opartych na
stymulacji STN polega na zmniejszeniu hipokine- EBM, metoda ta nie okazała się skuteczna w lecze-
zy, sztywności, skróceniu okresu wyłączenia (off), niu PD. Ciągle atrakcyjną, ale i dla wielu etycznie
zmniejszeniu dystonii końca dawki, dyskinez, drże- kontrowersyjną, opcją leczenia jest przeszcze-
nia i usprawnieniu chodu. Stymulacja STN pozwa- pianie komórek macierzystych (stem cells).
la także na zmniejszenie dobowej dawki lewodo- W ostatnich badaniach dowiedziono, że komórki
py. W porównaniu z zabiegami ablacji, efekty sty- te wykazują potencjalną zdolność rozwoju w komór-
mulacji mają charakter odwracalny, pozwalają na ki dopaminergiczne, jednak mogą się także rozwi-
stopniowanie działania w zależności od ustawie- jać w sposób niekontrolowany (potworniaki) [47].
nia parametrów stymulacji, a uzyskane rezultaty
Inną strategią transplantacyjną jest próba wszcze-
mają charakter bardziej długotrwały. Ogólnie za- piania tak zwanej sferaminy. Są to dopaminergicz-
biegi DBS są bezpieczne, a liczba powikłań  nie- ne komórki barwnikowe nabłonka siatkówki, na-
wielka. W 300-osobowej grupie chorych operowa- mnażane po pobraniu od donora w hodowli tkan-
nych w ośrodku w Grenoble w latach 1987 2001 kowej i zawieszone w żelatynowym mikronośni-
zanotowano jedynie 9 przypadków krwotoków ku. Procedura nie wymaga zatem immunosupre-
śródmózgowych (w tym 4 bezobjawowe), 3 krwia- sji. Następnie taki nośnik jest implantowany do
ki przymózgowe, 10 infekcji, 12 przypadków awa- prążkowia pacjenta. W badaniu otwartym u 6 cho-
rii systemu (rozłączenie, pęknięcie elektrod, repo- rych z zaawansowaną PD wszczepienie sferaminy
zycja stymulatora) i kilka innych pojedynczych
było skuteczne przez okres 24 miesięcy [48]. Obec-
powikłań (splątanie, napad padaczkowy). Ponadto nie sferamina przechodzi badania kliniczne II fazy.
u 21 chorych (na 150 chorych z obustronnÄ… sty-
mulacjÄ… STN) zanotowano objaw apraksji otwiera- Terapia genowa
nia powiek. Obecnie najbardziej rekomendowanÄ… IstotÄ… terapii genowej jest dostarczenie do odpo-
i udowodnioną skuteczność w leczeniu PD ma obu- wiednich komórek genu, który zmieni ich funkcjo-
stronna stymulacja STN [19, 40 42]. Należy jed- nowanie w pożądanym kierunku (np. w kierunku
nak zaznaczyć, że najważniejszy w tym przypad- produkcji dopaminy czy też czynników wzrosto-
www.ppn.viamedica.pl
17
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny, 2007, tom 3, nr 1
wych). W ostatnich latach opublikowano wyniki Mimo licznych wysiłków badaczy nie zanotowano
wielu badań, w których wykazano, że transfer genu jednak takich postępów w tej dziedzinie, które moż-
hydroksylazy tyrozyny do prążkowia może popra- na by przełożyć na rutynową praktykę kliniczną.
wiać sprawność ruchową chorego, przez wzrost
Leczenie neuroprotekcyjne
produkcji lewodopy [49]. Jest to możliwe dzięki
Badania nad neuroprotekcją pozwoliły w przy-
zastosowaniu tak zwanych wektorów wirusowych.
Wprowadzenie do prążkowia genu dla dekarbok- padku 3 substancji (minocyklina, koenzym Q10,
nienasycone kwasy tłuszczowe) na określenie ich
sylazy aminokwasów aromatycznych za pomocą
wektora wirusowego może spowodować odtworze- skuteczności jako eksperymentalnej (investigatio-
nie fizjologicznej zdolności do przetwarzania egzo- nal) według zasad EBM. Negatywne natomiast
okazały się próby leczenia kreatyną [52]. Inne
gennej lewodopy do dopaminy. Eksperyment taki
koncepcje terapeutyczne (ciÄ…gle w sferze ekspe-
przeprowadzony na małpach wykazał długotrwałą
(6 lat) poprawę stanu klinicznego w skalach rucho- rymentów) opierają się na proponowanym mecha-
wych, zmniejszenie przyjmowanych dawek lewodo- nizmie śmierci komórki w HD. Ostatnie badania
sugerują udział dysregulacji procesu transkryp-
py i ograniczenie działań niepożądanych związanych
cji w patogenezie choroby. EkspresjÄ™ genowÄ…
z jej podawaniem. Co więcej, PET wykazała trwałą
modyfikuje się przez aktywność białek histono-
aktywność dekarboksylazy w mózgu leczonych małp.
wych zwiÄ…zanych ze specyficznymi genami.
Eksperyment ten stwarza nadziejÄ™ na wprowadzenie
go do praktyki klinicznej i możliwość uzyskania dłu- Kluczowy moment to procesy ich acetylacji i de-
gotrwałego efektu u chorych z dużym ubytkiem neu- acetylacji. Ekspresja zmutowanej huntingtyny po-
ronów istoty czarnej i obecnością fluktuacji oraz dys- woduje zmianę aktywności acetyltransferazy hi-
stonowej, a to przyczynia siÄ™ do dysregulacji pro-
kinez [50].
Innym sposobem postępowania jest zmiana aktyw- cesów transkrypcji genu. Próby terapeutyczne
polegają zatem na podawaniu inhibitorów deace-
ności nadaktywnych w patogenezie PD struktur, jak
tylazy histonowej, co przynosi dość obiecujące
na przykład jądro niskowzgórzowe. Przeszczepienie
za pomocÄ… wektora adenowirusowego genu GAD (glu- wyniki w modelach badawczych [53]. Podobne
tamic acid dekarboxylase), który syntetyzuje hamu- działania na poziomie komórkowym, ale powo-
jÄ…cy neuroprzekaz
nik  kwas gamma-aminomasło- dujące przerwanie lub zablokowanie agregacji
wy (GABA, gamma aminobutyric acid), do STN mo- zmutowanego białka, polegają na podawaniu krót-
głoby zamienić tę strukturę z nadpobudliwej w ha- kich G-oligonukleotydów [54].
mującą. Udało się to skutecznie zrobić na modelu
Leczenie objawowe
zwierzęcym (u szczurów) z PD [51].
Leczenie objawowe HD to walka z dyskinezami,
otępieniem i depresją. W przeglądzie piśmiennic-
Choroba Huntingtona
twa z lat 1969 2005 jedynie dla kilku leków moż-
ChorobÄ™ Huntingtona (HD, Huntington s disease)
na ustalić kategorię prawdopodobnie przydatnych
dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący;
(possibly useful wg zasad EBM) w leczeniu ruchów
powoduje jÄ… mutacja genowa w chromosomie 4.,
pląsawiczych. Należą do nich haloperidol, flufe-
polegająca na patologicznym zwiększeniu ilości
trójek CAG. Prawidłowy gen koduje białko  hun- nazyna i olanzapina (mniejsza siła dowodu).
Natomiast stosowanie amantadyny, tetrabenazy-
tingtynÄ™. W wyniku mutacji genowej dochodzi do
ny i riluzolu wciąż uznaje się za postępowanie eks-
nadmiernego zwiększenia ilości nieprawidłowego
perymentalne (investigational). W leczeniu zabu-
białka w komórce, co doprowadza do jej śmierci.
rzeń poznawczych nie opracowano, jak dotąd, sku-
Z uwagi na lokalizację procesu do najczęstszych
objawów HD należą: ruchy pląsawicze, postępują- tecznych leków. A
agodnÄ… poprawÄ™ obserwowano
ce otępienie i depresja. W młodzieńczej postaci We- po podawaniu minocykliny i riluzolu, natomiast
stphala może dochodzić do powstania obrazu przy- inhibitory cholinesterazy nie były skuteczne (do-
stępne jedynie badania na poziomie III i opisy przy-
pominającego chorobę Parkinsona ze sztywnością
padków), natomiast w leczeniu depresji za skutecz-
i spowolnieniem.
ne uważa się amitryptylinę i mirtazapinę, natomiast
Postępy w diagnostyce tego schorzenia polegają na,
dość dawno już wprowadzonej, diagnostyce mole- risperidon jest uważany za skuteczny w psycho-
zie. W zaburzeniach zachowania polecane sÄ… na-
kularnej (badania DNA), co w rodzinach chorych
tomiast: haloperidol, buspiron i olanzapina. Jed-
stwarza szansÄ™ na wczesne zbadanie nosicielstwa
nak, jak zawsze w przypadku badań opartych na
i ewentualnÄ… wczesnÄ… interwencjÄ™ terapeutycznÄ….
www.ppn.viamedica.pl
18
Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
Jarosław Sławek, Andrzej Friedman, Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
zasadach EBM, należy pamiętać, że inne, niewy- badania potwierdzające jej wysoką skuteczność
mienione wyżej leki, po prostu nie zawsze prze- w leczeniu pęcherza neurogennego [59].
chodziły odpowiednie badania (absence of proof is W leczeniu dystonii uogólnionych pojawiające
not proof of absence). Dotyczy to szczególnie leków się kolejne prace potwierdzają wysoką skuteczność
starszych, tradycyjnie stosowanych w leczeniu plą- metody obustronnej stymulacji wewnętrznej czę-
sawicy, na przykład haloperidolu, z zastosowaniem ści gałek bladych prądem o wysokiej częstotliwo-
którego nigdy nie przeprowadzono badania na po- ści (GPi DBS). Ostatnie prace donoszą o skutecz-
ziomie I (Level-I trial wg EBM) [55]. ności metody nie tylko w postaciach genetycznie
uwarunkowanych, ale także w dystoniach objawo-
Dystonie wych [60, 61].
W diagnostyce dystonii nie zanotowano w ostat- PrzeglÄ…d aktualnych danych na ten temat wraz
nim czasie znaczących postępów. Nadal nieznana z doświadczeniami polskich neurochirurgów w tej
pozostaje ich etiopatogeneza. W jej poznaniu, jak dziedzinie opublikowano w jednym z ostatnich nu-
dotąd, nie pomogły odkrywane kolejne postacie
merów  Neurologii i Neurochirurgii Polskiej [62].
genetyczne (obecnie opisano ich już piętnaście:
DYT1-DYT15) [56]. Zespół niespokojnych nóg
W leczeniu dystonii ogniskowych nadal lekiem Zespół niespokojnych nóg jest najczęstszym (na-
z wyboru pozostaje toksyna botulinowa podawana wet do 15% w ogólnej populacji), ale też ciągle sła-
do nadaktywnych mięśni [57]. W ostatnich latach bo rozpoznawanym zaburzeniem ruchowym. Pa-
pojawił się inny, poza Botoxem i Dysportem, ko- togeneza RLS jest słabo poznana. Z uwagi na czę-
mercyjnie dostępny preparat toksyny typu A  ste rodzinne występowanie choroby czynnik gene-
Xeomin  oraz preparat toksyny typu B  Myobloc/ tyczny, doprowadzający do dysfunkcji układu do-
/NeuroBloc. paminergicznego, uważa się za kluczowy, chociaż
Ostatni rok przyniósł natomiast odkrycie mecha- do dzisiaj nie odkryto specyficznych mutacji. Obec-
nizmu wiązania toksyny botulinowej do zakończeń nie testowane są (na podstawie badania rodzin)
presynaptycznych, co może mieć implikacje prak- geny w obrębie chromosomów 12q, 14q i 9p, które
tyczne. Mechanizm działania toksyny botulinowej prawdopodobnie wiążą się z modulacją transmisji
polega na enzymatycznym uszkodzeniu białek kom- dopaminy, kanałami potasowymi, interakcjami
pleksu SNARE w błonie presynaptycznej zakończeń białko białko czy transportem kwasu glutamino-
nerwowych. Toksyna botulinowa typu A, najczęściej wego [63]. Wiadomo też, że istotną funkcję pełni
stosowana w praktyce klinicznej, działa przez uszko- zaburzenie metabolizmu żelaza w obrębie istoty
dzenie białka SNAP-25, odpowiedzialnego za uwol- czarnej [64].
nienie acetylocholiny do szczeliny synaptycznej. Nie W ostatnich latach opublikowano także algorytm
było natomiast do końca jasne, w jaki sposób toksy- postępowania w RLS. Autorzy opracowania podzie-
na wnika do zakończeń nerwowych. Ostatnie bada- lili ten zespół na 3 postacie: intermitującą, co-
nia wskazują na rolę receptora SV2, z którym wiąże dzienną i oporną na leczenie. W leczeniu postaci
siÄ™ czÄ…steczka toksyny. Receptor ten jest jednak do- intermitujÄ…cej zalecajÄ… oni stosowanie najmniej-
stępny tylko w momencie opróżniania się pęche- szych skutecznych dawek lewodopy z inhibitorem
rzyka presynaptycznego do szczeliny synaptycznej, obwodowej dekarboksylazy (62,5 125 mg  godzi-
ponieważ jest zlokalizowany właśnie na jego wew- nę przed snem lub w momencie pierwszych obja-
nętrznej powierzchni. Receptor ten wiąże się naj- wów). Lekiem drugiego rzutu są tu agoniści recep-
pewniej z regulacją napływu jonów wapnia, ale do- torów dopaminowych.
kładny mechanizm jego działania nie jest znany. W postaci codziennej za lek pierwszego wyboru
Praktyczny wniosek z tych badań jest ważny, po- uważa się właśnie agonistów (mniejsze ryzyko po-
nieważ wiadomo obecnie, że toksyna wiąże się le- wikłań w postaci zespołu augmentacji i tzw. zja-
piej z aktywnym zakończeniem nerwowym. Stymu- wiska odbicia). Szczególnie zalecane są 2 prepara-
lacja elektryczna mięśnia bądz
nerwu, wzmożona ty najlepiej przebadane w RLS: pramipeksol (daw-
aktywność ruchowa mogą zatem powodować lepszą ki skuteczne 0,5 lub mniej, niekiedy konieczne
skuteczność wiązania i co za tym idzie  działania zwiększenie do 2 mg/d.) oraz ropinirol (dawki sku-
toksyny botulinowej [58]. teczne 2 mg/d. lub mniej, niekiedy do 4 mg/d. lub
W ostatnich latach pojawiło się także wiele no- więcej). Agoniści wymagają miareczkowania daw-
wych zastosowań toksyny botulinowej. Do prak- ki; podaje się je około 2 godzin przed spodziewa-
tycznie ważnych dla neurologa należy zaliczyć nym początkiem objawów. Zjawiska augmentacji
www.ppn.viamedica.pl
19
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny, 2007, tom 3, nr 1
i odbicia pojawiają się rzadziej i po dłuższym okre- Podsumowanie
Mimo wielu osiągnięć ostatnich lat nadal kluczo-
sie leczenia. W razie braku efektów, nietolerancji
i przeciwwskazań alternatywą mogą być gabapen- wym w leczenia przyczynowym pozostaje problem
tyna (1300 1800 mg/d., niekiedy skuteczne mniej- niejasnej patogenezy chorób neurodegeneracyjnych
i brak prostych oraz łatwo dostępnych wskaz
ników
sze dawki) lub słabe opioidy (np. tramadol).
Zespół niespokojnych nóg oporny na leczenie wczesnego okresu tych chorób. Wydaje się, że roz-
jest definiowany jako postać codzienna, w której wiązanie zagadki jest dziś znacznie bliższe niż 10
agonista dopaminy słabo działa od początku, jego  15 lat temu, ale jednocześnie droga do potencjal-
działanie stopniowo wygasa, pojawia się augmen- nych interwencji terapeutycznych wydaje się dość
tacja lub działania niepożądane. W takiej sytuacji długa. Ograniczeniem wielu metod już teraz jest
wysoki koszt procedur (np. terapia genowa) lub nie-
zaleca się stosowanie innych leków: gabapentyny,
innego agonisty, dodanie gabapentyny, benzodia- przewidziane działania niepożądane (jak po przesz-
zepiny lub opioidu. Należy jednak pamiętać o po- czepach płodowej istoty czarnej). Należy jednak
stwierdzić, że dostępne metody leczenia objawowe-
tencjalnych działań niepożądanych: uzależnieniu,
tolerancji, zaparciach, splątaniu (szczególnie u osób go w istotny sposób poprawiają jakość życia cho-
starszych) [65]. rych i wydłużają tym samym czas ich przeżycia.
17. Nilsson D., Nyholm D., Aquilonius S.-M. Duodenal levodopa infusion in
PI ÅšMI ENNI CTWO
Parkinson s disease-long term experience. Acta. Neurol. Scand. 2001; 104:
343 348.
1. Hughes A.J., Daniel S.E., Kilford L., Lees A.J. Accuracy of clinical diagnosis
of idiopathic Parkinson s disease: a clinico-pathological study of 100 ca- 18. Koller W., Lees A., Doder M., Hely M. Tolcapone/pergolide study group.
Randomized trial of tolcapone versus pergolide as add-on to levodopa
ses. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1992; 55 (3): 181 184.
therapy in Parkinson s disease patients with motor fluctuations. Mov.
2. Asohmiya M., Tanaka M., Aihara Y., Okamoto K. Structural changes in the
Disord. 2001; 16: 858 866.
midbrain with aging and Parkinson s disease: an MRI study. Neurology of
19. Goetz C.G., Poewe W., Rascol O., Sampaio C. Evidence-based medical
Aging 2004; 25: 449 453.
review update: pharmacological and surgicla treatments of Parkinson s
3. Raff U., Hutchinson M., Rojas G.M., Huete I. Inversion recovery MRI in
Idiopathic Parkinson s disease is a very sensitive tool to assess neurode- disease: 2001 2004. Mov. Disord. 2005; 20 (5): 523 539.
20. Assal F., Spahr L., Hedengue A., Rubbia-Brandt L., Burkhardt P.R. Tolca-
generation in the substantia nigra. Acad. Radiol. 2006; 13: 721 727.
4. Zecca L., Berg D., Alzberger P. i wsp. In vivo detection of iron and neuro- pone and fulminant hepatitis. Lancet 1998; 352: 958.
21. Kim Y.I., Chung E.J., Park S.W., Lee W.Y. Valvular heart disease in Parkin-
melanin by transcranial sonography: a new approach for early detection of
son s disease treated with ergot derivative dopamine agonists. Mov.
substantia nigra damage. Mov. Disord. 2005; 20 (10): 1278 1285.
Disord. 2006; 21 (8): 1261 1264.
5. Berg D., Merz B., Reiners K., Naumann M., Becker G. Five-year follow-up
22. Horstink M., Tolosa E., Bonuccelli U. i wsp.; European Federation of Neu-
study of hyperechogenicity of the substantia nigra in Parkinson s disease.
rological Societies; Movement Disorder Society-European Section. Review
Mov. Disord. 2005; 20 (3): 383 385.
6. Schwietzer K.J., Hilker R., Walter U., Burghaus L., Berg D. Substantia ni- of the therapeutic management of Parkinson s disease. Report of a joint
gra hyperechogenicity as a marker of predisposition and slower progres- task force of the European Federation of Neurological Societies (EFNS)
and the Movement Disorder Society-European Section (MDS-ES). Part II:
sion in Parkinson s disease. Mov. Disord. 2006; 21 (1): 94 98.
late (complicated) Parkinson s disease. Eur. J. Neurol. 2006; 13 (11):
7. Walter U., Klein C., Hilker R., Benecke R., Pramstaller P.P., Dressler D.
1186 1202.
Brain parenchyma sonography detects preclinical parkinsonism. Mov.
23. Horstink M., Tolosa E., Bonuccelli U. i wsp.; European Federation of Neu-
Disord. 2004; 19 (12): 1145 1149.
8. Benamer H.T.S., Pattersoon J., Grosset D. Accurate differentiation of par- rological Societies; Movement Disorder Society-European Section. Review
of the therapeutic management of Parkinson s disease. Report of a joint
kinsonism and essential tremor using visual assessment of [123I]  FP-CIT
task force of the European Federation of Neurological Societies (EFNS)
SPECT imaging: the [123I]  FP-CIT study group. Mov. Disord. 2000; 3:
and the Movement Disorder Society-European Section (MDS-ES). Part I:
503 551.
9. Pirker W., Assenbaum S., Bensits G. i wsp. [123I] beta-CIT SPECT in Mul- Early (uncomplicated) Parkinson s disease. Eur. J. Neurol. 2006; 13 (11):
1170 1185.
tiple System Atrophy, progressive supranuclear palsy and corticobasal
24. Parkinson Study Group. A controlled trial of rotigotine monotherapy in ear-
degeneration. Mov. Disord. 2000; 6: 1158 1167.
ly Parkinson s disease. Arch. Neurol. 2003; 60: 1712 1728.
10. Żach M., Friedman A., Sławek J., Derejko M. Quality of life in Polish patients
25. Metman L.V., Gillespie M., Farmer C., Bibbiani F., Konitsiosis S., Morris M.
with long lasting Parkinson s disease. Mov. Disord. 2004; 6: 667 672.
11. SÅ‚awek J., Derejko M., Lass P. Factors affecting the quality of life of pa- i wsp. Continuous transdermal dopaminergic stimulation in advanced Par-
kinson s disease. Clin. Neuropharmacol. 2001; 24: 163 169.
tients with idiopathic Parkinson s disease  a cross-sectional study in an
26. Voon V., Hassan K., Zurowski M. i wsp. Prospective prevalence of patho-
outpatient clinic attendees. Parkinsonism Rel. Disord. 2005; 11: 465 468.
logic gambling and medication association in Parkinson disease. Neurolo-
12. Chaudhuri K.R., Martinez-Martin P., Schapira A.H. i wsp. International
Multicenter Pilot Study of the First Comprehensive Self-Completed Non- gy 2006; 66: 1750 1752.
27. Parkinson s Study Group. Effects of tocopherol and deprenyl on the pro-
-motor Symptoms Questionnaire for Parkinson s Disease: The NMSQuest
gression of disability in early Parkinson s disease. N. Engl. J. Med. 1993;
Study. Mov. Disord. 2006; 21 (7): 916 923.
328: 176.
13. Wenning G.K., Tison F., Seppi K., Sampaio C. Development and validation
28. Shellenberger M.K., Clarke A., Donoghue S. Zydis selegiline reduces  off
of the Unified Multiple System Atrophy Rating Scale (UMSARS). Mov.
time and improves symptoms in patients with Parkinson s disease. Mov.
Disord. 2004; 19 (12): 1391 1410.
Disord. 2000; 15 (supl. 3): 116.
14. Braak H., Rub U., Gai W.P., del Tredici K. Idiopathic Parkinson s disease:
possible routes by which vulnerable neuronal types may be subject to neu- 29. Parkinson Study Group. A randomized placebo controlled trial of rasagili-
ne in levodopa-treated patients with Parkinson s disease and motor fluc-
roinvasionby unknown pathogen. J. Neural. Transm. 2003; 110: 517 536.
tuations. The PRESTO Study. Arch. Neurol. 2005; 62: 241 248.
15. Fahn S.; the Parkinson Study Group. Levodopa and the progression of
30. Rascol O., Brooks D.J., Melamed E. i wsp. for the LARGO Study group.
Parkinson s disease. N. Engl. J. Med. 2004; 351 (24): 2498 508.
Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson s disease
16. Metman L.V., Del Dotto P., van den Munckhof P., Fang J., Mouradian M.M.,
Chase T.N. Amantadine as treatment for dyskinesias and motor fluctu- and motor fluctuations: a randomized, double blind, parallel-group trial.
Lancet 2005; 365: 947 954.
ations in Parkinson s disease. Neurology 1998; 50: 1323 1326.
www.ppn.viamedica.pl
20
Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
Jarosław Sławek, Andrzej Friedman, Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
Choroby układu pozapiramidowego  postępy w diagnostyce i leczeniu
31. Hauser R.A., Hubble J.P., Truong D.D. The istradefylline US-001 Study thelial cells attached to microcarriers in six advanced Parkinson s
Group. Randomized trial of the adenosine A2A receptro antagonist istra- disease patients: two year follow up. Neurology 2003; 60 (supl. 1):
defylline in advanced PD. Nurology 2003; 61: 297 303. A164 A165.
32. Olanow C.W., Goetz C., Mueller T., Nutt J., Rascol O., Russ H. A prospec- 49. Kaplitt M.G., Leone P., Samulski R.J. i wsp. Long-term gene expression
tive, 6 month multicenter, open label dose-rising study of the eefect of and phenotypic correctionusing adeno-associated virus vectors in the
Sarizotan on dyskinesia in Parkinson s disease. Mov. Disord. 2002; 17 mammalian brain. Nat. Genet. 1994; 8: 148 154.
(supl. 5): S326. 50. Bankiewicz K.S., Forsayeth J., Eberling J.L. i wsp. Long-term improve-
33. Konitsiosis S., Blanchet P.J., Verhagen L., Lamers E., Chase T.N. AMPA ment in MPTP-lesioned primates after gene therapy with AAV-hAADC. Mol.
receptor blockade improves levodopa-induced dyskinesia in MPTP mon- Ther. 2006; 14 (4): 564 570.
keys. Neurology 2000; 54: 1589 1595. 51. Luo J., Kaplitt M.G., Fitzsimons H.L. i wsp. Subthalamic GAD gene the-
34. Hauser R.A., Lyons K.E. Future therapies for Parkinson s disease. Neurol. rapy in a Parkinson s disease rat model. Science 2002; 298: 425 429.
Clin. 2004; 22: S149 S166. 52. Verbessem P., Lemiere J., Eijnde B.O. i wsp. Creatine supplementation in
35. Uitti R.J., Rajput A.H., Ahlskog J.E. i wsp. Amantadine treatment is an Huntington s disease: a placebo-controlled pilot trial. Neurology 2003; 61
independent predictor of improved survival in Parkinson s disease. Neuro- (7): 925 930.
logy 1996; 46 (6): 1551 1556. 53. Sadri-Vakili G., Cha J.H. Histone deacetylase inhibitors: a novel therapeu-
36. Gill S.S., Patel N.K., Hotton G.R. i wsp. Direct brain infusion of glial cell- tic approach to Huntington s disease (complex mechanism of neuronal
-line-derived neurotrophic factor in Parkinson s disease. Nature Med. 2003; death). Curr. Alzheimer Res. 2006; 3 (4): 403 408.
9: 589 595. 54. Skogen M., Roth J., Yerkes S., Parekh-Olmedo H., Kmiec E. Short G-rich
37. Tiraboschi P., Hansen L.A., Alford B.A., Sabbagh M.N. Cholinergic dys- oligonucleotides as a potential therapeutic for Huntington s disease. BMC
function in diseases with Lewy bodies. Neurology 2000; 54: 407 411. Neurosci. 2006; 2 (7): 65.
38. Sobów T. Zaburzenia poznawcze w chorobie Parkinsona: postępowanie. 55. Bonelli R.M., Wenning G.K. Pharmacological management of Huntington s
W: Sobów T., Sławek J. (red.). Zaburzenia poznawcze i psychiczne disease: an evidence-based review. Curr. Pharm. Des. 2006; 12 (21):
w chorobie Parkinsona i innych zespołach parkinsonowskich. Continuo, 2701 2720.
Wrocław 2006: 75 85. 56. Bressman S.B., Tagliati M., Klein C. Genetics of dystonia. W: Brin M.F.,
39. Emre M., Aarsland D., Albanese A. i wsp. Rivastigmine for dementia associa- Comella C.L., Jankovic J. (red.). Dystonia: etiology, clinical features, and
ted with Parkinson s disease. N. Engl. J. Med. 2004; 351 (24): 2509 2518. treatment. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004: 11 22.
40. Lang A.E., Widner H. Deep brain stimulation for Parkinson s disease: pa- 57. Jankovic J. Treatment of cervical dystonia. W: Brin M.F., Comella C.L.,
tient selection and evaluation. Mov. Disord. 2002; 17 (supl. 3): S94 S101. Jankovic J. (red.). Dystonia: etiology, clinical features, and treatment. Lip-
41. Krack P., Batir A., Van Blercom N., Chabardes S. i wsp. Five year follow up pincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004: 159 166.
of bilateral stimulation of the subthalamic nucleus in advanced Parkin- 58. Jahn R. A neuronal receptor for botulinum toxin. Science 2006; 28, 312
son s disease. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1925 1934. (5773): 540 541.
42. Pollak P., Fraix V., Krack P., Moro E., Mendes A., Chabardes S., Koudsie A., 59. Schurch B., de Seze M., Denys P. i wsp. Botulinum toxin type a is a safe
Benabid A-L. Treatment results: Parkinson s disease. Mov. Disord. 2002; and effective treatment for neurogenic urinary incontinence: results of
17 (supl. 3): S75 S83. a single treatment, randomized, placebo controlled 6-month study. J. Urol.
43. Defer G.L., Widner H., Goetz C., Brooks D., Fahn S., Freeman T., Watts R. 2005; 174 (1): 196 200.
Core assessment program for surgical interventional therapies in Parkin- 60. Eltahawy H.A., Saint-Cyr J., Giladi N., Lang A.E., Lonzano A.M. Primary
son s disease (CAPSIT-PD). Mov. Disord. 1999; 14: 572 584. dystonia is more responsive than secondary dystonia to pallidal interven-
44. ZÄ…bek M., SÅ‚awek J., Harat M., Koszewski W., Opala G., Friedman A. Sty- tions: outcome after pallidotomy or pallidal deep brain stimulation. Neuro-
mulacja mózgu i rdzenia kręgowego w leczeniu zaburzeń ruchowych oraz surgery 2004; 54 (3): 613 619.
zespołów bólowych  podstawy teoretyczne i zalecenia praktyczne. Neu- 61. Coubes P., Roubertie A., Vayssieres N. i wsp. Treatment of DYT-1 genera-
rol. Neurochir. Pol. 2006; 40, 1: 1 9. lised dystonia stimulation of the internal globus pallidus. Lancet 2000;
45. Freed C.R., Greene P.E., Breeze R.E. i wsp. Transplantation of embryonic 335: 2220 2221.
dopmaine neurons for severe Parkinson s disease. N. Engl. J. Med. 2001; 62. Sobstyl M., Ząbek M. Głęboka stymulacja mózgu w leczeniu dystonii. Neu-
344: 710 719. rol. Neurochir. Pol. 2006; 40, 5: 413 421.
46. Olanow C.W., Goetz C.G., Kordower J.H. i wsp. A double-blind controlled 63. Mata I.F., Bodkin C.L., Adler C.H. i wsp. Genetics of restless legs syndro-
trial of bilateral fetal nigral transplantation in Parkinson s disease. Ann. me. Parkinsonism Rel. Disord. 2006; 12: 1 7.
Neurol. 2003; 54: 403 414. 64. Connor J.R., Wang X.S., Patton S.M. i wsp. Decreased transferrin recep-
47. Kim J.H., Auerbach J.M., Rodriguez-Gomez J.A. i wsp. Dopamine neu- tor expression by neuromelanin cells in restless legs syndrome. Neurolo-
rons derived from embryonic stem cells function in an animal model of gy 2004; 11, 62 (9): 1563 1567.
Parkinson s disease. Nature 2002; 418: 50 56. 65. Silber M.H., Ehrenberg B.L., Allen R.P. i wsp. An algorithm for the ma-
48. Watts R.L., Raiser C.D., Stover N.P., Cornfeldt M.L., Schwiekert M.L., nagement of restless legs syndrome. Mayo Clin. Proc. 2004; 79 (7):
Allen R.C. Stereotaxic intrastriatal implantation of retinal pigment epi- 916 922.
www.ppn.viamedica.pl
21