Farmakodynamika leków Farmakodynamika zajmuje się mechanizmami działania leków oraz ich wpływem na organizm Leczenie przyczynowe eliminuje przyczynę choroby i prowadzi do powrotu do stanu fizjologicznego Leki etioterapeutyczne: antybiotyki, leki przeciwnowotworowe, terapia genowa Leczenie objawowe łagodzi objawy, przynosi poprawę ale nie eliminuje przyczyny Leki objawowe (symptomatyczne): leki przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwgorączkowe Działanie miejscowe leków ograniczony zasięg działania (skóra, błony śluzowe) nie wchłaniają się, Leki działające miejscowo: w postaci maści, żeli, kremów, zasypek itp Farmakosologia - nauka zajmująca się objawami niepożądanymi działania leków. Działanie niepożądane (ADR adverse drug reaction) - każda szkodliwa i niezamierzona reakcja organizmu występująca po zastosowaniu leku w dawkach przeciętnie stosowanych zgodnie ze wskazaniami i z intencją pomocy choremu. Efekt uboczny/ zdarzenie niepożądane (AE adverse event) - każda niepożądana reakcja, występująca u pacjenta lub osoby biorącej udział w badaniu klinicznym, niezależnie od tego czy jest uznana za związaną z danym lekiem, czy też nie. Działanie toksyczne - powstaje w wyniku przedawkowania leku (przekroczenie maksymalnej dawki leczniczej). Czynniki warunkujące wystąpienie powikłań polekowych Cechy leku: " właściwości fizykochemiczne, " farmakokinetyczne, " farmakodynamiczne, " postać leku, " stosowana dawka, " częstotliwość oraz droga podawania " interakcje z innymi lekami Cechy osobnicze chorego: fizjologiczne: " wiek, 1 " płeć, " masa ciała, " uwarunkowania genetyczne, ciąża, " wysiłek fizyczny, " sposób odżywiania patologiczne: " uczulenie na leki, " stosowanie używek: alkohol, tytoń, " szkodliwy wpływ środowiska Typy niekorzystnych reakcji na leki Reakcje typu A - reakcje zależne od właściwości farmakologicznych leku oraz dawki, przewidywalne, odwracalne, ustępują już po obniżeniu dawki, 70-80% działań niepożądanych. Przykłady: kaszel po zastosowaniu inhibitorów konwertazy angiotensyny. Reakcje typu B - reakcje niezależne od dawki i mechanizmu działania leku, nieprzewidywalne, często o podłożu immunologicznym, o ciężkim przebiegu, zagrażające życiu, stanowią 20-25% działań niepożądanych. Przykłady: uczulenia, idiosynkrazja, nietolerancja np. uszkodzenia szpiku kostnego po zastosowaniu chloramfenikolu. Reakcje typu C - reakcje występujące często przy podawaniu określonego leku, ale nie można jednoznacznie powiązać ich z tym lekiem. Przykłady: zakrzepica u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne. Reakcje typu D - reakcje pojawiające się z opóznieniem. Przykłady: działanie teratogenne talidomidu, uszkodzenie serca po antracyklinach . Reakcje typu E - reakcje występujące po nagłym odstawieniu leku, powodujące zaostrzenie objawów choroby ponad poziom na którym te objawy byłyby, gdyby leku w ogóle nie zastosowano. Przykłady: zwiększenie poziomu gastryny prowadzące do wyrzutu HCl w żołądku po odstawieniu antagonistów receptorów H2 w żołądku. " Idiosynkrazja, Reakcja idiosynkretyczna - stan ostrego zatrucia występujący po podaniu dawki leczniczej lub mniejszej w przypadku zwiększonej wrażliwości organizmu. Różni się od reakcji antygen-przeciwciało, 2 " Zaburzenia metabolizmu, " Lekozależność (drug dependence) Rodzaj substancji / Zależność psychiczna / Zależność fizyczna / Przyzwyczajenie Morfina / +++ / +++ / ++ Barbiturany, alkohol / ++ / ++ / + Kokaina / +++ / (+) / - Amfetamina / ++ / - / + Meskalina, LSD / ++ / - / + Haszysz, marihuana / ++ / - / (+) Reakcje alergiczne i anafilaktyczne Typy reakcji alergicznych Typ I - reakcja anafilaktyczna za pośrednictwem przeciwciał IgE (komórki tuczne, granulocyty zasadochłonne): - wstrząs anafilaktyczny, - pokrzywka, - obrzęk Quinckego. Typ II - reakcja cytotoksyczna za pośrednictwem przeciwciał IgG i IgM - opsonizacja oraz aktywacja systemów dopełniacza, " anemia hemolityczna, " trombocytopenia, " agranulocytoza, " myasthenia gravis, Występuje po podaniu: " metyldopy, " penicyliny, " sulfonamidów, t " iouracylu " chininy 3 Typ III - reakcja wyzwalana przez kompleksy odpornościowe: Przykłady: - płuca farmera i hodowców ptaków, - choroba posurowicza (wstrzyknięcie obcogatunkowej surowicy) - kłębuszkowe zapalenie nerek, - autoimmunologiczne zapalenie wątroby (penicyliny, penicylamina) - wykwity umiejscowione (barbiturany, sulfonamidy) - zespół Lyella - epidermolysis acuta toxica (fenylobutazon, barbiturany, - sulfonamidy) - zespół Stevensa-Johnsona (sulfonamidy) - zespół lupus erythematodes (hydralazyna, pochodne hydantoiny, prokainamid, izoniazyd) Typ IV - reakcja zapalna za pośrednictwem limfocytów T - "nadwrażliwość komórkowa":a) reakcja cytotoksyczna, komórkowa: odrzu-cenie przeszczepu, cukrzyca typu Ib) komórkowe reakcje alergiczne typu opóznionego: reakcje skórne pózne typu tuberkulinowego (po podaniu antygenów przeciw białkom gruzełka), wyprysk kon-taktowy (po wielokrotnym kontakcie ze związkami chromu, niklu i niektórymi barwnikami). Nadwrażliwość na światło Fotodermatozy - charakter uczuleniowy lub toksyczny. Jest to reakcja organizmu wynikająca z działania światła Niektóre leki bądz ich metabolity pod wpływem światła mogą stać się silnymi alergenami głównie sulfonamidy i pochodne fenotiazyny. Działanie rakotwórcze Działanie karcynogenne może wystąpić dopiero po dłuższym okresie utajenia. Leki rakotwórcze: niektóre środki cieniujące, leki stosowane w nadczynności tarczycy, cytostatyki, uretany, sulfonamidy, izoniazyd, estrogeny i gryzeofulwina. - karcynogeny genotoksyczne (mutageny) - działają bezpośrednio na DNA, pobudzają transformację nowotworową przez zmiany w protoonkogenach lub genach supresorowych. - karcynogeny epigenetyczne - nie powodują uszkodzeń genetycznych lecz zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia nowotworu Niepożądane działania leków w okresie ciąży 4 Działanie embriotoksyczne, embriopatie w okresie organogenezy zarodka (okres embrionalny - do 60 dnia ciąży), prowadzi do powstania ciężkich uszkodzeń oraz jego obumarcia płodu Leki: cytostatyki, talidomid. Inne czynniki: niedobór kwasu foliowego, Działanie teratogenne, fetopatie w okresie rozwoju płodu (okres płodowy - od 60 dnia ciąży do porodu), prowadzi do uszkodzenia i powstania ciężkich wrodzonych wad rozwojowych. Leki teratogenne: cytostatyki, leki przeciwpadaczkowe, retinoidy, alkohol , antybiotyki, sulfonamidy, talidomid Zwiększone ryzyko poronienia - występuje po zastosowaniu prostaglandyn, alkaloidów sporyszu i środków wywołujących znieczulenie ogólne Podział leków ze względu na działanie teratogenne A badania u kobiet ciężarnych nie wykazały szkodliwego działania na płód B badania na zwierzętach nie wykazały ryzyka dla płodu, lecz nie zostały potwierdzone u kobiet ciężarnych 5 C badania na zwierzętach nie wykazały działania niepożądanego na płód, jednakże nie ma kontrolowanych badań u ciężarnych; leki tej grupy można zatem stosować w tych przypadkach, gdy korzyść wynikająca z ich podania matce przewyższa ryzyko działania niepożądanego u płodu D istnieje udokumentowane ryzyko dla płodu; leki tej grupy można stosować u ciężarnych jedynie w sytuacji, gdy leki kategorii A, B i C nie mogą być zastosowane lub okazały się nieskuteczne X leki bezwzględnie przeciwwskazane u kobiet ciężarnych istnieje udokumentowane działanie szkodliwe na płód, a ryzyko stosowania u ciężarnych przewyższa wszelkie Stosowanie leków u dzieci Specyfika medycyny wieku rozwojowego, odróżniającą dzieci od dorosłych wyraża się: " odrębnością procesów metabolicznych, " dużymi różnicami w metabolizmie leków związanymi z fazą rozwoju, " odmienny sposób reagowania ustroju na rodzaj lub dawkę podawanego leku na poszczególnych etapach ontogenezy, " ciągła zmiana warunków działania leku, wynikająca ze specyficznych cech rozwijającego się organizmu, m.in. biotransformacja leku, zdolność wiązania z białkami oraz droga i szybkość wydalania z organizmu. Odrębności organizmu dziecka " różnice anatomiczne: wielkość narządów, występowanie wad wrodzonych " różnice fizjologiczne: wydolność metaboliczna układów enzymatycznych, inna gospodarka H2O, różne reakcje na leki " różnice psychologiczne " zmniejszone wydalanie leków przez nerki " większa przepuszczalność bariery krew-mózg Różnice w dystrybucji leków w organizmie dziecka: " mniejsza zdolność wiązania z białkami surowicy " mniejsza ilość albumin " różnica w przepuszczalności błon biologicznych " większa kumulacja leków w centralnym układzie nerwowym ( większa przepuszczalność bariery krew-mózg) Ogólne zasady stosowania leków u dzieci: " nie wolno podawać dziecku dawki leku przewidzianej dla osoby dorosłej 6 " nie należy zakładać, że dawka dla dziecka jest proporcjonalnie mniejsza od dawki dla dorosłego " w składzie leku dla dziecka nie powinien znajdować się alkohol " niemowlętom i małym dzieciom nie należy podawać żadnych leków bez konsultacji z lekarzem " pamiętać należy, że małe dzieci mają trudności w połykaniu tabletek i nie chcą przyjmować leków o nieprzyjemnym smaku " nie należy okłamywać dziecka ze lek jest smaczny , a zastrzyk nie boli . Przy ustalaniu dawki leku dla dziecka należy brać pod uwagę: " wiek dziecka " masę ciała " powierzchnię ciała Dawkowanie leków u dzieci " dzieci starsze-dawka ustalana wg wieku " dzieci młodsze- dawka obliczana wg masy ciała " obliczając dawki według masy ciała należy zwrócić uwagę, aby nie przekroczyć przeciętnej wielkości dawki dorosłego, zwłaszcza u dzieci starszych z otyłością. Drogi podania leków u dzieci: " doustna: wolniejsze wchłanianie, niedojrzałe mechanizmy transportu " domięśniowa: wolniejsze wchłanianie, mniejsza masa mięśniowa, słabsze ukrwienie " dożylna: dostęp często trudny technicznie " wziewnie: szybsze wchłanianie, szybszy efekt Drogi podania leku - droga doustna " jest najłatwiejsza " syropy i zawiesiny ułatwiają dawkowanie i przyjmowanie preparatu. " ważne znaczenie u dzieci ma smak zawiesiny. " trudności w połykaniu drażetek kapsułek (nie rozkruszać ani wysypywać zawartości, gdyż otoczki służą do osłony substancji czynnej przed inaktywującym działaniem soku żołądkowego. " rozkruszanie tabletek nie powlekanych nie powoduje inaktywacji leku. Przy wyborze antybiotyku u dzieci należy kierować się: " znajomością farmakokinetyki i farmakodynamiki przepisywanego leku. 7 " dostępnością biologiczną antybiotyku " aktywnością przeciwbakteryjną " tolerancją " wiekiem dziecka (szczególnie ważne w okresie noworodkowym) Przy wyborze antybiotyku u dzieci należy kierować się: " znajomością farmakokinetyki i farmakodynamiki przepisywanego leku. " dostępnością biologiczną antybiotyku " aktywnością przeciwbakteryjną " tolerancją " wiekiem dziecka (szczególnie ważne w okresie noworodkowym) 8