ISSN 1734 5251
Heterogenność genetyczna
dystrofii obręczowo-kończynowych
i niejednorodność kliniczna
dystrofii twarzowo-Å‚opatkowo-
-ramieniowej
Małgorzata Dorobek1, Elżbieta Szmidt-Sałkowska2
1
Klinika Neurologii, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie
2
Klinika Neurologii Akademii Medycznej w Warszawie
STRESZCZENI E
Dystrofie obręczowo-kończynowe (LGMD, limb-girdle muscular dys- Poradnictwo genetyczne znacznie komplikuje fakt dość częstego
trophies) stanowią niejednorodną klinicznie i genetycznie grupę występowania mozaikowatości somatycznej względem delecji 4q35
schorzeń mięśni dziedziczoną głównie autosomalnie recesywnie. w FSHD.
Schorzenia te wynikają z mutacji w kilkunastu różnych genach ko- Słowa kluczowe: dystrofia obręczowo-kończynowa, dystrofia
dujących białka strukturalne i enzymatyczne, mających istotne zna- twarzowo-łopatkowo-ramieniowa, mozaikowatość somatyczna
czenie w funkcjonowaniu miocytów. Obraz kliniczny charakteryzuje
się zanikiem i osłabieniem mięśni obręczy biodrowej i barkowej;
Dystrofie obręczowo-kończynowe
w niektórych postaciach LGMD współistnieje kardiomiopatia. Dla
Dystrofie obręczowo-kończynowe (LGMD, limb-
poszczególnych wariantów dystrofii charakterystyczne są pewne
-girdle muscular dystrophies) to niejednorodna kli-
odrębne cechy kliniczne.
Dystrofia twarzowo-łopatkowo-ramieniowa (FSHD, facioscapulohu- nicznie i genetycznie grupa schorzeń mięśni [1, 2].
meral muscular dystrophy) jest dziedziczona autosomalnie domi- W ostatniej dekadzie zidentyfikowano kilkanaście
nująco i jest spowodowana delecją na chromosomie 4 (4q35); gen wariantów LGMD, z których każdy wynika z mu-
nie został do tej pory zidentyfikowany. Obraz kliniczny FSHD cha- tacji innego genu (tab. 1 i 2).
rakteryzuje się bardzo dużą zmiennością, objawy są zwykle asyme- Większość przypadków dziedziczy się autoso-
tryczne i pojawiają się w większości przypadków przed 20. rokiem
malnie recesywnie, a jedynie część (5 10%)  au-
życia. Dystrofia twarzowo-łopatkowo-ramieniowa w przypadkach
tosomalnie dominujÄ…co [2].
typowych wyraża się osłabieniem mięśni twarzy i postępującym
osłabieniem mięśni stabilizujących łopatki i zginaczy grzbietowych
Objawy kliniczne
stóp, jakkolwiek częste są postacie nietypowe.
Wszystkie warianty mają cechy wspólne, ale
niektóre objawy mogą być charakterystyczne tylko
dla pewnych z nich. Pierwsze objawy pojawiajÄ… siÄ™
Adres do korespondencji: dr med. Małgorzata Dorobek
przed 20. rokiem życia, niekiedy jednak czas za-
Klinika Neurologii, CSK MSWiA
chorowania przypada na znacznie póz
niejszy wiek.
ul. Wołoska 137, 02 507 Warszawa
e-mail: [e-mail]
Początkowo występuje symetryczne osłabienie
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny 2006, tom 2, 3, 125 133
i zanik mięśni dosiebnych kończyn; wcześnie docho-
Wydawca: Wydawnictwo Via Medica
Copyright © 2006 Via Medica dzi do zniesienia odruchów kolanowych. Przerost
www.ppn.viamedica.pl
125
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny, 2006, tom 2, nr 3
Tabela 1. LGMD dziedziczona autosomalnie recesywnie
Gen Chromosom Symbol i produkt genu Fenotypy
LGMD2A 15q15.1 CANP3-kalpaina 3 Izolowany wzrost stężenia CK
w surowicy
LGMD2B 2p13 DYSF-dysferlina Miopatia Miyoshi
LGMD2C 13q12 SGCG-Å‚ sarkoglikan
LGMD2D 17q12 SGCA-Ä… sarkoglikan
LGMD2E 4q12 SGCB-² sarkoglikan
LGMD2F 5q33 SGCD-´ sarkoglikan CMD1L
LGMD2G 17q11 Teletonina CMD1N
LGMD2H 9q31 TRIM32
LGMD2I 19q13.3 Białko FKRP MDC1C
LGMDJ 2q31 TNT TMD
CM1G
HCM
LGMD2K 9q34 POMT1 Zespół Walkera-Warburga
CK (creatine kinase)  kinaza kreatynowa; CMD1L (dilated cardiomyopathy, type 1L)  kardiomiopatia rozstrzeniowa typu 1L; CMD1N (dilated cardiomyopa-
thy, type 1N)  kardiomiopatia rozstrzeniowa typu 1N; TRIM32  tripartite-motif containing gene 32; MDC1C (congenital muscular dystrophy with muscle
hypertrophy, type 1C)  dystrofia wrodzona z przerostem mięśni typu 1C; TNT (titin)  titina; TMD (tibial muscular dystrophy)  dystrofia mięśniowa piszcze-
lowa; CM1G (dilated cardiomyopathy, type 1G)  kardiomiopatia rozstrzeniowa typu 1G; HCM (hypertrophic cardiomyopathy)  kardiomiopatia przerostowa;
POMT1 (protein O-mannosyltransferase 1)  białkowa O-mannozylotransferaza 1
Tabela 2. Dystrofie obręczowo-kończynowe dziedziczone autosomalnie dominująco
Gen Chromosom Symbol i produkt genu Fenotypy
LGMD1A 5q22 MYOT-miotilina
LGMD1B 1q11 LMNA-lamina A/C ADEDMD
AREDMD
LGMD1C 3p25 CAV3-kaweolina 3 RMD
Izolowany wzrost
stężenia CK w surowicy
Miopatia dystalna
HCM
LGMD1D 6q23 ?
LGMD1E 7q ?
LGMD1F 7q ?
LGMD1G 4p21 ?
CK (creatine kinase)  kinaza kreatynowa; ADEDMD (autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy)  typ dystrofii Emery-Dreifusa dziedziczÄ…cy siÄ™
autosomalnie dominujÄ…co; AREDMD (autosomal recessive Emery-Dreifuss muscular dystrophy)  typ dystrofii Emery-Dreifusa dziedziczÄ…cy siÄ™ autosomalnie re-
cesywnie; RMD (rippling muscle disease)  miopatia z falowaniem mięśni; HCM (hypertrophic cardiomyopathy)  kardiomiopatia przerostowa
mięśni łydek lub innych mięśni jest rzadszy niż w kurcze w innych stawach i boczne skrzywienie krę-
dystrofinopatiach, natomiast stosunkowo wcześnie gosłupa występują zwykle po unieruchomieniu
pojawia się pogłębienie lordozy lędz
wiowej, odsta- chorego. W części przypadków współistnieje kar-
wanie łopatek i przykurcze ścięgien Achillesa. Przy- diomiopatia rozstrzeniowa lub rzadziej  przeros-
www.ppn.viamedica.pl
126
Małgorzata Dorobek, Elżbieta Szmidt-Sałkowska, Heterogenność genetyczna LGMD i niejednorodnośc kliniczna FSHD
Rycina 1. Schemat budowy białek błony komórkowej komórki mięśniowej, cytoplazmy i jądra, wykazujących nieprawidłowości w róż-
nych dystrofiach mięśniowych; smn (survival motor neuron)  gen warunkujący przeżycie motoneuronów; SPN (sarcospan)  sarko-
span; TRIM32  tripartite-motif containing gene 32; FKRP  fukutin related protein; NOS (nitric oxide synthase)  syntaza tlenku azotu
towa. W LGMD schorzenie może mieć przebieg za- te-motif containing gene 32) i kalpaina 3 [8], zaś w
równo łagodny, jak i szybki i złośliwy. W większo- błonie komórki mięśniowej: kaweolina, sarkogli-
ści wariantów LGMD stwierdza się różnie wyra- kany, dysferlina, a wewnątrzbłonowym białkiem
żoną zmienność wewnątrzrodzinną. zaangażowanym w procesach glikozylacji jest FKRP
(fukutin related protein) (ryc. 1) [9].
Heterogenność molekularna dystrofii
Mutacje w genach kodujących białka o różnej
obręczowo-kończynowych
funkcji i rozmaitej lokalizacji sÄ… przyczynÄ… powsta-
Nowe dane molekularne i kliniczne pozwoliły na
wania podobnych fenotypów. Jest więc możliwe, że
opracowanie aktualnego podziału LGMD (tab. 1 i 2).
białka te są zaangażowane w pewien wspólny koń-
W dystrofiach obręczowo-kończynowych
cowy szlak metaboliczny, którego zakłócenie powo-
w biopsji mięśniowej wykazano brak lub deficyt
duje określoną i podobną ekspresję fenotypową.
pewnych białek lub kompleksów białkowych. Wia-
domo, że białka te pełnią ważne funkcje w komór- Heterogenność kliniczna dystrofii
ce mięśniowej. obręczowo-kończynowych
W LGMD2A deficyt dotyczy proteazy  kalpa- Podłożem różnych fenotypów mogą być muta-
iny 3 [3]. Błonowe białka zaangażowane w przeka- cje w tym samym genie. Na przykład mutacje
zywanie sygnału i pełniące funkcję w procesach w genie laminy A/C powodują kilka różnych zespo-
naprawczych (kaweolina 3, dysferlina) [4, 5], biał- łów klinicznych, z których część nie jest związana
ka strukturalne błony komórki mięśniowej (sarko- z patologią mięśni. Mutacje w genie kaweoliny 3 są
glikany) [2] oraz białka mające znaczenie dla funk- przyczyną co najmniej 4 fenotypów (tab. 2).
cji skurczowej mięśnia (miotilina, teletonina, titi- Przykłady takiej różnorodności fenotypowej mogą
na) [6, 7] mogą wykazywać nieprawidłowości sugerować oddziaływanie innych modyfikujących
w poszczególnych wariantach LGMD. czynników, wpływających na ekspresję mutacji
Komórkowa lokalizacja tych białek jest różna. w niektórych genach odpowiedzialnych za LGMD.
Lamina A/C jest zlokalizowana w błonie jądrowej, W niektórych przypadkach znaczenie ma także
białka sarkomerowe to: miotilina, teletonina i titi- homo- lub heterozygotyczność mutacji. Na przyk-
na. W sarkoplazmie znajduje siÄ™ TRIM32 (triparti- Å‚ad mutacje w obu allelach genu titiny powodujÄ…
www.ppn.viamedica.pl
127
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny, 2006, tom 2, nr 3
fenetyp LGMD2J, to znaczy ciężką autosomalnie trów i zwiększony odsetek potencjałów wielofazo-
recesywną dystrofię obręczowo-kończynową, wych. U chorych z nasilonymi objawami mogą być
a mutacje w jednym allelu tego genu są odpowie- obecne fibrylacje. W póz
niejszym stadium choroby
dzialne za łagodniejszą postać dystrofii, dziedzi- ilość fibrylacji ulega zmniejszeniu, rejestruje się
czoną autosomalnie dominująco, występującą mieszaną czynność bioelektryczną: obok potencja-
u dorosłych. łów małych występują potencjały duże, jako wynik
przebudowy i zwłóknienia mięśnia [10].
Badania laboratoryjne (enzymatyczne, histopatologiczne,
immunocytochemiczne i elektrofizjologiczne)
Badania DNA
Aktywność kinazy kreatynowej (CK, creatine
Mutacje powodujÄ…ce LGMD sÄ… zwykle mutacja-
kinase) jest podwyższona, ale może być również
mi  małymi (tj. punktowymi), na przykład: zmia-
prawidłowa (rzadziej).
ny sensu, małymi insercjami lub delecjami. Z tego
Heterogenność genetyczna LGMD nie znajduje
powodu, a także ze względu na wielkość niektó-
odzwierciedlenia w klasycznym obrazie histopa- rych z tych genów (np. titiny  ponad 300 ekso-
tologicznym mięśnia. W zależności od zaawanso- nów) [6] i ich liczbę (kilkanaście), badania gene-
wania choroby i ciężkości przebiegu stwierdza się
tyczne niepoprzedzone badaniem białek są faktycz-
przewagę pewnych zmian strukturalnych nad in- nie niemożliwe do przeprowadzenia.
nymi. Zwykle występują różnice w średnicy włó-
kien mięśniowych: obok małych, okrągłych, obec- Diagnostyka różnicowa
ne są włókna przerośnięte, z centralnie położonym W różnicowaniu należy wziąć pod uwagę cho-
jądrem. Mogą być obecne włókna ulegające mart- roby, które przebiegają z przeważającym zajęciem
wicy, regeneracji, rozszczepieniu. W niektórych mięśni dosiebnych kończyn. Są to sporadyczne
postaciach LGMD zmiany mogą odbiegać od ty- przypadki dystrofinopatii, objawowe nosicielki
powych, tak zwanych dystroficznych. Na przyk- dystrofinopatii, miopatie strukturalne, metabolicz-
ład w części przypadków LGMD2B stwierdza się ne i zapalne. Należy podkreślić, że przed erą diag-
nacieki komórkowe sugerujące zmiany zapalne, nostyki molekularnej schorzenia te często były
a w LGMD1A obecne są wodniczki. Badania ultra- błędnie klasyfikowane jako dystrofia obręczowo-
strukturalne za pomocą mikroskopu elektronowe- -kończynowa.
go nie wykazujÄ… swoistych zmian typowych dla
dystrofii obręczowo-kończynowej. Ze względu na Leczenie i profilaktyka
heterogenność genetyczną i podobieństwa fenoty- Duże znaczenie ma poradnictwo genetyczne.
powe różnych postaci LGMD szczególne znacze- Diagnostyka prenatalna jest zwykle możliwa we
nie we wstępnej diagnostyce molekularnej mają wszystkich przypadkach, w których znana jest pa-
badania białek błony komórki mięśniowej i niektó- togenna mutacja w badanej rodzinie.
rych białek błony jądrowej, to znaczy produktów Nie ma farmakologicznego leczenia przyczyno-
poszczególnych genów odpowiedzialnych za wego w dystrofii obręczowo-kończynowej. Próby
LGMD. Badania te przeprowadza się metodą im- leczenia preparatami prednizonu nie przyniosły
munocytochemiczną i/lub Western blot. W niektó- pozytywnego rezultatu. Stosuje się preparaty wspo-
rych dystrofiach występuje wtórny niedobór posz- magające, na przykład koenzym Q, kreatynę, kar-
czególnych białek, co może być dodatkową wska- nitynę, witaminy. Zaleca się dietę wysokobiałkową
zówką diagnostyczną. Badanie białek komórki mięś- i niskowęglowodanową, zapobieganie nadwadze,
niowej jest niezwykle ważnym narzędziem diagnos- podobnie jak w innych dystrofiach mięśniowych.
tycznym, którego wyniki umożliwiają ukierunko- Dużą rolę przypisuje się rehabilitacji.
wanie badań genetycznych w poszczególnych przy- W postaciach, w których występują kardiomiopa-
padkach i mogą pozwolić na ograniczenie liczby tie i zaburzenia przewodnictwa, konieczna jest okre-
genów odpowiedzialnych za fenotyp LGMD, w któ- sowa kontrola kardiologiczna (np. raz na rok lub częś-
rych należy poszukiwać patogennej mutacji. ciej). Poza leczeniem farmakologicznym objawów
Zależnie od ciężkości przebiegu LGMD, zmiany niewydolności serca, konieczne może być zastoso-
elektrofizjologiczne w mięśniach dosiebnych wyka- wanie rozrusznika, a nawet transplantacja serca.
zują zmiany miogenne o różnym nasileniu. Zapis Niezbędne wydaje się także monitorowanie wy-
wysiłkowy może być prawidłowy lub charaktery- dolności oddechowej, szczególnie w przypadkach
zować się interferencją patologiczną; pojedyncze współistniejącego skrzywienia kręgosłupa i w wa-
potencjały wykazują zmniejszone wartości parame- riantach sarkoglikanopatii.
www.ppn.viamedica.pl
128
Małgorzata Dorobek, Elżbieta Szmidt-Sałkowska, Heterogenność genetyczna LGMD i niejednorodnośc kliniczna FSHD
Dystrofie obręczowo-kończynowe Dystrofia obręczowo-kończynowa typu 2A cha-
dziedziczone autosomalnie recesywnie
rakteryzuje siÄ™ symetrycznym i selektywnym za-
Obecnie znanych jest przynajmniej 10 warian- nikiem mięśni dosiebnych kończyn; przerost mięś-
tów LGMD dziedziczonych autosomalnie recesyw- ni łydek jest rzadki. Charakterystyczne jest wczes-
nie (tab. 1) [1, 2]. Dystrofie dziedziczone recesyw- ne osłabienie mięśni przywodzących w stawach
nie mają na ogół cięższy przebieg i wyższe warto- biodrowych i ramiennych. Osłabieniu ulegają tak-
ści aktywności CK w porównaniu z postaciami dzie- że mięśnie zginacze stawu łokciowego, mięsień
dziczonymi autosomalnie dominujÄ…co.
prosty brzucha, mięśnie okołołopatkowe, najszer-
Spośród wariantów LGMD typ 2A wydaje się
szy grzbietu, pośladkowy wielki i zginacze stawu
występować najczęściej. Pozostałe warianty LGMG
kolanowego. Nieduże osłabienie może dotyczyć
są równie ciekawe, ale ich szczegółowy opis wy- mięśni odsiebnych: zginaczy grzbietowych stóp
kracza poza ramy tego artykułu.
i dłoni. W rzadkich przypadkach mogą występo-
wać nasilone bóle mięśniowe po wysiłku.
Dystrofie obręczowo-kończynowe typu 2A
Przypadki pacjentów z dystrofią typu 2A przed-
 kalpainopatie
stawiono na rycinach 2A i 2B.
Dystrofie obręczowo-kończynowe typu 2A 
W LGMD2A obserwuje się pewną zmienność
kalpainopatie [3] są najczęstszą postacią dystrofii
wewnątrzrodzinną i między poszczególnymi rodzi-
obręczowo-kończynowych w większości populacji.
nami w odniesieniu do przebiegu schorzenia i wie-
PoczÄ…tek zachorowania waha siÄ™ w szerokim za-
ku wystąpienia pierwszych objawów choroby.
kresie między 2. a 40. rokiem życia; utrata zdolności
Opisano zarówno pełnoobjawowe przypadki
samodzielnego poruszania się może wystąpić
LGMD2A z prawidłową aktywnością CK, jak i przy-
w ciÄ…gu 5 40 lat od pojawienia siÄ™ pierwszych ob-
padki izolowanego podwyższenia CK (bez deficy-
jawów choroby. Przebieg może być różny.
tu siły mięśni).
Rycina 2A. Chory z LGMD2A: zeszczuplenie mięśni ramion i pod- Rycina 2B. Chory z LGMD2A: zeszczuplenie mięśni ramion, ud,
udzi, przykurcz ścięgien Achillesa, odstawanie łopatek przykurcz ścięgien Achillesa, odstawanie łopatek, pogłębiona lor-
doza lędz
wiowa
www.ppn.viamedica.pl
129
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny, 2006, tom 2, nr 3
Gen kalpainy 3 (CANP3, calcium-activated neut-
ral protease 3) koduje proteazÄ™ cysteinowÄ… specy-
ficzną dla mięśni. Uważa się, że CANP3 może wpły-
wać na czynniki transkrypcyjne i modyfikować eks-
presję genów, co ma stanowić patogenezę choroby.
Dystrofie obręczowo-kończynowe
dziedziczone autosomalnie dominujÄ…co
Dotychczas zidentyfikowano przynajmniej 7 pos-
taci LGMD dziedziczonych autosomalnie dominu-
jÄ…co (tab. 2). SÄ… one bardzo rzadkie i przebiegajÄ…
na ogół łagodniej niż dystrofie dziedziczone auto-
somalnie recesywnie.
Typ LGMD1B oraz inne postacie alleliczne zos-
tały opisane w artykule dotyczącym nukleopatii.
Są one bardzo ważne, ze względu na współwystę-
powanie potencjalnie poddajÄ…cych siÄ™ leczeniu
zaburzeń kardiologicznych i metabolicznych.
Dystrofia twarzowo-Å‚opatkowo-ramieniowa
Dystrofia twarzowo-Å‚opatkowo-ramieniowa
(FSHD, facioscapulohumeral muscular dystrophy)
jest schorzeniem pierwotnie mięśniowym, dziedzi-
czonym w sposób autosomalnie dominujący. Jest
jedną z częstszych dystrofii mięśniowych, trzecią
po dystrofinopatiach i dystrofii miotonicznej. Jej
częstość występowania szacuje się na 1:20 000 [11].
Rycina 3. Chłopiec z FSHD w wieku 14 lat  przy odwodzeniu
kończyn górnych widoczne asymetryczne przemieszczenie się
łopatek ku górze (brak stabilizacji łopatek)
Objawy kliniczne i nietypowości
obrazu chorobowego w FSHD
Osłabienie mięśni pojawia się w 95% przypad-
ków w pierwszych 2 dekadach życia [11]. Począt-
równoległobocznego i zębatego przedniego. Zani-
kowe objawy dotyczą osłabienia mięśni dosiebnych
kowi i osłabieniu ulegają mięśnie: piersiowy więk-
kończyn górnych, braku stabilizacji łopatek lub
osłabienia mięśni kończyn dolnych. Mięśnie twa- szy, szczególnie jego część mostkowa, dwugłowy
rzy zostają zajęte zwykle najwcześniej. Od wczes- i trójgłowy ramienia. Deficyt siły mięśni zginaczy
nego dzieciństwa może występować niedomyka- grzbietowych dłoni występuje zwykle w bardziej
nie powiek. Chorzy nie umieją gwizdać, słabo na- zaawansowanych stadiach choroby. W różnym
stopniu zajęte zostają mięśnie kończyn dolnych.
dymają policzki i słabo marszczą czoło, uśmiech
W pierwszej kolejności osłabieniu mogą ulegać
może być poprzeczny, asymetryczny, a usta 
wydatne. Występują również trudności w wyma- zarówno mięśnie dosiebne, jak i odsiebne. Przy
zajęciu mięśni odsiebnych występuje początkowo
wianiu spółgłosek. Osłabienie mięśni twarzy może
być dyskretne i wyrażać się tylko asymetrią uśmie- niemożność chodzenia na piętach lub wręcz chód
brodzący. W niektórych przypadkach FSHD wys-
chu.
tępuje tak zwane  przeskakiwanie objawów. Do-
Dystrofia twarzowo-Å‚opatkowo-ramieniowa jest
tyczy to zaoszczędzenia mięśni obręczy biodro-
jedyną dystrofią, w której asymetria objawów może
wej przy selektywnym zajęciu mięśni piszczelo-
być tak znacznie wyrażona.
Kolejno osłabieniu ulegają mięśnie obręczy bar- wych przednich.
kowej (trudności w unoszeniu ramion nad po- Osłabienie może dotyczyć mięśni przykręgosłu-
ziom); stwierdza siÄ™ odstawanie Å‚opatek i ich prze- powych i brzusznych.
mieszczanie się do góry (ryc. 3). Brak lub upośle- U części chorych obserwuje się boczne skrzy-
wienie kręgosłupa i/lub pogłębioną lordozę lędz
-
dzenie stabilizacji łopatek wynika z osłabienia
wiową. Hiperlordoza może być bardzo nasilona
mięśni: najszerszego grzbietu, czworobocznego,
www.ppn.viamedica.pl
130
Małgorzata Dorobek, Elżbieta Szmidt-Sałkowska, Heterogenność genetyczna LGMD i niejednorodnośc kliniczna FSHD
i znacznie upośledzać sprawność ruchową, co zda- Upośledzenie słuchu, początkowo na tony wy-
rza się na ogół we wczesnodziecięcych i ciężkich sokie, może postępować i dotyczyć dz
więków
postaciach FSHD. o pozostałych częstotliwościach, w rzadkich przy-
Osłabienie może dotyczyć również mięśni mię- padkach może prowadzić do głuchoty.
dzyżebrowych, co w powiązaniu z postępującym Waskulopatia siatkówki jest rzadka i nie korelu-
skrzywieniem kręgosłupa może prowadzić do pos- je z ciężkością objawów mięśniowych.
tępującej niewydolności oddechowej. Upośledzenie umysłowe i padaczka występują
Przebieg choroby charakteryzuje się ogromną zwykle we wczesnodziecięcych postaciach FSHD.
zmiennością wewnątrz- i międzyrodzinną, a kolej- Niektórzy autorzy podają, że oligofrenia i padacz-
ność i selektywność zajęcia poszczególnych grup ka współistnieją w około 50% przypadków FSHD
mięśniowych jest różna [11]. Zmienność kliniczna o wczesnym początku.
wyraża się szerokim spektrum  od objawów dys-
kretnych, do ciężkich postaci, znacznie upośledza- Badania laboratoryjne
jących sprawność ruchową. W około 20% przypad- W FSHD (o przebiegu poronnym do ciężkiego)
ków występuje utrata zdolności samodzielnego obraz histochemiczny mięśnia i zapis elektromio-
poruszania siÄ™. graficzny (EMG, electromyography) odpowiada sta-
Istnieje pewna korelacja między wiekiem wystą- nowi klinicznemu i ma charakter niejednorodny.
pienia pierwszych objawów a przebiegiem scho- W zaawansowanych stadiach choroby w biopsji
rzenia. Stwierdzono, że im wcześniejszy jest po- mięśniowej stwierdza się zmiany niespecyficzne,
czątek FSHD, tym większe jest prawdopodobień- głównie obserwuje się zanikłe, wielokątne włókna
stwo, że przebieg będzie szybszy i cięższy, jakkol- mięśniowe obu typów.
wiek zależność ta nie zawsze jest obserwowana. W niektórych przypadkach FSHD obecne są
Choroba ma zwykle charakter postępujący, cho- nacieki zapalne z fagocytozą, które towarzyszą
ciaż w poszczególnych przypadkach przebieg jest włóknom martwiczym. Obraz mięśnia w bada-
niu w mikroskopie elektronowym może być pra-
trudny do przewidzenia, na przykład długi okres
stabilności objawów może poprzedzać szybki pos- widłowy, częściej obserwuje się cechy przebytej
tęp schorzenia lub odwrotnie. martwicy włókien z ich nieprawidłową regene-
Niektóre przypadki mogą mieć nietypowy ob- racją [14].
raz kliniczny. Przykładem może być asymetrycz- Dokładna analiza ilościowa zapisu EMG wska-
ne osłabienie mięśni łopatkowo-ramiennych, bez zuje na miogenny charakter zmian mięśniowych,
zajęcia mięśni twarzy. U chorych z takim obra- mimo obecności pojedynczych potencjałów o wy-
zem klinicznym różnicowanie obejmuje również sokiej amplitudzie i czynności odnerwiennej
uszkodzenie splotu barkowego. w spoczynku. Charakterystyczna jest selektyw-
Dystrofia twarzowo-łopatkowo-ramieniowa ność zajęcia pewnych grup mięśniowych, a na-
może się objawiać selektywnym osłabieniem zgi- wet pojedynczych mięśni tej samej obręczy.
naczy grzbietowych albo podeszwowych stóp lub W dystrofii łopatkowo-strzałkowej, która jest od-
osłabieniem mięśni dosiebnych kończyn dol- mianą FSHD, stwierdza się miogenny charakter
nych. W tych ostatnich przypadkach diagnosty- zmian w mięśniach wybiórczo zajętych procesem
ka różnicowa może obejmować również zespoły chorobowym, to znaczy w mięśniach obręczy bar-
obręczowo-kończynowe. kowej (głównie w mięśniu naramiennym) i w mięś-
Nietypowe i rzadkie objawy w przypadkach niach grupy strzałkowej. Obecność zmian pierwotnie
FSHD to: towarzysząca osłabieniu mięśni postę- mięśniowych w mięśniu piszczelowym przed-
nim w obrazie EMG jest swoistÄ… cechÄ… tej postaci
pująca zew-nętrzna oftalmoplegia, ptoza oraz
zanik mięśni języka. Objawy te przed wprowa- dystrofii.
dzeniem badań DNA do diagnostyki molekular-
Różnicowanie
nej, były uważane za wykluczające rozpoznanie
Fenotyp podobny do FSHD stwierdzono w in-
FSHD [11]. W niektórych przypadkach FSHD
nych schorzeniach pierwotnie mięśniowych. Są to:
bóle mięśni mogą być bardzo nasilone.
przypadki zapalenia wielomięśniowego, rodzinne
postacie wtrętowego zapalenia mięśni, miopatie
Objawy niedotyczące mięśni
W FSHD mogą występować: upośledzenie słu- wrodzone: mitochondrialne oraz te związane z gro-
chu, schorzenia siatkówki, upośledzenie umysło- madzeniem desminy. W powyższych przypadkach
we i padaczka [12, 13]. biopsja mięśniowa pozwala na dokonanie rozpoz-
www.ppn.viamedica.pl
131
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny, 2006, tom 2, nr 3
nania. Heterogenna grupa zespołów łopatkowo- widłowych (tj. tych z delecją), tym wyraz
niejsze sÄ…
-strzałkowych również wymaga różnicowania objawy kliniczne.
z FSHD.
Poradnictwo genetyczne, profilaktyka i leczenie
Genetyka FSHD i korelacje kliniczno-genetyczne Profilaktyka obejmuje poradnictwo genetyczne
Schorzenie dziedziczy się w sposób autoso- w rodzinach, w których stwierdzono przypadki
malny dominujący. Locus zlokalizowano na FSHD. Teoretycznie możliwe jest wykonanie ba-
chromosomie 4q35; gen nie został zidentyfiko- dań prenatalnych.
wany [15]. Dystrofia twarzowo-Å‚opatkowo-ramieniowa jest
W około 95% przypadków FSHD stwierdza się dziedziczona w sposób autosomalnie dominujący,
delecję powtórzonych sekwencji DNA zlokalizowa- zatem w przypadku chorującego jednego z rodzi-
nych w okolicy przytelomerowej chromosomu 4q35. ców ryzyko urodzenia się chorego dziecka wynosi
U osób zdrowych locus 4q35 zawiera 11 150 50%, niezależnie od płci. Mozaikowatość somatycz-
kopii D4Z4, a u chorych z FSHD w wyniku delecji na w znacznej mierze komplikuje poradnictwo ge-
pozostaje ich 1 10 [16]. netyczne, a także możliwość przewidywania prze-
Penetracja genu jest prawie całkowita, a ekspre- biegu schorzenia.
sja bardzo różna. Obraz i przebieg choroby do pew- Badanie DNA w rodzinach z FSHD jest możli-
nego stopnia zależą od wielkości delecji 4q35. we. Nie zaleca się jednak badania dzieci z grupy
U pacjentów z dużymi delecjami stwierdza się na ryzyka i bez objawów choroby, szczególnie w wie-
ogół wcześniejszy początek schorzenia i jego szyb- ku poniżej 18. roku życia.
szy przebieg [16], jakkolwiek zależność ta nie zaw- Nie ma skutecznej terapii farmakologicznej
sze występuje. w FSHD. Ze względu na cechy zapalne stwierdza-
Niezależnie od wielkości delecji, pewien wpływ ne w niektórych przypadkach FSHD w biopsji mięś-
na obraz kliniczny ma płeć chorego. Stwierdzono, niowej oraz z uwagi na to, że leczenie prednizo-
że u mężczyzn przebieg schorzenia jest szybszy nem opóz
nia wiek unieruchomienia w dystrofii
i cięższy niż u kobiet [16]. mięśniowej Duchenne a (DMD, Duchenne muscu-
Przypadki FSHD z mutacjami de novo (ok. 30%) lar dystrophy), podejmowano próby leczenia ste-
są zwykle związane z dużymi delecjami, a prze- roidami pacjentów z FSHD. Nie uzyskano popra-
bieg choroby jest na ogół cięższy niż w przypad- wy. Stosowano również leki z grupy ² -agonistów
kach rodzinnych. (albuterol), kierując się ich anabolicznym wpły-
Wpływ na fenotyp ma również mozaikowatość wem na tkankę mięśniową [17]. Badania nad tą
somatyczna względem delecji 4q35, którą stwier- grupą leków nadal trwają.
dza się w około 40% przypadków izolowanych Nie jest znane postępowanie w przypadkach du-
[16]. Przez mozaikowatość somatyczną w dystro- żej hiperlordozy [18, 19]. Niektórzy autorzy uważają,
fii twarzowo-łopatkowo-ramieniowej rozumie się że jest ona pewnym mechanizmem kompensacyjnym,
obecność u tej samej osoby dwóch linii komórko- wynikającym z osłabienia mięśni i nie należy jej ko-
wych, to znaczy komórek z delecją 4q35 i komó- rygować (doniesienie własne).
rek bez delecji. Leczenie waskulopatii siatkówki polega na foto-
W przypadkach FSHD będących mozaikami na koagulacji teleangiektazji i może zapobiec odwar-
ciężkość przebiegu wpływa również proporcja ko- stwieniu siatkówki. W przypadkach upośledzenia
mórek z delecją w 4q35 w stosunku do komórek słuchu stosuje się aparaty słuchowe. Leczenie pa-
bez delecji. Zatem im więcej jest komórek niepra- daczki jest typowe.
PI ÅšMI ENNI CTWO
1. Bushby K.M.D., Beckann J.S. The 105th ENMC sponsored workshop: pa- 5. Bashir R., Britton S., Stratchan T. i wsp. A novel mammalian gene related
thogenesis in the non-sarcoglycan limb-girdle muscular dystrophies, Na- to the C. elegans spermatogenesis factor fer-1 is mutated in patients with
arden, April 12 14, 2002. Neuromuscul. Disord. 2003; 13 (1): 80 90. limb-girdle muscular dystrophy type 2B (LGMD2B). Nat. Genet. 1998; 20:
2. Zatz M., de Paula F., Starling A. i wsp. The 10 autosomal recessive 37 42.
limb-girdle muscular dystrophies. Neuromuscl. Disord. 2003; 13: 532 6. Hackman J.P., Vihola A.K., Udd A.B. The role of titin in muscular disor-
 544. ders. Ann. Med. 2003; 35 (6): 434 441.
3. Richard I., Broux O., Allamnad V. i wsp. A novel mechanism leading to 7. Moreira E.S., Wiltshire T.J., Faulkner G. i wsp. Limb-girdle muscular dys-
muscular dystrophy: mutations in calpain 3 cause limb girdle muscular trophy type 2G (LGMD2G) is caused by mutation in the gene encoding the
dystrophy type 2A. Cell 1995; 81: 27 40. sarcomeric protein Telethonin. Nat. Genet. 2000; 24: 163 166.
4. Minetti C., Sotgia F., Bruno C. i wsp. Mutations in caveolin-3 gene cause 8. Frosk P., Weiler T., Nylen E. i wsp. Limb-girdle muscular dystrophy type 2H
autosomal dominant limb-girdle muscular dystrophy. Nat. Genet. 1998; associated with mutation in TRIM32, a putative E3-ubiquitin-ligase gene.
18: 365 368. Am. J. Hum. Genet. 2002; 70 (3): 663 672.
www.ppn.viamedica.pl
132
Małgorzata Dorobek, Elżbieta Szmidt-Sałkowska, Heterogenność genetyczna LGMD i niejednorodnośc kliniczna FSHD
9. Brockington M., Yuva Y., Prandini P. i wsp. Mutation in the fukutin-related 15. Weiffenbach B., Bagley R., Falls K. i wsp. Linkage analyses of five chro-
protein gene (FKRP) identify limb girdle muscular dystrophy 2I as a milder mosome 4 markers localizes the facioscapulohumeral muscular dystro-
allelic variant of congenital muscular dystrophy MDC1C. Hum. Mol. Ge- phy (FSHD) gene to distal 4q35. Am. J. Hum. Genet. 1992; 51 (2): 416
net. 2001; 10 (25): 2851 2859.  423.
10. Stubgen J. Limb girdle muscular dystrophy: a quantitative electromyogra- 16. Van der Maarel S.M., Deidda G., Lemmers R. i wsp. De novo facioscapu-
phic study. Electromyogr. Clin. Neurophysiol. 1995; 35: 351 357. lohumeral muscular dystrophy: frequent somatic mosaicism, sex-depen-
11. Padberg G.W., Lunt P.W., Koch M. i wsp. Facioscapulohumeral muscular dent phenotype and the role of mitotic transchromosomal repeat interac-
dystrophy. W: Emery A.E.H. (red.). Diagnostic criteria for neuromuscular tion between chromosomes 4 and 10. Am. J. Hum. Genet. 2000; 66: 26
disorders. Royal Society of Medicine Press, Londyn 1997; 9 15.  35.
12. Funakoshi M., Goto K., Arahata K. Epilepsy and mental retardation in 17. Kissel J.T., McDermott M.P., Mendel J.R. Double-blind randomized, con-
a subset of early onset 4q35-facioscapulohumeral muscular dystrophy. trolled trial of albuterol in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neu-
Neurology 1998; 50: 1791 1794. rology 2001; 57: 1434 1440.
13. Padberg G.W., Brouwer O.F., De Keizer R.J. i wsp. On the significance of 18. Shapiro F., Specht L., Korf B.R. Locomotor problems in infantile faciosca-
retinal vascular disease and hearing-loss in facioscapulohumeral muscu- pulohumeral muscular dystrophy. Retrospective study of 9 patients. Acta
lar dystrophy. Muscle Nerve 1995; supl. 2: S73 S80. Orthop. Scand. 1991; 62: 367 371.
14. Arahata K., Ishihara T., Fukunaga H. i wsp. Inflammatory response in fa- 19. Shapiro F., Specht L. Current concepts review. The diagnosis and ortho-
cioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD): Immunocytochemical and paedic treatment of inherited muscular diseases of childhood. J. Bone
genetic analysis. Muscle Nerve 1995; supl. 2: 556 566. Joint Surg. 1993; 75 (3): 439 454.
www.ppn.viamedica.pl
133