GENETYCZNE PODSTAWY NOWOTWORÓW http://zguw.ibb.waw.pl/%7Eknbm/bmwi/podrek/rak/rak0.html TEN ROZDZIAA NIE JEST JESZCZE GOTOWY GENETYCZNE PODSTAWY NOWOTWORÓW W normalnym, prawidłowo funkcjonującym organizmie współpracuje ze sobą kilkadziesiąt bilionów komórek. Komórki te kontaktują się, przesyłają sygnały, regulują wzajemnie swoje podziały i wzrost, a głównym celem ich istnienia jest przeżycie organizmu jako całości. W sytuacjach ekstremalnych komórki "poświęcają swoje życie" dla dobra wspólnoty. W pewnym momencie pojawia się komórka intruz. Jest jej całkowicie "obojętne", jakiego typu tkanki znajdują się wokół niej, a co więcej, jaką funkcję w organizmie sama powinna pełnić. Dla tej "egoistycznej" komórki priorytetem jest jej własne przetrwanie i namnażanie. Dobro całego organizmu staje więc pod znakiem zapytania. Komórka nie zważając na to kontynuuje namnażanie pomimo, że jej sąsiadki na różne sposoby dają jej do zrozumienia, że nie jest w porządku wobec wspólnoty. W końcu powstaje całe ugrupowanie "egoistycznych komórek", których celem staje się przetrwanie za wszelką cenę w organizmie. Ten grozny byt nazywany jest nowotworem. Modyfikuje on nieodwracalnie materiał genetyczny komórek nowotworowych, dając im możliwość nieograniczonej proliferacji, a przede wszystkim niezależność na terenie organizmu. Niesie to ze sobą liczne niebezpieczeństwa. Początki są bardzo niewinne. Niezbyt zdrowa dieta, palenie papierosów, nadmierna ekspozycja na światło słoneczne, pewne predyspozycje genetyczne oraz inne czynniki powodują, że ryzyko zachorowania na raka wzrasta. W tym rozdziale został opisany rak, jego przyczyny i przebieg oraz szanse wyleczenia. KOMÓRKI NOWOTWOROWE A PRAWIDAOWE Komórki nowotworowe powstają w organizmie wskutek modyfikacji informacji 1 z 11 2010-04-04 13:30 GENETYCZNE PODSTAWY NOWOTWORÓW http://zguw.ibb.waw.pl/%7Eknbm/bmwi/podrek/rak/rak0.html genetycznej spowodowanych współdziałaniem różnorodnych czynników. Ich cykl życiowy jest zupełnie inny niż u komórek prawidłowych, nie reagują na zewnątrzkomórkowe sygnały, zarówno na pozytywne jak i na negatywne. Cechy komórek nowotworowych: 1. Zdolność do nadmiernych, niekontrolowanych podziałów na skutek: autokrynnej regulacji wzrostu (produkcja własnych czynników wzrostowych przez komórki nowotworowe) ignorowaniu systemów kontrolujących namnażanie się komórkek prawidłowych rozregulowaniu procesu proliferacji (między innymi "prowokowanie" komórki przez zmutowane białka będące produktami onkogenów do stałych podziałów) 1. Brak zahamowania kontaktowego czyli charakterystycznego dla prawidłowych tkanek dystansu pomiędzy komórkami. 2. Inwazyjność czyli zdolność do atakowania sąsiadujących komórek prawidłowych oraz zajmowania i przerastania ich terytoriów. 3. Immortalizacja (nie we wszystkich przypadkach) czyli uzyskanie zdolności do nieograniczonego przeżywania i wzrostu, inaczej "nieśmiertelność" komórek (związane między innymi z brakiem reakcji na czynniki wywołujące apoptozę) 4. Brak różnicowania się funkcjonalnego - komórka wskutek nadmiernej proliferacji oraz mutacji, które zaszły w DNA traci zdolność spełniania właściwych sobie funkcji, zaczyna produkować białka nieprawidłowe lub też prawidłowe, lecz w zdecydowanym nadmiarze 5. Zdolność do tworzenia przerzutów (metastaz) czyli odłączanie się od nowotworu, wchodzenie do naczyń krwionośnych lub limfatycznych i krążenie w krwioobiegu, a następnie atakowanie innych tkanek i zapoczątkowanie nowych skupisk nowotworowych. Z komórek nowotworowych powstają guzy lub neoplazma (stale rosnące skupisko nietypowych komórek). W sytuacji kiedy komórki takie pozostają i rozwijają się w jednym miejscu - mamy do czynienia z łagodną odmianą nowotworu, która zwykle może zostać z powodzeniem usunięta chirurgicznie. Jednak komórki mogą zyskać zdolności inwazyjne. Atakują wówczas sąsiednie tkanki lub odłączają się od guza i poprzez naczynia limfatyczne oraz krwionośne docierają do innych miejsc w organizmie tworząc przerzuty. Jest to nowotwór typu złośliwego, którego całkowite wyleczenie jest niezwykle trudne Rysunek z Mol.Biol.of the Cell CZYNNIKI KANCEROGENNE Czynniki kancerogenne (rakotwórcze) są to czynniki mogące indukować powstawanie nowotworów. Cechuje je zdolność do specyficznego oddziaływania i modyfikowania materiału genetycznego komórki. Czynniki zewnętrzne można podzielić na pewne grupy w zależności od ich typu lub 2 z 11 2010-04-04 13:30 GENETYCZNE PODSTAWY NOWOTWORÓW http://zguw.ibb.waw.pl/%7Eknbm/bmwi/podrek/rak/rak0.html też od miejsca występowania. Są trzy różne typy czynników zewnętrznych: -biologiczne (np.wirusy) -chemiczne (np. azbest) -fizyczne (np. promieniowanie rentgenowskie) Ponadto ryzyko powstania nowotworów może zwiększać się w przypadku prowadzenia określonego trybu życia. Dotyczy to głównie palenia papierosów (również biernego, polegającego na przebywaniu w otoczeniu osoby palącej i wdychaniu dymu) oraz nieodpowiedniego odżywiania się. Należy tu wziąć pod uwagę zarówno to co się powinno jeść (czyli np. owoce i warzywa) jak i to czego należy unikać w diecie (nadmiar soli, alkoholu czy nasyconych tłuszczy zwierzęcych). Nieodpowiedni tryb życia to także za mało ruchu i ćwiczeń fizycznych przy zbyt obfitej diecie. Pewne czynniki związane z rozrodem człowieka również mogą wpływać na powstawanie nowotworów. Stwierdzono, że u kobiet, które wcześniej zaczęły miesiączkować i dość pózno zachodzą w ciążę istnieje większe ryzyko zachorowania na raka piersi. Ryzyko jest natomiast mniejsze u kobiet, które urodziły więcej dzieci. Duże znaczenie mają także czynniki rakotwórcze związane z zanieczyszczeniem środowiska oraz. TABELA Czynniki te zwykle współdziałają w powstawaniu nowotworu zarówno ze sobą, jak i z pewnymi cechami wewnętrznymi organizmu - podatnością genetyczną na raka. Uwzględnienie tych interakcji zwiększa szansę skutecznej profilaktyki. KLASYFIKACJA TYPÓW RAKA Znane jest ponad sto różnych rodzajów tej choroby. Główne cechy są oczywiście bardzo podobne, jednak istnieje wiele aspektów dotyczących genezy, rozwoju i szkodliwości poszczególnych nowotworów, które je różnią. W celu ułatwienia podziału nowotworów dokonano próby kategoryzacji raka według typu komórek i tkanek z jakich się wywodzi. Główne typy nowotworów: - rak czyli nowotwór zapoczątkowany w komórkach i tkankach nabłonkowych, - mięsaki (sarcoma) czyli nowotwór tkanki łącznej i mięśniowej, - białaczki (leukemia) czyli nowotwór komórek hemopoetycznych oraz systemu nerwowego. tutaj tabela z MBOTC Zapadalność na nowotwory jest ściśle związana z ekspozycją na pewne czynniki (np. obecność azbestu i związków organicznych może spowodować raka płuc), starzeniem się (np. w przypadku raka jajnika trzustki czy prostaty ryzyko rośnie w wiekiem), prowadzonym trybem życia (np. palenie papierosów może prowadzić do rozwoju raka płuc), podatnością genetyczną (np. rak piersi czy białaczka), dietą (np. dieta wysokotłuszczowa może spowodować raka prostaty czy trzustki). 3 z 11 2010-04-04 13:30 GENETYCZNE PODSTAWY NOWOTWORÓW http://zguw.ibb.waw.pl/%7Eknbm/bmwi/podrek/rak/rak0.html Do najgrozniejszych odmian nowotworów należą: -rak prostaty -rak płuc -rak macicy (trzonu lub szyjki) -białaczka -czerniak złośliwy skóry -rak jelita grubego i odbytnicy -rak jajnika -rak pęcherza -rak piersi rysunek z oznaczeniami ze świata nauki lub z mbotc ące ąąą KOLEJNE ETAPY PROCESU NOWOTWOROWEGO Proces powstawania nowotworu jest po pierwsze wieloetapowy, po drugie zazwyczaj długotrwały (mamy tu do czynienia z tzw. czasem utajenia kiedy to nowotwór rozwija się w sposób niedostrzegalny). Pierwszym etapem rozwoju nowotworu jest inicjacja. Faza ta dotyczy pojedynczej komórki danego organizmu i polega na zaindukowaniu przez czynniki kancerogenne nieodwracalnych zmian w materiale genetycznym komórki. Rezultatem tych zmian są niekontrolowane podziały oraz stopniowa utrata zróżnicowania funkcjonalnego danej komórki. W aspekcie morfologicznym może prowadzić to do dysplazji (nieprawidłowości w budowie tkankowej) lub hiperplazji (przerostu tkanki i zwiększenia jej masy). Następny etap to promocja. Etap ten cechują nadmierne podziały komórkowe, uzyskanie pewnej ruchliwości komórek. Ponadto: utrata zdolności funkcjonalnych właściwych prawidłowym komórkom danego typu (czyli np. zahamowanie produkcji prawidłowych białek enzymatycznych) utrata łączności z komórkami prawidłowymi oraz pojawienie się inwazyjności niekiedy na tym etapie następują zmiany w strukturze i liczbie chromosomów Kolejnym etapem jest progresja. W tej fazie zachodzą bardzo intensywne podziały komórkowe, a ponadto komórki stają się praktycznie autonomiczne (autokrynna regulacja wzrostu, brak reakcji na sygnały zewnątrzkomórkowe). Prócz tego wstępują ogromne zmiany w genomie komórek nowotworowych ( w specjalnych grupach genów): zachodzą liczne mutacje (translokacje, delecje i fuzje) aberracje chromosomowe (prowadzące do zahamowania prawidłowego funkcjonowania loci objętych tymi zmianami) 4 z 11 2010-04-04 13:30 GENETYCZNE PODSTAWY NOWOTWORÓW http://zguw.ibb.waw.pl/%7Eknbm/bmwi/podrek/rak/rak0.html aneuploidia (czyli zaburzenie liczby chromosomów). Dodatkowo w niektórych komórkach dochodzi do produkcji czynników angiogennych (koniecznych do powstania naczyń krwionośnych, co w efekcie umożliwia rozrost nowotworu). W trakcie tej fazy zachodzi zjawisko mające ogromne znaczenie w pózniejszym rozwoju nowotworu, czyli selekcja klonów komórek najlepiej przystosowanych do niekontrolowanego wzrostu i inwazyjności. Podczas ostatniego etapu rozwoju nowotworu, jakim jest tworzenie przerzutów, dochodzi do odłączenia się komórek nowotworowych od głównego guza, następnie wędrówki przez naczynia limfatyczne i krwionośne do innych tkanek i narządów, osiedlanie się w nich i zapoczątkowywanie nowych guzów (przerzutów lub inaczej metastaz). Geny a nowotwory Nowotwory powstają głównie wskutek szeregu modyfikacji zachodzących w informacji genetycznej dotyczącej regulacji prawidłowego rozwoju i różnicowania się komórek. Proces nowotworzenia może być regulowany na dwa sposoby: stymulujący lub hamujący namnażanie i wzrost. Aby powstał nowotwór, muszą zajść mutacje, które spowodują wzmożoną aktywność genów stymulujących namnażanie komórek, lub takie, które zdezaktywują geny hamujące ich wzrost. Geny odpowiedzialne za prawidłowy wzrost komórek to protoonkogeny, kodujące białka regulujące proliferację i różnicowanie się komórek. Protoonkogeny po zajściu mutacji stają się onkogenami, które biorą udział w transformacji nowotworowej. Do powstawania onkogenów mogą prowadzić różnego typu mutacje powodujące zmianę aktywności, ilości lub miejsca i czasu ekspresji kodowanego białka. Mutacje te mogą: mieć charakter punktowy wiążący się ze zmianą sekwencji białka polegać na rearanżacji chromosomowej (translokacja protoonkogenów w pobliże enhancerów lub fuzja fragmentów genów) polegać na amplifikacji protoonkogenu. Poza tym może zajść rekombinacja DNA retrowirusowego z protoonkogenem, co przynosi efekty podobne do rearanżacji chromosomowej. RYS page 1279 mol biol of the cell, przyklad 1278 fig 24-25 Wymienione powyżej mutacje można przypisać niekiedy konkretnemu typowi raka. Mamy z tym do czynienia w przypadku chromosomu Philadelphia (nazwa pochodzi od miasta, w którym odkryto tę zależność), który jest związany z występowaniem przewlekłej białaczki szpikowej. Mutacja w wyniku, której pojawia się ten chromosom jest przykładem fuzji fragmentów chromosomów. Chromosom Philadelphia powstaje na skutek wymiany pomiędzy długimi ramionami chromosomów 22 i 9. 5 z 11 2010-04-04 13:30 GENETYCZNE PODSTAWY NOWOTWORÓW http://zguw.ibb.waw.pl/%7Eknbm/bmwi/podrek/rak/rak0.html FIG 24-25 page 1279 mol biol of the cell Białka kodowane przez protoonkogeny można podzielić na kilka grup ze względu na funkcje pełnione przez nie w organizmie: receptory czynników wzrostu lub wykazujące aktywność kinazy tyrozynowej czynniki wzrostu czynniki transkrypcyjne białka biorące udział w przekazywaniu sygnalów w komórce białka o charakterze kinaz serynowo-treoninowych. RYS z mbotc page 1278 fig24-26 Przykłady i funkcje onkogenów: sis jest to gen kodujący łańcuch beta płytkowego czynnika wzrostu PDGF. Bierze on udział w powstawaniu glejaków erb-B to gen kodujący receptor dla EGF (naskórkowy czynnik wzrostu) z aktywnością kinazy tyrozynowej Bierze udział w powstawaniu nowotworów mózgu oraz raka piersi src jest to gen kodujący białko związane z błonami komórkowymi o aktywności kinazy tyrozynowej. Onkogeny działają w różny sposób. Powodowaćmogą nadprodukcję czynników wzrostowych działać pobudzająco zarówno na komórki pobliskie jak i na komórkę "producenta". Ponadto niektóre receptory czynników wzrostowych kodowane przez onkogeny mogą wysyłać sygnały stymulujące nawet wówczas, gdy brak jest czynników wzrostowych. Podobnie mogą działać białka biorące udział w przekazywaniu sygnałów stymulujących od receptorów w kaskadzie sygnałowej. Białka z rodziny Ras należą do tej grupy i stymulują podziały pomimo braku sygnału z receptorów czynników wzrostowych. Poza tym produkty onkogenów mogą współtworzyć czynniki transkrypcyjne (np. białka Jun i Fos tworzą czynnik AP-1). Czynnik AP-1 rozpoznaje sekwencję znajdującą się w promotorach i enhancerach wielu genów i bierze udział w indukcji transformacji nowotworowej przez pewne substancje (estry forbolu). W procesie nowotworzenia biorą udział nie tylko onkogeny, ale także geny supresorowe transformacji nowotworowej. Kodują one białka odpowiedzialne za dostarczenie sygnałów hamujących wzrost komórki. Mutacje genów supresorowych powodują dezaktywację lub brak ich produktów. Prowadzi to do pozbawienia komórki sygnałów ograniczających proliferację i wywołujących apoptozę, a w efekcie do niekontrolowanego namnażania. Geny supresorowe mogą działać w cyklu komórkowym w różny sposób. W normalnych warunkach hamują rozwój nowotworów. Rak powstaje w przypadku braku lub 6 z 11 2010-04-04 13:30 GENETYCZNE PODSTAWY NOWOTWORÓW http://zguw.ibb.waw.pl/%7Eknbm/bmwi/podrek/rak/rak0.html nieprawidłowego funkcjonowania białek kodowanych przez te geny. Dwa najlepiej zbadane białka supresorowe to p53 i pRB. Białko pRb uczestniczy w regulacji cyklu komórkowego. Jego aktywna forma hamuje replikację DNA, wobec czego zmutowanie genu Rb prowadzące do powstania nieaktywnej formy tego białka powoduje ciągłe podziały komórkowe. Gen Rb jest zlokalizowany w chromosomie 13. Mutacja genu Rb wywołuje retinoblastomę (siatkówczaka) u dzieci. Retinoblastoma jest chorobą recesywną, dzieci posiadające jeden zmutowany allel tego genu nie zachorują póki nie zajdzie mutacja lub delecja w drugim allelu Rb. Mutacje i delecje genu Rb powszechne są również w innych, bardziej skomplikowanych typach raka (płuc, piersi czy pęcherza). Produkt genu Rb - białko Rb, znajduje się w jądrze komórkowym i jest jednym z głównych hamulców replikacji DNA w cyklu komórkowym. Białko Rb występuje w dwóch formach: ufosforylowanej nieufosforylowanej W formie nieufosforylowanej wiąże się z pewnymi białkami regulatorowymi genów i uniemożliwia im aktywację procesu replikacji. W fazie S (syntezy) białko Rb jest fosforylowane i umożliwia zajście syntezy DNA. Innym niezwykle ważnym białkiem jest p53 (fosfoproteina w jądrze komórkowym). Gen tego białka znajduje się w krótkim ramieniu chromosomu 17. Białko to w normalnych warunkach występuje w niewielkich ilościach. W przypadku uszkodzenia DNA liczba cząsteczek tego białka zwiększa się i prowadzi do apoptozy komórek ze zniszczonym DNA. W przypadku gdy zajdzie mutacja genu p53 lub utrata fragmentu chromosomu 17, białko p53 nie zapobiega replikacji uszkodzonego DNA - komórki nieprawidłowe mogą się dzielić w nieskończoność nie naprawiając błędów, co prowadzi do transformacji nowotworowej. Poza tymi dwiema grupami genów istnieją jeszcze inne indukujące proces nowotworzenia. Są to między innymi geny związane z angiogenezą, które w komórkach prawidłowych są odpowiedzialne za unaczynienie tkanki. W komórkach nowotworowych wskutek mutacji powodują unaczynienie umożliwiające dodatkowy rozrost guza. Ponadto mamy do czynienia z mutacjami genów związanych z inwazyjnością komórek, które powodują, że komórki nowotworowe charakteryzują się większą niż komórki prawidłowe ruchliwością. Wirusy a nowotwory Już od długiego czasu zastanawiano się, jaki jest udział wirusów w powstawaniu nowotworów. Na przestrzeni ostatnich dwudziestu lat dowiedziono, że wirusy są bardzo istotną przyczyną zachorowań i zgonów na raka. Wirusy rakotwórcze wywodzą się z dwóch grup: wirusy zawierające DNA 7 z 11 2010-04-04 13:30 GENETYCZNE PODSTAWY NOWOTWORÓW http://zguw.ibb.waw.pl/%7Eknbm/bmwi/podrek/rak/rak0.html retrowirusy. Wirusy zawierające DNA okazały się najczęściej występującymi patogenami kancerogennymi. Wirusy te po zaatakowaniu komórki wykorzystują jej maszynerię do replikacji DNA i do produkcji własnych białek prowadząc do rozwoju nowotworu. Pośród nich najgrozniejsze wydają się wirusy zapalenia wątroby typu B oraz wirus brodawczaka przenoszony drogą płciową. Ponadto znany jest wirus Epsteina-Barra, który przyczynia się do rozwoju mononukleozy, raka gardła i innych typów nowotworów. Retrowirusy to druga grupa wirusów rakotwórczych. Podczas procesów genetycznych zachodzących w ich genomie wykorzystują one enzym tzw. odwrotną transkryptazę. Retrowirusy onkogenne występujące u zwierząt dzielą się na dwie grupy: łagodne ostre Wirusy łagodne zawierają geny: gag (białka strukturalne), env (otoczka wirusa) i pol (odwrotna transkryptaza). Nie posiadają one genu onc. Wirusy łagodne indukują powstanie nowotworu poprzez proces mutacji insercyjnej i mają bardzo długi okres utajenia. Wirusy te różnią się od retrowirusów niepatogennych występowaniem licznych mutacji rekombinacyjnych w genomie. Wirusy ostre charakteryzują się posiadaniem onkogenów w genomie. Większość z nich nie zawiera natomiast pewnych fragmentów własnych genów, co powoduje, że wymagają one obecności wirusów wspomagających (wyj. wirus mięsaka Rousa). Onkogeny wirusów ostrych umożliwiają im transformację komórki w bardzo krótkim czasie, ponieważ podczas infekcji v-onc ulegają silnej ekspresji i dają duży nadmiar białek onkogennych. Wirus mięsaka Rousa (RSV) jest to jedyny jak do tej pory poznany ostry wirus zdolny do samodzielnej replikacji. Wirus ten atakuje ptactwo. W jaki sposób dochodzi do transformacji nowotworowej? Wirus RSV poza genami gag, env i pol zawiera transformujący onkogen v-src. Onkogen v-src lokalizuje się pomiędzy genem env a sekwencjami LTR (long terminal repeats) i nie spełnia żadnej istotnej funkcji w wirusie. Gen src zostaje przez wirusa zabrany przypadkowo z genomu poprzedniej komórki. Następnie wskutek pewnych zmian protoonkogen zostaje przekształcony w onkogen w genomie wirusowym. Sekwencja genu może być zmieniona tak, aby kodował białko wykazujące nietypową aktywność. Gen src może też zostać podstawiony pod kontrolę silnych promotorów i enhancerów w genomie wirusa. Może też zajść mutacja insercyjna. Wszystkie te zmiany prowadzące do powstania v-src powodują, że w przypadku zakażenia komórki danym wirusem może dojść do transformacji nowotworowej tej komórki. DIAGNOZOWANIE NOWOTWORÓW Diagnozowanie nowotworów jest zadaniem bardzo trudnym ze względu na dużą ich różnorodność. Opracowuje się różnorodne metody diagnostyczne. Niekiedy są to 8 z 11 2010-04-04 13:30 GENETYCZNE PODSTAWY NOWOTWORÓW http://zguw.ibb.waw.pl/%7Eknbm/bmwi/podrek/rak/rak0.html metody ogólne - dla wielu typów nowotworów. Teraz coraz częściej opracowywane są metody służące identyfikacji poszczególnych rodzajów raka. W diagnostyce niezbędne jest łączenie wielu metod dla uzyskania pewnych wyników. W przypadku diagnozowania raka za pomocą obrazowania guzów nowotworowych istotne jest wyrazne rozróżnienie pomiędzy komórkami prawidłowymi a nowotworowymi. Dokonuje się tego metodami zaczerpniętymi z innych dziedzin nauki. W diagnostyce raka zastosowanie znajdują skanery do tomografii komputerowej umożliwiające przy odpowiednim kontrastowaniu uzyskanie obrazów trójwymiarowych. Inna metoda - rezonans magnetyczny - daje możliwość odróżnienia komórek na podstawie zmian w ich składzie chemicznym oraz zawartości płynów. Metody PET (emisyjna tomografia pozytonowa) oraz SPECT (emisyjna tomografia pojedynczego fotonu) pozwalają na zobrazowanie procesów fizjologicznych. Każda z tych metod daje pewne rezultaty przy oddzielnym stosowaniu, jednak pełen obraz dotyczący lokalizacji guzów i przerzutów nowotworowych otrzymuje się dzięki połączeniu wyników kilku takich metod. Coraz większe znaczenie ma diagnostyka wspomagana komputerowo. Istnieją również inne metody diagnozowania raka, związane są one jednak ze specyficznymi rodzajami nowotworów. W przypadku raka prostaty możliwe jest wykrycie tej choroby poprzez oznaczenie w surowicy krwi ilości białka PSA - specyficznego antygenu sterczowego. Pozwala to na wykrycie raka w stadium dającym szansę na całkowite wyleczenie. Wykonywanie regularnych badań mammograficznych nie daje stuprocentowej pewności na wykrycie nowotworu piersi w początkowym stadium, jednak pozwala na dostrzeżenie potencjalnie niebezpiecznych zmian. W wykrywaniu raka możliwe jest zastosowanie pewnych metod genetycznych. Komórki nowotworowe nawet we wczesnych stadiach wyróżniają się zmianami genetycznymi. Do identyfikacji takich komórek wykorzystuje się metodę PCR i hybrydyzację z sondą genetyczną. Sonda taka zawiera mutacje występujące w konkretnym, poszukiwanym typie raka. Wykorzystując te metody wykryto związek pomiędzy niektórymi typami nowotworu, a związanymi z nimi mutacjami. Inną interesującą metodą jest wykorzystanie powszechnie występujących w DNA sekwencji mikrosatelitarnych. Brak pewnej ich liczby w chromosomie świadczy o zajściu mutacji, co może sugerować, że mamy do czynienia z nowotworem. Metoda ta stosowana jest między innymi do diagnozowania raka pęcherza. Testy genetyczne na próbki krwi umożliwiają znalezienie ewentualnych mutacji w genach mogących spowodować nowotwory (np. w przypadku raka piersi są to mutacje genów BRCA1 i BRCA2). Informuje to jednak jedynie o zwiększonym ryzyku wystąpienia nowotworu u danego osobnika. Ostatnio opracowuje się metodę z wykorzystaniem tzw. markerów enzymatycznych. Najprostszym wydaje się test białkowy sprawdzający aktywność telomerazy. Enzym ten nie występuje w większości normalnych komórek. Natomiast jest on obecny w komórkach nowotworowych gdzie zapobiega skracaniu telomerów blokując apoptozę. 9 z 11 2010-04-04 13:30 GENETYCZNE PODSTAWY NOWOTWORÓW http://zguw.ibb.waw.pl/%7Eknbm/bmwi/podrek/rak/rak0.html METODY LECZENIA NOWOTWORÓW Współcześnie stosowane metody leczenia nowotworów wiążą się z wieloma skutkami ubocznymi. Użycie kilku metod jednocześnie znakomicie zwiększa szansę pacjenta na wyleczenie. Najpowszechniejszym sposobem leczenia nowotworów są zabiegi chirurgiczne polegające na usunięciu guza, niekiedy wraz z dużym fragmentem zdrowej tkanki z naciekami nowotworowymi. Jednakże metoda ta jest bezradna wobec przerzutów nowotworowych. Radioterapia to inna z powszechnie stosowanych metoda leczenia. Polega ona na naświetlaniu komórek nowotworowych promieniowaniem rentgenowskim lub gamma, co powoduje uszkodzenie ich genomu i prowadzi do zabicia lub apoptozy, nie uszkadzając nadmiernie tkanek prawidłowych znacznie odporniejszych na promieniowanie. Ponadto umożliwia ona zlikwidowanie nawet niewielkich nacieków nowotworowych. Trzecią popularną metodą leczenia jest chemioterapia polegająca na podawaniu doustrojowo wielu leków przeciwnowotworowych, co jednak ma wiele skutków ubocznych i prowadzi do zabijania zdrowych komórek. Ponadto komórki nowotworowe mogą uodpornić się na zastosowane leki. W chemioterapii stosuje się różne grupy leków: antymetabolity czyli substancje chemicznie podobne do substratów występujących w szlakach metabolicznych, ale wywołujące inne reakcje np. hamowanie produkcji nukleotydów i pośrednio hamowanie syntezy DNA inhibitory topoizomerazy są to substancje, które podczas replikacji DNA uniemożliwiają topoizomerazie połączenie rozdzielonych nici DNA powodując tym samym apoptozę czynniki alkilujące wiążą się chemicznie z DNA, tworząc błędy w strukturze cząsteczki DNA mogące prowadzić do apoptozy alkaloidy roślinne mogą wiązać się z tubuliną, która tworzy włóka mikrotubularne odgrywające bardzo istotną rolę w podziałach komórkowych. Innym rodzajem leczenia jest terapia hormonalna, którą stosuje się np. w raku piersi czy prostaty. Polega ona na manipulowaniu układem hormonalnym organizmu poprzez blokowanie lub wspomaganie działania hormonów. Immunoterapia nowotworowa Immunoterapia polega na wykorzystaniu mechanizmów obronnych organizmu w leczeniu nowotworów. Początki badań nad tymi metodami opierały się na pobudzaniu aktywności całego układu odpornościowego. Było one jednak mało efektywne. Naukowcy zaczęli poszukiwać metod wykorzystujących układ immunologiczny w bardziej swoisty sposób. Badania te związane były z nieudanymi próbami znalezienia antygenów nowotworowych. Przełomem stało się opracowanie metody przeciwciał monoklonalnych (1975 r. C. Milstein, G.J.F. Kohler), co pozwoliło na otrzymywanie konkretnych przeciwciał w odpowiednio dużych ilościach. Ponadto umożliwiło to odkrycie ogromnej liczby anygenów na ludzkich komórkach zdrowych i nowotworowych. 10 z 11 2010-04-04 13:30 GENETYCZNE PODSTAWY NOWOTWORÓW http://zguw.ibb.waw.pl/%7Eknbm/bmwi/podrek/rak/rak0.html Typy immunoterapii: czynna - wywołanie odpowiedzi odpornościowej u osoby chorej np. przez podanie szczepionek Tabela ze Świata Nauki bierna - podawanie choremu elementów układu odpornościowego, których sam nie wytwarza np. przeciwciał wiążących antygeny na powierzchni komórek nowotworowych ze Świata Nauki adoptywna - pobudzenie limfocytów T w warunkach laboratoryjnych przez kompleks z antygenami, następnie powielenie ich i podanie choremu. (c) 1997, 1998 Biologia Molekularna w Internecie Webmaster 11 z 11 2010-04-04 13:30