ARTYKUA
Y POGL
DOWE
Znaczenie metaloproteinaz i ich inhibitorów
w progresji naczyniowych powikłań cukrzycy
 możliwości terapeutyczne
The role of matrix metalloproteinases in the development of vascular complications
of diabetes mellitus  clinical implications
Anita Rogowicz, Dorota Zozulińska, Bogna Wierusz-Wysocka
Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań
Streszczenie: Powikłania naczyniowe stanowią główną przyczynę zwiększonej i przedwczesnej umieralności
u chorych na cukrzycę. Wydaje się, że istotną rolę w rozwoju i progresji tych powikłań odgrywają
metaloproteinazy (MMP). Biorą one udział przede wszystkim w degradacji macierzy pozakomórkowej.
Interesujące dane z literatury wykazują, że skuteczne leczenie (zarówno niefarmakologiczne, jak i farmakologiczne)
wpływa korzystnie na zaburzony w przebiegu cukrzycy układ metaloproteinaz i ich inhibitorów. Poszukuje się
wybiórczych inhibitorów metaloproteinaz w nadziei na ograniczenie progresji patologicznej przebudowy ściany
naczyń w przebiegu cukrzycy, zagadnienie to wymaga jednak dalszych badań eksperymentalnych i klinicznych.
Słowa kluczowe: angiopatia cukrzycowa, leczenie cukrzycy, metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej
Abstract: Cardiovascular complications are the leading cause of increasing and premature mortality in diabetic
patients. Matrix metalloproteinases (MMPs) play an important role in the development and progression
of vascular lesions. Matrix metalloproteinases are members of endopeptidases and are capable of degrading
many extracellular matrix components. Results of recent studies indicated that non-pharmacological and
pharmacological treatment of diabetes influenced disturbed system of metalloproteinases and their inhibitors.
Clinical trials are being performed in hope that the selective MMP inhibitors reduce the progression
of pathological vascular remodeling in diabetes. Further basic and clinical research is required to confirm hypothesis.
Key words: diabetic angiopathy, matrix metalloproteinases, treatment of diabetes
cukrzycy związana jest między innymi z hipertrofią komórek
WPROWADZENIE
mięśni gładkich, ekspansją macierzy pozakomórkowej (extra-
Zaburzenia gospodarki węglowodanowej stanowią ważny
cellular matrix  ECM), proliferacją śródbłonka i pogrubieniem
i stale narastający problem społeczny. Mimo postępu w zakresie
błony środkowej [4]. Wydaje się, że opisane zmiany są ściśle
rozpoznawania i leczenia cukrzycy główną przyczyną zwiększo-
związane z zaburzeniami w układzie metaloproteinaz.
nej umieralności w tej grupie pozostają choroby układu sercowo- Metaloproteinazy stanowią grupę enzymów proteolitycz-
naczyniowego [1,2]. W ciÄ…gu ostatnich lat obserwuje siÄ™ znacz- nych z rodziny endopeptydaz zawierajÄ…cych w swojej czÄ…stecz-
ny postęp w zakresie poznania mechanizmów prowadzących do
ce cynk. Głównym zadaniem układu MMP jest przebudowa
rozwoju angiopatii cukrzycowej. Stwierdzono między innymi,
strukturalna macierzy pozakomórkowej. Metaloproteina-
że istotną rolę w powstawaniu blaszki miażdżycowej i przebu- zy wydzielane są w większości jako nieaktywne proenzymy;
dowie ściany naczyniowej odgrywają mataloproteinazy macie- do ich uaktywnienia konieczne są dalsze przemiany bioche-
rzy pozakomórkowej (MMP) [3]. Patologia naczyń w przebiegu miczne. Aktywacja MMP kontrolowana jest przez układ spe-
cyficznych inhibitorów tkankowych (TIMP).
Metaloproteinazy wykazujÄ… ekspresjÄ™ we wszystkich tkan-
Adres do korespondencji:
lek. Anita Rogowicz, Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Uniwersytet Me-
kach ustroju, ich synteza odbywa siÄ™ jednak przede wszystkim
dyczny im. Karola Marcinkowskiego, ul. Mickiewicza 2, 60-834 Poznań, tel.: 608-597-
w komórkach śródbłonka i komórkach mięśni gładkich ściany
343, tel./fax: [phone], e-mail: [e-mail]
Praca wpłynęła: 19.02.2007. Przyjęta do druku: 26.03.2007.
naczyniowej [5].
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Fizjologicznie ekspresja MMP w tkankach utrzymywana
Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (3): 103-108
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
jest na stałym, niewielkim poziomie. Układ MMP podlega
Znaczenie metaloproteinaz i ich inhibitorów w progresji naczyniowych powikłań cukrzycy 103
ARTYKUA
Y POGL
DOWE
kontroli neuroimmunohormonalnej. Aktywacja i hamowa- (MMP/TIMP) w patofizjologii chorób układu sercowo-naczy-
nie układu MMP ma charakter złożony i polega na regulacji niowego. Patologiczną przebudowę macierzy pozakomórkowej
kaskadowej. Ekspresję MMP zwiększają między innymi cyto- obserwuje się bowiem między innymi w przebiegu kardiomio-
kiny prozapalne (interleukina-1 [IL-1], interleukina-6 [IL-6], patii rozstrzeniowej, zawału serca i niewydolności serca [5,8].
czynnik martwicy nowotworów alfa [TNF-ą]), a także hor- Metaloproteinazy uczestniczą także w tworzeniu i destabi-
mony i czynniki wzrostu (transformujący czynnik wzrostu lizacji blaszki miażdżycowej. Kluczową rolę odgrywa tu akty-
[TGF²], czynnik wzrostowy naskórka [EGF], pÅ‚ytkopochod- wacja MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7 i MMP-9 w obrÄ™bie
ny czynnik wzrostu [PDGF] czy zasadowy czynnik wzrostu zmienionego miażdżycowo naczynia [9,10]. Wykazano, że poli-
fibroblastów [bFGF]). Hamowana jest natomiast przez kor- morfizm genu MMP-9 wpływa na przebieg i wystąpienie ostre-
tykosteroidy, kwas retinowy, heparynę oraz interleukinę-4 go epizodu choroby wieńcowej.
(IL-4) [6]. Do bezpośredniej aktywacji MMP dochodzi pod Sugeruje się, że duże stężenie MMP-9 w surowicy przy
wpływem proteaz (plazminy, trypsyny, chymazy, elastazy) jednoczesnym zmniejszonym stężeniu HDL cholesterolu jest
oraz niektórych metaloproteinaz (MMP-1, MMP-2, MMP-8.
istotnym czynnikiem ryzyka zawału serca [11].
MMP-9). Za miejscową aktywację tego układu enzymatyczne- W porównaniu z populacją ogólną miażdżyca u chorych
go odpowiada przede wszystkim typ błonowy metaloproteinaz
na cukrzycę ujawnia się wcześniej, a toczący się proces ma
(MT-MMP) [7].
charakter bardziej rozsiany. Chorzy na cukrzycę nadal częś-
W latach 90. XX wieku specyficzność substratowa metalo- ciej umierają z powodu zawału serca, są bardziej narażeni na
proteinaz stała się podstawą ich podziału na cztery klasy. Ak- wystąpienie kolejnego incydentu wieńcowego i częściej stwier-
tualnie zalecana jest klasyfikacja numeryczna (tab.) [5].
dza się u nich niewydolność serca. Sugeruje się, że przyczyną
tych niekorzystnych prognoz jest między innymi zaburzona
równowaga w układzie (MMP/TIMP) [12]. Signorelli i wsp.
Znaczenie metaloproteinaz i ich inhibitorów
obserwowali znacznie zwiększone stężenie MMP-2 i MMP-9
w powikłaniach naczyniowych cukrzycy
w surowicy chorych na cukrzycę typu 2 i miażdżycę tętnic
obwodowych [13]. Ryzyko udaru mózgu u pacjentów z zabu-
Makroangiopatia cukrzycowa
rzeniami gospodarki węglowodanowej jest 4 6 razy większe
Ostatnio w piśmiennictwie pojawia się coraz więcej donie- niż w populacji osób niechorujących na cukrzycę. Patologicz-
sień wskazujących na rolę metaloproteinaz i ich inhibitorów na przebudowa naczyń mózgowych u chorych na cukrzycę
Tabela. Klasyfikacja metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej
Klasyfikacja tradycyjna Klasyfikacja Substraty dla kolagenaz
numeryczna
kolagenazy
kolagenaza Å›ródmiąższowa MMP-1 kolagen typu I, II, III, VII, VIII, X, żelatyna, IL-1², L-selektyna,
proteoglikany, MMP-2 i MMP-9, fibronektyna
kolagenaza neutrofilowa MMP-8
kolagenaza 3 MMP-13
żelatynazy
żelatynaza A MMP-2 żelatyna, kolagen typu I, IV, V, VII, X, elastyna, fibronektyna,
proteoglikany, IL-1², MMP-1, MMP-9, MMP-13, plazminogen
(żelatynaza neutrofilowa)
żelatynaza B MMP-9
proteinazy podścieliska (stromolizyny)
stromolizyna-1 MMP-3 proteoglikany, fibronektyna, laminina, elastyna, żelatyna, witronektyna,
plazminogen, fibrynogen, fibryna, kolagen typu III, IV, V, antytrombina III,
stromolizyna-2 MMP-10
MMP-1, MMP-2, MMP-8, MMP-9, MMP-13
stromolizyna-3 MMP-11
matrylizyna MMP-7
metaloelastaza MMP-12
metaloproteinazy typu błonowego (MT-MMP)
MT-MMP-1 MMP-14 kolagen typu I, II, III, żelatyna, elastyna, fibronektyna, laminina,
witronektyna, proteoglikany, MMP-2, MMP-13
MT-MMP-2 MMP-15
MT-MMP-3 MMP-16
MT-MMP-4 MMP-17
MMP  metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej, MT  typ błonowy
104 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWN
TRZNEJ 2007; 117 (3)
ARTYKUA
Y POGL
DOWE
zostaje zapoczątkowana między innymi przez endotelinę-1 patii cukrzycowej, jeszcze bez cech strukturalnego uszkodzenia
(ET-1), która wywiera istotny wpływ na układ metaloprotei- nerek. Uwalniane przez granulocyty obojętnochłonne enzymy
naz  zwiększa aktywność MMP-2 i zmniejsza stężenie MMP- proteolityczne trawią białka błony podstawnej kłębuszka oraz
1. Sprzyja to przerostowi błony środkowej, kumulacji złogów glikozaminoglikany. W następstwie zmniejszenia w tych wa-
kolagenu i ograniczeniu światła naczynia [14]. U chorych na runkach zawartości w błonie podstawnej siarczanu heparanu
cukrzycę częściej niż u osób bez zaburzeń gospodarki wę- zmienia się jej ładunek elektryczny, prowadząc do zwiększonej
glowodanowej obserwuje się również upośledzenie tworzenia przepuszczalności cząsteczek elektroujemnych, m.in. albumin.
krążenia obocznego w niedokrwionym obszarze serca oraz Prowadzone w ostatnich latach badania dowodzą, że większe
niekorzystną rokowniczo przebudowę, osłabiającą wydolność stężenia MMP-9 w surowicy chorych na cukrzycę wyprzedzają
mięśnia sercowego. Przeprowadzone w ostatnich latach bada- o kilka lat wystąpienie mikroalbuminurii, co może mieć zna-
nia wykazały, że przyczyną tych zjawisk może być zwiększenie czenie rokownicze [19,20]. Zaburzona równowaga w syntezie
aktywności TIMP-1 i TIMP-2 oraz glikacja białek macierzy i degradacji ECM na dalszym etapie cukrzycowego uszkodzenia
pozakomórkowej w warunkach hiperglikemii, zmiana budo- nerek prowadzi do nadmiernego wytwarzania materiału błony
wy cząsteczek białek utrudnia bowiem degradację ECM przez podstawnej, m.in. kolagenu typu IV i fibronektyny. W prze-
układ enzymów proteolitycznych [15]. biegu długotrwałej cukrzycy zmniejsza się bowiem aktywność
żelatynaz: MMP-2 i MMP-9, a przewagę zyskuje TIMP-1
[21]. W przypadku ponadfizjologicznych stężeń glukozy we
Mikroangiopatia cukrzycowa
krwi zwiększa się stężenie angiotensyny II, TNF-b i czynnika
wzrostowego tkanki Å‚Ä…cznej (CTGF) oraz ekspresja inhibitora
Wydaje się, że istotną rolę w rozwoju i progresji retinopatii,
aktywatora plazminogenu (PAI-1). Czynniki te zmniejszajÄ…
nefropatii i neuropatii cukrzycowej odgrywają zaburzenia równo-
w mezangium syntezę MMP, zwiększają natomiast aktyw-
wagi pomiędzy układem metaloproteinaz i ich inhibitorów.
ność ich inhibitorów [22,23]. Glikacja białek macierzy poza-
Zwiększoną ekspresję metaloproteinaz: MMP-2, MMP-9
komórkowej sprawia, że stają się oporne na degradację przez
i MMP-14 wykazywano już w bardzo wczesnym stadium retino-
enzymy proteolityczne. W następstwie odkładania się ECM
patii [16]. Stwierdzono, że w przypadku ponadfizjologicznych
w kapilarach kłębuszków nerkowych zmniejsza się ogólna po-
stężeń glukozy we krwi zwiększa się produkcja MMP-9 w ko-
wierzchnia uczestniczÄ…c w filtracji. Klinicznie zmniejszenie
mórkach siatkówki. Prowadzi to do nasilonej degradacji białek
klirensu kreatyniny koreluje ze zmianami w mezangium, aż
błony podstawnej, zwiększając jej przepuszczalność. Apoptoza
do włóknienia włącznie.
pericytów oraz zmiany w błonie podstawnej są przyczyną mikro-
W piśmiennictwie niewiele jest danych dotyczących udziału
tętniakowatych rozszerzeń włośniczek, w których kumulują się
enzymów proteolitycznych macierzy pozakomórkowej w etiopa-
elementy morfotyczne krwi. UjawniajÄ…ce siÄ™ w tych warunkach
togenezie neuropatii cukrzycowej. Można się jednak spodziewać,
zaburzenia przepływu odpowiadają za powstawanie obszarów
że zaburzenia metaboliczne obserwowane w przebiegu cukrzy-
niedokrwienia w siatkówce. Uszkodzenie fizjologicznej bariery
cy przyczyniają się do uszkodzenia obwodowego i ośrodkowego
krew siatkówka prowadzi z kolei do wysięków twardych. Hi-
układu nerwowego, przewlekła hiperglikemia indukuje bowiem
poksja siatkówki pogłębia związane z hiperglikemią zaburzenia
szereg procesów patologicznych prowadzących do upośledzenia
w układzie MMP/TIMP, przyczyniając się do nadmiernego
funkcji komórek nerwowych. Zaburzona równowaga w ukła-
wytwarzania materiału błony podstawnej i proliferacji patolo-
dzie metaloproteinaz i ich inhibitorów w przebiegu cukrzycy
gicznych włośniczek. W warunkach niedotlenienia siatkówki
wpływa niewątpliwie na przewodnictwo nerwowe  wykazano,
zwiększa się produkcja czynników wzrostu, m.in. naczyniowo-
że metaloproteinazy biorą udział w procesie demielinizacji i re-
śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF), jednego z głównych
generacji aksonów komórek nerwowych [24].
mediatorów nowotworzenia naczyń. Nasila to dodatkowo eks-
presję metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej. Zauważono,
że w retinopatii proliferacyjnej zwiększa się aktywność MMP-2
Czynniki wpływające na układ MMP/TIMP
i MMP-9 w surowicy. Duże stężenie tych żelatynaz w surowicy
w przebiegu cukrzycy
u chorych na cukrzycę może być (po wykluczeniu innych przy-
czyn) markerem aktywnego procesu proliferacji naczyń w siat- Rozwój przewlekłych powikłań cukrzycy stanowi wypad-
kówce [17,18]. kową działania wielu czynników metabolicznych, hormonal-
Zmiany strukturalne w przebiegu cukrzycowej choroby nych, środowiskowych i genetycznych [1,2]. W warunkach
nerek charakteryzują się początkowo przerostem kłębuszków przewlekłej hiperglikemii dochodzi do aktywacji procesu nie-
i powiększeniem wymiarów tego narządu. Wraz z czasem enzymatycznej glikacji białek, szlaku poliowego oraz stresu ok-
trwania zaburzeń gospodarki węglowodanowej obserwuje się sydacyjnego. Aterogenny profil lipidowy w cukrzycy charakte-
charakterystyczne progresywne pogrubienie błony podstaw- ryzuje się dużym stężeniem triacylogliceroli, małym stężeniem
nej, a w dalszej kolejności rozplem mezangium. Skrajna cho- cholesterolu frakcji HDL oraz obecnością małych gęstych czą-
roba nerek w przebiegu cukrzycy prowadzi do zwłóknienia steczek LDL i HDL. Pod wpływem reaktywnych postaci tlenu
i zeszkliwienia kłębuszków. Wzmożoną aktywność układu w warunkach zwiększonego stężenia glukozy we krwi ulegają
metaloproteinaz obserwuje się już we wczesnej fazie nefro- one modyfikacji. Powstające w tym procesie glikowane i oksy-
Znaczenie metaloproteinaz i ich inhibitorów w progresji naczyniowych powikłań cukrzycy 105
ARTYKUA
Y POGL
DOWE
dowane postaci cząsteczek LDL są wysoce toksyczne dla śród- wykazują działanie antyoksydacyjne i przeciwzapalne, a także
błonka [25]. Hemodynamiczne zmiany towarzyszące wzrosto- wpływają korzystnie na układ metaloproteinaz, zmniejszając
wi ciśnienia tętniczego w przebiegu cukrzycy, obok tych zapo- ich ekspresję i osoczową aktywność [32].
czÄ…tkowanych przez hiperglikemiÄ™, prowadzÄ… dodatkowo do
niekorzystnej przebudowy ściany naczyniowej. Związane jest
Aktywność fizyczna
to między innymi z aktywacją układu renina angiotensyna
aldosteron. Angiotensyna II poprzez receptor AT1 aktywuje
Systematyczny umiarkowany wysiłek fizyczny stanowi istot-
oksydazę NADH/NAD (P)H w ścianie naczyniowej. Procesy
ny element leczenia cukrzycy. Zalecane regularne ćwiczenia
te łączy zwiększenie aktywności kinaz wewnątrzkomórko-
aerobowe nie tylko poprawiają wrażliwość tkanek na działanie
wych: kinazy białkowej C oraz kinazy białkowej aktywowanej
insuliny  wpływają również pozytywnie na stężenie glukozy
miogenami (MAKP). W dalszej kolejności następuje aktywa-
we krwi, insulinemię, profil lipidowy, ciśnienie tętnicze i ak-
cja czynników transkrypcyjnych, m.in. jądrowego czynnika
tywność fibrynolityczną osocza. Przeciwmiażdżycowa rola wy-
NFº-B, uczestniczÄ…cego w indukowaniu i ksztaÅ‚towaniu od-
siłku fizycznego związana jest także z jego działaniem przeciw-
powiedzi zapalnej. Pod jego wpływem zwiększa się między
zapalnym, a także z korzystnym wpływem na układ metalo-
innymi ekspresja genów cytokin, czynników wzrostowych
proteinaz i ich inhibitorów.
i metaloproteinaz. Zjawisko to przyczynia siÄ™ do wielu zabu-
rzeń czynności śródbłonka, przejawiających się zmniejszeniem
Zaprzestanie palenia papierosów
dostępności biologicznej tlenku azotu i zwiększeniem stężenia
endoteliny-1, upośledzając w ten sposób funkcję rozkurczową
Palenie papierosów jest uznanym czynnikiem ryzyka ma-
naczynia [26]. Uruchomiona wówczas kaskada zjawisk pogłę-
kro i mikroangiopatii cukrzycowej. Dym tytoniowy nasila
bia zaburzenia w układzie MMP/TIMP [27]. W warunkach
bowiem stan zapalny w naczyniach, m.in. poprzez aktywacjÄ™
przewlekłego stanu zapalnego indukowanego przez hipergli-
makrofagów, zwiększenie ich migracji i przylegania do ścia-
kemię ekspresja MMP podlega zatem złożonej regulacji przez
ny naczyń, uwalnianie enzymów proteolitycznych oraz uru-
wiele hormonów i czynników wzrostowych. Zaburzona równo-
chomienie kaskady metaloproteinaz. Zwiększa to u palaczy
waga między układem metaloproteinaz i ich inhibitorów staje
tytoniu ryzyko pęknięcia blaszki miażdżycowej i wystąpienia
się przyczyną patologicznej przebudowy ściany naczyniowej,
ostrego zespołu wieńcowego. Zaprzestanie palenia tytoniu
proliferacji śródbłonka oraz upośledzonej arteriogenezy obser-
przez chorych na cukrzycę może zatem ograniczyć progresję
wowanej w przebiegu cukrzycy.
powikłań naczyniowych zapoczątkowanych przez zaburzoną
równowagę w układzie MMP/TIMP [33].
Układ metaloproteinaz i inhibitorów
 możliwości terapeutyczne
Leczenie farmakologiczne
Badania DCCT, obejmujÄ…ce chorych na cukrzycÄ™ typu 1,
Leczenie cukrzycy typu 2, obok zmiany nawyków żywie-
oraz badania UKPDS, dotyczÄ…ce chorych na cukrzycÄ™ typu 2,
niowych i zwiększenia aktywności fizycznej, wymaga zazwy-
wykazały, że poprawa wyrównania metabolicznego hamuje
czaj stosowania farmakoterapii. W czasie rocznej obserwacji
rozwój i progresję przewlekłych powikłań cukrzycy [28,29].
chorych na cukrzycę typu 2, u których stosowano intensyw-
Wyniki badania STENO-2 zwróciły uwagę na to, jak ważne
ne, wielokierunkowe leczenie cukrzycy, m.in. metforminÄ…,
jest kompleksowe leczenie hiperglikemii, hiperlipemii i ciÅ›-
kwasem acetylosalicylowym, statynami, inhibitorami ACE
nienia tętniczego u osób z tym typem choroby [30]. Korzyści
i innymi lekami hipotensyjnymi, nie tylko uzyskano istotnÄ…
wynikajÄ…ce ze stosowania niefarmakologicznego i farmako-
poprawÄ™ kontroli metabolicznej (zmniejszenie odsetka HbA1c,
logicznego leczenia cukrzycy znajdują odzwierciedlenie także
ciśnienia tętniczego i parametrów gospodarki lipidowej)  za-
w aktywacji układu metaloproteinaz i ich inhibitorów.
obserwowano również wyraz
ne zmniejszenie stężenia TIMP-1
w surowicy. Poprawa wyrównania metabolicznego cukrzycy
zmniejszyła również ekspresję czynnika wzrostowego tkanki
Postępowanie dietetyczne
Å‚Ä…cznej (CTGF) i TIMP-1 w nerkach [34]. Leczenie pochod-
Wykazano, że ograniczenie zawartości cukrów prostych
nymi tiazolidynodionu prowadziło do zmniejszenia stężenia
i tłuszczów nasyconych oraz zwiększenie zawartości błonnika
w surowicy metaloproteinaz 2 i 9. Zjawisko to tłumaczy się
w diecie umożliwia nie tylko redukcję masy ciała i poprawę pa- między innymi wpływem agonistów receptora PPAR-ł na
rametrów gospodarki węglowodanowo-tłuszczowej, ale także transkrypcję genów metaloproteinaz [35]. Wykazano także, że
zmniejszenie stężenia cytokin prozapalnych, cząsteczek adhe- oprócz korzystnego działania metabolicznego metformina wy-
zyjnych oraz MMP-9 [31]. Wiadomo, że szczególnie korzystnie wiera również bezpośredni wpływ na przebieg reakcji zapalnej,
na równowagę w układzie MMP/TIMP wpływają polifenole. hamując między innymi patologiczną kaskadę aktywacji ukła-
Obserwowano ich protekcyjne działanie w prewencji chorób du metaloproteinaz [36]. W dostępnym piśmiennictwie me-
nowotworowych, układu sercowo-naczyniowego i cukrzycy. dycznym brakuje na razie danych dotyczących bezpośredniego
Witaminy zawarte w warzywach i owocach oraz flawonoidy wpływu pochodnych sulfonylomocznika na ekspresję i akty-
106 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWN
TRZNEJ 2007; 117 (3)
ARTYKUA
Y POGL
DOWE
wację MMP. Skuteczne leczenie hiperglikemii za pomocą tej Poznanie mechanizmów wpływających na przebudowę
grupy leków wywiera jednak korzystny wpływ na zaburzenia ściany naczyniowej i mięśnia sercowego oraz udział w tych
w obrębie układu MMP/TIMP, obserwowane w warunkach procesach metaloproteinaz uzasadnia podejmowanie prób kli-
hiperglikemii. Podkreśla się potencjalną rolę gliklazydu  po- nicznych ze stosowaniem ich inhibitorów. Trwają badania do-
chodnej sulfonylomocznika o udowodnionym działaniu anty- tyczące zastosowania tych leków w chorobach nowotworowych
oksydacyjnym [37]. oraz zapalnych, zwłaszcza o charakterze reumatologicznym.
Statyny i fibraty są najczęściej stosowanymi lekami w tera- Wydaje się, że zahamowanie układu MMP przez ich swoiste
pii zaburzeń lipidowych towarzyszących cukrzycy. Wykazują inhibitory może ograniczyć również niedokrwienie mięśnia
działanie przeciwzapalne i antyoksydacyjne. U osób z zaburze- sercowego, a także zmniejszyć ryzyko rozwoju niewydolności
niami gospodarki węglowodanowej powodują poprawę funkcji serca i patologiczną przebudowę mięśnia sercowego [43]. Inhi-
śródbłonka i stabilizację blaszki miażdżycowej między innymi bitory MMP-2 mogą być stosowane jako potencjalne czynni-
przez zmniejszenie stężenia i aktywności metaloproteinaz oraz ki naczyniorozkurczowe i antyagregacyjne [3,45]. Wydaje się
ich inhibitorów. Ograniczają też niekorzystną przebudowę jednak, że syntetyczne inhibitory metaloproteinaz ograniczą
w niedokrwionym mięśniu sercowym [38,39].
w przyszłości progresję patologicznej przebudowy naczyń, nie
Lekami pierwszego rzutu w leczeniu nadciśnienia tętni- rozwiążą jednak problemu przewlekłych powikłań cukrzycy.
czego u chorych na cukrzycę są inhibitory konwertazy angio- Zaburzenia równowagi między układem metaloproteinaz
tensyny (ACE), a w przypadku ich nietolerancji antagoniści oraz ich inhibitorów odgrywają istotną rolę w rozwoju i progre-
receptora angiotensyny II (ARB). Powszechne znane jest ich sji przewlekłych powikłań cukrzycy. Poznanie mechanizmów
działanie nefroprotekcyjne oraz kardioprotekcyjne. Wcześniej- odpowiadających za przebudowę ściany naczyniowej i kumu-
sze rozważania na temat roli układu metaloproteinaz oraz ich lację macierzy pozakomórkowej dostarcza istotnych implikacji
inhibitorów w rozwoju i progresji cukrzycowego uszkodzenia klinicznych i terapeutycznych, zagadnienie to wymaga jednak
nerek można powiązać z układem renina angiotensyna aldo- dalszych badań eksperymentalnych i klinicznych.
steron (RAA). Wiadomo bowiem, że angiotensyna II nasila
stres oksydacyjny i wpływa na ekspresję oraz aktywację ukła-
du metaloproteinaz. Ebihara i wsp. wykazali, że po 6 miesią-
cach leczenia inhibitorami ACE nastąpiła nie tylko redukcja
PIśMIENNICTWO
mikroalbuminurii, ale również stężenia MMP-9 w surowicy
1. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and glucose tolerance as a risk factors for cardio-
vascular disease: the Framingham study. Diabetes Care. 1979; 241: 120-126.
[19]. Wraz z trwaniem cukrzycy stopniowo zmniejsza siÄ™ ak-
2. Ruderman NB, Haudenschild C. Diabetes as an atherogenic factor. Prog Cardiovasc
tywność układu metaloproteinaz w nerkach. Należy zwró-
Dis. 1984; 26: 373-412.
cić uwagę, że leczenie niewielkimi dawkami peryndoprylu 3. Beaudeux JL, Giral P, Brukert E. Matrix metalloproteinases and atherosclerosis.
Therapeutic aspects. Ann Biol Clin. 2003; 61: 147-158.
zmniejsza depozyty kolagenu typu IV w błonie podstawnej
4. Vraners D, Cooper ME, Dilley RJ, et al. Cellular mechanism of diabetic vascular hy-
kłębuszków. Ostatnio stwierdzono także, że inhibitory ACE
pertrophy. Microvasc Res. 1999; 57: 8-18.
5. Nagase H. Activation mechanisms of matrix metalloproteinases. Biol Chem. 1997;
ograniczają tworzenie zaawansowanych produktów glikacji
378: 151-160.
białek (AGE) [21]. Duże wieloośrodkowe badania kliniczne
6. Murphy G, Willenbrock F, Crabbe T, et al. Regulation of matrix metalloproteinase
wykazały, że blokada układu RAA za pomocą przewlekłej te- activity. Ann N Y Acad Sci. 1994; 732: 31-41.
7. Sato H, Takino T, Kinoshita T, et al. Cell surface binding and activation of gelatinase
rapii inhibitorami ACE redukuje ryzyko zawału serca i nagłego
A induced by expression of membrane-type-1 matrix metalloproteinase (MT1-
zgonu u chorych na cukrzycÄ™, chorobÄ™ niedokrwiennÄ… serca
MMP). FEBS Lett. 1996; 385: 238-240.
i niewydolność lewej komory. Inhibitory ACE i antagoniści 8. Galis ZS, Khatri JJ. Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and athero-
sclerosis: the good, the bad, the ugly. Circ Res. 2002; 90: 251-262.
receptora angiotensyny II wykazują silne właściwości antyok-
9. Whalting C, McPheat W, Hurt-Camejo E. Matrix management assigning different
sydacyjne i protekcyjne w stosunku do struktury ściany naczy- role of MMP-2 and MMP-9 in vascular remodeling. Arterioscler Thomb Vasc Biol.
2004; 24: 10-11.
niowej. Zmniejszają grubość błony środkowej naczynia, prze-
10. Lottus JM, Naylor AR, Bell PRF. Matrix metalloproteinases and atherosclerotic
de wszystkim przez zwiększenie proteolitycznej aktywności
plaque instability. Br J Surg. 2002; 89: 680-694.
MMP-9 oraz zmniejszenie zawartości kolagenu typu 1 [40]. 11. Pollanen JP, Karhunen PJ, Mikkelsson J. Coronary artery complicated lesion area is
related to functional polymorphism of matrix metalloproteinase 9 gene. Arterioscler
Kolejną grupą leków hipotensyjnych o korzystnym wpły-
Thromb Vasc Biol. 2001; 21: 1446-1450.
wie na układ metaloproteinaz są blokery kanału wapniowego
12. Portic-Dobos V, Anstadt MP, Hutchinson J, et al. Evidence for a matrix metallopro-
teinases induction/activation system in arterial vasculature and decreased synthe-
(Ca-blokery). W badaniach in vitro wykazano, że blokery ka-
sis and activity in diabetes. Diabetes 2002; 51: 3063-3068.
nałów wapniowych zmniejszą sekrecję MMP-9 oraz TIMP-1
13. Signorelli SS, Malaponte G, Libra M, et al. Plasma levels and zymographic activities
of matrix metalloproteinases 2 and 9 in type II diabetics with peripherial arterial
przez makrofagi [41].
disease. Vasc Med. 2005; 10: 1-6.
Również pozytywne wyniki stosowania kwasu acetylo-
14. Harris AK, Hutchinson JR, Sachidanandam K, et al. Type 2 diabetes causes remod-
salicylowego w prewencji pierwotnej i wtórnej u chorych na
eling of cerebrovasculature via differential regulation of matrix metalloproteinases
and collagen synthesis. Diabetes 2005; 54: 2638-2644
cukrzycę mogą mieć związek z ich z działaniem na układ
15. Tamarat R, Silvestre JS, Huijberts M. Blockade of advanced glycation end-product
TIMP-1/MMP-9 [42]. BlokujÄ…c cyklooksygenazÄ™, kwas acety-
formation restores ischemia-induced angiogenesis in diabetic mice. Proc Natl Acad
Sci USA, 2003; 100: 8555-8560.
losalicylowy zmniejsza bowiem syntezÄ™ prostaglandyn i w dal-
16. Giebel SJ, Menicucii G, McGuire PG, et al. Matrix metalloproteinases in early dia-
szej kolejności hamuje patologiczną aktywację układu metalo-
betic retinopathy and their role in alteration of the blood-retinal barrier. Lab Invest.
proteinaz [43]. 2005; 85: 597-607.
Znaczenie metaloproteinaz i ich inhibitorów w progresji naczyniowych powikłań cukrzycy 107
ARTYKUA
Y POGL
DOWE
17. Jacqueminet S, Ben Abdesselam O, Chapman MJ, et al. Elevated circulating levels
of matrix maealloproteinase-9 in type 1 diabetic patients with and without retinopa-
thy. Clin Chim Acta. 2006; 367: 103-107.
18. Golubnitscheja G, Jaksche A, Moenkemann H, et al. Molecular imaging system for
possible prediction of active retinopathy in patients with diabetes mellitus. Amino
Acids 2005; 28: 229-237.
19. Ebihara I, Nakamura T, Shimada N, et al. Increased plasma metalloproteinase-9
concentrations precede development of microalbuminuria in non-insulin-dependent
diabetes mellitus. Am J Kidney Dis. 1998; 32: 669-671.
20. Zaoui P, Cantin JF, Alimardani-Bessette M, et al. Role of metalloproteinases and in-
hibitors in the occurrence and progression of diabetic renal lesion. Diabetes-
Matabol. 2000; 4: 25-29.
21. McLennan SV, Kelly DJ, Cox AJ. Decreased matrix degradation in diabetic nephrop-
athy: effects of ACE inhibition on the expression and activities of matrix metallopro-
teinases. Diabetologia 2002; 45: 268-275.
22. Border WA, Noble NA. TGF-beta in kidney fibrosis: a target for gene therapy. Kidney
International. 1997; 51: 1388-1396.
23. Lindner TH, Mönks D, Wanner Ch, et al. Genetic aspects of diabetic nephropathy.
Kidney Int. 2003; 63:186-191.
24. Jann S, Ramerio MA, Beretta S, et al. Diagnostic value of sural nerve matrix metal-
loproteinase  9 in diabetic patients with CIDP. Neurology 2003; 61: 1607-1610.
25. Giricz Z, Lalu MM, Csonka C, et al. Hyperlipidemia attenuates the infarct size-limit-
ing effect of ischemic preconditioning: role of matrix metalloproteinase-2 inhibition.
JPET 2006; 316: 154-161.
26. Madamanachi NR, Vedrov A, Runge MS. Oxidative stress and vascular disease.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 29-38.
27. Uemura S, Matsushita H, Li W, et al. Diabetes mellitus enhances vascular matrix
metalloproteinase activity. Circ Res. 2001; 88: 1291.
28. DCCT Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the
development and progression of long-term complications in insulin-dependent dia-
betes mellitus. N Engl J Med. 1993; 329: 977-986.
29. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control
with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of
complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 837-843.
30. Vaag AA. Glycemic control and prevention of microvascular and macrovascular
disease in the Steno 2 study. Endocr. Pract. 2006; 12: 89-92.
31. Roberts CK, Won D, Pruthi S, et al. Effect of a short-term diet and exercise interven-
tion on oxidative stress, inflammation, MMP-9, and monocyte chemotactic activity
in men with metabolic syndrome factors. J Appl Physiol. 2006; 100: 1657-1665.
32. Orbe J, Rodriguez JA, Ariaz R, et al. Antioxidant vitamins increase the collagen
content and reduce MMP-1 in porcine model of atherosclerosis: implication for
plaque stabilization. Atherosclerosis 2003; 167: 45-53.
33. Kangavari S, Matetzky S, Shah PK, et al. Smoking increases inflammation and me-
talloproteinase expression in human carotid atherosclerotic plaques. J Cardiovasc
Pharmacol Ther. 2004; 9: 291-298.
34. Tayebjee MH, Lim HS, MAcFadyen R. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibi-
tor of metalloproteinase-1 and  2 in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 2049-
2051.
35. Dong FQ, Li H, Cai WM, et al. Effects of pioglitazine on expressions of matrix metal-
loproteinase 2 and 9 in kidneys of diabetic rats. Chin Med J. 2004; 117: 1040-1044.
36. Ling L, Jean-Claude M, Genevieve WNR. Signaling pathways involved in human
vascular smooth muscle cell proliferation and matrix metalloproteinase-2 expression
induced by leptin: inhibitory effect of metformin. Diabetes 2005; 54: 2227-2234.
37. Ceriello A. Effects of gliclazide beyond metabolic control. Metabolism 2006; 55
(Suppl 1): S10-S15.
38. Nakaya R, Uziu H, Shimizu H, et al. Provastatin suppresses the increase in matrix
metalloproteinase  2 levels after acute myocardial infarction. Int J Cardiol. 2005;
105: 67-73.
39. Lui KZ, Li JB, Lu HL, et al. Effects of Astragulus and sapanins of Panax notoginseng
on MMP-9 in patients with type 2 diabetic macroangiopathy. Zhonguo Zhong Yao Za
Zi. 2004; 29: 264-266.
40. Rizzoni D, Porteri E, De Ciuceis C, et al. Effect of treatment with candesartan or
enalapril on subcutaneous small arthery structure in hypertensive patients with
noninsulin-depentent diabetes mellitus. Hypertension 2005; 45: 659-665.
41. Bellosta S, Canavesi M, Favari E, et al. Lacidipine modulates the secretion of matrix
metalloproteinase-9 by human macrophages. J Pharmacol Exp Ther. 2001; 296:
736-743.
42. Sampson M, Wall S, Baugh M, et al. Monocyte matrix and ADAM metalloprotein-
ase expression in type 2 diabetes after aspirin therapy. Diabetes Res Clin Pract.
2006; 71: 45-51.
43. Kim M.P, Zhou M, Wahl LM. Angiotensin II increases human monocyte matrix me-
talloproteinase-1 through the AT2 receptor and prostaglandin E2: implication for
atherosclerotic plaque rupture. J Luekoc Biol. 2005; 78: 195-201.
44. Creemers EEJM, Cleutjens JPM, Smits JFM, et al. Matrix metalloproteinase inhibi-
tion after myocardial infarction. Circ Res. 2001; 89: 201-210.
45. Fernandez-Patron C, Steward KG, Zhang Y, et al. Vascular matrix metalloproteinase-
2 dependent clavage of calcitonin gene-related peptide promotes vasoconstriction.
Circ Res. 2002; 87: 670-676.
108 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWN
TRZNEJ 2007; 117 (3)