Co to jest TML?
Farmakoterapia monitorowana
TML (terapeutyczne monitorowanie leków) jest
stężeniami leków w organizmie działaniem mającym na celu optymalizację
farmakoterapii poprzez dobór dawki leku,
na podstawie pomiaru jego stężenia w płynach
Magdalena Hurkacz
organizmu.
Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej
TML zakłada istnienie zależności pomiędzy
Akademii Medycznej we Wrocławiu
działaniem leku a jego stężeniem w organizmie.
Kierownik: Anna Wiela-Hojeńska
Co powoduje zaburzenia
Co jest powodem indywidualnych
kinetyki leków w organizmie?
różnic w działaniu leku?
Wiek
Masa ciała
Zmienność reakcji farmakodynamicznych Płeć
Ciąża
Zaburzenia kinetyki leku na etapie:
Rodzaj pożywienia
Wchłaniania
Czynniki środowiska
Dystrybucji
Genotyp
Metabolizmu
Choroba
Wydalania
Stosowanie innych leków
Wskazania kliniczne do terapii
Techniki analityczne
wykorzystywane do TML monitorowanej
brak efektu klinicznego lub wystąpienie objawów
toksycznych, pomimo zalecanego sposobu dawkowania
leku,
brak innych, dostatecznie dokładnych i obiektywnych,
metod obserwacji skuteczności terapii, np. badań
Kolorymetryczne,
laboratoryjnych, szczególnie w przypadkach
Chromatograficzne (chromatografia gazowa, HPLC),
długotrwałego stosowania leku,
Radioimmunologiczne (RIA), współistnienie stanów chorobowych, które mogą
spowodować zakłócenie obiektywnej oceny skuteczności
Enzymoimmunologiczne (EIA),
działania leku (gdy objawy chorobowe są podobne do
Fluorescencyjno-polaryzacyjno-immunologiczna (FPIA).
objawów toksycznych leku),
istnienie międzyosobniczych różnic, mających wpływ na
losy leku w organizmie, zależnych od wieku i genotypu,
1
Wskazania kliniczne do terapii Kryteria dotyczące leku,
monitorowanej skłaniające do podjęcia TML
choroby narządów odpowiedzialnych za poszczególne
stwierdzona zależność pomiędzy stężeniem leku a
etapy wędrówki leków w organizmie (niewydolność nerek,
jego działaniem farmakologicznym,
wątroby, choroby przewodu pokarmowego),
mały współczynnik terapeutyczny,
polifarmakoterapia, zwiększająca ryzyko wystąpienia
duże ryzyko wystąpienia niebezpiecznych objawów
interakcji między stosowanymi lekami,
toksycznych oraz trudny do obiektywnej obserwacji
kontrola farmakoterapii celowo wykorzystującej duże
efekt kliniczny,
dawki leków (np. terapia dużymi dawkami leków
prowadzenie długotrwałej terapii,
przeciwnowotworowych, stosowanych w onkologii),
ocena skuteczności i bezpieczeństwa nowych leków.
Kryteria dotyczące leku,
Leki, których stosowanie powinno być
skłaniające do podjęcia TML
monitorowane stężeniami w organizmie
stosowanie w stanach zagrażających życiu (gdy
Glikozydy nasercowe (digoksyna, digitoksyna)
farmakokinetyka leku może ulec istotnym zmianom),
Leki przeciwarytmiczne (amiodaron, chinidyna, dizopiramid,
flekainid, lidokaina, prokainamid, propranolol, propafenon)
znaczne różnice osobnicze farmakokinetyki leku,
Teofilina
nieliniowy charakter zmian stężenia leku w organizmie
Leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, fenobarbital, karbamazepina,
prymidon, etosuksymid, kwas walproinowy, lamotrygina)
(zmiany dawki powodują nieproporcjonalne zmiany
Leki przeciwderesyjne (trójpierścieniowe, czteropierścieniowe)
stężenia, co może prowadzić do pojawienia się
Lit
objawów toksycznych), Leki preciwnowotworowe (metotreksat, busulfan, azatiopryna)
Leki immunosupresyjne (cyklosporyna, takrolimus, mykofenolan
duże powinowactwo do tkanek manifestujące się dużą
mofetilu)
wartością współczynnika dystrybucji. Antybiotyki aminoglikozydowe
Leki przeciwbólowe (kwas acetylosalicylowy,
acetaminofen)
& & .?
& & .?
Trudności w oznaczeniach Zasady postępowania w TML
Odpowiedni czas pobrania próbki.
Czynniki zmieniające kinetykę leku: Osiągnięcie stanu stacjonarnego leku,
współistniejące choroby (nerek, wątroby, przewodu pokarmowego,
tarczycy, zaburzenia wiązania leków z białkami krwi, reakcja receptorów
na lek),
równoczesne stosowanie innych leków,
Pobieranie próbek zawsze w tych samych
zmienność osobnicza,
warunkach farmakokinetycznych (minimum
niewłaściwe dawkowanie,
niedostateczna dostępność biologiczna leku,
lub maksimum stanu stacjonarnego leku).
palenie tytoniu.
Niewłaściwe stosowanie leku przez chorego.
Niewłaściwie dobrana metoda analityczna.
Mała czułość metody
Obecność substancji zmieniających wynik oznaczenia (substancje
endogenne  cholesterol, bilirubina, lipidy, hemoliza; substancje
egzogenne- inne leki).
Nieodpowiednie przechowywanie próbki.
2
Wolna frakcja leku  wskazania
Stan stacjonarny do oznaczania
C
Cmax
Duży stopień wiązania z białkami krwi.
Stany chorobowe wątroby i nerek.
Interakcje polegające na wypieraniu jednego
Cmin
leku przez drugi z połączeń z białkami.
Nieliniowość procesu wiązania z białkami krwi
(salicylany, teofilina, dizopiramid).
Młody lub zaawansowany wiek chorego (kwas
walproinowy).
Zaburzenia stężeń białek wiążących lek (alfa1-
kwaśna glikoproteina w zawale- lidokaina).
t
Metody indywidualizacji dawkowania Metoda Sawchuka-Zaskego
Stosowana dla antybiotyków
Metoda Sawchuka-Zaskego,
aminoglikozydowych,
Metoda Slattery ego,
Pomiar w 3 odstępach czasowych,
Metoda jednego pomiaru stężenia w stanie
Analiza w oparciu o model otwarty
stacjonarnym,
jednokompartmentowy,
Metody dla farmakokinetyki nieliniowej,
Oblicza się Vd, K, a następnie dawkę dla
Dwóch pomiarów przy dawkach
chorego i schemat dawkowania.
standardowych,
Farmakokinetyki polulacyjnej (komputerowe).
Metoda jednego pomiaru w stanie
Metoda Slattery ego
stacjonarnym
Pomiar jednorazowy,
Stosowana dla chloramfenikolu, teofiliny, litu,
trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych,
C nowe
Dawka jest wyznaczana na podstawie pierwszej D nowa = D stara C
stare
dawki (standardowej),
Analiza matematyczna związana z teorią
kumulacji (pomiędzy stężeniem Cmin
a indywidualnie dobraną dawką istnieje zależność
1
Dm = Z x Cmin
Z-zależy od szybkości eliminacji
3
Przykład zakresów stężeń antybiotyków
aminoglikozydowych wg różnych autorów
Czy istnieją prawidłowe zakresy
na podstawie sposobu dawkowania
stężeń, które można przyjąć
Lek Dawka Stężenia wg Dawka Stężenia wg
jako uniwersalne?
podzielona dawek dla jednorazowa dawek
dawek jednorazowych
podzielonych
Gentamycyna 2 mg/kg (gdy 1,7 Cmax: 5-10 mg/l 5,1-7 mg/kg co Cmax: 15-25
mg/kg to co 8 h) Cmin: 1-2 mg/kg 24 h mg/l
Cmin: <1 mg/l
Tobramycyna 2 mg/kg (gdy 1,7 Cmax: 5-10 mg/l 5-7 mg/kg co 24 Cmax: 15-25
mg/kg to co 8 h) Cmin: 1-2 mg/kg h mg/l
Cmin:< 1 mg/kg
Netylmycyna 2 mg/kg co 8 h) Cmax: 5-10 mg/l 6,5mg/kg co 24 Cmax: 20-30
Cmin: 1-2 mg/kg h mg/l
Cmin: <1 mg/kg
Kanamycyna 7,5 mg/kg co 12 Cmax: 15-30 15 mg/kg co 24 Cmax: 55-65
h mg/l h mg/l
Cmin: 5-10 Cmin: <1 mg/kg
Amikacyna 7,5 mg/kg co 12 Cmax: 15-30 15 mg/kg co 24 Cmax: 55-65
mg/kg
h mg/l h mg/l
Cmin: 5-10 Cmin: <1 mg/kg
mg/kg
Metoda obliczania pola powierzchni
pod krzywą stężeń (AUC-area under
the curve)
Do obliczeń stosuje się wyniki oznaczeń
stężeń minimalnego i maksymalnego w
stanie stacjonarnym
Css  Css Css - Css
max min max min
AUCss = ke + [ 0,065 " ke ]
Stężenia amikacyny i przewidywana skuteczność leczenia
Norma: 70-120 (mg x h)/l
Wg Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring 4th ed ( Burton M.red),
Lippincott Williams Wilkins. Intern., 2006
Metoda obliczania pola powierzchni pod
Metoda obliczania pola powierzchni pod
krzywą stężeń (AUC-area under the
krzywą stężeń w stosunku do
curve)
minimalnego stężenia hamującego
rozwój bakterii (AUC/MIC)
Css
max
C1
Współczynnik ten jest zależny od
ke
wrażliwości bakterii na antybiotyk i
C2
sposobu dawkowania
AUCss
Charakteryzuje skuteczność leczenia
Css
min
Czas [h]
4
Metody obliczania parametrów
farmakokinetycznych za pomocą
Strategia dawkowania
programów komputerowych
Konwencjonalna
wykorzystują regresję nieliniową do
obliczenia efektywnego dawkowania
W szczególnych przypadkach
klinicznych
Schemat dawkowania o przedłużonym
Konwencjonalny schemat dawkowania
przedziale dawkowania
Sposób dawkowania Dawka początkowa Dawka Sposób dawkowania Dawka początkowa Dawka
podtrzymująca podtrzymująca
Na podstawie Metoda obliczania Metoda Sawchuka- Na podstawie Metoda obliczania Metoda Sawchuka-
parametrów parametrów Zaskego parametrów parametrów Zaskego lub metoda
farmakokinetycznych farmakokinetycznych farmakokinetycznych farmakokinetycznych obliczania AUC
Nomogramy Nomogram Hull a i Metoda obliczeń Nomogramy Nomogram Harforda Nomogram Harforda
Sarubbiego (dorośli) farmakokinetycznych (na podstawie 1
lub dawki stężenia) lub Metoda
rekomendowane w obliczeń
piśmiennictwie (dzieci) farmakokinetycznych
Obliczany Program komputerowy Program komputerowy Obliczany Program komputerowy Program komputerowy
(> niż 2 stężenia)
komputerowo (oparty na teorii komputerowo (oparty na teorii
Bayesowskiej) Bayesowskiej)
Wg Applied Clinical Pharmacokinetics 2ed; Bauer L. (red.) McGraw Hill, Intern. 2008.
Wg Applied Clinical Pharmacokinetics 2ed; Bauer L. (red.) McGraw Hill, Intern. 2008.
Przykład posługiwania się nomogramem
u mężczyzny w wieku 60 lat, o m.c. 70 kg
i mającego stęż. kreat. w surowicy 2,2
mg% = 0,194 umol/l
Odkładamy wiek na linii B i
stężenie kreat. na linii A,
łączymy oba punkty. Miejsce
przecięcia z linią C łączymy z
masą ciała na linii D. Wielkość
dawki początkowej otrzymujemy
z przecięcia linii L (około
140mg), zaś dawkę
podtrzymującą na linii M (około
50 mg co 12 h)
Nomogram dla indywidualizacji dawkowania gentamycyny wg Mawera
5
Strategia dawkowania w szczególnych
Interpretacja wyników oznaczeń
przypadkach klinicznych
stężeń antybiotyków
aminoglikozydowych
Dawkowanie u chorych poddanych
Zależy od:
hemodializie
metody oznaczenia,
Na podstawie wstępnego ustalenia
sposobu dawkowania,
dawki (chorzy z przewlekłą
wieku chorego,
niewydolnością nerek)
stanu chorego.
Mierzone wartości stężeń
Stężenia gentamycyny
wg modelu Zhi
Przewidywane
wartości stężeń wg modelu Zhi
Stężenia
Dawkowanie gentamycyny u chorego z zaburzoną czynnością nerek Kreat.
Dawkowanie gentamycyny u chorego z zaburzoną czynnością nerek i efekt leczenia
Wg Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring 4th ed ( Burton M.red), Wg Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring 4th ed ( Burton M.red),
Lippincott Williams Wilkins. Intern., 2006 Lippincott Williams Wilkins. Intern., 2006
Niedopasowanie dawek ze względu
Genetycznie ukierunkowana
Objawy zakażenia septycznego
na zapalenie nerek
terapia monitorowana
�� łączne wykorzystanie farmakogenetyki
i tradycyjnej terapii monitorowanej
stężeniami leków w organizmie do
zwiększania skuteczności i
bezpieczeństwa farmakoterapii
Dopasowanie wartości stężeń tobramycyny u chorego z zaburzoną czynnością
nerek na podstawie analizy Baesowskiej (statystycznej)
Wg Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring 4th ed ( Burton M.red),
Lippincott Williams Wilkins. Intern., 2006
6
Korzyści związane ze stosowaniem TML
Genetycznie ukierunkowana
terapia monitorowana
Większe bezpieczeństwo farmakoterapii.
�� oznaczanie fenotypu i genotypu chorego
�� oznaczanie fenotypu i genotypu chorego
Większa skuteczność.
przed rozpoczęciem leczenia pozwala na
przed rozpoczęciem leczenia pozwala na
modyfikację dawki a priori, takich leków
modyfikację dawki a priori, takich leków
jak: merkaptopuryna, tioguanina,
jak: merkaptopuryna, tioguanina,
Eliminacja działań niepożądanych.
fluorouracyl, azatiopryna, trastuzumab,
fluorouracyl, azatiopryna, trastuzumab,
irynotekan, trójpierścieniowe leki
irynotekan, trójpierścieniowe leki
Zmniejszenie kosztów leczenia.
przeciwdepresyjne, leki
przeciwdepresyjne, leki
przeciwarytmiczne
przeciwarytmiczne
Kto powinien uczestniczyć w TML Opis przypadku
Chora lat 58, z zaawansowaną niewydolnością
krążenia i klirensem kreatyniny 80 ml/min
Lekarz
otrzymała digoksynę, zgodnie z równaniem:
Farmaceuta kliniczny
D(24h) = 3,56 x Clkr + 93
Analityk medyczny
1000
Chory W dawce 0,375 mg/d przez 7 dni. Stężenie leku
w surowicy oznaczone w 8 dniu, w czasie 24 h
Rodzina
po ostatniej dawce wynosiło 1,8 ng/ml.
Dla uzyskania inotropowego działania digoksyny
wystarczą stężenia niższe.
Oblicz nową dawkę leku, aby uzyskać stężenie
1,2 ng/ml
Wynik Opis przypadku 2
Kobieta lat 38, o masie ciała 60 kg, została przyjęta do
kliniki z powodu zapalenia płuc i w stanie astmatycznym.
Nowa dawka powinna wynosić 0,25 mg/d
Od 20 lat choruje na astmę oskrzelową, stosuje stale
kortykosteroidy (Diprophos co 3 tygodnie) i ostatnio
cymetydynę z powodu dolegliwości żołądkowych. W
szpitalu otzymała dożylnie hydrokortyzon 500 mg,
antybiotyk (Rocephin 2,0 g) i wlew aminofiliny w dawce 5
mg/kg/h. Po 30 minutach pobrano jej krew i zmniejszono
szybkość wlewu aminofiliny do 4 mg/kg/h. Duszność
zmniejszyła się, jednak po godzinie wystąpiły mdłości,
wymioty, arytmia komorowa, znaczne pobudzenie
psychoruchowe. W surowicy krwi wykazano stężenie
teofiliny 25 m�g/ml. Przerwano wlew aminofiliny na 2
godziny, oznaczono ponownie stężenie leku (18 m�g/ml),
po czym wznowiono wlew z szybkością 2 mg/kg/h
Zakres stężeń aminofiliny  8-20 mg/l
7
Opis przypadku 2 Opis przypadku 3
Chora lat 5 została przyjęta do szpitala z powodu
Przyczyną bardzo szybkiego zwiększenia stężenia
napadów miokloniczno-astatycznych, występujących
aminofiliny u chorej mozło być równoczesne
pomimo leczenia w liczbie od kilkunastu do kilkudziesięciu
stosowanie kortykosteroidów i cymetydyny.
dziennie. Przed przyjęciem do szpitala otrzymywała:
Convulex (kwas walproinowy, VPA) w dawce 3 x 300 mg,
Wczesne rozpoznanie objawów przedawkowania
Amizepin (karbamazepina) 2 x 200 mg i Phenytoinum
u chorego w ciężkim stanie ogólnym bywa często
(fenytoina) 3 x 50 mg dziennie. W czasie pobytu w
trudne, dlatego też monitorowanie stężeń szpitalu utzymano niezmienione dawkowanie VPA,
odstawiono fenytoinę, po czym stężenie VPA w stanie
zapewnia zwiększenie bezpieczeństwa terapii.
stacjonarnym wynosiło 43,21 mg/l. Następnie odstawiono
Amizepin, co spowodowało zwiększenie stężenia VPA do
82,52 mg/l i ustąpienie napadów padaczkowych. Obecnie
u chorej nie obserwuje się objawów choroby.
Opis przypadku 4 Opis przypadku 4
Chora lat 49 została przyjęta do szpitala z Ustalono, że pożądane stężenie maksymalne dla tej
chorej powinno wynosić: Cmax = 26,0 oraz Cmin = 8,0
powodu zapalenia płuc. Zastosowano amikacynę
mg/l.
w standardowej dawce 2 x 500 mg. Po trzeciej
Dnowa = (Cmax + Cmin ) x Vd x K x t�
dawce zbadano Cmax, które wynosiło 17 mg/l
2 x F
oraz Cmin  2,1 mg/l. Na podstawie wzorów dla
modelu jednokompartmentowego obliczono
t�nowy = F x D
parametry farmakokinetyczne: K=0,199 h-1 oraz
� (Cmax + Cmin ) x Vd x K
Vd = 21,9 l.
Obliczone dla tych stężeń właściwe dawkowanie wynosi:
Dnowa = 893 mg co 12 godzin lub t�nowy = 6,7 h dla dawki
500 mg.
8