i.v., krótki wlew kroplowy (15 min- kilka
Chemioterapia nowotworów
godzin), ciągły wlew kroplowy (24 h)
" Chronomodulacja  pora podania leku
1. Patofizjologiczne podstawy
" Lekooporność
terapii chorób nowotworowych
Drogi podania leków p-neo
Celem stosowania leków przeciwnowotworo-
o Dokomorowa  białaczka, chłoniak
wych jest wyeliminowanie komórek nowotwo-
o Dopęcherzowa  rak pęcherza moczowego
rowych przy jednoczesnym jak najmniejszym
o Dootrzewnowa  rak jajnika
uszkodzeniu zdrowych komórek gospodarza.
o Doopłucnowa  przerzuty do opłucnej
Punktem uchwytu leków cytotoksycznych
o Perfuzja z zastosowaniem oksygenatora 
mogą być mechanizmy molekularne, odpowie-
czerniak, mięsak
dzialne za swoiste cechy komórek nowotwo-
o Dotętnicza  przerzuty do wątroby
rowych:
" niekontrolowanÄ… proliferacjÄ™
Podstawowe mechanizmy oporności na leki to:
" odró\
nicowanie
zahamowanie transportu leku do komór-
" inwazyjność
ki (np. leki alkilujace)
" tworzenie przerzutów
aktywny transport na zewnątrz komórki
Podstawowym mechanizmem działania
(np. antracykliny)  zale\
ny od błono-
leków przeciwnowotworowych jest
wych P-glikoprotein, hamowany przez
 zmuszenie zmienionych komórek do apopto-
werapamil)
zy
inaktywacja leku (metotreksat)
zahamowanie aktywacji leku (antymeta-
Skuteczność chemioterapii opiera się na ró\
ni-
bolity)
cy działania cytostatyków na tkanki prawidło-
zwiększenie liczby lub mutacja punktu
we i tkanki nowotworowe, wynikajÄ…cej z ich
uchwytu leku (antymetabolity)
ró\
nej kinetyki wzrostu:
wytworzenie alternatywnego szlaku
" Odsetek komórek niszczonych przez poje-
metabolicznego (antymetabolity)
dynczą dawkę cytostatyków jest stały
nasilenie naprawy DNA (leki alkilujÄ…ce)
" Odsetek komórek niszczonych jest wprost
proporcjonalny do jednorazowej dawki cy-
Rodzaje chemioterapii
stostatku
" Podstawowa  cel  wyleczenie: rak jÄ…dra,
" Jednorazowa dawka cytostatyku nie powo-
kosmówczak, guz Wilmsa, rabdomiosarko-
duje w pozostałej populacji komórek nowo-
ma, ziarnica złośliwa, chłoniaki nieziarnicze,
tworowych zmiany ich czasu podwojenia
białaczki, chłoniak Burkitta
Leki niszczÄ… do 99,9% populacji dzielÄ…cych siÄ™
" Po zabiegu chirurgicznym  cel  wylecze-
komórek (cloning cells) kurs chemioterapii
nie: rak piersi, rak przełyku, rak odbytnicy,
wywołuje remisję, a nie całkowite usunięcie
kostniakomięsak
nowotworu !!!
" Przed zabiegiem chirurgicznym lub przed
radioterapiÄ…  cel  zmniejszenie masy guza i
Zasady chemioterapii nowotworów
umo\
liwienie leczenia chirurgicznego lub
napromienianiem: neo tkanek miękkich, neo
" Powtarzanie kursów chemioterapii  po-
głowy i szyi, rak przelyku
prawa skuteczności chemioterapii
" Paliatywna  cel  złagodzenie objawów i
" Sekwencyjna terapia skojarzona lub jed-
nieznaczne przedłu\
enie \
ycia
noczesna terapia skojarzona  poprawa
skuteczności chemioterapii
2. Klasyfikacja leków przeciwnowotworo-
" Terapia przerywana  poprawa bezpie-
wych
czeństwa
" Uwzględnianie barier biologicznych -
Klasyczna chemioterapia: cytostatyki, leki
(OUN, jÄ…dra)
hormonalne
" Znaczenie wydolności układu immunolo-
Terapia celowana: inhibitory kinaz, inhibitory
gicznego gospodarza
angiogenezy, inhibitory proteasomu, inhibitory
" Znaczenie schematu i drogi podania leku
deacetylazy histonów, inhibitory transferazy
dla skuteczności p-neo: doustnie, bolus
farnezylowej, retinoidy
Immunoterapia: przeciwciała monoklonalne, Czas odnowy komórek prawidłowych < czas
modulowanie odpowiedzi immunologicznej: odnowy komórek neo
cytokiny, interferony
Działania niepo\
ądane cytostatyków
Klasyczna chemioterapia  cytostatyki Nudności i wymioty - podra\
nienie recepto-
rów serotoninowych 5Ht3 zlokalizowanych
Cytostatyki - klasyfikacja w dnie trzeciej komory mózgu i rdzeniu
Antymetabolity przedłu\
onym, podra\
nienie błony śluzowej
" Analogi kwasu foliowego: metotreksat przewodu pokarmowego, czynnik psycho-
" Analogi puryn: tioguanina, merkapto- genny
puryna, fludarabina, kladrybina, pento- Działanie na nabłonek przewodu
statyna pokarmowego - od nieznacznych nad\
erek,
" Analogi pirymidyn: cytarabina, flu- po owrzodzenia i perforacje włącznie, zabu-
orouracyl, gemcytabina rzenia wchłaniania, ból, utrudnione przyj-
mowanie pokarmu, kolonizacje grzybicze,
Inhibitory mitozy wrota inwazji zaka\
eń ogólnoustrojowych,
" Alkaloidy barwinka; winkrystyna, brak skutecznej prewencji, jedynie Å‚ago-
winblastyna, winorelbina, windezyna dzenie objawów i leczenie przeciwinfek-
" Taksany: paklitaksel cyjne (ANE  anorexia, nausea, emesis)
Wypadanie włosów - pojawia się po 1-2
Inhibitory topoizomerazy tygodniach od pierwszej dawki, maksymal-
" Inhibitory topoizomerazy I (kamptote- ne nasilenie po 2-3 miesiÄ…cach leczenia,
cyny): topotekan, irinotekan, silatekan wynika z prawie 90% frakcji wzrostowej
" Inhibitory izomerazy II (lignany, pod- mieszków włosowych, dotyczy owłosienia
ofilotoksyny): tenipozyd, etopozyd całego ciała, ma charakter całkowicie od-
wracalny, brak metod zapobiegajÄ…cych czy
Antybiotyki przeciwnowotworowe: doksoru- zmniejszających to działanie niepo\
Ä…dane
bicyna, daunorubicyna, epirubicyna, daktyno- Depresja szpiku  leczenie osłaniające 
mycyna, amsakryna, bleomycyna, plikamycy- czynniki wzrostowe, kwas folinowy (meto-
na treksat)
Działanie na płodność: mę\
czyz
ni - uszko-
Cytostatyki alkilujące: cyklofosfamid, ifosfa- dzenie spermatocytów kobiety- zaburzenia
mid, busulfan, lomustyna, karmustyna miesiÄ…czkowania do przedwczesnej meno-
pauzy
Enzymy: asparaginaza Niezale\
nie od płci - przez dwa lata od zakoń-
czenia chemioterapii osoby te bezwzględnie
Związki platyny: cisplatyna, karboplaty- nie mogą nie dopuścić zapłodnienia!
na,oksaliplatyna Zespół lizy - spowodowany nagłym roz-
padem du\
ej liczby komórek nowotwo-
Inne cytostatyki: hydroksymocznik, prokarba- rowych - hyperkaliemia, hyperfosfatemia,
zyna, temozolomid, altretamina, tiotepa hypokalcemia, hyperurykemia i niewy-
dolność nerek
Podział cystostatyków ze względu na ich zwią- Nowotwory wtórne
zek z cyklem komórkowym Zwłóknienie, marskość wątroby (analogi
" Leki niespecyficzne dla cyklu: cykl + G0??? puryn)
" Leki specyficzne dla cyklu: cykl Neurotoksyczność - alkaloidy Vinca,
" Leki specyficzne dla fazy: faza cyklu taksoidy, asparaginaza, cisplatyna
Cykl komórkowy a nowotwór Pneumotoksyczność - bleomycyna (po
" Nowotwory narządowe  90 % komórek w przekroczeniu dawki sumarycznej 450mg
fazie G0 nieodwracalne zwłóknienie płuc), meto-
" Nowotwory układowe  10% komórek w treksat (dobra odpowiedz
na kortykostero-
fazie G0 idy), busulfan, karmustyna (nieodwracal-
" Czas trwania cyklu komórkowego zale\
y od ne włóknienie)
rodzaju komórek 15  120 godz. (48) Jałowe zapalenie pęcherza moczowego
(cyklofosfamid i ifosfamid )
 Nefrotoksyczność - cisplatyna - bezpo- " Progestageny: megestrol
średnie uszkodzenie nabłonka kanalików " Analogi hormonu uwalniającego gonadotro-
nerkowych, metotreksat w dawkach wy- piny: goserelina, buserelina, triptorelina, le-
sokich - wytrÄ…ca siÄ™ w kanalikach nerko- uprolid
wych uszkadzajÄ…c je
Kardiotoksyczność  antracykliny  zasto-
inowa rozstrzeniowa kardiomiopatia, flu- Terapia celowana - inhibitory kinaz
orouracyl - skurcz naczyń wieńcowych
Zespół ręka-stopa- erytrodyzestezja dło- Inhibitory kinazy tyrozynowej Bcr-Abl -
niowo-podeszwowa, ró\
ne cystostatki, nieswoiste
nieprzyjemne doznania i mrowienia, Imatynib (Glivec)
obrzęk, rumień , złuszczanie Aktywność kinazy tyrozynowej (Bcr-Abl on-
koproteiny) jest zwiększona w przewlekłej
Leczenie osłaniające białaczce szpikowej, co odpowiada za nasile-
" Depresja szpiku  erytropoetyna, GM-CSF, nie proliferacji komórek.
G-CSF, IL-11 Imatynib hamuje fosforylacjÄ™ substratu dla tej
" Krwotoczne zapalenie pęcherza  mesna  kinazy przez ATP
przed i po cytostatyku
" Kardiotoksyczność  deksrazoksan - 30 min Wskazania:
przed antybiotykiem cytostatycznym iv,
" przewlekła białaczka szpikowa
czasem podaje się z opóz
nieniem
" Osoby niekwalifikujÄ…ce siÄ™ do przeszcze-
" Amifostyna -naturalny zwiÄ…zek tiolowy-
pienia szpiku
usuwa wolne rodniki, szerokie spektrum
" W  fazie przewlekłej choroby, w przypad-
protekcyjne z wyjÄ…tkiem OUN i tkanek
ku braku odpowiedzi na interferon-alfa lub
neo, podawana iv w 30 min po chemii lub
inny lek przeciwnowotworowy
radio, pacjent w pozycji półle\
Ä…cej, bardzo
" Zaawansowane fazy choroby ( faza akcele-
krótki okres półtrwania  nieskuteczna w
racji i  przełom blastyczny )
przypadku leków o długim okresie lub po-
" Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) Ph+
dawanych w powolnym wlewie, stosowana
(w mono- lub politerapii)
w neurotoksyczności po cisplatynie, mało-
" Choroby mielodysplastyczne
płytkowości po alkilujących, neuro i oto-
" Zaawansowany zespół hipereozynofilowy
toksyczności, zapaleniu błon śluzowych po
(HES) lub przewlekła białaczka eozynofi-
radioterapii
lowa (CEL)
Hormonoterapia
Działania niepo\
ądane: retencja płynów, mial-
" hormony jako czynnik warunkujÄ…cy pra-
gia, nudności i wymioty, biegunka, uszkodze-
widłowy rozwój i funkcjonowanie tkanek i
nie wÄ…troby, neutropenia, trombocytopenia,
narządów
obrzęk oczodołów
" czynnik etiologiczny wielu często wystę-
pujących nowotworów np. rak piersi, trzo-
Inhibitory domeny kinazy tyrozynowej swo-
nu macicy, prostaty, tarczycy
istej dla nabłonkowego czynnika wzrostu
" hormony- promowanie podziałów komór-
(EGRF)
kowych
erlotynib i gefytynib
Rodzaje hormonów stosowanych w leczeniu
Wskazania
nowotworów
" Leczenie niedrobnokomórkowego raka płuc
" Glikortykosteroidy: prednizon
opornego na klasyczna chemioterapiÄ™
" Analogi somatostatyny: oktreotyd, lan-
" Leczenie raka trzustki
reotyd, wapreotyd
" Leki hamujÄ…ce wydzielanie kory nadner-
Działania niepo\
Ä…dane
czy: mitotan, aminoglutetymid
" Biegunki, nadciśnienie, wysypki, cho-
" Estrogeny
roba śródmią\
szowa płuc
" Antyestrogeny: tamoksyfen, toremifen, ana-
strozol, formestan, eksemestan
" Antyandrogeny: octan cyproteronu, flutamid,
bikalutamid
Terapia celowana - inhibitory angiogenezy
W przypadku szpiczaka plazmocytowego ob- Vorinostat
serwuje się zwiększone stę\
enie VEGF, które Inhibitory deacetylazy histonowej wzbudzają
wzrasta wraz z progresją choroby. ró\
nicowanie i/lub selektywnÄ… apoptozÄ™
Podścielisko szpiku kostnego tworzy szczegól- w zmienionych nowotworowo komórkach.
nie sprzyjające otoczenie dla komórek szpi-
czakowych, promujÄ…c ich proliferacjÄ™, zapo- Wskazania:
biegając apoptozie oraz utrudniając lekom skórny chłoniak T-komórkowy
cytostatycznym dostęp do nich przez urucho- szpiczak mnogi
mienie mechanizmu oporności.
Leczenie celowane jest ukierunkowane na Terapia celowana - inhibitory transferazy far-
hamowanie angiogenezy nezylowej
" Talidomid - działania niepo\
Ä…dane: gorÄ…cz- " Mutacje Ras obserwuje siÄ™ w 20 30% cho-
ka, utrata masy ciała, neuropatia, splatanie, rób nowotworowych u ludzi - onkogen Ras
depresja szpiku jest najczęściej zmutowanym genem w cho-
" Analogi talidomidu: lenalidomid, aktimid  robach nowotworowych
mniej toksyczne " Białka Ras nale\
ą do tzw. białek G mają-
cych zdolność wiązania i hydrolizy GTP; są
Terapia celowana - inhibitory proteasomu one odpowiedzialne za przekaz
nictwo sy-
gnałowe w obrębie komórki.
Proteasom to kompleks enzymów obecny w " Funkcję Ras umo\
liwia proces modyfikacji
jądrze i cytoplazmie komórki, którego funkcją potranslacyjnej, której podstawowy etap
jest degradacja białek naznaczonych tak zwa- stanowi farnezylacja.
nym  pocałunkiem śmierci przez ubikwitynę. " Mutacje powodują utratę wewnętrznej ak-
Substraty proteasomu są znanymi mediatorami tywności GTP-azowej białek Ras, wywołu-
szeregu szlaków metabolicznych w komórce, jąc ich stałą aktywację, czego rezultatem
które w plazmocytach nowotworowych są jest niekontrolowany wzrost i proliferacja
zaburzone. komórek.
Proteasom mo\
e zwiększać lub zmniejszać
apoptozę komórek przez ingerencję w kaskadę " tipifamib (Zarnestra)
kaspaz. " wskazania - szpiczak mnogi
Zahamowanie proteasomu wiÄ…\
e siÄ™ z zaha- " podawany doustnie
mowaniem jądrowego czynnika transkrypcyj- " wysoka biodostępność
nego NFkB i prowadzi do apoptozy komórek. " dobra tolerancja - nie wykazują nasi-
Aktywację NFkB obserwuje się w nowotwo- lonego wpływu mielosupresyjnego
rach z komórek B, a szczególnie w szpiczaku
mnogim. Terapia celowana  retinoidy
Inhibitory proteasomu hamujÄ… interakcje ko- WiÄ…\
Ä… siÄ™ z cytoplazmatycznÄ… proteinÄ…, prze-
mórek szpiczaka ze zrębem, ingerują w zale\
- mieszczają do jądra komórkowego - aktywo-
nÄ… od NF-ºB indukcjÄ™ wydzielania cytokin, wane przez jÄ…drowy receptor kwasu retinolo-
wywierają działania przeciwangiogenne. wego transkrypcja genów indukcja ró\
ni-
cowania komórek neo
Bortezomib(Velcade)
Działania niepo\
Ä…dane
Tretynoina (Vesanoid), Beksaroten
" neuropatie
Wskazania:
" nudności, wymioty
ostra białaczka promielocytowa
" małopłytkowość
skórny chłoniak T-komórkowy
Białaczka promielocytowa  translokacja
Terapia celowana - inhibitory deacetylazy
15:17- pęknięcie w miejscu genu dla receptora
histonowej retinodowego i fuzja z genem PML (promy-
elocytic leukaemia protein)  produkt chime-
Nadmierna deacetylacja histonów  cecha nie-
rycznego genu wra\
liwy na retinoidy
których nowotworów - ciasne upakowanie
chromatyny  hamowanie replikacji
Działania niepo\
Ä…dane: hipoglikemia, hiperli- Rituksimab  (MabThera)
pidemia, hipotyreoza i inne zale\
ne od tok- " p-ciało IgG1 przeciwko CD20 (antygen
syczności wit. A, zespół RA-APL (gorączka, chłoniaków B-komórkowych)
uszkodzenie płuc, wysięki do jam ciała, zabu- " Zastosowanie: chłoniaki nieziarnicze, prze-
rzenia kurczliwości serca, przyrost wagi ciała), wlekła białaczka limfatyczna, makroglobuli-
teratogenność nemia Waldenströma
Immunoterapia  przeciwciała monoklonal- Cetuksimab (Erbitux)
ne " p-ciało IgG1 konkurujące z ligandem dla
" Chimeryczne - w 65-90% przeciwciała EGRF (nabłonkowego czynnika wzrostu)
ludzkie - część stała lub efektorowa prze- " zahamowanie wzrostu nowotworu, indukcja
ciwciała ludzkiego + regiony zmienne my- apoptozy, cytotoksyczność komórkowa za-
siego przeciwciała le\
na od p-ciał oraz hamowanie syntezy
" Humanizowane- w 95% - pochodzenia czynników angiogennych.
ludzkiego. Mysie regiony zmienne są " Nowotwory pochodzenia nabłonkowego:
wszczepione na szkielet ludzkiego prze- rak jelita grubego, nowotwory głowy i szyi,
ciwciała rak trzustki, niedrobnokomórkowy rak płuc
" Ludzkie
Trastuzumab (Herceptin)
Nazewnictwo " p-ciało IgG1 przeciw HER2 lub ERBB2
" Tu-przeciw guzom będącymi receptorami dla kinazy tyrozyno-
" Mo-mysie wej.
" Xi-chimeryczne " Blokuje przekazywanie sygnału i indukuje
" Zu-humanizowane cytotoksyczność zale\
ną od p-ciał
" Mab  przeciwciało monklonalne " Nowotwory wykazujące zwiększona ekspre-
sję receptorów HER
Antygeny nowotworowe jako cel działania " Rak piersi, drobnokomórkowy rak płuca, rak
przeciwciał monoklonalnych jajnika i prostaty  nadekspresja HER2
" Występują na komórkach neo, w niewielkiej
ilości obecne są na innych komórkach Bewacizumab (Avastin)
" SÄ… stabilne " Bewacizumab wiÄ…\
e ligand dla recptorów
" Mało form rozpuszczalnych VEGF 1 i 2  VEGF (nabłonkowy czynnik
" Dostępne dla przeciwciał wzrostu naczyń)
" VEGF reguluje wzrost i przepuszczalność
Rodzaje p-ciał monoklonalnych z uwagi na naczyń guza. Jest te\
czynnikiem antyapop-
sposób działania totycznym nowych naczyń.
" Nowotwory pochodzenia nabłonkowego: rak
A. Przeciwciała niesprzę\
one jelita grubego, nowotwory głowy i szyi, rak
Mechanizmy działania p-ciał niesprzę\
onych: trzustki, niedrobnokomórkowy rak płuc
1. Cytotoksyczność komórkowa zale\
na od
przeciwciał B.Przeciwciała sprzę\
one
2. Cytotoksyczność zale\
na od komplementu Nie indukują samodzielnie śmierci komórki,
3. Blokowanie oddziaływania receptor  ale dostarczają w okolice guza:
ligand " radioizotopy, toksyny, leki
4. Indukcja apoptozy " znakowane p-ciała zabijają komórki
dzielÄ…ce siÄ™ i nie dzielÄ…ce siÄ™
Przykłady:
Przykłady
Alemtuzumab (MabCampath)
" p-ciało monoklonalne przeciwko CD52  Tiuksetan 90Y-ibritumomabu (Zevalin)
glikoproteinie, której wysoką ekspresję wy- sprzę\
one p-ciało skierowane przeciwko CD20
kazujÄ… tak\
e zdrowe limfocyty T i B i limfo- (ibritumomab) z chelatujÄ…cym tiueksetanem
cyty złośliwe, ale nie komórki pnia działającym jako ogniwo wią\
Ä…ce nuklid pro-
" przewlekła białaczka limfatyczna mieniotwórczy
" depresja szpiku!!!
131I-tositumomab (Bexxar) Immunoterapia - interferon alfa (Intron A,
" SprzÄ™\
one z I131 p-ciało skierowane prze- Welferon)
ciwko CD20 Interferony  nazewnictwo
" Cyfra wskazuje na odmianę białka np.
Ozogamycyna gemtuzumabu (Mylotarg) Interferon alfa-2
" Chemioterapeutyk zło\
ony z p-ciała przeciw " Litera wskazuje na rodzaj zmiany np.
CD33 interferon alfa-2b zawiera argininÄ™ w
" CD33 występuje na 80% blastów mieloidal- pozycji 23 i histydynę w pozycji 34
nych (ostra białaczka szpikowa), brak go na Mechanizm działania  bezpośredni
zdrowych komórkach szpiku " hamuje aktywność syntetazy 2 -5 oligoade-
" Lekiem jest kalicheamycyna  nie stosowana nylowej
ogólnie " moduluje onkogeny komórkowe  c-myc, c-
fos, c-H-ras
Działania niepo\
ądane przeciwciał monoklo- Wydłu\
a cykl podziałowy
nalnych " Wywołuje deplecję metabolitów niezbęd-
Zespół poinfuzyjny nych dla podziałów komórkowych
" Gwałtowne uwalnianie cytokin, a zwłasz- " Hamuje aktywację dekarboksylazy ornity-
nowej
cza TNF-Ä….
" Zespół ten zazwyczaj pojawia się 30 min po
Mechanizm działania  pośredni
podaniu przeciwciał i jego objawy (gorącz-
" Aktywuje komórki NK i makrofagi
ka, dreszcze, bóle głowy, osłabienie, bóle
" Zmiany w mikrośrodowisku szpiku  wzrost
mięśniowe i stawowe, dr\
enia, wysypka)
adhezji komórek białaczkowych do podście-
" Rzadko skurcz oskrzeli, aseptyczne zapale-
liska, wzrost wydzielania cytokin przeciw-
nie opon mózgowych, obrzęk płuc, cię\
ka
nowotworowych
hipotonia, zaburzenia rytmu i zatrzymanie
=Immunomodulacja
krÄ…\
enia.
" Mogą się utrzymywać przez kilka godzin
Niektóre wskazania terapeutyczne
Inne:
" Przewlekła białaczka szpikowa
" Anafilaksja
" Białaczka włochatokomórkowa
" Podatność na zaka\
enia i niektóre rodzaje
" Szpiczak mnogi
nowotworów
" Niektóre chłoniaki
" Pancytopenia mo\
e być następstwem sto-
" Kłykciny kończyste
sowania alemtuzumabu
" Brodawczaki krtani
Immunoterapia - interleukina 2- aldesleuki-
Działania niepo\
adane
na
" Objawy grypopodobne; gorączka,bóle
Działanie
mięśniowe, zmęczenie, bóle glowy, brak
" stymuluje limfocyty T i B, komórki NK i
Å‚aknienia
LAK
" Nudności
Wskazania: czerniak, rak jasnokomórkowy
" Leukopenia i immunosupresja
nerki z przerzutami
" Depresja  tendencje samobójcze
Objawy niepo\
Ä…dane:
" Kardio- i hepatotoksyczność
" objawy grypopodobne
" Alergie
" uszkodzenie naczyń (capillary-leak syndro-
Zmniejszenie objawów  interferon pegylowa-
me: obrzęki, uszkodzenie nerek, hipotonia)
ny
" trombocytopenia, anemia