KOLAGENOZY
Kolagenozy - grupa chorób o różnym obrazie klinicznym, których wspólną cechą jest martwica
włóknikowa tkanki łącznej wywołująca przewlekły układowy proces zapalny.
1. autoimmunologiczne podłoże - działanie autoreaktywnych cytotoksycznych limfocytów T
i autoprzeciwciał skierowanych przeciw własnym antygenom HLA II
2. bezpośrednie uszkadzanie tkanek przez limfocyty i przeciwciała lub tworzenie krążących
kompleksów immunologicznych odkładających się w różnych narządach (aktywacja
układu dopełniacza, chemotaksja granulocytów z uwolnieniem enzymów
proteolitycznych, nacieki zapalne z komórek jednojądrzastych)
3. nacieki zapalne lokalizują się głównie w skórze, nerkach, stawach, naczyniach
krwionośnych, układzie nerwowym
4. rola czynników hormonalnych (częstsza zapadalność u kobiet) oraz środowiskowych
(uruchomienie reakcji autoimmunologicznej przez leki lub drobnoustroje -molekularna
mimikra).
Kolagenozy
Układowe choroby tkanki łącznej Pierwotne zespoły zapalenia naczyń
" toczeń rumieniowaty układowy " guzkowe zapalenie tętnic
" zapalenie skórno-mięśniowe " choroba Takayasu
" twardzina układowa " ziarniniak Wegnera
" zespół Sjogrena " zespół Churga-Straus
" reumatoidalne zapalenie stawów " olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic
(choroba Hortona)
" polimialgia reumatyczna
" mikroskopowe zapalenie naczyń
" plamica Schonleina-Henoha
" leukoklastyczne zapalenie naczyń
" choroba Behceta
Toczeń rumieniowaty układowy (lupus erythematosus systemicus)
Chorują głównie kobiety 15-40 rż.
Większa częstość występowania HLA DR2 i DR3
U około 95% obecne autoprzeciwciała skierowane przeciw różnym składowym komórek,
głównie przeciw składnikom jądra (przeciwciała przciwjądrowe ANA)
Autoprzeciwciała w toczniu
Przeciwciała Antygen Znaczenie kliniczne
P. przeciwjądrowe Różne antygeny jądra Występują w > 90% przypadków
tocznie
P. przeciw l. DNA Swoiste dla tocznia (zajęcie erek)
n-DNA 2. Kompleks białka i małe RNA Swoiste dla tocznia Skórna
podostra postać tocznia; zespól
Sm 3.Ro Kompleks białek i RNA
Sjogrena; u noworodków
(SS-A)
wywołują wrodzone bloki serca
1
zespół Sjogrena; zawsze
towarzysząanty-Ra; w toczniu
4. La (SS-B) Kompleks fosfoprotein i RNA
-mniejsze ryzyko zajęcia nerek
wysokie miano w mieszanej chor.
tk. łącznej; w toczniu - rzadsze
5.RNP 6. Kompleks białek i RNA histony
zajęcie nerek toczeń polekowy
P. przeciw Powierzchniowe antygeny. Niedokrwistość hemolityczna
histonom
1. erytrocytom erytrocyt. Trombocytopenia
2. płytkom Powierzchniowe antyg. płytek Limfopenia
3. limfocytom Powierzchniowe antyg.
limfocytów
Inne Zajęcie OUN (objawy
1. rybosomalnym białkom neuropsychiatryczne), czasami
Rybosomalne fosfoproteidy
P wątroby, nerek
2.przciwfosfolipidowe Wzrost ryzyka zakrzepicy żylnej i
(głównie przeciw tętniczej, nawykowych poronień,
fosfolipidy
trombocytopenii, fałszywie
kardiolipinie)
dodatni VDRL
Objawy kliniczne
ogólnoustrojowe: osłabienie, gorączka (ok. 60%), chudnięcie, spadek łaknienia, nudności,
powiększenie węzłów chłonnych
układ ruchu: bóle stawowe i mięśniowe, wędrujące, głównie małych stawów,
podwichnięcia, zniekształcenia stawów, ale bez zmian chrzęstno-stawowych i nadżerek (=>
RZS)
skóra: atrofia i hiperkeratoza naskórka (złogi IgG i C3 oraz komórek jednojądrzastych pod
naskórkiem),
a. postać motyla na twarzy - rumień nosa i policzków;
b. zmiany rumieniowo-grudkowe na odkrytych powierzchniach skóry (pod wpływem
światła UV)
c. rumień krążkowy - pozostają blizny i teleangiektazje
d. utrata owłosienia (głównie na głowie)
e. zmiany związane z zapaleniem naczyń - plamica siatkowata, zespół Raynauda (1/3
chorych)
Objaw Raynaud - powtarzające się ataki niedokrwienia palców ze zblednięciem, a następnie
zasinieniem skóry po ekspozycji na zimno lub pod wpływem czynników emocjonalnych. Może
mieć charakter izolowanego objawu lub być wynikiem kolagenozy - zespół Raynaud
błony śluzowe: owrzodzenia głównie jamy ustnej
nerki: 50% chorych, kłębuszkowe zapalenie nerek, które może prowadzić do schyłkowej
niewydolności nerek; objawy: białkomocz i krwinkomocz, nadciśnienie tętnicze.
układ krążenia: zajęcie osierdzia - płyn w worku osierdziowym, zapalenie osierdzia;
zapalenie mięśnia sercowego - tachykardia, zaburzenia rytmu, niewydolność krążenia;
zapienia wsierdzia typu Libmana-Sacksa - twory brodawkowate na zastawkach, często na
zastawce trójdzielnej (=> reumatyczne zapalenie wsierdzia)
układ oddechowy: zapalenie opłucnej, często wysiękowe (kaszel, duszność, ból w klatce)
układ nerwowy: bóle głowy, drgawki, udar mózgu, śpiączka, zaburzenia psychiatryczne
2
Diagnostyka tocznia:
Morfologia i OB. (niespecyficzny wskaz
nik zapalenia)
CRP - stężenie dobrze koreluje z natężeniem procesu zapalnego
Odczyn Coombsa dodatni w niedokrwistości hemolitycznej
Badanie ogólne moczu, stężenie kreatyniny
Proteinogram osocza (hipergammaglobulinemia, hipoalbuminemia - zajęcie nerek z
zespołem nerczycowym)
Przeciwciała przeciwjądrowe {antinuclear antibodies - ANA)
[metoda immunofluorescencji pośredniej; ludzkie komórki raka krtani Hep-2, będące nośnikami
antygenów są poddawane działaniu surowicy chorego w której szukamy przeciwciał ANA, z
obecnymi kompleksami łączy się wyznakowane fluoroforem przeciwciało, co daje
charakterystyczny typ świecenia; miano (stopień rozcieńczenia surowicy, przy którym stwierdza się
obecność przeciwciał) > 1:80 uznaje się za dodatni wynik]
Przeciwciała specyficzne dla tocznia: anty-ds DNA i anty-Sm - tylko ich miano koreluje z
natężeniem procesu chorobowego!
Przeciwciała antyfosfolipidowe (antiphospholopid antibodies - APA)
Klasy IgG, IgM lub Iga skierowane przeciw białkom związanym z ujemnie naładowanymi
fosfolipidami (np. protrombina, białka C i S, czynniki krzepnięcia X i XI).
a. p/ciała antykardiolipinowe ACL (w tym reagina kiłowa, powodująca fałszywie
dodatnie odczyny kiłowe VDRL) - wykrywane metodą ELISA
b. antykoagulant toczniowy- wiąże biorące w aktywacji krzepnięcia fosfolipidy i
powoduje in vitro przedłużenie APTT i czasu krzepnięcia pod wpływem jadu Vipera
Russell
[antykoagulant toczniowy paradoksalnie sprzyja zakrzepicy żylnej i tętniczej!]
hipokomplementemia: stężenia C4 i C3, lub bardziej miarodajne - stężenia ich produktów
degradacji C3a, C3b, C4c
wykazanie kompleksów immunologicznych zdeponowanych w bioptatach nerki lub skóry
(lupus band test)
Badania dodatkowe potwierdzają rozpoznanie kliniczne, nie przesądzają o rozpoznaniu!
Kryteria rozpoznania tocznia rumieniowatego układowego (wg American College of Rheumatology)
- spełnienie 4 z nich ustala rozpoznanie
1. Rumień w kształcie motyla na twarzy
2. Zmiany rumieniowe na odsłoniętych częściach ciała
3. Nadwrażliwość na światło
4. Owrzodzenia w jamie ustnej
5. Zapalenie lub bóle stawów bez nadżerek w rtg
6. Zapalenie błon surowiczych (opłucna, osierdzie)
7. Zajęcie nerek (białkomocz >0,5 g/d, wałeczkomocz)
8. Objawy neurologiczne (drgawki, psychozy)
9. Zmiany hematologiczne: niedokrwistość hemolityczna lub leukopenia (<4 tyś) lub
limfopenia ( <1,5 tyś) lub trombocytopenia (<100 tyś)
10. Zaburzenia immunologiczne
a. przeciwciała p. n-DNA lub
b. p. Sm lub
c. p. Antyfosfolipidowe
11. Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) w wysokim mianie
3
Różnicowanie tocznia - inne kolagenozy
Przyczyny zgonu - infekcje i powikłania miażdżycy tętnic; z
le rokują postacie z zajęciem nerek i
OUN.
Leczenie:
- unikanie ekspozycji na promienie UV
- steroidy - leki z wyboru 0,5 - 2 mg/kg mc/d (prednizon), stopniowe zmniejszanie dawki do 5-15
mg/d
- leczenie immunosupresyjne: azatiopryna, cyklofofamid (głównie w ciężkich nerkowych i
neurologicznych postaciach)
- leki NLPZ przy leczeniu bólów stawowo-mięśniowych i gorączce
-w zespole antyfosfolipidowym (współwystępowanie przeciwciał antyfosfolipidowych oraz
zakrzepicy tętniczej lub tylnej, nawykowych poronień lub małopłytkowości) - pochodne dikumarolu, a
u kobiet w ciąży kwas acetylosalicylowy i heparyna drobnocząsteczkowa.
Toczeń polekowy mogą wywołać:
Prokainamid, hydralazyna, izoniazyd, chloropromazyna, metyldopa, sulfasalazyna,
penicylamina, chinidyna, karbamazepina.
Objawy kliniczne przypominają toczeń układowy, ustępują po odstawieniu leku.
Twardzina układowa (scleroderma generalisata/diffusa)
Choroba tk. łącznej charakteryzująca się nadmiernym wytwarzaniem prawidłowego kolagenu i
odkładaniem się go w skórze (-> twardnienie) oraz narządach wewnętrznych (-> zwłóknienie), a
także zmianami w mikrokrążeniu (proliferacja śródbłonka w drobnych tętnicach i tętniczkach,
prowadząca do zamknięcia ich światła; poszerzenie pozostałych, nielicznych naczyń w postaci
teleangiektazji) Pojawia się częściej u kobiet 30. - 50. rż.
Objawy kliniczne
obrzęk, sztywnienie palców, objaw Raynaud
twardnienie skóry, zanikanie przydatków skórnych (gruczołów potowych, mieszków włosowych)
- ścieczenie skrzydełek nosa, zanik czerwieni wargowej, zwężenie ust, maskowata twarz,
zesztywnienie i zanik paliczków dalszych (sclerodactylia),
zaniki skóry i mięśni na kończynach - osłabienie i bóle mięśni
przewód pokarmowy: dysfagia (zanik perystaltyki przełyku), zgaga, utrata łaknienia, wzdęcia,
zaparcia/biegunka (kolonizacja nieprawidłowa florą bakteryjną), nietrzymanie kału (zwłóknienia
zwieraczy), zaburzenia wchłaniania, utrata masy ciała, niedrożność przewodu pokarmowego
układ oddechowy: duszność, suchy kaszel - zwłókniające zapalenie pęcherzyków płucnych,
obliteracja naczyń - > nadciśnienie płucne
układ krążenia: zaburzenia kurczliwości mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu i przewodzenia,
płyn w osierdziu, niewydolność krążenia
nerki: białkomocz, krwinkomocz, nadciśnienie tętnicze
Postacie kliniczne twardziny układowej:
1. Ograniczona skórna - zajęcie skóry twarzy, rąk, stóp i przedramion, objaw Raynaud
(poprzedza zmiany skórne); przeciwciała p/centromerowe (ok. 70%)
Zespół CREST (3 z objawów konieczne do rozpoznania)
C - calcinosis - podskórne zwapnienia
R- objaw Raynaud
E - dysfunkcja przełyku (esophagus)
S - sklerodaktylia
T - teleangiektazje
4
 2. Rozlana skórna - zmiany skórne także na tułowiu i całych kończynach, zajęcie płuc,
serca, niewydolność nerek, p. p/topoizomerazie I (Scl-70) oraz p. RNA polimerazie
I - głównie w zajęciu nerek
3. Zespoły nakładania - objawy sklerodermii i innych chorób układowych
4. Sine scleroderma - brak zmian skórnych, przy obecnych zmianach narządowych.
Diagnostyka twardziny:
Morfologia (niedokrwistość normocytarna, normochromiczna), OB.
Hipergammaglobulinemia
Autoprzeciwciala (ANA - 80-90% chorych)
Badania moczu i wydolności nerek
Spirometria (zmiany restrykcyjne), DLCO - obniżenie dyfuzji tlenkoweglowej, HR CT
(zwłóknienie)
ECHO serca - nadciśnienie płucne, płyn w osierdziu
Rozpoznanie: obraz kliniczny + p/ciała, brak kryteriów klasyfikacji
Przy obecnym zespole Raynaud - zawsze należy podejrzewać twardzinę!
Różnicowanie: inne kolagenozy; zmiany w narządach wewnętrznych, bez zmian skórnych ->
amyloidoza, pierwotne nadciśnienie płucne, zwłókniające choroby płuc.
Rokowanie - zależy od postaci klinicznej
Leczenie: objawowe!, steroidy nie wpływają na postęp zmian narządowych
- zespół Raynaud - Ca+2 blokery, leki p/płytkowe
- leki prokinetyczne (metoclopramid), inhibitory pompy protonowej
- leczenie nadciśnienia tętniczego (ACEI)
- w aktywnym alveolitis - cyklofosfamid.
Zespół Sjogrena (syndroma Sjogreni)
Autoimmunologiczna choroba z tworzeniem nacieków zapalnych w gruczołach łzowych i ślinowych,
a także płucach, tarczycy i układzie nerwowym. Kobiety ok. 9 x częściej
pierwotny : zespół suchości bez innych objawów choroby autoimmunologicznej
wtórny: współistnieje z RZS (30%), SLE (ok. 100%), twardziną układową, miastenią,
cukrzycą
z towarzyszącym chłoniakiem: wolno rosnący chłoniak najczęściej ślinianki lub żołądka
(MALT)
Objawy:
- suchość spojówek, błon śluzowych jamy ustnej, rzadziej nosa, gardła, tchawicy i pochwy
bóle stawowe, rumień krążkowy, vasculitis, zespół Raynaud
- narządy wewnętrzne: płuca (śródmiąższowe limfocytarne zapalenie płuc, nerki
(śródmiąższowe lub kłębuszkowe zapalenia nerek), tarczyca (zapalenie, niedoczynność)
- układ nerwowy - polineuropatie
W zespole Sjogrena 40 x rośnie ryzyko rozwoju chłoniaka z komórek B!
Diagnostyka
Morfologia (niedokrwistość normocytarna, normochromiczna), leukopenia, OB.
Hipergammaglobulinemia, RF
Autoprzeciwciała (ANA - 75% chorych), Ro i La
5
Rozpoznanie:
a) suchość spojówek w teście Schirmera (pasek bibuły założony do worka spojówkowego po 5
min. nie nasiąka bardziej niż do 5 mm; norma ok. 15mm)
b) nacieki limfocytarne w bioptacie ślinianki
c) p/ciała Ro i La.
Leczenie: objawowe (nawilżanie błon śluzowych, pilokarpina, NLPZ)
Zapalenie skórno-mięśniowe (polymyosistis. dermatomyositis)
Przewlekła zapalna choroba mięśni, prowadząca do wyniszczenia.
Polymyosistis - po 20rż.; dermatomyositis - 5-24 rż. i45-64 rż. Objawy:
postępujące symetryczne osłabienie mięśni bliższych obręczy barkowej, miedniczej i
zginaczy szyi (trudności z unoszeniem rak, wstawaniu z krzesła itp.), zaniki tych mięśni, bóle
stawowe
osłabienie mięśni przełyku i mięśni oddechowych
zmiany narządowe: płuca, serce, przewód pokarmowy
skóra (w dermatomyositis): liliowy obrzęk wokół oczu, czerwonoliliowe łuszczące plamy
nad stawami rąk - objaw Gottrona, na łokciach, kolanach, klatce piersiowej)
dermatomyositis u dorosłych traktuje się jak zespół paranowotworowy!
Diagnostyka:
- wskaz
niki uszkodzenia mięśni (CK, mioglobina, AST, LDH)
- autoprzeciwciała przeciwcytoplazmatyczne, inaczej przeciwsyntetazowe (swoiste dla tej choroby)
u 30 % (głównie anty-Jo-1)
- przyspieszony OB., hipergammaglobulinemia, RF
Leczenie:
prednison 1 -2 mg/kg/d; można dołączyć azatioprynę lub metotreksat
Mieszana choroba tkanki łącznej (mixed connective tissue disease)
A
ączy w sobie cechy tocznia, twardziny i zapienia wielomięśniowego. Przebieg wieloletni i zwykle
łagodny
Objawy:
- objaw Raynaud - we wczesnym okresie, bóle mięśniowo-stawowe, stany podgorączkowe,
powiększenie węzłów chłonnych i śledziony
- póz
niejszy okres - zaburzenia motoryki przełyku, sklerodaktylia, zapalenie mięsni, nadciśnienie
płucne
Diagnostyka:
wybitnie przyspieszony OB., leukopenia z limfopenią, wzrost gammaglobulin osocza
przeciwciała p/rybonukleoproteinie jądrowej (RNP) w bardzo wysokim mianie
Leczenie: NLPZ, prednison, preparaty przeciwzimnicze
Overlap syndrome - nakładanie się dwu określonych układowych chorób tkanki łącznej:
1. RZS i zespołu Sjogrena
2. twardziny i zapalenia wielomięśniowego
3. tocznia i zespołu Sjogrena
4. tocznia i RZS
6
Pierwotne zespoły zapalenia naczyń (vasculitis)
Rzadkie choroby charakteryzujące się odczynem zapalnym i martwicą obejmującymi ściany
naczynia -> zwężenie lub zamknięcie światła naczynia -> niedokrwienie narządów.
- samoistne lub towarzyszące innym chorobom
- autoimmunologiczne podłoże, związek z zakażeniami
I. Zapalenia dużych naczyń
a. olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic (zapalenie tętnicy skroniowej, choroba Hortona)
b. zapalenie tętnic (choroba) Takayasu
II. Zapalenie średnich naczyń
a. guzkowe zapalenie tętnic
b. choroba Kawasami
III. Zapalenie małych naczyń:
a. ziarniniak Wegnera
b. zespół Charga-Strauss
c. mikroskopowe zapalenie naczyń
d. plamica Henoch-Schonleina
e. zapalenie naczyń w przebiegu krioglobulinemii
Guzkowe zapalenie tętnic (polyarteritis nodosa)
- ogniskowe, martwicze zapalenie średnich i małych tętnic, obejmuje całą grubość ściany naczynia,
prowadzi do zamknięcia światła i martwicy tkanek;
- M 2x częściej niż K, w 30% współistnieje z antygenemią HBs
- szczyt zachorowań 5 i 6 dekada życia
Początek ostry (nagły początek z gorączką) lub podstępny (utrata masy ciała, złe samopoczucie),
następnie dołączają bóle mięśni i stawów (asymetryczne, duże stawy), zmiany skórne (drobne
wyniosłe wybroczyny, plamica siatkowata, owrzodzenia) i zmiany narządowe:
- układ nerwowy obwodowy (70%): o typie mononeuritis multiplex, zaburzenia czucia i zaburzenia
ruchowe
- nerki (większość chorych): zajęte tętniczki nerkowe -> ciężkie nadciśnienie tętnicze, zawały nerek,
mikrotętniaki; (niewielki białkomocz, krwinkomocz)
- jama brzuszna (większość chorych): niedokrwienie -> bóle brzucha, krwawe stolce i wymioty,
zawał krezki, zawał śledziony, perforacja, wrzód żołądka
- serce (40%) - zmiany w tętnicach wieńcowych -> choroba wieńcowa, zawała serca, niewydolność
krążenia, zapalenie osierdzia.
Diagnostyka:
ę! OB., leukocytoza z granulocytozą obojętnochłonną, białkomocz i erytrocyturia.
biopsja zajętego narządu, lub mięśnia
elektromiografia
arteriografia
Kryteria klasyfikacyjne (1990 r ACoR)
Przebieg postępujący, prowadzi do wyniszczenia, przyczyną zgonu są powikłania nerkowe lub
krążeniowe.
Leczenie:
Prednizon (1 mg/kg m.c./d) - szybka poprawa w stanie ostrym
Cyklofosfamid (2 mg/kg.m.c./d doustnie lub 10-20 mg/kg m.c. dożylnie co 2-4 tygodnie) - leczenie
z wyboru, przedłuża życie.
7
Azatiopryna - po osiągnięciu remisji
Widarabina i interferon a - przy zakażeniu HBV.
Różnicowanie: zapalenia naczyń w przebiegu chorób układowych, inne zespoły pierwotnych
zapaleń naczyń.
Ziarniniak Wegnera (granulomatosis Wegener)
Ziarnicze, martwicze zapalenie drobnych naczyń związane z występowaniem p/ciał przeciwko
cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych typu cytoplazmatycznego cANCA -> przeciwko
proteinazie 3 (swoiste dla zespołu Wegnera)
(typ okołojądrowy pANCA -> głównie przeciw mieloperoksydazie, występują w zespole Charga-
Strauss, mikroskopowym zapaleniu tętnic)
Martwica włóknikowa naczyń, zewnątrz- i wewnątrznaczyniowymi ziarniniakami (limfocyty T,
makrofagi, komórki nabłonkowate, komórki olbrzymie) z tendencją do martwicy. Klasyczna triada
objawów (postać uogólniona):
1. ziarnicze zapalenie dróg oddechowych (90%):
- owrzodzenia błony śluzowej, niedrożność nosa, zajęcie zatok i ucha środkowego z destrukcją kości
- wrzodziejące zapalenia tchawicy i oskrzeli
- zajęcie płuc i opłucnej (kaszel, krwioplucie, duszność, krwotok płucny)
2. uogólnione zapalenie drobnych naczyń:
- skóra: wybroczyny, pęcherzyki, guzki, owrzodzenia
- obwodowy układ nerwowy: mononeuritis multipłex
- bóle mięśni, stawów, brzucha
wzrok (50%): zapalenia wszystkich warstw oka, rzadziej nerwu II
3. martwicze zapalenie kłębuszków nerkowych
- białkomocz, hematuria
- szybko postępujące k.z.n. -> niewydolność nerek
Postać ograniczona: zajęcie tylko górnych dróg oddechowych, łagodna.
Diagnostyka:
 wzrost OB i CRP, leukocytoza z niedokrwistością normochromiczną, hipergammaglobulinemia;
 białkomocz i erytrocyturia, wałeczki erytrocytarne, wzrost mocznika i kreatyniny zaburzenia
wentylacji typu obturacyjnego i upośledzenie dyfuzji CO2
 cANCA, miano koreluje z aktywnością procesu!
Leczenie:
Skojarzone leczenie steroidami i cyklofosfamidem -> trwała remisja w 75% Ciężkie postacie:
trzydniowe wlewy dożylne z metoloprednizolonu, następnie cyklofosfamid 0,7 g/m. W krwawieniu
śródpęcherzykowym - plazmafereza (wymiana osocza 7-10 zabiegów przez 2 tygodnie)
Różnicowanie:
- inne zespoły zapalenia naczyń,
- zespół Goodpasture'a (zmiany nerkowe i płucne, p/ciała przeciw błonie podstawnej)
martwica tkanek w przebiegu gruz
licy, kiły, gronkowcowe zapalenie płuc nowotwory (chłoniaki)
-SLE.
8