Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
III rok Farmacji - analiza leków
Ośrodkowego Układu Nerwowego
cz. II
Materiały do ćwiczeń z Chemii Leków
dla studentów 3-go roku farmacji
dr n. farm Ireneusz Bilichowski
wersja 2010, poprawiona i uzupełniona
1
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
LEKI PSYCHOTROPOWE
Bardzo ogólna definicja
LEKI PSYCHOTROPOWE ą są to substancje które wpływają na procesy psychiczne człowieka:
 uspokajają
 wpływają na nastrój, myślenie, zachowanie
Są stosowane w schorzeniach psychiatrycznych, a także w celu modyfikowania emocji
i zachowań w życiu codziennym.
Podział farmakologiczny
Neuroleptyki (leki antypsychotyczne)
Stosowane w terapii schizofrenii oraz w fazie maniakalnej psychoz z objawami pobudzenia i agresji.
Działają antagonistyczne do receptora D2-dopaminowego
Przeciwlękowo-uspokajające
Przeciwdepresyjne
Podnoszące nastrój i napęd psychoruchowy
Psychoanaleptyki
Przez wpływ na metabolizm komórek nerwowych mogą pośrednio aktywizować czynności psychiczne.
2
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
LEKI PSYCHOTROPOWE
Pochodne fenotiazyny (trójcykliczne neuroleptyki)
Działanie antypsychotyczne neuroleptyków uwarunkowane jest blokadą receptorów D2-dopaminowych oun.
Posiadają także własności przeciwwymiotne i przeciwhistaminowe.
Większość neuroleptyków blokuje nie tylko receptory D2-dopaminowe, ale także receptory innych neuroprzekażników.
Wynika stąd szereg działań niepożądanych.
Warunkiem działania neuroleptycznego pochodnych fenotiazyny jest zachowanie odległości pomiędzy
atomami azotu (w układzie fenotiazyny i łańcuchu bocznym) wynosząca 3 atomy węgla.
Siła działania zależy od wielkości podstawnika. Im większy podstawnik, tym mniejsza dawka leku
potrzebna jest do uzyskania efektu terapeutycznego.
3
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
7. NEUROLEPTYKI - POCHODNE FENOTIAZYNY I TIOKSANTENU
7.1 Podstawowe struktury
Tabela 7.1
UKŁ AD FENOTIAZYNY UKŁ AD TIOKSANTENU
RODZAJ PODSTAWNIKA
" Alkiloamino podstawione " Piperydyloalkilo podstawione
C H C H
3 3
N N
C H C H C H
3 3 3
N N
PROMAZYNY MEPRAZYNY
C H C H
3 3
PEKAZYNY RYDAZYNY
" Piperazynyalkilo podstawione
PERAZYNY
N
N
C H
3
4
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
7.2 Pochodne fenotiazyny - przykładowe związki farmakopealne
Tabela 7.2 Związki lecznicze pochodne fenotiazyny
Pochodne fenotiazyny EP 6.0
Promazyna, Chlorpromazyna
Promazini Hydrochloridum Chlorpromazini
10-[3-(dimetyloamino)-
Hydrochloridum
propylo]fenotiazyna
FP V, FP VI, EP 6.0
FP V, FP VI, EP 6.0
FENACTIL
PROMAZIN
Prochlorperazyny maleinian
Trifluoperazyna,
Prochlorperazini Maleas,
Trifluoperazini Hydrochloridum
FP V, EP 6.0
FP V, EP 6.0
CHLORPERAZINUM
STELAZINE (GlaxoSmithKline)
5
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Pochodne fenotiazyny - przykładowe związki farmakopealne c.d.
Tiorydazyna,
Thioridazinum
FP V, FP VI, EP 6.0
THIORIDAZINE
Perfenazyna,
Perphenazinum
10-[2-(1-Metylo-2-piperydynylo)etylo]-2-(metylotio)-10H-fenotiazyna
EP 6.0
Flufenazyna,
Fluphenazini dihydrochloridum, Levomeproazyny maleinian
Fluphenazini decanoas Levomepromazini Maleas,
EP 6.0 FP V, EP 6.0
6
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
7.2 Pochodne fenotiazyny ą o działaniu przeciwwymiotnym
Antagoniści receptorów D2
Pochodne fenotiazyny wykazują słabe działanie przeciwwymiotne.
Działanie to można zwiększyć wprowadzając w pozycję 2 pierścienia fenotiazynowego podstawnik etylenotiolowy lub
metylosulfonowy.
Pochodne fenotiazyny o działaniu przeciwwymiotnym
Nie farmakopealny Tietylperazyna
Tioperazyna, Thiethylperazine maleate
(TORECAN,
Thioproperazine
Krka, Novartis)
(MAJEPTYL, Sanofi-Aventis )
USP 24
Nie farmakopealny
Metopimazyna,
Metopimazine,
(VOGALEN, Schwarz
Pharma; Sanofi-Aventis )
7
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
7.3 NEUROLEPTYKI - Pochodne tioksantenu
Chlorprotyksen, Flupentyksol,
Chlorprotixeni Hydrochloridum, Flupentixoli
FP V, EP 6.0 dihydrochloridum,
FP V, EP 6.0
TARACTAN
FLUANKSOL
Obecność wiązania podwójnego w układzie tioksantenu warunkuje izomerię geometryczną.
Izomer cis działa silniej niż trans.
Estry z kwasem dekanowym posiadają zwiększoną lipofilowość i umożliwiają uwalnianie substancji czynnej z tkanki tłuszczowej w
miejscu iniekcji (ang. - depot).
Klopentyksol,
jako ester z kwasem dekanowym
Zuklopentyksolu dekanonian,
Zuclopenthixoli decanoas EP 6.0, CLOPIXOL
8
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
7.4 NEUROLEPTYKI - pochodne butyrofenonu
Pochodne butyrofenonu z EP 6.0
Bromperidolum
Bromperydol
EP 6.0
Haloperidolum, FP V, FP VI, EP 6.0
Bromperidoli decanoas, EP 6.0
Haloperydol
Bromperydolu dekanonian
4-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1-ylo]-1-(4-fluorofenylo)butan-1-on
Benperidolum
Benperydol
EP 6.0
m.cz. 381,4
Ester dekanowy haloperydolu Droperidolum
Haloperidoli decanoas, EP 6.0 Droperydol
EP 6.0
Haloperydolu dekanonian
m.cz. 379,4
9
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
7.5 Leki przeciwdepresyjne,
TLPD - pochodne dibenzoazepiny
TLPD ą trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
Imipramina,
Imipramini hydrochloridum
FP V, FP VI, EP 6.0
TOFRANIL (Novartis)
5-[3-(Dimetyloamino)-propylo]-
10,11-dihydro-5H-
dibenzo[b,f]azepina
Opipramol, PRAMOLAN (Polpharma)
Pierwszy trójcykliczny antydepresant wprowadzony w latach 1950 r
FP V, FP VI,
przez Ciba-Geigy.
5-[3-(N�-�-Hydroksyetylopiperazyno)-propylo]-5H-dibenzo[b,f]azepna
Amitryptylina
Doksepina,
Amitryptylini hydrochloridum
Doxepini hydrochloridum,
FP V, FP VI, EP 6.0
FP V, FP VI, EP 6.0
SINEQUAN (Pfizer)
Nie selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego monoaminy.
10
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
7.6 Leki przeciwdepresyjne,
inne
Mianseryna
Mianserini hydrochloridum
EP 6.0
LERIVON,
MIANSEC (Jelfa S.A.)
Fluoksetyna
SOLE LITU STOSOWANE W PROFILAKTYCE PSYCHOZ AFEKTYWNYCH
Fluoxetini
hydrochloridum
Farmakopealne sole litu:
EP 6.0
1) Litu węglan, Li2CO3 , Lithii carbonas,
PROZAC (Eli Lilly)
2) Litu cytrynian, Li3+ [HO-C-(COO)(CH2COO)2]3- ,
Lithii citras
Selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny.
11
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Pochodne Fenotiazyny
7.6 Własności, analiza jakościowa
C H
3
N
N
N
C H
3
N
N C l
S
S
O charakterze zasadowym pochodnych fenotiazyny decyduje trzeciorzędowa grupa aminowa lub atom azotu w alifatycznym
pierścieniu heterocyklicznym.
Atom azotu w układzie fenotiazyny nie ma żadnego znaczenia dla charakteru zasadowego.
Stosowane są one w najczęściej w postaci soli co poprawia ich rozpuszczalność,
najczęściej jako chlorowodorki lub maleiniany.
12
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
REAKCJE DLA ZASAD HETEROCYKLICZNYCH -
Leki psychotropowe stanowią grupę związków zaliczanych do zasad organicznych lub zasad heterocyklicznych (atom azotu
występuje w pierścieniu).
Większość zasad organicznych trudno rozpuszcza się w wodzie. Ale badanie rozpuszczalności w wodzie nie zawsze umożliwia
rozróżnienie wolnych zasad od ich soli. Użycie roztworu silnej zasady nieorganicznej ( 0,5 M NaOH) pozwala na wydzielenie
wolnej zasady.
Roztwory wodne wolnych zasad mają często pH powyżej 7.
Odczyn roztworów soli waha się od pH 7 do 3 w zależności od mocy zasady i kwasu.
W badaniach wstępnych stosuje się reakcje ogólne z:
odczynnikiem Dragendorffa ą osady barwy czerwono-pomarańczowej
roztwór jodu w jodku potasu ą tworzy nierozpuszczalne w wodzie nadjodki
nasycony roztwór kwasu pikrynowego ą pikryniany barwy żółtej
kwas krzemowolframowy H8[Si(W2O7)6] x H2O ą białe osady
kwas fosforomolibdenowy H3[P(Mo3O10)4] ą białe osady
sól Reineckego NH4[Cr(SCN)4(NH3)2] x H2O ą trudno rozpuszczalne związki o
barwie czerwonofioletowej
13
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Pochodne Fenotiazyny - stężony 96% H2SO4
stężony 96% H2SO4 który dzięki własnościom utleniającym daje barwne produkty z licznymi związkami.
Jest on także składnikiem wielu odczynników:
odcz. Erdmana - 20 ml 96% H2SO4 + 0,5 ml 0,15% HNO3
odcz. Fredego - 96% H2SO4 z 0,5% molibdenianu amonu
odcz. Mandelina - 96% H2SO4 z 0,5% wanadynianu amonu
odcz. Marquisa ą 3 ml 96% H2SO4 z 3 kroplami aldehydu mrówkowego
14
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
NEUROLEPTYKI - barwne testy*
Chlorpromazyna Chlorprotyksen Amitryptylina Imipramina
Formaldehyd /H2SO4 czerwony ą czerwony
w fiolet pomarańczowa fluorescencja w
UV
Mandelin zielony ą czerwony brąz w zielony niebieski
w fiolet
Marquis fioletowo ą czerwony - brązowo - pomarańcz niebieski
różowy w pomarańcz
Stęż. H2SO4 czerwony pomarańczowa fluorescencja w pomarańcz niebieski
UV
Stęż. HNO3 czerwony niebieski
Dragendorff + + + +
Odczynnik Dragendorffa KBiJ4
Jest to azotan bizmutu z jodkiem potasu, Bi(NO3)3 + KJ w 10mol /dm3 HCl
Wykonanie badania:
Rozpuścić badaną substancję w 3 kroplach 2 M HCl, dodać 2-3 ml odczynnika, ewentualnie rozcieńczć wodą do 5 ą 10 ml.
Reakcja dodatnia ą osad pomarańczowy, czerwono-pomarańczowy do brązowego dają aminy I, II, III i IV rzędowe.
[zasada-H+][BiJ4-]
*) Clarke�s Analysis of Drugs and Poisons, Pharmaceutical Press 2004
Consulting Editors: Anthony C Moffat, M David Osselton, Brian Widdop
Managing Editor: Laurent Y Galichet
książka dostępna w wersji elektronicznej na stronach Biblioteki Głównej UM
http://www.bg.am.lodz.pl/ baza danych: MedicinesComplete
15
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Reakcje pierścienia fenotiazynowego pod wpływem środków utleniających:
96% H2SO4, 65% HNO3, 1% FeCl3, HJO4, Ce(SO4)2
S
S
N R
N R
R
R
OH
S +
S
W zależności od podstawników
N R
R1 i R2 wolne rodniki mogą
N R
R
przyjmować różne zabarwienie:
R
promazyna - pomarańczowe
O
chlorpromazyna ą czerwone
S
tiorydazyna ą niebieskie
N R
skrypt strona 82
R
16
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Pochodne fenotiazyny ą zestawienie reakcji i własności
(1) Większość związków z tej grupy jest chlorowodorkami są więc rozpuszczalne w wodzie i dają pozytywną reakcję na chlorowiec
związany jonowo
(2) Niektóre związki dają reakcję na chlorowiec związany kowalencyjnie
(3) Pod wpływem środków utleniających, np. 96% H2SO4, 65%HNO3, 1% FeCl3, utleniają się tworząc charakterystycznie zabarwione
pochodne.
Barwną reakcję dają pochodne fenotiazyny, tioksantenu, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (Imipramina, Amitryptylina,
Doksepina, Opipramol). Kolor i intensywność zależą od związku.
(4) Fenotiazyny po przeprowadzeniu w wolną zasadę dają sole z kwasem pikrynowym o charakterystycznych temperaturach topienia
(5) tworzą w środowisku kwaśnym sole heteropolikwasami np. z kwasem krzemowolframowym 10% r. H8[Si(W2O7)6] x H2O .
W FP IV ta reakcja służyła jako wagowa metoda oznaczania pochodnych Fenotiazyny
(6) Do rozróżnienia tych związków wykorzystuje się temperatury topnienia wolnych zasad i pikrynianów
(7) Wiarygodnym sposobem rozróżnienia tych związków jest wykonanie widma IR i H1NMR
np. odróżnienie promazyny i prometazyny (Diphergan)
(8) Jedną z metod badania pochodnych fenotiazyny w Europejskiej Farmakopei jest chromatografia cienkowarstwowa (rozdz. 2.2.27)
i chromatografia cieczowa (rozdz. 2.2.29). Wymagane są wzorce.
17
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
promazyna prometazyna
Temperatury topnienia zasad i pochodnych pikrynianów niektórych związków
Zasada pikrynian
Chlorpromazyny HCL 194 ą 197 �C 172 ą 174 �C
Imipramina HCL 169 ą 173 �C 140 ą 142 �C
Promazyna HCL 177 ą 181 �C 144 ą 147 �C
Prometazyna HCL 218 ą 225 �C 158 - 161 �C
Haloperidol 147 ą 152 �C 226 ą 227 �C
Chlordiazepoksydu HCL 212 ą 218 �C
18
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Widma UV ą chlorpromazyna, promazyna rozróżnienie
Chlorpromazyna, Promazyna
w HCl 0,36 g/L
1,80
1,60
1,40
1,20
Chlorpromazyna
1,00
Promazyna 1:10
Promazyna
0,80
0,60
0,40
0,20
0,00
220,0 240,0 260,0 280,0 300,0 320,0 340,0 360,0 380,0
[nm]
Cz ą chlorpromazyny chlorowodorek w Hcl 3,6 g/l l�max 254 i 304 nm
Z, N ą promazyny chlorowodorek w Hcl 3,6 g/l l�max 252 i 302 nm
Chlorpromazyna ma przesunięte maksimum absorpcji o 2 nm
z powodu atomu chloru w pierścieniu.
19
A
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Widma IR ą chlorpromazyna
Chlorpromazyna Hcl, tabletka w KBr
20
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Widma IR ą prometazyna
21
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
7.7 Analiza ilościowa pochodnych fenotiazyny
W analizie ilościowej soli zasad organicznych ogólne zastosowanie znalazła metoda acydymetryczna w środowisku niewodnym oraz
spektrofotometria w UV.
Sole zawierające jony halogenkowe można oznaczać argentometrycznie metodą Volharda.
Niektóre związki z tej grupy można oznaczyć wykorzystując ich zdolność do tworzenia trudno rozpuszczalnych połączeń z kwasem
krzemowolframowym lub solą Reineckego NH4[Cr(SCN)4(NH3)2] x H2O (metody wagowe wg FP IV, obecnie nie polecane).
1. acydymetrycznie w środowisku niewodnym jak chlorowodorki, w kwasie octowym dodając octanu rtęci, i miareczkując kwasem
nadchlorowym wobec zieleni malachitowej.
R-NH3+Cl- + (CH3COO)2Hg R-NH3+ CH3COO- + HgCl2 (1)
R-NH3 + CH3COO- + CH3COOH2+ClO4- R-NH3+ ClO4- + 2CH3COOH (2)
FPV poleca oznaczanie Chlorowodorku Chlorpromazyny miareczkując kwasem nadchlorowym po rozpuszczeniu w mieszaninie bezwodnika octowego i
kwasu octowego, wobec zieleni malachitowej.
Gramorównoważnik = 1 gramocząsteczka
2. acydymetrycznie w środowisku niewodnym ą sole kwasów np. maleiniany:
miareczkujemy bezpośrednio kwasem nadchlorowym w kwasie octowym
[R-NH3+] [HOOC-CH=CH-COO- ] + CH3COOH2+ClO4- R-NH3+ ClO4- + HOOC-CH=CH-COOH
+ CH3COOH
22
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
A. LEVOMEPROMAZINI MALEAS, maleinian levomepromazyny
C23H28ClN2O5S
Przepis: Odważkę rozpuścić w 40 ml bezwodnika octowego
i miareczkować kwasem nadchlorowym PK potencjometrycznie.
Gramorównoważnik = 1 gramocząsteczka,
B. PROCHLORPERAZINI MALEAS , maleinian prochlorperazyny
C28H32ClN3O2S
Przepis: Odważkę rozpuścić w 40 ml kwasu octowego, dodać 0,2 ml 1-naftolobenzeiny
(wskaz
nik) i miareczkować kwasem nadchlorowym do zmiany zabarwienia pomarańczowego
do zielonego.
Gramorównoważnik = � gramocząsteczki,
1 ml kw. nadchlorowego odpowiada 30,30 mg malenianianu prochloroperazyny
23
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
3. argentometrycznie metodą Volharda ą metoda wg FP IV
obecnie nie polecana !
Do wodnego roztworu dodajemy roztworu 0,1 mol/l AgNO3 i 25% HNO3. Nadmiar AgNO3 odmiareczkowuje się rodankiem
amonowym NH4(SCN) wobec siarczanu żelazowoamonowego.
Cl- + Ag+ AgCl
Ag+ + SCN- AgSCN
punkt końcowy miareczkowania
(NH4)2Fe(SO4)2 + NH4SCN Fe(SCN)3 czerwone zab. + (NH4)2SO4
4. spektrofotometrycznie w UV w 0,1 N HCl
24
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
8. NEUROLEPTYKI - pochodne butyroferonu
Pochodne butyroferonu z EP 6.0
O
Haloperidolum Benperidolum
N H
Haloperydol Benperydol,
N
EP 6.0 EP 6.0
O
N
F
Bromperidolum, EP 6.0 Droperidolum
Bromperidol Droperydol,
i EP 6.0
Bromperidoli decanoas, EP 6.0
Haloperidoli decanoas, EP 6.0
Haloperydolu dekanonian
Haloperidol
Silny neuroleptyk - 50 razy silniejsze działanie od chloropromazyny, Benperydol - 75 razy !
Wykazuje silne działanie uspokajające i przeciwpsychotyczne.
Jest to jeden z najsilniejszych z tej grupy, silniej od niego działają związki podstawione bromem zamiast chlorem.
W schizofrenii działa silnie na objawy wytwórcze.
U osób pobudzonych zmniejsza napęd psychoruchowy, niepokój.
Wykazuje także działanie przeciwwymiotne oraz hamuje skutecznie nudności i czkawkę.
25
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Haloperidol FPV, FPVI, EP 6.0
4-[4(4(chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyno]-4�-fluorobutyroferon
Reakcje tożsamościowe:
1) Pikrynian t.t 226 ą 227 �C
2) Reakcja z 1,3 dinitrobenzenem (Reakcja Zimmermana) ą reakcja tożsamościowa w EP 6.0 dla pochodnych butyroferonu
powstaje zabarwienie czerwone lub fioletowe po dodaniu metanolowego roztworu KOH
26
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Haloperidol
Zawartość: Acydymetrycznie w środowisku niewodnym jak wolną zasadę, miareczkując 0,1 mol/l kwasem nadchlorowym wobec fioletu
krystalicznego lub potencjometrycznie.
27
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
9. TLPD - pochodne dibenzoazepiny
Imipramina HCl, TOFRANIL
Tożsamość:
Imipramini Hydrochloridum
1) 65% HNO3 ą niebieskie zabarwienie
FP V, FP VI, EP 6.0
2) 96% H2SO4 ą niebieskie zabarwienie
3) Odcz. Mandelina ą niebieskie
4) pikrynian t.t. 140-142 �C
Zawartość: acydymetrycznie w środowisku niewodnym
Amitryptylina HCl
Tożsamość:
Amitryptylini Hydrochloridum
1) 96% H2SO4 ą czerwono pomarańczowe zabarwienie
FP V, FP VI, EP 6.0
2) Odcz. Marquisa ą brązowo-pomarańcz.
3) Odcz. Mandelina ą brąz ą w zielony
Zawartość: acydymetrycznie w środowisku niewodnym
28
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
8. Pochodne 1,4-benzodiazepiny
Pochodne benzodiazepiny 1,4 są słabymi zasadami jednoprotonowymi. Ich właściwości zasadowe wynikają głównie z obecności I
i II-rzędowego azotu w pozycji 1. Drugi atom azotu w pozycji 4 wykazuje słabsze własności zasadowe ( hybrydyzacja sp2).
29
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
8.1 Pochodne 1,4-benzodiazepiny ą związki farmakopealne
Pochodne 1,4 benzodiazepiny
R1 ą CH3, H
R2 ą OH, H
R3 ą o, m., p. - F, Cl
R4 ą NO2, Br, Cl, F, H
FP V, EP 6.0 FP V, EP 6.0
Diazepamum, Oksazepamum,
Diazepam, OXAZEPAM
RELANIUM
7-Cloro-3-hydroksy-5-
fenylo-1,3-dihydro-2H-1,4-
7-Cloro-1,3-dihydro-5-fenylo-1-metylo-
benzodiazepin-2-on i
2H-1,4-benzodiazepin-2-on
enancjomer
FP V, EP 6.0 FP V, EP 6.0
NITRAZEPAMUM, CLONAZEPAMUM,
Nitrazepam Klonazepam
5-(2-chlorofenylo)-7-nitro-
5-fenylo-7-nitro-1,3-dihydro-1H-
1,3-dihydro-2H-1,4-
1,4-benzodiazepin-2-on
benzodiazepin-2-on
30
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Pochodne 1,4 benzodiazepiny
FP V, FP VI, EP 6.0 Alprazolamum
CHLORDIAZEPOXIDI
Alprazolam,
HYDROCHLORIDUM,
XANAX
Elenium
EP 6.0
4-Tlenek-7-chloro-2-
metyloamino-5-fenylo-3H-1,4-
benzodiazepiny, chlorowodorek
EP 6.0 Triazolam
FLUNITRAZEPAMUM,
Flunitrazepam
USP 24
31
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Pochodne 1,4-benzodiazepiny ą własności zasadowe
H3C
O
H
O
O NHCH3
H
N
N
N N
OH
N
O2N
N
N
N
Cl
Cl
O
Nitrazepam Oksazepam
Diazepam Elenium
O
H
N
N
O2N
Cl
Klonazepam
Zasadowość
Nitrazepam i klonazepam mają własności kwaśne ze wględu na obecność grupy nitrowej i elektronossący charakter grupy C=O przy C2.
32
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
8.2 Pochodne 1,4-benzodiazepiny ą widma IR
W widmach absorpcji w podczerwieni pochodnych 1,4-benzodiazepiny obserwujemy
liczne pasma absorpcji charakterystyczne dla zasad herterocyklicznych ą grupy -NH, oraz dla charakterystycznych podstawników.
Klonazepam: [cm-1] /3200-3100/, /3076, 3056/, /1696/, /asym. 1540, sym. 1339/
NH CH C=O NO2
33
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
IR
Operator: A.Sut Wed Apr 22 12:53:47:88 2009 IJB-CLON
80
60
40
20
0
-20
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Wavenumbers
Widmo IR - Clonazepam, w KBr
34
869.2
869.2
3211.3
1401.0
558.5
1015.3
1100.0
3103.2
844.8
2969.3
750.2
1256.2
1487.6
1614.6
1337.5
1692.5
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
IR
Operator: A.Sut Wed Apr 22 12:45:31:81 2009 IJB-DIAZ
80
70
60
50
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Wavenumbers
Widmo IR ą Diazepam w KBr
35
3071.7
2914.8
2970.4
551.9
582.1
3428.2
886.2
813.7
1200.6
1073.9
1559.1
706.6
1127.2
1602.6
1399.5
1482.3
1313.9
1684.5
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
8.3 Pochodne 1,4-benzodiazepiny - Reakcje ogólne
Pochodne 1,4-benzodiazepiny dają pozytywną reakcję
(1) z kwasem pikrynowym w środowisku bezwodnym tworzą intensywnie żółto zabarwione sole
( maks = 445 nm daje jon pikrynowy).
(2) z solą Reineckego NH4[Cr(SCN)4(NH3)2] x H2O (czterorodanodwuamonochromianamonowy) tworzą w środowisku kwaśnym trudno
rozpuszczalne kompleksy - różowe sole, które są rozpuszczalne w acetonie co jest wykorzystane w metodzie kolorymetrycznej oznaczania
[BH]+ + [Cr(SCN)4(NH3)2]- BH[Cr(SCN)4(NH3)2]
(3) tworzą także osady z kwasem krzemowolframowym
H8[Si(W2O7)6] x H2O
36
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
8.4 Pochodne 1,4-benzodiazepiny ą REAKCJE SZCZEGÓŁOWE
(4) próba Zimmermana - charakterystyczna dla aktywnej grupy CH2 przy C=O .
Wykonanie: do metanolowego roztworu badanej substancji dodać kryształ 1,3-dinitrobenzenu i
następnie 1-2 krople 15% KOH. Powstaje pomarańczowe zabarwienie.
REAKCJI NIE DAJE OKSAZEPAM I CHLORDIAZEPOKSYD (ELENIUM). !
37
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Pochodne 1,4-benzodiazepiny ą REAKCJE SZCZEGÓŁOWE
próba Zimmermana
1,3-dinitrobenzen + metanolowy roztwór KOH
H C
H C
3
3
O
O
N
N
O
H
O H -
N O N
+
2
N
O
C l N
C l
O N O N
2 2
H C
3
O
N
O
N
O
N
C l
O N
2
p o m a r a ń c z o w e z a b a r w ie n ie
38
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Pochodne 1,4-benzodiazepiny ą REAKCJE SZCZEGÓŁOWE
(5) Nitrazepam i klonazepam ze względu na obecność grupy nitrowej mają zwiększony charakter kwaśny. W środowisku
zasadowym tworzą stabilizowane rezonansem aniony o zabarwieniu żółtym
Wykonanie: 10 mg substancji rozpuścić w 2 mL Metanolu (lekko ogrzać) i dodać 2 krople 10 % NaOH.
39
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Pochodne 1,4-benzodiazepiny ą REAKCJE SZCZEGÓŁOWE
(6) 1,4-benzodiazepiny hydrolizują w środowisku kwaśnym dając odpowiednie pochodne benzofenonu.
Obecność aminy I-rzędowej można wykryć za pomocą reakcji diazowania i sprzęgania z naftyloetylenodiaminą, obecność
aminokwasu można wykryć w reakcji z ninhydryną.
Hydroliza diazepamu
NH2 O
H3C
H3C
NH
O
N
N CH3
NH2
H2O / H+
COOH
O
O
N Cl
Cl
Cl
Przebieg hydrolizy uzależniony jest od rodzaju związku i warunków prowadzenia reakcji.
40
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
8.5 Analiza ilościowa pochodnych 1,4-benzodiazepiny
Diazepam, nitrazepam, oksazepam oznaczamy acydymetrycznie w środowisku niewodnym, jak wolne zasady.
Po rozpuszczeniu substancji w kwasie octowym, miareczkujemy kwasem nadchlorowym wobec zieleni malachitowej.
H C
H C
3
3
O
O
N
N
C H C O O H
C H C O O -
3
+ 3
+
N
N
C l
C l
H
H C
3
H C
3 O
O
N
N
C H C O O H + C l O -
3 2 4
C l O -
C H C O O -
4
3
+
+
N
C l
N
C l
H
H
2 C H C O O H
3
41
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Benzodiazepiny - metody oznaczania
Natomiast chlordiazepoksyd (Elenium) jak chlorowodorki oznaczamy w środowisku niewodnym
dodając octanu rtęciowego.
42
Leki OUN ą neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Debian GNU/Linux
Openoffice.org
Widma IR zostały wykonane w Zakładzie Chemii Organicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Spektrometr FT-IR Infinity Series firmy ATI Mattson.
43