WYKA
AD 8
Alkaloid stosowany w
1. Układy pięcioczłonowe z dwoma heteroatomami
okulistyce do leczenia jaskry
(obniża ciśnienie śródgałkowe)
1.1. Pochodne imidazolu - pilokarpina (INN, pilocarpine)
oraz jako odtrutka przy
zatruciach atropinÄ….
H5C2 CO2H
1
O O
SOCl2
H5C2 C(O)Cl
2
O O
(1) CH2N2 (2) C2H5OH
H5C2 OC2H5
3
O
O O
(1) H+; (2) SOCl2
H5C2 Cl
4
O
O O
(1) CH2N2; (2) HCl
H5C2
Cl
5
O
O O
O
N-K
(1) ; (2) H+
O
H5C2
NH2
6
O
O O
KNCS/H+
Ber. 1933, 66, 1187.
C2H5 H
N
Ber. 1933, 66, 1536.
7
O O N SH
Ber. 1935, 68, 850.
[O]
C2H5
8, R = H
R
N
CH3I
O O N 1
Pilokarpina, R = CH3
1.1.1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów
1.1.1.A. Synteza Arndta-Eisterta (1935, Wrocław)
Wydłużanie kwasów karboksylowych o CH2.
nukleofil
O
H2O
CH2
R
OH
O
R'OH
CH2
R
CH2
(1) N2
O OR'
O
R C C O
R R
(2) Ag2O H
OH
Cl
NH3 O
CH2
R
keten
NH2
R'NH2
O
CH2
R
NHR'
Powstawanie ketenu
Diazometan, struktury rezonansowe
H3C N N H2C N N
O
O O
H
- CH3-N2 R O
R O
Ag2O
- Cl
R
O C C
Cl R R
HC N N C N N
R
- N2
N N
H2C N N H C N N - N2
Cl
keten
H
diazoketon
H2C N N
2
1.1.1.B. Reakcja Marckwalda
O
H
C2H5
C2H5 C
K-NCS/H+
N
Reakcja ze slajdu 1
NH2
O O O O N SH
7
6
H
R4 R3 C O N R4
OH R3 R4
R3 C O
N
R3 N R4 - H2O
N
H +
R2 C C R2 N S
N S
R2 N S
C
C
H
R2 H N HR1
R1
S R1
R1
R3 R4
R3 R3 R4
tautomeria N tautomeria
N N
R2 S
N
R2 SH R2 N SH
N
R4 = H R1 = H
R1 R1
[O] np. H2O2/HOAc
[O] np. H2O2/HOAc
lub
lub
[H] np. Ni-Ra
[H] np. Ni-Ra
R4
R3 R3
N N
R2 N R2 N
R1
Tetrahedron Lett. 2005, 46, 7315.
3
Wykorzystanie reakcji Marckwalda do syntezy etomidatu (INN, etomidate)
Lek do narkozy niewziewnej, czas działania 2.5-20 min., zależny od podanej dawki.
N
O H
N
N
HCl
(1) NaNO2/HNO3
C
EtO2C EtO2C N
EtO2C N SH
+
NH
H
S - H2O
(2) HCl
Ph CH3
Ph CH3
Ph CH3 K
2
1 Etomidat
US Pat. 3.354.173 (1967)
Arzmein. Forsch. 1971, 21, 1234.
Pharm. Chem. J. 1978, 12, 195.
4
1.2. Pochodne imidazoliny
HN (CH3)2CH CH3
HN
N HO
CH3 N
Nafazolina
(INN, naphazoline)
Oksymetazolina
(RINAZIR)
(INN, oxymetazoline)
(AFRIN)
(CH3)2CH CH3
HN
HN
N
CH3 N
Tetrahydrozolina
Ksylometazolina
(INN, tetrahydrozoline)
(INN, xylometazoline)
(VISINE)
(OTRIVIN)
5
NH2
H2N
R
NH
OEt
- EtOH
imonoester
C2H5OH
NH2 - NH3 R HN
R NH
à + Ã
R -
C N
HN
N
NH2
H2N
6
1.3. Pochodne izoksazolu- izokarboksazyd (INN, isocarboxazid)
J. Med. Chem. 1960, 2, 133.
U.S. Pat. 2.997.422 (1961).
Lek przeciwdepresyjny, stosowany w depresji opornej na leczenie.
O
H3C CH3 + EtO OEt 2
1
H3C
6
CH3
O O O
O
zasada [HNO2]
O
H3C CO2Et
H3C
7
3
CH3
O O
O NOH
NH2OH
CO2H
H3C CO2Et
8
4
N
H3C
O
O NOH
CO2Et
EtOH/H+
N
H3C
O
5
Ph-NH2-NH2 NH2NH2
O
N NH2
9
H
N
H3C
O
Ph-CHO
O H
N
N Ph
H
O
N
H3C
O
N
LiAlH4
N Ph
10
Izokarboksazyd
N
H3C
O
7
1.3.1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów
1.3.1.A. Synteza Claisena
H3C CO2Et
H3C CO2Et
NH2OH
O O
O NOH
3 4
tautomeria
O
O
H3C H3C CO2Et H3C
OEt
OEt
OH O O O
O OH
3b 3
3a
H3C CO2Et HO CO2Et
H3C CO2Et
NHOH
- H2O
NH2OH2 H3C NH2OH
H3C
H3C
O NHOH N
CO2Et
O OH CO2Et
O
O O
OH
OH
3 (3a)
H
4
CO2Et CO2Et
- H2O
HO
N N
O O
H3C H3C
5
Eicher, T.; Hauptmann, S.  The chemistry of heterocycles , Viley-VCH, 2003.
8
1.3.1.B. Powstawanie i cyklizacja oksymu (7)
O
O
[HNO2]
H3C
H3C
CH3
CH3
Nitrozowanie aktywnych związków metylenowych
O
O NOH
6 7
H
R1
R1
tautomeria
R C Z
R C Z
CH2 + HONO
R Z
R C Z
R CH Z + HONO
N OH
N O
N O
zwiÄ…zek nitrozowy oksym
zwiÄ…zek nitrozowy
Z = COOR, CHO, COR, CONR2, COO-, CN, NO2, SOR, SO2R, SO2OR, SO2NR2 Org. React. 1953, 7, 327.
tautomeria
O CH3
O
O
O O
O
H - H2O [HNO2]
HO
H3C
CH3
OH
CH3
CH3
[O]
H
N
H3C N
O NHOH
N
N
O
O O
OH H3C H3C
H
8
7
9
1.4. Pochodne tiazolu HO2C
S N
Niesteroidowe leki przeciwzapalne.
Cl
Cl
Kwas fenklozowy (INN, fenclozic acid)
HO2C
S N
H3CO OCH3
S N
Fentiazak (INN, fentiazac)
CF3
Itazygrel (INN, itazigrel)
Synteza Hantzscha pochodnych tiazolu
R2
Br R2 zasada
S S
+
R1 R1
NH2 N
O R3
R3
tiomocznik Ä… -haloketon
S tautomeria SH
R1 R1
NH2 NH
R2 R2
Br R2
- H2O
SH S S
R1 + R1 R3 R1
NH NH O N
O R3
R3
10
1.5. Układ Penanu (ang. penane) i Penicyliny (INN, penicilline)
H
H
H3C
Antybiotyki pochodzenia naturalnego o szerokim spektrum działania.
S N R
H3C
N
OO
HO
O
Tzw. penicylina krystaliczna (Penicylinum crystallisatum)  mieszanina soli sodowych lub
potasowych różnych penicylin o zawartości Penicyliny G powyżej 85%
NAZWA PENICYLINY R
Penicylina I (F)
CH2 CH CH CH2 CH3
Penicylina
dwuhydro-F
CH2 CH2 CH2 CH2 CH3
Penicylina II (G)
CH2
Penicylina III (X)
CH2 OH
Penicylina IV (K)
CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3
Penicylina V CH2 O
CH2 S CH2 CH CH2
Penicylina O
Rolski, S.  Chemia środków leczniczych , PZWL, W-wa 1968.
11
2. Układy pięcioczłonowe z trzema lub czterema heteroatomami
2.1. Pochodne 1,2,4-oksadiazolu - oksolamina (INN, oxolamine)
Wziewny lek przeciwzapalny i przeciwkaszlowy.
NH2
Ph
1
N OH
O
, NaOEt
Cl Cl
Cl
NH2
2
Ph O
N O
NEt3
- H2O
N Cl
3
Ph
N O
HNEt2
4
5
N NEt2
3
Ph
N O
2
1
Chem. Abstr. 1962, 56, 11598.
12
2.2. Pochodne 2-amino-1,3,4-tiadiazolu - izobuzol (INN, isobuzole)
Środek powodujący obniżenie poziomu cukru we krwi.
NH2
HN
1
H2N
S
O
Cl
HN NH
2
H2N S O
- H2O
N N
3
H2N
S
H3CO SO2Cl
3 4
N N
H3CO SO2 N
2
5
S
H 1
Can. J. Chem. 1959, 37, 1121.
13
Ogólna metoda syntezy pochodnych 2-amino-1,3,4-tiadiazolu
H H
N N
R NH2
S
O
Cl R1
HN NH
R
N S O R1
H
H+
N N
R
N SH HO R1
H
- H2O
N N
R
N R1
S
H
Gupta, R. R.; Kumar, M.; Gupta, V.  Hetrocyclic Chemistry II Springer-Verlag, Heidelberg 1999.
14
2.3. Pochodne tetrazolu
Leki przeciw nadciśnieniu
Me Me
Cl
O
HN
N
O N
OH
N CO2H N NH
N
N
N N
N N
HN
N NH
N NH
Losartan (INN, losartan) Walsartan Irbesartan (INN, ibersartan)
Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 29.
US Patent 5399578.
15
Br CN
1
NaOAc, HOAc
O CN
2
O
NaOH
3
HO CN
DMSO, (COCl)2
O
4
H CN
, NaCNBH4
H2N CO2Me
CO2Me
N CN
5
H
O
C4H9 Cl
CO2Me
N N
N N
CO2Me
CO2Me
N CN
6
N N
N N
N
Bu3SnN3 N
SnBu3 (1) NaOH, (2) HCl
H
C4H9 O
C4H9 O
C4H9 O
7
16
2.3.1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów
2.3.1.A. Utlenianie Swerna
(1) (COCl)2/DMSO
R R
(2) NEt3
O
OH
R1
R1
aldehyd lub keton
alkohol 1° lub 2°
R
Cl
O O H O
O
Me
Me Me - CO2, - CO Me
R1
Cl
S OCl Cl -78 °C S O Cl
S O S Cl Cl
Cl
Me
Me Me Me - HCl
O O
O
Cl
NEt3
R H
H
H
H O
H2C
R
Me
R - Me2S
R
R1 H2C - NEt3*HCl
S O
R1
O
S O
S Cl Cl
R1 Me
R1
Me
Me - HCl
17
2.3.1.B. 1,3-Dipolarna cykloaddycja
b b
dipol
a c
a c
dipolarofil
X Y X Y
Dipole posiadają sekwencję trzech atomów a b c, z których atom (a) ma sekstet elektronowy,
a atom (c) ma oktet elektronowy i co najmniej jednÄ… wolnÄ… parÄ™ elektronowÄ….
Nie zawsze są to związki trwałe, wielokrotnie są generowane in situ.
Dipolarofile: alkeny, alkiny lub nienasycone układy heteroatomowe jak np.:
R Ca"N (nitryle),
R N=C=S (izotiocyjaniany),
dwusiarczek węgla (S = C = S),
dwutlenek węgla (O = C = O).
Padwa, A.  1,3-Dipolar cycloaddition chemistry Wiley, NY, 1984.
18
Dipole 1. rodzaju
W jednej strukturze mezomerycznej atom posiadajÄ…cy sekstet
elektronowy jest składową wiązania podwójneg, a w drugiej strukturze
a
b c a b c
ten sam atom jest składową wiązania potrójnego.
a = N, O lub C b = N c = N lub C
N R N N N
R N N
Azydki (azides)
R
R
C N N
C N N
Diazoalkany (diazoalkanes)
R R
N O N N
O N
Podtlenek azotu (nitrous oxide)
Iminonitryle (nitrile imines)
C R N N C R
R N N R
R R
Ylid azotowy (nitrile ylides)
C C
C N R C N R
R R
C O N C R
Tlenki nitryli nitrile oxides) O N R
19
Dipole 2. rodzaju
W jednej strukturze mezomerycznej atom posiadajÄ…cy sekstet
elektronowy jest składową wiązania pojedynczego, a w drugiej
a
b c a
b c
strukturze ten sam atom jest składową wiązania podwójnego.
a = N, O lub C b = N lub O c = N, O lub C
R N N O
R N N O
Iminy azometinowe (azomethine imines)
R
R
R
R
R N N C
R N N C
AzoksyzwiÄ…zki (azoxy compounds)
R
R
R
R
Ozon (ozone)
O O
O O O O
R R R R
Ylidy azometinowe (azomethine ylids)
C C
N C N C
R R R R
R R
R
R
Nitrony (nitrones)
C N O
C
N O
R
R
R
R
R
R
C
O O
Tlenki karbonylu (carbonyl oxides)
C
O O
R
R
20
1,3-Dipolarna cykloaddycja wybranych dipoli do alkinów
N
R N N
R N N NH2
Azydki
1,2,3-Triazole
R1 R1
R N
R
Diazoalkany
C N NH2 N 3H-Pirazole
R
R
R1 R1
N
R1 R1
O R
Tlenki nitryli O N C R Izoksazole
R1 R1
R
R R
N
R
R
C N C
Ylidy azometinowe 2,5-Dihydro-1H-pirole
R R
R R
R
R1 R1
R
Nitrony
R
N
O N C R
O
2,3-Dihydroisoksazole
R
R R
R1 R1
alkin terminalny
N
N
R1
R N N R N N
+
R N N NH2
" T
R1
R1
1,4-dipodstawiony-1,2,3-triazol 1,5-dipodstawiony-1,2,3-triazol
(zwykle produkt główny)
N
N
R1 R1
N N R
R N N
R N N NH2
Ru(I)
Cu(I)
R1
R1
1,4-dipodstawiony-1,2,3-triazol
1,5-dipodstawiony-1,2,3-triazol
(jedyny produkt)
(jedyny produkt)
21