FARMAKOTERAPIA W PSYCHIATRII I NEUROLOGII, 2005, 1, 61 70
Ewa Bałkowiec-Iskra1, Iwona Kurkowska-Jastrzębska2,
Anna Członkowska1/2, Andrzej Członkowski1
Wpływ reakcji autoimmunologicznej na procesy regeneracji
w ośrodkowym układzie nerwowym
Autoimmune reaction influence on regenerative processes
in the central nervous system
1
Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej Akademii Medycznej w Warszawie
2
II Klinika Ne rologiczna Instyt t Psychiatrii i Ne rologii w Warszawie
Streszczenie
Wiele danych wskaz je na możliwość dział reakcji zapalnej w patogenezie chorób degeneracyj-
nych. W większości procesów degeneracyjnych, również doświadczalnych, typową reakcją
w ośrodkowym kładzie nerwowym (o n) jest pob dzenie komórek glej i rozwój zapalenia.
W chorobie Alzheimera na przykład, gdzie stwierdzono obecność w o n pob dzonych komórek
mikroglej , limfocytów, aktywację kład dopełniacza, wzrost ekspresji wiel cytokin, a także
białek ostrej fazy, dział czynników zapalnych w patomechanizmie niszczenia komórek nerwo-
wych jest chyba najlepiej dok mentowany. W ostatnich latach stwierdzono również nasiloną
reakcję zapalną w istocie czarnej i prążkowi w przebieg choroby Parkinsona (chP).
Ostatnie lata przyniosły nowe dane dotyczące wpływ reakcji zapalnej na procesy ne rodege-
neracyjne, a szczególnie potencjalnie protekcyjnego działania limfocytów. Wykazano, iż obecność
a toreaktywnych limfocytów T specyficznych dla białek mieliny, w miejsc raz kład nerwo-
wego, ochrania ne rony przed procesami wtórnej degeneracji, zaś obecność makrofagów pob dza
procesy regeneracji. Wykazano również, że podanie z zewnątrz a toreaktywnych limfocytów T,
specyficznych dla białek mieliny l b ich czynna ind kcja za pomocą jednego z białek mieliny
ogranicza znacznie obszar i konsekwencje szkodzenia komórek nerwowych. Wskaz je to, że
obecność a toreaktywnych limfocytów T może mieć działanie ochronne w stos nk do komórek
nerwowych szkodzonych przez inne czynniki. Dokładna ocena dział reakcji zapalnej w prze-
bieg ne rodegeneracji może przyczynić się do poprawienia strategii terape tycznych stosowa-
nych w profilaktyce i leczeni chorób degeneracyjnych kład nerwowego.
Summary
Inflammation has recently been shown to pay an essential role in pathogenesis of ne rodegenerative
diseases. A typical reaction observed d ring ne rodegenerative processes in the central nervo s
system is microglial activation, astroglkosis and increased expression of vario s inflammatory
molec les. Presence of activated microglia and activated T lymphocytes as well as elevated
expression of complement proteins and variety of cytokines have been reported in Alzheimer s
disease. Parkinson s disease appears to be characterised by peripheral imm nological system
dist rbances and presence of inflammatory cells in the s bstantia nigra and striat m. However,
it has not been explained so far, what role exactly inflammatory reaction plays in the pathogenesis
of ne rodegenerative diseases.
62 EWA BAA
KOWIEC-ISKRA I INNI
In recent years a protective role of inflammation that accompany ne rodegeneration had been
st died. It has been s ggested, that a cl e role in these processes play myelin-specific a toreactive
T lymphocytes and macrophages, gathering in area of inj ry. D e to its f nctions and properties
(cytokines and trophic factors secretion, ability to necrotic tiss e removal) these cells can limit
degenerative processes and stim late regeneration.
Precise eval ation of inflammation processes d ring ne rodegeneration might help in f t re
improving therape tic strategies, sed in prophylaxis and CNS degenerative diseases treatment.
Słowa kluczowe: choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, limfocyty T, ne rodegeneracja,
ne rotrofiny
Key words: Alzheimer s disease, Parkinson s disease, lymphocytes T, ne rodegeneration,
ne rotrophins
Wstęp
Odpowiedz
imm nologiczna skierowana przeciwko własnym antygenom (czyli
a toimm nologiczna) zawsze jest kojarzona ze stanem nieprawidłowej f nkcji
kład imm nologicznego i z chorobą. Od wiel lat wiadomo jednak, że zdro-
wych l dzi znajdowane są zarówno a toprzeciwciała jak i komórki kład odpor-
nościowego cz lone przeciwko własnym antygenom występ jącym w ośrodko-
wym kładzie nerwowym. Występ ją one w niewielkiej ilości, jeśli porównać je
z poziomami zyskiwanymi od l dzi chor jących na choroby a toimm nologicz-
ne. Poziom przeciwciał a togenicznych rośnie z wiekiem i zawsze ważny był za
wyraz postęp jącego z wiekiem szkodzenia kład imm nologicznego.
Ostatnio pojawiła się hipoteza, że stan a toimm nizacji w stos nk do o n,
jest mechanizmem chroniącym komórki nerwowe w różnego typ szkodzeniach
( razy, ne rodegeneracja).
Proces zapalny w ośrodkowym układzie nerwowym
W procesach ne rodegeneracyjnych, jak i po różnego typ szkodzeniach
ośrodkowego kład nerwowego (o n), obserw je się aktywację komórek glej :
mikroglej i astroglej i zwiększenie ekspresji czynników zapalnych(31). Akty-
wacja mikroglej , napływ limfocytów T podobnie jak podwyższenie ekspresji
białek dopełniacza i prozapalnych cytokin obserwowana była chorych w prze-
bieg choroby Alzheimera i Parkinsona, stwardnienia bocznego zanikowego, jak
również wiel innych chorób kład nerwowego (4, 25). Reakcja zapalna towa-
rzysząca szkodzeniom o n zawsze traktowana była jako czynnik potencjalnie
mogący zwiększać szkodzenie komórek nerwowych. Pob dzony mikroglej
oprócz fagocytozy, jest zdolny do wydzielania wolnych rodników, tlenk azot ,
gl taminian , a więc związków toksycznych dla ne ronów. Prod kowane cyto-
kiny (interle kina 1 (IL-1), IL-6, czynnik martwicy nowotworów  TNF- ) i che-
mokiny zwiększają przep szczalność bariery krew mózg, stym l ją napływ
WPA
YW REAKCJI AUTOIMMUNOLOGICZNEJ NA PROCESY REGENERACJI 63
makrofagów i limfocytów(1). Wykazano, że hamowanie nadmiernego rozwoj
zapalenia może mieć działanie zmniejszające stopień szkodzenia np. w nie-
dokrwieni , mechanicznym szkodzeni nerw czaszkowego, razie rdzenia.
Stwierdzono też, że zapalenie może dodatkowo inicjować kaskadę wtórnego
szkodzenia ne ronów i nadmierną glejozę w o n (5).
Szereg leków przeciwzapalnych, takich jak: metyloprednizolon, deksametazon,
indometacyna, wykazało działanie ochronne w stos nk do komórek nerwowych
szkodzonych przez inne czynniki (21, 22). W badaniach retrospektywnych
stwierdzono mniejsze ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera w gr pie cho-
rych leczonych lekami przeciwzapalnymi. Podjęte próby leczenia choroby Alzhei-
mera lekami przeciwzapalnymi nie przyniosły jednak spodziewanych efektów (2).
Z dr giej strony badania prowadzone głównie przez Schwartz i wsp. poświę-
cone kl czowej roli zapalenia w przebieg ne rodegeneracji, doprowadziły do
wyników wskaz jących na możliwość ochronnego wpływ zapalenia na komórki
nerwowe (11). W wiel pracach doświadczalnych wykazano, że reakcja zapalna,
a szczególnie odpowiedz
kład imm nologicznego może wykazywać wpływ
ochronny w stos nk do szkodzonych poprzez różne czynniki ne ronów (30).
Nazwano takie działanie ne roprotekcją imm nologiczną.
Neuroprotekcja immunologiczna
Uważa się, że najważniejszymi komórkami kład odpornościowego biorący-
mi dział w ne roprotekcji są mikroglej i a toreaktywne, specyficzne dla jednego
z białek mieliny limfocyty T gromadzące się w miejsc raz (33). S ger je się,
że dzięki spełnianym przez siebie zadaniom i właściwościom (wydzielanie cyto-
kin i czynników troficznych, zdolność do s wania ob marłych tkanek) komórki
te mogą ograniczać procesy ne rodegeneracji i stym lować regenerację (27).
Mikroglej
Aktywowane komórki mikroglej , otaczające miejsce raz , stym l ją pro-
cesy regeneracji min poprzez przerywanie połączeń między szkodzonymi i nie
szkodzonymi ne ronami (3, 32). Mikroglej może być również z
ródłem czynni-
ków ne rotroficznych, takich jak FGF oraz cytokin (IL-1, IL-6, TNF), które mogą
działać również jako czynniki troficzne w stos nk do ne ronów oraz stym lo-
wać reakcję astrocytów (34).
Limfocyty
Limfocyty T są zasadniczym elementem nabytej odpowiedzi odpornościowej.
Posiadają one zdolność reagowania na obce antygeny dzięki obecności na swojej
powierzchni specyficznego receptora, łączącego się z antygenem związanym
z cząsteczką głównego kład zgodności tkankowej (MHC) i gr pą cząsteczek
kostym l jących. Po zaktywowani , posiadają one zdolność zniszczenia ko-
mórki docelowej oraz prod kowania cytokin, które pob dzają l b ham ją wzrost
64 EWA BAA
KOWIEC-ISKRA I INNI
i różnicowanie komórek. Dlatego też waża się, że odgrywają one ważną rolę
w trzymani równowagi tkankowej i ochronie tkanek przed razem (29).
Pierwszą podstawową cechą limfocytów pozwalającą im wziąć dział w ne ro-
protekcji jest ich zdolność do gromadzenia się w miejsc szkodzenia. W mo-
delach zwierzęcych wykazano, że po przecięci nerw wzrokowego czy szko-
dzeni zmielinizowanych włókien rdzenia, w miejsc raz , pojawiają się
limfocyty T głównie pop lacji CD4 . Limfocyty te napływają poprzez nie
przerwaną barierę krew mózg i mają różną specyficzność antygenową. W miejs-
c raz pozostają jednak i legają dalszej aktywacji tylko limfocyty cz lone
na antygeny mózgowe  głównie na białka mieliny (13). Podanie dootrzewnowe
limfocytów cz lonych na zasadowe białko mieliny (MBP) po razie rdzenia
kręgowego powodowało większe gromadzenie się limfocytów CD4 anty-MBP
w miejsc raz (12).
Co więcej, wykazano również, że podanie anty-MBP limfocytów T powodo-
wało mniejsze szkodzenie komórek nerwowych w tym model (12).
Uszkodzenie aksonów w o n ( raz rdzenia) wywoł je natychmiastową dege-
nerację szkodzonych komórek oraz opóz
nioną (wtórną) degenerację komórek
otaczających miejsce raz wynikającą z nar szenia środowiska międzykomór-
kowego (12). S ger je się, że limfocyty T miałyby przeciwdziałać wtórnej de-
generacji i tym samym przyspieszać zdrowienie i poprawiać stan po razie (28).
Szereg kolejnych prac wykazało, że zwierzęta pozbawione całkowicie limfo-
cytów T mają gorszy przebieg kliniczny po razie rdzenia czy po podani ne ro-
toksyny  kwas gl taminowego (19). Co więcej szcz ry, które t ż po rodzeni
były poddane imm nizacji białkami mieliny i wytworzyły tolerancję na te białka,
miały jako dorosłe zwierzęta znacząco większą wrażliwość na szkodzenie akso-
nów. Tym samym brak aktywacji limfocytów T anty-MBP po razie zwiększał
stopień szkodzenia rdzenia.
Można by postawić hipotezę, że limfocyty T a toreaktywne i skierowane prze-
ciwko antygenom mózgowym, które znajd ją się w war nkach fizjologicznych
we krwi obwodowej, są pob dzane w war nkach patologicznych o n jak np.
w wynik raz rdzenia kręgowego, czy w chorobach ne rodegeneracyjnych.
Limfocyty te napływają do miejsca szkodzenia i mogą działać ne roprotekcyjnie.
Odpowiedz
kład imm nologicznego na raz o n wydaje się jednak nie-
dostateczna i wywierane przez nią działanie ochronne niewielkie.
Zdolność do rozwinięcia ochronnej, zależnej od limfocytów T reakcji w wa-
r nkach patologii o n, zależna jest od osobniczej podatności na choroby a to-
imm nologiczne i jest genetycznie war nkowana (20). Wykazano, że szczepy
zwierząt podatne na choroby a toimm nologiczne gorzej reag ją na raz (rozwi-
jają większe szkodzenie w przebieg raz ) niż szczepy oporne na rozwój reak-
cji a toimm nologicznej. Ochronne działanie kład odpornościowego jest ogra-
niczane istnieniem bariery krew mózg, jak również własnymi mechanizmami
reg l jącymi odpowiedz
imm nologiczną (np. pop lacja limfocytów reg latoro-
wych CD4 CD25 ). Wydaje się, że obecne w organizmie w stanie fizjologicz-
nym a toreaktywne, skierowane przeciwko białkom mieliny, limfocyty T nie są
WPA
YW REAKCJI AUTOIMMUNOLOGICZNEJ NA PROCESY REGENERACJI 65
w stanie ochraniać tkanki nerwowej w stopni wystarczającym do zahamowania
jej degeneracji l b pob dzenia regeneracji (18). Ochronę tkanki nerwowej może
istotnie zwiększyć podanie z zewnątrz a toreaktywnych, specyficznych dla białek
mieliny limfocytów T l b aktywna ind kcja odpowiedzi a toimm nologicznej
poprzez podanie jednego z białek mieliny (8).
Ind kcja odpowiedzi a toimm nologicznej w stos nk do antygenów tkanki
nerwowej może jednak powodować odpowiedz
zapalną w obrębie o n i w kon-
sekwencji niszczenie ne ronów. Podanie zwierzętom eksperymentalnym jednego
z białek mieliny (białka zasadowego mieliny  myelin basic protein  MBP; biał-
ka mieliny i oligodendrocytów  myelin oligodendrocyte glycoprotein  MOG)
l b a toreaktywnych, specyficznych dla białek mieliny limfocytów T powod je
ind kcję doświadczalnego a toimm nologicznego zapalenia mózg i rdzenia
(experimental a toimm ne encephalomyelitis  EAE) (6). EAE zwierząt może
przybierać różne formy, w tym ostrą jednofazową, przewlekłą postęp jącą l b
nawracająco- stęp jącą, charakteryz jącą się obecnością ognisk demielinizacji,
podobnych do obserwowanych w mózgach chorych na stwardnienie rozsiane.
Biernie wywołane EAE (poprzez podanie a toreaktywnych, specyficznych dla
białek mieliny limfocytów T), charakteryz je się klinicznie jednofazowym prze-
biegiem, oraz d żym naciekiem limfocytów T obserwowanym w o n w 3 4 do-
bie po podani (7).
Podanie a toreaktywnych anty-MBP limfocytów T, pomimo wywoływania
objawów EAE, sk tecznie chroni komórki zwojowe siatkówki po szkodzeni
nerw wzrokowego szcz ra (23). Podobnie a toreaktywne limfocyty T sk tecz-
nie ograniczają obszar szkodzenia po mechanicznym szkodzeni rdzenia krę-
gowego szcz ra (10). Stwierdzono zatem, że podanie a toreaktywnych, specy-
ficznych dla białek mieliny limfocytów T, pomimo istniejącego ryzyka rozwinięcia
choroby a toimm nologicznej, wiąże się z wywieraniem przez nie sk tecznego
działania ne roprotekcyjnego.
Warunki konieczne do neuroprotekcyjnego działania
reakcji autoimmunologicznej
Początkowo z d żym sceptycyzmem podchodzono do odkryć dotyczących
ochronnego wpływ reakcji a toimm nologicznej. Spowodowane było to zapew-
ne ogólnie obowiąz jącymi dogmatami, mówiącymi, że kład odpornościowy
wywiera niekorzystny wpływ na o n, że reakcja a toimm nologiczna jest zja-
wiskiem szkodliwym dla organizm , że podanie a toreaktywnych limfocytów T
powod je rozwój EAE oraz, że poddanie zwierząt doświadczalnych razowi rdze-
nia kręgowego powod je pojawienie się klonów a toreaktywnych limfocytów T,
zdolnych do wywołania EAE szczepów syngenicznych. Przełomem w bada-
niach było odkrycie, że podanie splenocytów aktywowanych jednym z białek mie-
liny (MBP), opornym na EAE zwierzętom t ż po razie rdzenia kręgowego nie
powodowało nich rozwoj EAE, znacznie przyspieszając jednocześnie powrót
66 EWA BAA
KOWIEC-ISKRA I INNI
traconych f nkcji motorycznych (10). Dalsze badania potwierdziły, że limfocyty
wpływające ochronnie na szkodzone tkanki o n należą do tego samego typ
limfocytów T, co limfocyty zdolne do wywołania EAE i że są to limfocyty T
pomocnicze typ 1. Wykazano również, że zdolność zwierząt do rozwoj ochron-
nej odpowiedzi a toimm nologicznej zależna jest nie tylko od ich genetycznej
podatności na EAE, lecz również od płci (9). Obserwacja mówiąca, że zwierzęta
oporne na rozwój EAE rozwijają sk teczniejszą odpowiedz
a toimm nologiczną
zdaje się zaprzeczać post lowanem ochronnem wpływowi limfocytów T.
Wytł maczyć to zjawisko można jednak w świetle danych mówiących, że ne ro-
protekcja a toimm nologiczna jest zależna od zdolności do rozwoj reakcji a to-
imm nologicznej w odpowiednim czasie i o odpowiedniej sile. Komórkami reg -
l jącymi odpowiedz
a toimm nologiczną są limfocyty reg latorowe CD4 CD25
(TRg), zdolne do blokowania ochronnego działania a toreaktywnych limfocytów.
TRg zostały odkryte przed wiel laty, ważane one były za odpowiedzialne za
zjawisko obwodowej tolerancji na antygeny gospodarza. Obecnie s ger je się,
że odgrywają one również bezpośrednią rolę w zjawisk ne roprotekcji a to-
imm nologicznej, możliwiając trzymywanie a toreaktywnych limfocytów T
o niższym stopni aktywacji, likwid jąc ryzyko rozwoj reakcji a toimm nolo-
gicznej. S ger je się, że dzięki istnieni zjawiska ne roprotekcji a toimm no-
logicznej wiele drobnych szkodzeń tkanek o n naprawianych jest przez obecne
w stroj limfocyty T (18).
Mechanizmy neuroprotekcyjnego działania limfocytów
Neurotrofiny
Mechanizmy ochronnego działania limfocytów T nie zostały jeszcze w pełni
poznane. Post l je się, że odpowiedzialnymi za ne roprotekcyjne działanie mogą
być czynniki troficzne i cytokiny, prod kowane przez limfocyty T. Moalem i wsp.
wykazał, że zasadniczą rolę odgrywać mogą ne rotrofiny (NT-3, NT-4/5, BDNF),
s bstancje, których prod kcja w limfocytach nasilana jest stym lacją antygenową
(26). Miejscowe podanie inhibitora kinazy tyrozynowej, powod jącej osłabienie
aktywności receptora dla ne rotrofin, powodowało osłabienie ne roprotekcyjnego
działania limfocytów T w model szkodzenie nerw wzrokowego (28). Szczegól-
nie silnie podkreślana jest rola BDNF i NGF odgrywających ważną rolę w regene-
racji i przeżywani różnych pop lacji ne ronów (16).
BDNF został odkryty w 1989 rok , jako dr gi z rodziny ne rotrofin, do których
należy NGF i NT-3, -4/5, -6, oraz -7. Rola BDNF w reg lowani przeżywania
i różnicowania różnych pop lacji ne ronów, włączając ne rony cz ciowe, móżdż-
kowe i rdzeniowe została dokładnie zbadana (17). Głównym z
ródłem BDNF
w kładzie nerwowym są ne rony. Uważa się, że BDNF i NT-4/5 działają po-
przez jedną z form receptora TrkB, określaną jako gpl45TrkB, którego ekspresja
jest ograniczona do ne ronów. Wykazano, że zastosowanie BDNF zapobiega de-
generacji ne ronów po aksotomii i w innych typach szkodzenia ne ronalnego.
WPA
YW REAKCJI AUTOIMMUNOLOGICZNEJ NA PROCESY REGENERACJI 67
Dodatkowo, korzystne efekty terapii BDNF zyskano stos jąc go w zwierzęcych
modelach chorób ne rodegeneracyjnych (35).
Ponieważ receptory dla BDNF i NT-3 są szeroko rozpowszechnione w o n,
podanie z zewnątrz tych s bstancji mogłoby zapobiegać atrofii i pob dzać rege-
nerację różnych klas ne ronów o n (15). Zdolność prod kowania BDNF posia-
dają obok ne ronów również mysie limfocyty T oraz l dzkie komórki T i B (36).
Dodatkowo, komórki wykaz jące ekspresję BDNF stwierdzane są w naciekach
okołonaczyniowych w o n chorych na SM (14). Obecność ne rotrofin w komór-
kach T i NK (nat ral killer) może stanowić ważny mechanizm ochronny ne ro-
nów o n. Obecnie waża się, że ne rotrofiny są obok NGF i GDNF jednymi
z najsk teczniejszych czynników wpływających na przeżywalność motone ro-
nów. Niestety, ciągle brak je danych dotyczących ekspresji i czynnościowej reak-
tywności na te czynniki wzrostowe innych niż motone rony typów komórek
nerwowych w obrębie mózg i rdzenia kręgowego. Wykazano, że a toreaktywne,
skierowane przeciwko białkom mieliny limfocyty T wspomagające przeżywal-
ność ne ronów po mechanicznym szkodzeni nerw wykaz ją wysokie pozio-
my ekspresji ne rotrofin, takich jak: NT-3, BDNF oraz GDNF. Post l je się, że
stanowi to mechanizm ne roprotekcyjny działania komórek kład odpornościo-
wego w stanach patologii o n (26).
Receptory dla ne rotrofin  TrkB są obecne również na powierzchni dojrzewają-
cych limfocytów, a BDNF wzmacnia przeżywalność niedojrzałych tymocytów.
Stwierdzenie ekspresji receptorów TrkB i TrkC na pewnych pop lacjach dojrzałych
le kocytów pozwoliło na postawienie hipotezy o imm nomod lacyjnych działani
ne rotrofin, bezpośrednich dowodów potwierdzających jednak ciągle brak je (24).
Kwas glutaminowy
Kwas gl taminowy jest jednym z głównych ne rotransmiterów w o n, nie-
zbędnym do prawidłowego f nkcjonowania o n. Nadmierny wzrost stężenia tego
ne roprzekaz
nika może być groz
ny dla tkanki nerwowej, co obserwowane jest
w ostrych razach o n, przewlekłych chorobach ne rodegeneracyjnych oraz w prze-
bieg zab rzeń psychicznych (37). Homeostaza kwas gl taminowego zachowy-
wana jest dzięki sk tecznem s wani go z przestrzeni pozakomórkowej poprzez
wychwyt zwrotny przez ne rony oraz przez astrocyty. Ekspresję transporterów
gl taminian oraz zdolność wychwytywania go posiadają także aktywowane makro-
fagi i komórki mikroglej (38). Stwierdzono również, że miejscowy wzrost stężenia
kwas gl taminowego powod je ogólno strojową aktywację odpowiedzi imm no-
logicznej, głównie limfocytów T skierowanych przeciwko antygenom obecnym
w miejsc podwyższonego stężenia gl taminian (czyli w miejsc raz o n).
W konsekwencji wywoł je to aktywację komórek mikroglej oraz makrofagów,
które poprzez s wanie resztek szkodzonych komórek, pob dzają procesy rege-
neracji tkanek o n. Wydaje się, że może to być również obok wytwarzania czynni-
ków troficznych, jeden z mechanizmów protekcyjnego działania komórek kład
odpornościowego. Wzrost stężenia ne roprzekaz
nika toksyczny dla ne ronów
stanowi jednocześnie sygnał aktyw jący dla sił obronnych organizm (38).
68 EWA BAA
KOWIEC-ISKRA I INNI
Podsumowanie
Mechanizmy współdziałania kładów odpornościowego i nerwowego są przed-
miotem wiel badań. Wzajemna reg lacja ob kładów została potwierdzona wie-
lokrotnie, nie stalono jednak dotychczas charakter tego współdziałania. Coraz
więcej danych wskaz je jednak na ochronne działania kład odpornościowego
w stos nk do tkanek o n.
Przedstawione dane dotyczące ochronnego wpływ reakcji a toimm nolo-
gicznej na komórki nerwowe wskaz ją nowe możliwości terapii takich scho-
rzeń jak choroby ne rodegeneracyjne czy razy rdzenia kręgowego. Pod wagę
bierze się podawanie do miejsca szkodzenia ne rotrofin l b cytokin przeciw-
zapalnych (np. IL-10), leków przeciwzapalnych i imm nomod l jących czy
stosowanie szczepionek. Oddziaływanie na odb dowę o n za pomocą komórek
kład odpornościowego b dzi również nadzieje, tym większe, że komórki te,
mogą same posz kiwać miejsc szkodzenia i na miejsc prod kować czynniki
troficzne i przeciwzapalne.
Piśmiennictwo
1. Allan S.M., Rothwell N.J.: Cytokines and ac te ne rodegeneration. Nat Rev Ne rosci 2001; 2:
734 744.
2. Aisen P.S., Schafer K.A., Gr ndman M., Pfeiffer E., Sano M., Davis K.L., Farlow M.R., Jin S.,
Thomas R.G., Thal L.J.: Alzheimer s Disease Cooperative St dy. Effects of rofecoxib or
naproxen vs placebo on Alzheimer disease progression: a randomized controlled trial. JAMA
2003; 289: 2819 2826.
3. Cohen I.R., Schwartz M.: A toimm ne maintenance and ne roprotection of the central nervo-
s system. J Ne roimm nol. 1999; 100: 111 114.
4. Członkowska A., Koh tnicka M., K rkowska-Jastrzębska I., Członkowski A.: Microglial
reaction in MPTP ind ced Parkinson s disease mice model. Ne rodegeneration 1996; 5:
137 143.
5. Członkowska A., K rkowska-Jastrzebska I., Czlonkowski A., Peter D., Stefano G.B.: Imm ne
processes in the pathogenesis of Parkinson s disease  a potential role for microglia and nitric
oxide. Medical Science Monitor 2002; 8: RA 165 177.
6. F rlan R.: MBP-specific experimental a toimm ne encephalomyelitis in C57BL/6 mice. J.
Imm nol. 2004; 173: 5.
7. Fl gel A., Berkowicz T., Ritter T., Labe r M., Jenne DE., Li Z., Ellwart JW., Willem M.
Lassmann H., Wekerle H.: Migratory activity and f nctional changes of green fl orescent
effector cells before and d ring experimental a toimm ne encephalomyelitis. Imm nity 2001;
14: 547 560.
8. Ha ben E., Schwartz M.: Therape tic vaccination for spinal cord inj ry: helping the body to
c re itself. Trends Pharmacol. Sci. 2003; 24: 7 12.
9. Ha ben E., Mizrahi T., Agranov E., Schwartz M.: Sex al dimorphism in the spontaneo s
recovery from spinal cord inj ry: a gender gap in beneficial a toimm nity? E r. J. Ne rosci.
2002; 16: 1731 1740.
10. Ha ben E., Agranov E., Gothilf A., Nevo U., Cohen A., Smirnov I., Steinman L., Schwartz M.:
Posttra matic therape tic vaccination with modified myelin self-antigen prevents complete
paralysis while avoiding a toimm ne disease. J. Clin. Invest., 2001; 108: 591 599.
WPA
YW REAKCJI AUTOIMMUNOLOGICZNEJ NA PROCESY REGENERACJI 69
11. Ha ben E., Nevo U., Yoles E., Moalem G., Agranov E., Mor F., Akselrod S., Neeman M.,
Cohen I.R., Schwartz M.: A toimm ne T cells as potential ne roprotective therapy for spinal
cord inj ry. Lancet 2000; 355: 286 287.
12. Ha ben E., B tovsky O., Nevo U., Yoles E., Moalem G., Agranov E., Mor F., Leibowitz-Amit R.,
Pevsner E., Akselrod S., Neeman M., Cohen I.R., Schwartz M.: Passive or active imm nization
with myelin basic protein promotes recovery from spinal cord cont sion. J. Ne rosci. 2000;
20: 6421 30.
13. Hirschberg DL., Moalem G., He J., Mor F., Cohen I.R.m Schwartz M.: Acc m lation of
passively transferred primed T cells independently of their antigen specificity following
central nervo s system tra ma. J. Ne roimm nol. 1998; 89: 88 96.
14. Hohlfeld R., Kerschensteiner M., Stadelmann C., Lassmann H., Wekerle H.: The ne ropro-
tective effect of inflammation: implications for the therapy of m ltiple sclerosis. J. Ne ro-
imm nol., 2002; 107(2): 161 6.
15. Kerschensteiner M., Hohlfeld R.: Ne rotrophic factors protect myelin from attack. Int. MS J.,
2003; 10: 2 4.
16. Kerschensteiner M., Gallmeier E., Behrens L., Leal VV., Misgeld T., Klinkert WE., Kolbeck R.,
Hoppe E., Oropeza-Wekerle RL., Bartke I., Stadelmann C., Lassmann H. ,Wekerle H.,
Hohlfeld R.: Activated h man T cells, B cells, and monocytes prod ce brain-derived ne ro-
trophic factor in vitro and in inflammatory brain lesions: a ne roprotective role of inflam-
mation? J. Exp. Med. 1999; 189: 865 870.
17. Kerschensteiner M., Stadelmann C., Dechant G., Wekerle H., Hohlfeld R.: Ne rotrophic cross-
talk between the nervo s and imm ne systems: implications for ne rological diseases. Ann.
Ne rol., 2003; 53: 292 304.
18. Kipnis J., Mizrahi T., Ha ben E., Shaked I., Shevach E., Schwartz M.: Ne roprotective a to-
imm nity: nat rally occ rring CD4 CD25 reg latory T cells s ppress the ability to withstand
inj ry to the central nervo s system. PNAS USA 2002; 99: 15620 15625.
19. Kipnis J., Mizrahi T., Yoles E., Ben-N n A., Schwartz M., Ben-N r A.: Myelin specific Th1
cells are necessary for post-tra matic protective a toimm nity. J. Ne roimm nol. 2002;
30: 78 85.
20. Kipnis J., Yoles E., Schori H., Ha ben E., Shaked I., Schwartz M.: Ne ronal s rvival after CNS
ins lt is determined by a genetically encoded a toimm ne response. J. Ne roscience 2001; 21:
4564 4571.
21. K rkowska-Jastrzebska I., Babi ch M., Joniec I., Przybylkowski A., Czlonkowski A.,
Czlonkowska A.: Indomethacin protects against ne rodegeneration ca sed by MPTP intoxica-
tion in mice. Int. Imm nopharm. 2002; 2: 1213 1218.
22. K rkowska-Jastrzebska I., Wronska A., Koh tnicka M., Czlonkowski A., Czlonkowska A.:
The inflammatory reaction following 1-methyl-4-phenyl-1,2,3, 6-tetrahydropyridine intoxica-
tion in mo se. Exp.Ne rol. 1999; 156: 50 61.
23. Levkovitch-Verbin H., Harris-Cerr ti C., Groner Y., Wheeler LA., Schwartz M., Yoles E.: RGC
death in mice after optic nerve cr sh inj ry: oxidative stress and ne roprotection. Invest.
Ophthalmol. Vis al Sci. 2000; 41: 4169 4174.
24. Maroder M., Bellavia D., Vacca A., Felli MP., Screpanti I.: The thym s at the crossroad of
ne roimm ne interactions. Ann. NY Acad. Sci., 2000; 917: 741 747.
25. Mc Geer P.L., McGeer E.G.: Local ne roinflammation and the progression of Alzheimer s
disease. J Ne roimm nol 2002; 8: 529 538.
26. Moalem G., Gdalyah A., Shani Y., Otten U., Lazarovici P., Cohen IR., Schwartz M.: Prod c-
tion of ne rotrophins by activated T cells: implications for ne roprotective a toimm nity.
J. A toimm nity, 2000; 15: 331 345.
27. Moalem G., Yoles E., Leibowitz-Amit R., M ller-Gilor S., Mor F., Cohen IR., Schwartz M.:
A toimm ne T cells retard the loss of f nction in inj red rat optic nerves. J. Ne roimm nol.
2000; 106: 189 197.
70 EWA BAA
KOWIEC-ISKRA I INNI
28. Moalem G., Leibowitz-Amit R., Yoles E., Mor F., Cohen IR., Schwartz M.: A toimm ne T
cells protect ne rons from secondary degeneration after central nervo s system axotomy. Nat.
Med., 1999; 5: 49 55.
29. Moalem G. Monsonego A. Shani Y. Cohen IR. Schwartz M.: Differential T cell response in
central and peripheral nerve inj ry: connection with imm ne privilege. FASEB Jo rnal 1999;
13: 1207 17.
30. Nevo U., Golding I.. Ne mann A.U., Schwartz M., Akselrod S.: A toimm nity as an imm ne
defense against degenerative processes: a primary mathematical model ill strating the bright
side of a toimm nity. J. Theoretical Biol. 2004; 227: 583 592.
31. Perry V.H.: The infl ence of systemic inflammation on inflammation in the brain: implications
for chronic ne rodegenerative disease. Br Behav. Imm n. 2004; 18: 407 413.
32. Schwartz M.: Macrophages and microglia in central nervo s system inj ry: are they helpf l or
harmf l? J. Cereb. Blood Flow Metab. 2003; 23: 385 394.
33. Schwartz M., Moalem G., Leibowitz-Amit R., Cohen I.R.: Innate and adaptive imm ne
responses can be beneficial for CNS repair. Trends Ne rosci. 1999; 22: 295 9.
34. Schwartz M., Cohen I., Lazarov-Spiegler O., Moalem G., Yoles E.: The remedy may lie in
o rselves: prospects for imm ne cell therapy in central nervo s system protection and repair.
J. Mol. Med. 1999; 77: 713 717.
35. Stadelmann C., Kerschensteiner M., Misgeld T., Br ck W., Hohlfeld R., Lassmann H.: BDNF
and gp145trkB in m ltiple sclerosis brain lesions: ne roprotective interactions between imm ne
and ne ronal cells? Brain, 2002; 125: 75 85.
36. Stadelmann C., Lassmann H., Wekerle H., Hohlfeld R.: Activated h man T cells, B cells, and
monocytes prod ce brain-derived ne rotrophic factor in vitro and in inflammatory brain
lesions: a ne roprotective role of inflammation? J. Exp. Med. 1999; 189: 865 870.
37. Schori H., Yoles E., Schwartz M.: T-cell-based imm nity co nteracts the potential toxicity of
gl tamate in the central nervo s system. J. Ne roimm nol., 2001; 119: 199 204.
38. Schori H., Yoles E., Wheeler LA., Raveh T., Kimchi A., Schwartz M.: Imm ne-related me-
chanisms participating in resistance and s sceptibility to gl tamate toxicity. E r. J. Ne rosci.,
2002; 16(4): 5575 64.