Patofizjologia wykład 21-02-2008

Ateroskleroza nie mylić z arteriosklerozą. Choroby stwardnienia tętnic. Dzielimy je na 3 grupy. Aterosklerosis - miażdżyca. Dotyczy wyłącznie dużych tętnic. W weterynarii ma mniejsze znaczenie. Spotykana jest w:

1. naczyniach tętniczych gruczołu mlekowego u krów - narastające zmiany o charakterze złogów (artheroma - złóg) artheromas. Podstawowa zmiana w miażdżycy czyli złóg. Złóg bardzo często wystepuje w postaci blaszki miażdżycowej. Wstępem do rozwoju blaszki są komórki piankowate

2. tetnic macicznych u krów

3. tętnic wieńcowych

4. tętnic łukowatych nerek u psów

U psów arteroskleroza występuje coraz częściej ze względu na nietypowy charakter utrzymania tych zwierząt. Zmiany o charakterze miażdżycowym są często wstępem do niewydolności serca, zawałów serca, zawałów nerek, zmian zakrzepowych i zatorowych.

Zwierzęta mięsożerne utrzymywane w warunkach miejskich, w komfortowych warunkach z przestawioną dietą, małym ruchem. Są narażone na arterosklerozę. Mięsożerca jest to osobnik, który z natury jest stworzony do pokonywania dużych odległości w celu zdobycia pokarmu. Psy są często rozpieszczony smakołykami, które nie są dla niego naturalnym pokarmem.

Podział chorób ze stwardnieniem tętnic. Dzielimy je na 3 grupy:

1. miażdżyca - aterosklerosis

2. zwapnienie błony śluzowej (medii)

3. arteriosklerosis - właściwe stwardnienie tętnic. Stwardnienie tętniczek, stwardnienie starcze, arteriosklerosis hialunatum szkliwienie tętniczek, arteriosklerosis obliterans - zakrzepowo zarostowo stwardnienie tętnic

Arteroskleroza - miażdżyca - choroba dużych tętnic, na zakrętach i rozwidleniach. Tam gdzie liniowy przepływ krwi jest zaburzony, powstają zawirowania prądu krwi. Zaczątkiem choroby miażdżycowej jest to, że śródbłonek w naczyniach gdzie ruch jest prostoliniowy układa się zgodnie z ruchem. Natomiast tam gdzie są zawirowania komórki śródbłonka przyjmują kształt wielokątny i rozchylają się. Tworząc tide junctions - ciasne przejścia. Każde nadciśnienie predysponuje do miażdżycy bo powoduje rozchylenie komórek nabłonka, zmianę kształtu tych komórek.

Po rozchyleniu komorki zaczynają wydzielać czynniki zapalne i adhezyjne m.in. tzw. MHP I monocytarne białko chemotaktyczne, które zaczyna przyciągać monocyty. Śródbłonek wytwarza PDGF typowy czynnik wzrostu pochodzenia płytkowego ale wytwarzany jest również w śródbłonku. Jest on silnym miogenem mięśniówki i intymy.

W śródbłonku jest 12-15 lipooksygenaza, która zwiększa wbudowywanie cząsteczek tlenu do polinienasyconych kwasów tłuszczowych takim jest kwas ejkozatetaenowy i powstaje kwas hyperoksyejkozatetaenowy. To zjawisko napędza utlenienie frakcji LDL.

HDL jest to zdrowa frakcja zawiera Apo A1, Apo E (które przenoszą cholesterol z tkanek do wątroby) im więcej ktoś go ma tym bardziej jest zabezpieczony od arterosklerozy (zwiększa przyczepialoność frakcji VLDL do tkanek) , Apo C

Frakcja LDL jest frakcją wtórną powstałą wówczas gdy VLDL (która transportuje trójglicerydy na obwód) po oddaniu trójglicerydów powstają resztkowe VLDL i razem z chylomikronami tworzą LDL. Lipazalipoproteinowa w mięśniach i tkance tłuszczowej odszczepia te 3G od VLDL.

Duża zawartośc frakcji HDL u mięsożernych powoduje, że są one z natury zabezpieczone przed zmianami aterosklerotycznymi. Człowiek ma dużo mniej HDL. Pies wobec tego może spożywać duże ilości pokarmów mięsnych i tłustych. Frakcji LDL jest mało u zwierząt a dużo ul ludzi. LDL charakteryzuje się małym wychwytem wątroby. Zmniejszenie receptorów komórkowych dla LDL powoduje, że zaczyna go krążyć wiecej. LDL ma Apo B, są to przede wszystkim estry cholesterolu. Frakcja HDL ma mniej lipidów, więcej białek i zawiera mało cholesterolu i fosfolipidów.

Kiedy:

- rozwarstwia się śródbłonek

- śródbłonek wytwarza czynniki pozapalne dla monocytów

- czynniki prooksydatywne - wtedy gdy lipooksygenazy, fosfolipazy i mieloperoksydazy jest więcej (enzymy zwiększające liczbę RFT)

W miejscach rozwarstwienia się śródbłonka LDL dostaje się do intymy i ulega utlenieniu do okso-LDL jest to I sygnał, że powstanie zmiana aterosklerotyczna. Samo podwyższenie LDL o niczym nie świadczy. Wskaźnikiem jest poziom okso-LDL w intymie. Okso-LDL jest sygnałem dla monocytów, żeby na ich powierzchni pojawiły się receptory żerne, dzięki którym będą mogły pożerać LDL. Płytkowy czynnik wzrostu PDGF napędza przekształcanie się monocytów w makrofagi. Pożeranie LDL przez makrofagi rozpoczyna proces tworzenia komórek piankowatych.

Komórka piankowata - makrofag obładowany frakcjami LDL - czyli tłuszczem. Tworzą się złogi - artheroma. Pojecie blaszki oznacza, że złóg otaczany jest przez mięśniówkę.

Miażdżyca jest chorobą progresywną charakteryzująca się nagromadzeniem w intymie najpierw komórek piankowatych potem złogów.

Tworzenie się komórek piankowatych w miejscach rozwidlenia lub łuków naczynia zwykle rozpoczyna się w 10 roku życia człowieka. Komórki piankowate tworzą pasma tłuszczowe, które lokalizują się wzdłuż aorty u dzieci w wieku 10 lat. W 20 roku życia pasma tłuszczowe tworzą się w tętnicach wieńcowych a w 30 w naczyniach mózgowych. Pozostaje teraz pytanie czy pasma tłuszczowe pozostaną w stanie uśpienia i nie ulegną dalszej proliferacji czy też proces dostarczania lipoproteid postępuje.

Arteroskleroza jest wynikiem działania 3 grup przyczyn:

1. złego wpływu środowiska np. hypertłuszczowe diety

2. predyspozycje genetyczne

3. rosnąca długowieczność

Miażdżyca jest chorobą zapalną??? TAK. Bo wiążę się z przesuwaniem monocytów i przekształceniem w makrofagi. Charakteryzującą się silnymi objawami klinicznymi, jeśli powstaną złogi, które rozwiną trombozę w naczyniu to złóg oderwie się od ściany i spowoduje zawał (infractus).

Każdy ma blaszki, złogi i komórki piankowate. Ważne jest jaką warstwą komórek mięśniówki i włókien kolagenowych otoczony jest ten złóg. Jeżeli w blaszkach znajdują się cytomegalowirusy lub Chlamydie to je infekują. Jeżeli warstwa jest gruba można z tym żyć bez przeszkód. Jeżeli jest mało mięśniówki (przez IFN - γ) warstwa włoknista może zostać ścienczona.

W etiologii wyróżnia się do 250 czynników przyczynowych: wzrost kwasów tłuszczowych, frakcji VLDL i chylomikronów, frakcji LDL, spadek ekspresji wychwytywania LDL w wątrobie, wzrost długowieczności.

Bardzo ważna jest aktywność lipazy lipoproteinowej, która odszczepia 3G w tkankach. Jeśli ta aktywność spada zwiększa się ilość lipoprotein

W czynnikach etiologicznych wyróżniamy:

1. czynniki predysponujące: ww. i u kobiet obniżony poziom estrogenów są one bardzoe zdrowotne na metabolizm lipoprotein. Testosteron jest gorszym hormonem jeśli chodzi o przemiany lipoprotein. Zwiększona ekspresja lipooksygenazy w śródbłonku. Wzrost sfingomielinazy - zwiększa liczbę RFT.

2. czynniki ryzyka: brak ruchu, dieta wysokocholoesterolowa, wysokotłuszczowa.

Każdy stan nadciśnienia rozwarstwia śródbłonek - zmiany atenosklerotyczne.

Zaburzenia w układzie renina - angiotensyna - aldosteron. Wzrost angiotensyny - silny czynnik skurczający naczynia a także proliferacyjny dla komórek mięśniówki gładkiej dla przekształcania monocytów w makrofagi.

Choroba Tangerska - wrodzony niedobór HDL. Dziedziczna. Predysponuje do atenosklerozy.

U Kobiet w ciąży zdarza się czasem defekt receptora dla mineralkotykoidów w nerkach i wówczas kobiety wykazują wysoki skok ciśnienia.

Specyficzny gen ( u zwierząt nieznany) pewien allel w obrębie genu alloks 5 jest skazany na atenosklerozę.

Etapy rozwoju blaszki miażdżycowej:

1. podśróbłonkowa akumulacja lipidów zawierających cholesterol - frakcja LDL

2. utlenienie LDL - jeśli nie ma to frakcja nie jest rozpoznawana przez receptory żerne makrofagów. Mieloperodsydaza wytwarza kwas hipochlorawy i daje rodnik tyrozynowy. Lipooksydaza.

3. aktywacja zapalna śródbłonka - musi wytwarzać cytokiny zapalne, czynniki chemotaksji MHP I

4. adhezja i transmigracja do intymy komórek białokrwinkowych - makrofagów i limfocytów. Nie ma neutrofilii, które w typowym zapaleniu występują. Miażdżyca ma charakter monocytarno - limfocytarny

5. wytwarzanie komórek piankowatych - nie oznacza to powstania złogów bo jeżeli do inytmy razem z LDL przesuwana jest duża ilość HDL to pelni funkcję ochronnaą. Oprócz wiązania cholesterolu zawiera PON paraoksonazę - silny enzym, który rozkłada utlenione frakcje LDL

6. tworzą się pasma tłuszczowe

7. komórki piankowate pękają i rozpoczyna się tworzenie złogu.

Jednocześnie z wielu źródeł dochodzi do stymulacji mięśniówki gładkiej, która ten złóg zaczyna otaczać warstwą komórek mięśniowych i włókien kolagenowych. Na złogu tworzy się czapeczka. Złóg i czapeczka tworzą razem blaszkę miażdżycową. Im blaszka ma większą czapeczkę tym mniej jest szkodliwe.

Czynniki predysponujące:

Wzrost stosunku LDL/HDL, obniżenie HDL, zwiększenie czynników krzepnięcia (fibrynogenu) a spadek aktywności inhibitora aktywatora plazminogenu, podniesiony poziom oocysteiny, cukrzyca II typu, nadciśnienie.

Skawenger receptor typu A na makrofagach

Makrofagi TNF - α zwrotnie napędza ekspresję SRS-A

Limfocyt T - INF - γ to samo robi

Włókna mięśniowe ulegają proliferacji pod wpływem PDGF, INF

Postępowanie antysklerotyczne:

1. wirusowe

2. bakteryjne

3. autoimmunologiczne

4. teoria nowotworowa - niektórzy twierdzą, że powodem nadmiernego rozwoju mięśniówki gładkiej otaczającej blaszkę są transformacje nowotworowe. Mutacje i trisomie. W 20% przypadków we włóknach otaczających złogi stwierdza się trisomie.

Statyny - blokery 3hydroksy3metyloglutarylkoenzymA reduktaza. Kluczowy enzym syntezy cholesterolu. W leczeniu arterosklerozy stosowane są powszechnie.

Aspiryna- niesteroidowy, przeciwzapalny

Związki przeciwutleniające - Wit E - antyoksydant

Wit C

Kwas ejkozatetaenowy - antyoksydant

1

---