Receptory opioidowe

Istnieją trzy typy receptorów opioidowych: mi, delta i kappa.  Początkowo, wśród receptorów opioidowych wymieniano również receptor sigma - ၳ, jednak ze względu na brak jego oddziaływania z naloksonem, stracił on swą dotychczasową pozycję.

Nazwy receptorów opioidowych, pochodzą od nazw substancji użytych do ich badania:

    -   ၭ od morfiny;

    -   ၫ od ketocyklazocyny;

    -   ၤ od vas deferens (odkryty jako ostatni).

Rozmieszczenie poszczególnych typów receptorów jest charakterystyczne dla określonych struktur mózgu i wykazuje zróżnicowanie gatunkowe. 

Poszczególne typy receptorów opioidowych, pośredniczą w powstawaniu określonych reakcji behawioralnych, przy czym aktywacja receptorów ၭ i ၤ związana jest z powstaniem wzmocnienia pozytywnego, ၫ zaś odpowiedzialne jest za wywoływanie awersji.

    

Lokalizacja receptorów opioidowych (zwłaszcza w ośrodkowym układzie nerwowym).

• Szczególnie bogatymi miejscami ich występowania są struktury limbiczne, z wyjątkiem

hipokampa, najmniej zaś znajduje się ich w móżdżku.

• Najwięcej receptorów mi zlokalizowanych jest we wzgórzu, a kappa w istocie czarnej, ciele

migdałowatym i hipokampie.

• Receptory delta stanowią zdecydowanie najmniej liczną grupę i jedynie w łupinie, jądrze

ogoniastym, korze czołowej i gałce bladej jest ich nieco ponad 20%.

• Podobnie jak w mózgu, również w rdzeniu kręgowym najliczniej reprezentowane są receptory

mi, a najrzadziej delta.

Ośrodkowy układ nerwowy nie jest jedynym miejscem występowania receptorów opioidowych.

Ich obecność stwierdzono również w przewodzie pokarmowym, macicy, powrózku nasiennym, sercu, naczyniach krwionośnych, płucach, wątrobie, trzustce, nerkach, nadnerczach, siatkówce oka, mięśniach poprzecznie prążkowanych, stawach, komórkach układu immunologicznego i płytkach krwi.

Selektywny antagonista receptorów mi1 - naloksazynę.

Hamuje ona przeciwbólowe działanie morfiny nie zmniejszając depresyjnego działania na ośrodek oddechowy. Wyciągnięto stąd wniosek, że za działanie przeciwbólowe odpowiedzialny jest przede wszystkim receptor mi1, zaś za depresyjne mi2. Kolejnym ciekawym spostrzeżeniem jest brak wpływu naloksazyny na rozwój uzależnienia fizycznego od morfiny, co wskazuje, że za jego rozwój jest odpowiedzialny receptor mi2.(15)

Istnieje również receptor mi3, który jest niewrażliwy na peptydy opioidowe a oddziałuje jedynie ze związkami o budowie alkaloidowej. Został on wykryty na komórkach układu immunologicznego i komórkach śródbłonka naczyniowego.

  Selektywni agoniści receptorów delta: DPDPE - ၤ1 i deltorfinę - ၤ2.

W przeciwieństwie do agonistów receptora ၭ cechują się niższym potencjałem uzależniającym, brakiem wpływu depresyjnego na ośrodek oddechowy oraz na funkcje przewodu pokarmowego.

  Również receptory kappa mają swoje specyficzne ligandy. I tak związki o budowie aryloacetamidowej (U69,593), łączą się z receptorem ၫ1, a pochodne benzomorfanu (bremazocyna i etyloketocyklazocyna) z ၫ2. W niektórych badaniach wskazuje się także na istnienie receptora ၫ3.(16)

  Zakres oddziaływania ligandów na poszczególne grupy receptorów jest zróżnicowany. Opiaty takie jak morfina działają głównie przez receptor mi, benzomorfan zaś ma większe powinowactwo do receptora kappa. Zjawisko to dotyczy również opioidów peptydowych: beta-endorfiny wykazują największe powinowactwo do receptora mi, enkefaliny do receptora delta, a dynorfiny do receptora kappa. Do niedawna sądzono, że nie istnieje endogenny system opioidowy związany tylko z jedną grupą receptorów. Opinia ta uległa zmianie po odkryciu endomorfin, które są bardzo selektywnymi agonistami receptora mi. Niezależnie jednak od selektywności ligandów uważa się, że rodzaj pobudzonego receptora zależy przede wszystkim od tego, jaki jego typ znajduje się w przewadze w miejscu uwolnienia przekaźnika.(17)

  Poszczególne typy i podtypy receptorów opioidowych oraz ich ligandy i funkcje, przedstawiono w poniższej tabeli: Ryc.19

  Receptory opioidowe należą do grupy receptorów metabotropowych. Ich struktura składa się z siedmiu transbłonowych, hydrofobowych domen (TMI -TMVII) oraz trzech pętli (ic1 - ic3) i C-końcowego fragmentu skierowanych do wnętrza komórki. Ryc.20 Pozostałe trzy pętle (ec1 - ec2) oraz N-końcowy fragment znajdują się na zewnątrz komórki. Ligandy receptorów wiążą się z ich zewnątrzkomórkową częścią. Ryc.21 Prowadzi to do zmian konformacyjnych białka receptorowego, w wyniku, czego do wewnątrzkomórkowej części receptora przyłącza się białko G.

  Receptory opioidowe mogą być sprzężone z różnymi rodzajami białka G. W większości jest to białko G_i i G_o.Pobudzenie tych receptorów powoduje zahamowanie aktywności cyklazy adenylowej i zwiększenie przepuszczalności kanałów potasowych oraz zmniejszenie przepuszczalności kanałów wapniowych. W ostatnich latach wykazano, iż w niektórych częściach ośrodkowego układu nerwowego znajdują się receptory związane z białkiem G_s. Jego aktywacja prowadzi do wzrostu wewnątrzkomórkowej aktywności cAMP. Przypuszcza się, że te właśnie receptory są odpowiedzialne za rozwój tolerancji. Istnieją również doniesienia wskazujące na związek receptorów opioidowych z innym drugim przekaźnikiem, a mianowicie fosfatydyloinozytolem. Drugie przekaźniki oprócz wpływu na fosforylację wewnątrzkomórkowych białek oddziałują również na ekspresję wielu genów.

  Ciekawym spostrzeżeniem jest dwufazowość działania większości opioidów. W małych stężeniach (nanomolarnych) działają one pobudzająco, wywołując depolaryzację i aktywację neuronów, w większych natomiast (mikromolarnych) zwiększają gradient potencjału przezbłonowego, czego efektem jest hamowanie neuronu.(18)

  Bardzo interesującym i ważnym zagadnieniem są zmiany wrażliwości receptorów opioidowych powstające w wyniku przewlekłej ekspozycji na ich agonistów. Wykazano mianowicie, iż ulegają one procesom desensytyzacji i down-regulacji.

  Przez desensytyzację rozumie się zmniejszenie odpowiedzi receptorowej przy niezmienionej liczbie receptorów, down-regulacja zaś, jest procesem o podobnym kierunku działania, którego przyczyną jest zmniejszenie liczby/gęstości receptorów.(19)

MORFINA

Morfina należy do związków chemicznych pobudzających receptory opioidowe.

Receptory te umiejscowione są przede wszystkim (ale nie tylko) w mózgu. Pobudzenie tych receptorów przez morfinę prowadzi do zniesienia uczucia bólu, nie wpływając jednocześnie na inne rodzaje czucia np. dotyku czy ciepła.

Morfina wywołuje również depresję oddechową, skurcz zwieraczy, zwolnienie perystaltyki przewodu pokarmowego, tolerancję i uzależnienie.

Depresja oddechowa związana jest ze zmniejszeniem wrażliwości ośrodka oddechowego na dwutlenek węgla i w skrajnych przypadkach może doprowadzić do bezdechu i uduszenia.

Ponieważ morfina przenika przez łożysko do organizmu płodu, nie może być stosowana do znieczuleń w trakcie porodu - doprowadziłaby do bezdechu u dziecka.

Morfina powoduje również zwolnienie perystaltyki przewodu pokarmowego. Wywołuje to uporczywe zaparcia u pacjentów, którym podaje się ten alkaloid. To działanie wykorzystywano kiedyś podając nalewkę opiumową Tnctura Opii jako lek przeciwbiegunkowy. Obecnie zastosowanie takie mają niektóre pochodne morfiny np. loperamid.

Do innych działań morfiny zaliczyć można silny skurcz źrenic i bardzo słaby efekt przeciwkaszlowy.
Z nieleczniczych efektów podawania morfiny wymienić należy stan euforii towarzyszący jej dłuższemu stosowaniu.

Obecnie morfinę stosuje się w lecznictwie jako lek przeciwbólowy, do krótkotrwałego podawania, gdyż dłuższe jej podawanie prowadzi do rozwoju uzależnienia psychicznego i fizycznego. Stosuje się ją również w znoszeniu bólu nowotworowego.

Przy długotrwałym podawaniu morfiny obserwuje się zjawisko rozwoju tolerancji, polegające na zmniejszeniu skuteczności jej działania.

Dawkowanie:
W bólu ostrym dawka jednorazowa, początkowa przy podaniu podskórnym lub domięśniowym waha się w zakresie od 2 do 8 mg.

Przy podawaniu przewlekłym od 5 do 20 mg doustnie, podskórnie lub domięśniowo co 4 godziny.
Maksymalna jednorazowa dawka doustna wynosi 30.

Maksymalna dawka dobowa przy tej tą samej drodze podania to 100 mg.

---