3 III 2010

WYKŁAD 10

by pupazzo

Niech ktoś z Państwa puknie w tą szybę za Wami, bo nie ma tu prądu. A ponieważ mój laptop jest dość sędziwy, może braknąć prądu… OK., OK., już jest. Zawołajcie teraz tego kolegę. Bo zaraz prąd wyłączą… A tak w ogóle, to poszedł Pan w złą stronę, tam serwują poczęstunek podczas przewodu habilitacyjnego.

LIPOPROTEINY

Panie i Panowie, przechodzimy do chyba najbardziej rozległego tematu w tym sezonie, mianowicie do metabolizmu lipidów. Podczas zajęć seminaryjnych będziemy zajmować się tym, co się dzieje wewnątrz komórki. Natomiast na wykładach i ćwiczeniach laboratoryjnych będziemy się zajmować tym, co się dzieje poza komórką. Lipidami, czyli tym zakresem zagadnienia, który lekarzowi praktykowi w przyszłości jest najbliższy. Mianowicie analizie lipoprotein osocza w zakresie wypowiedzenia się odnośnie stanu zdrowia i choroby. Dlaczego te zagadnienia mają znaczenie, nazwijmy to, fundamentalne? A mają znaczenie fundamentalne ze względu na częstość występowania zaburzeń gospodarki lipidowej w populacji.

To są takie badania wykonywane wspólnie ze Światową Organizacją Zdrowia, taki program Pol-Monica, jego odgałęzienie, było wykonywane w latach 80. i 90.,
te badania były wówczas bardzo dramatyczne, ponieważ pokazywały, że zaledwie 28% mężczyzn i 32% kobiet mają prawidłowy lipidogram. Natomiast pozostała część, czyli mniej więcej ¾ populacji cechują się nieprawidłowościami w zakresie gospodarki lipidowej.

Głównym zaburzeniem gospodarki lipidowej występujące w Polsce, ale także w innych krajach, jest hipercholesterolemia. Jak sobie zobaczymy te
2 tzw. łagodną i niełagodną, to było w latach 80. 56% mężczyzn i 61% kobiet. Potem powstały hura-optymistyczne analizy, wykonywane dla potrzeb rzeszy osób, które pokazywały, że Polacy zmądrzeli, znacznie mniej jedzą wieprzowiny, zaczęli mimo drożyzny spożywać jarzyny i owoce i sytuacja uległa drastycznej poprawie. Już w ogóle osoby zajmujące się leczeniem zaburzeń gospodarki lipidowej będą musiały się pewnie zarejestrować w urzędzie pracy jako bezrobotni. I taka euforia trwała relatywnie długo, bo aż do roku 2005, kiedy to zostały opublikowane najnowsze, od 5 lat nic się w tej sprawie nie zmieniło, takie badanie, które się nazywa WOBASZ. To jest skrót od Wieloośrodkowe Badanie Stanu Zdrowia Ludności Polskiej. To badanie dotyczyło różnych aspektów: ciśnienia, otyłości, i tak dalej i tak dalej, ale dla naszych potrzeb zajmujemy się gospodarką lipidową.

Przyjrzyjmy się temu najważniejszemu zaburzeniu gospodarki lipidowej, czyli hipercholesterolemii. Proszę zobaczyć sobie, w jakim odsetku przypadków zaburzenia gospodarki lipidowej wstępują w Polsce. W województwie Kujawsko-Pomorskim 77% mężczyzn, 74% kobiet. W kilku województwach znajdujemy 76%. Natomiast nie znajduję województwa, w którym byłoby poniżej 50%. Najlepiej wypada województwo Dolnośląskie i Lubelskie, tam się pewnie inną roślinnością odżywiają.

Jeśli chodzi o zaburzenia dotyczące triglicerydów, to zawsze panowało takie przekonanie, że hipertrójglicerydemia izolowana jest zaburzeniem niezwykle rzadko występującym. Natomiast badanie WOBASZ pokazuje, że to zaburzenie występuje mniej więcej u 30% mężczyzn i circa 20% kobiet. Z tej analizy wynika, że lekarze zajmujący się leczeniem zaburzeń gospodarki lipidowej nie pozostaną bez pracy.

Lat temu 20 dokonywano pewnych prób rozpuszczania kamieni w drogach żółciowych. Jak dojdziemy do żółci i do kwasów żółciowych, pokażę, jaka była filozofia tego mechanizmu. Po 10 latach ogromnych badań, hura-optymistyczny wniosek był tych badań: chirurdzy nie pozostaną bez pracy. Ponieważ to leczenie jest nieskuteczne. A patrząc na zaburzenia gospodarki lipidowej lekarze zajmujący się chorobami metabolicznymi, nie będą bezrobotni.

Ale drugi slajd z tego badania jest jeszcze bardziej dramatyczny. Mimo że na ten temat, od co najmniej 15 lat, kiedy powstały pierwsze poważne badania międzynarodowe, że leczenie zaburzeń gospodarki lipidowej, wsteczne, zmniejsza o circa 30% ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego i te wyniki zostały zaimplementowane do pewnych wytycznych obowiązujących w Polsce, to proszę przyjrzeć się prawej kolumnie, która pokazuje, jaka jest skuteczność leczenia zaburzeń gospodarki lipidowej w Polsce. Są województwa, np. województwo Pomorskie, gdzie skuteczność wynosi 0% u mężczyzn i 1% u kobiet. Czyli pozostali łykają jakieś leki, słuchają zaleceń i wytycznych, nabijają kasę firmom farmaceutycznym, ale efektywność mierzona wytycznymi międzynarodowymi jest bliska zeru. Lub osiąga zero. No równie dramatyczne, proszę zobaczyć, że rzadko w którym województwie, tu jedno, należymy tak ex tempore, Świętokrzyskie, u kobiet skuteczność przekracza 10%. Pozostałe osoby łykają leki, efektywność żadna. Albo leki są źle dobrane, albo ludzie nie wiedzą, jakie są docelowe stężenia parametrów gospodarki lipidowej, które potrafią uznać za terapię skuteczną.

≈

R. VIRCHOV

1856 - teoria lipidowa miażdżycy

≈

No i wracając do naszych obrazków, które teraz są dla Państwa bardziej zrozumiałe, wszystko zaczęło się, proszę Państwa, w połowie XIX wieku, kiedy to Rudolf Virchov powiązał obecność lipidów w osoczu krwi z zainicjowaniem procesu miażdżycowego.

On wyobrażał to sobie bardzo prosto, mianowicie, że cząstki lipoprotein, o których dzisiaj będziemy mówić, dziś już wiemy, jakie są, wnikają w głąb ściany naczyniowej, a to wnikanie jest wprost proporcjonalne, zależne, od ich stężenia w surowicy krwi, łączą się w ścisły sposób z glikozaminoglikanami
i innymi składnikami ściany naczyniowej i w bardzo skuteczny sposób tam pozostają.

I drugi fakt, który też przypominam i który musi utkwić w Państwa pamięci, że proces miażdżycowy, o którym mówimy, jest chorobą ściany naczyniowej, a nie światła. Bowiem, przez wiele, wiele lat w wyniku toczącego się procesu miażdżycowego w wyniku tego, że pływają tu rozmaite lipoproteiny osocza, nie dochodzi do, jak to dawniej uważano, do gromadzenia lipidów w świetle naczynia krwionośnego, czyli zwężania światła naczynia i tym samym przy mało zaawansowanym procesie miażdżycowym nie ma absolutnie żadnych objawów klinicznych związanych ze zwężeniem światła naczynia. Przez całe dziesięciolecia proces miażdżycowy rozwija się ekstraluminalnie, czyli bezobjawowo, bo nie zwęża światła naczynia, czyli dziś jest jednoznaczne wytyczne: wczesną miażdżycę rozpoznajemy biochemicznie.

Dopiero po wielu, wielu latach, po utracie elastyczności przez naczynie krwionośne, blaszka miażdżycowa istotnie rośnie do wnętrza naczynia krwionośnego, czyli zwęża naczynie i daje objawy kliniczne niedokrwienia. Czy to choroba wieńcowa, czy to niedokrwienie ośrodkowego układu nerwowego, czy niedokrwienie kończyn dolnych. A wszystko, z tych parametrów lipidowych, które tu sobie pływają, polega na tym, że uszkadzają śródbłonek, o którym mnóstwo mówiliśmy w ubiegłym semestrze.

Śródbłonek przepuszcza monocyty krwi obwodowej w głąb naczynia, monocyty objadają się cholesterolem, przekształcają się w komórki piankowate, produkują enzymy, które degradują tzw. czepiec włóknisty, a blaszka wciąż rośnie na zewnątrz naczynia, produkując czynnik tkankowy, który aktywuje wewnątrzpochodną drogę krzepnięcia krwi, blaszka ulega nadtrawieniu i w przypadku gwałtownego wzrostu ciśnienia krwi blaszka miażdżycowa pęka, następuje gwałtowne wykrzepienie i to jest coś, co nazywamy ostrym incydentem wieńcowym, czyli najczęściej zawał mięśnia sercowego. I dlatego o tym mówimy. Częste, mało skuteczne na dzień dzisiejszy leczenie, nie dlatego, że brak leków skutecznych, tylko brak wiedzy u lekarzy praktykujących medycynę.

I trzecie sprawa: diagnozujemy zagrożenie zawałem serce biochemicznie, a nie w inny sposób.

I cztery: nieleczone prowadzi do ostrych incydentów wieńcowych. Po to każdy z Was będzie miał to w małym palcu, o co zadbamy.

≈

TŁUSZCZE OSOCZA

≈

Co pływa w naszym osoczu krwi?

Pływa przede wszystkim cholesterol, zarówno w formie wolnej, jak i zestryfikowanej. Zestryfikowanego cholesterolu jest circa 70%, wolnego ok. 30%. Cholesterol jest nierozpuszczalny w osoczu krwi, czyli w wodzie, estry również nierozpuszczalne.

Kolejny komponent. Fosfolipidy. Najważniejsza jest fosfatydylocholina, czyli lecytyna. Słabo rozpuszczalna w wodzie.

Triglicerydy. Nierozpuszczalne w wodzie.

A osocze to woda, wobec tego te 3 komponenty muszą być transportowane w osoczu krwi w sposób niezwykle sprytny, mianowicie przy pomocy pewnych cząstek, zbudowanych z sposób niestechiometryczny, dlatego nie mówimy o nich cząsteczki, tylko cząstki i nazywamy je lipoproteinami.

I mamy jeszcze czwarty składnik lipidowy występujący w osoczu krwi, mianowicie wolne kwasy tłuszczowe. Wolne kwasy tłuszczowe są transportowane nie jako lipoproteiny, ale w połączeniu z albuminami. Żaden tłuszczowiec w sposób wolny się w surowicy krwi nie znajduje.

Cholesterol, proszę Państwa. Otworzycie sobie „Tinę” albo „Fakt”
i dowiecie się, że to główny Wasz wróg, morderca - cholesterol. Cholesterol dla funkcjonowania organizmu jest tak ważny jak tlen. Cholesterol nie jest szkodliwy. Szkodliwy jest w nadmiarze lub w tych miejscach, w których nie powinien występować. Natomiast nie ma życia bez cholesterolu.
Z cholesterolu powstają kwasy żółciowe, powstaje witamina D₃, powstaje
5 klas hormonów. Niezbędny dla funkcjonowania błon, transmisji sygnału itd., itd.

Ten slajd ma Państwu uświadomić, żeby nie ośmieszać się po prostu przed pacjentami, przy normie cholesterolu całkowitego w surowicy krwi międzynarodowej 200 mg%, jeśli ktoś przychodzi i ma tych mg% 600, mówienie mu, że ma stosować dietę, to jest ośmieszanie się. Samoośmieszanie się. Ten pacjent przy pierwszej wizycie jest jeszcze skłonny zastosować dietę, ale po miesiącu, lub 2, jak zrobi kontrolne badanie i zobaczy, że nic się nie zmieniło, „no mam do czynienia z jakąś niepoważną osobą”. To dlaczego zalecanie restrykcyjnych diet u osób z tak wysokimi parametrami gospodarki lipidowej jest nieskuteczne?

Ten slajd przedstawiający jelito i wchłanianie cholesterolu z przewodu pokarmowego mówi wszystko. Cholesterol pokarmowy, który wg wytycznych American Heart Assosiation nie powinien przekraczać u zdrowej osoby
500 mg na dobę, a jajko kurze, od kury domowej, takie, powiedzmy sobie,
no L, takie niemałe, nie bliskie przepiórczemu. W żółtku zawiera ok. 220 mg, to ta wartość, 500 mg dla osoby zdrowej, wg innych 300, jak zobaczymy sobie ilość cholesterolu, który wydzielany jest z żółcią do przewodu pokarmowego, czyli cholesterolu endogennego, stanowi zaledwie 1/3.

Osoba, jak do tego dojdziemy w toku edukacji, która ma stężenie cholesterolu 500 mg% ma poważny defekt uwarunkowany genetycznie. Nawet jakby ją na śmierć zagłodzić, oznaczenie przedśmiertne cholesterolu nadal nie będzie prawidłowe. I opowiadanie dyrdymałów, że jajka, makaron, w ogóle najlepiej żeby nic nie jadła, to jest kompromitacja osoby, która takie rzeczy opowiada. Bowiem cholesterol powstaje endogennie I ilość endogenna jest mniej więcej 2 razy większa niż ilość dostarczana z pokarmem. Czyli z całej puli cholesterolu, która dostaje się do przewodu pokarmowego 1/3 to jest cholesterol egzogenny, nawet przy zachowaniu najbardziej restrykcyjnej diety, a 2/3 to jest cholesterol endogenny.

≈

KRĄŻENIE WĄTROBOWO-JELITOWE

≈

Cholesterol ma tą właściwość, że prędzej czy później musi dotrzeć do wątroby. Nie ma innej możliwości wydalenia cholesterolu z organizmu, nie można go wypluć, nie można go wytchnąć z powietrzem wydychanym, wysikać, jedynym sposobem, żeby go wydalić, to jest wydalenie go z kałem. A więc musi dostać się do wątroby.
I w wątrobie są 2 sposoby wydalenia cholesterolu. Albo zostaje wydalony jako cholesterol, albo po uprzednim przetworzeniu jako kwasy żółciowe. Jedyny sposób pozbycia się cholesterolu. A więc łatwo zgadnąć, że w dysfunkcji komórki wątrobowej stężenie cholesterolu w surowicy krwi rośnie.

Trafia cholesterol do przewodu pokarmowego. 50% cholesterolu wydalonego ulega wchłonięciu zwrotnemu, trafia do żyły wrotnej, trafia z powrotem do wątroby. Z powrotem wątroba część przetworzy w kwasy tłuszczowe, a część z powrotem jako wolny cholesterol wydali do żółci.

50% cholesterolu zostaje wydalone z organizmu jako tzw. sterole obojętne. Przyjrzyjmy się temu etapowi, resorpcji zwrotnej cholesterolu do krwi żyły wrotnej. Skoro ten proces jest bardzo wydajny, jak na proces biologiczny bardzo wydajny, 50% substancji ulega wchłonięciu zwrotnemu, to wątrobie ani w głowie, żeby wyłapywać cholesterol z krążenia ogólnego. Czyli z tętnicy wątrobowej, skoro tak efektywny jest ten proces. W związku z powyższym antycypując bieg wypadków, stwierdzono, że jeśli skutecznie zahamować resorpcję zwrotną cholesterolu z przewodu pokarmowego, to znacznie więcej cholesterolu wątroba wychwyci w krążenia systemowego. A tym samym stężenie cholesterolu w krążeniu systemowym ulegnie obniżeniu. Można to osiągnąć na drodze dietetycznej, jak i na drodze farmakologicznej. Na drodze farmakologicznej - to w przyszłości nieodległej. A na drodze dietetycznej - przez zwiększenie zawartości błonnika rozpuszczalnego w diecie. Jarzyny i owoce z tzw. skórą, pieczywo gruboziarniste, otręby. Dochodzi do zablokowania wchłaniania cholesterolu z przewodu pokarmowego, pula steroli obojętnych wzrasta, a tym samym wątroba, żeby wydzielić do żółci odpowiednią pulę cholesterolu, więcej cholesterolu ściąga z osocza krwi. Stężenie cholesterolu o kilka, kilkanaście %, w zależności od stężenia wyjściowego, ulega obniżeniu.

Ale jak zaproponujemy tą dietę z otrębami komuś, kto ma 500 przy normie, jak powiedziałem, 200, efektywność będzie żadna, bo tam jest defekt genu. I tam na dzień dobry powinno rozpocząć się odpowiednie leczenie farmakologiczne, inaczej ten pacjent już więcej nie przyjdzie, bo skoro po jedzeniu mało smacznych otrąb lub innych tego typu specyfików po miesiącu zrobi badanie i zamiast 500 będzie 495, to więcej nie przyjdzie, no bo po co.

Teraz przejdźmy, po cholesterolu, do innego składnika, mianowicie tłuszczów obojętnych, które spożywamy, czyli triglicerydów.

Triglicerydy nie ulegają wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Wcześniej muszą ulec strawieniu. Trawienie odbywa się w dwunastnicy u dorosłego człowieka. U niemowląt, noworodków, jest lipaza w żołądku, która potem w wyniku zmiany pH i wydzielania kwasu solnego traci swoją aktywność i następnym etapem jest dwunastnica. Najpierw emulgacja pod wpływem żółci, potem trawienie pod wpływem lipaz pochodzących z soku trzustkowego. I oddzielnie kłania się glicerol pochodzący z triglicerydów i oddzielnie kłaniają się kwasy tłuszczowe.

Kwasy tłuszczowe krótko- i średniołańcuchowe wchłaniają się bezpośrednio do żyły wrotnej, czyli biegną wprost do wątroby. To ma ogromne znaczenie praktyczne, bowiem w pewnych zaburzeniach wchłaniania lipidów i nie tylko, ważne jest wprowadzenie takiej diety, która umownie się nazywa MCT, Maria, Cecylia, Tadeusz. Nie ma tu żadnych podtekstów, tym razem, proszę Państwa. A to jest od Medium Chain Trigliceryde. Czyli średniołańcuchowe triglicerydy.

Natomiast długołańcuchowe kwasy tłuszczowe pokonują zupełnie inną drogę.

1. Rzecz rozpoczyna się w enterocycie. Mianowicie z wchłoniętego glicerolu i kwasów tłuszczowych następuje reasocjacja pewnych cząstek, które noszą nazwę chylomikronów. Jest to jedna z frakcji lipoprotein, niezwykle bogata w triglicerydy, to są triglicerydy pokarmowe, ale proszę pamiętać, to nie jest wchłonięty trigliceryd z pokarmu, najpierw uległ rozłożeniu, czyli hydrolizie, a potem z powrotem złożeniu.

Dobrze się Pan czuje, kolego? Tak. To chyba jakąś kawę musi Pan sobie wypić. Nie? Niech Pan idzie na kawę.

Co się dalej dzieje?

2. Taki chylomikron zostaje wydzielony do limfy i z jelita płynie sobie limfą i z przewodu piersiowego dostaje się dopiero do krążenia systemowego. Taka jest jego droga do krążenia, do układu krążenia, do krwi. Poprzez limfę.

Jak wspomniałem wcześniej, to od wydzielenia cholesterolu bezpośrednio do przewodu pokarmowego, z czego, jak powiedziałem, 50% ulega resorpcji zwrotnej, drugim sposobem pozbycia się cholesterolu z organizmu jest przetworzenie cholesterolu w kwasy żółciowe. Kwasy żółciowe również ulegają wydaleniu do światła przewodu pokarmowego. I wchłania się ich 99%, a nie, jak tu pokazano, 97. 1% ulega wydaleniu jako sterole kwaśne.

Cholesterol wydala się jako sterole obojętne, a kwasy żółciowe jako sterole kwaśne.

Zarówno wchłaniający się zwrotnie cholesterol, jak i wchłaniające się zwrotnie kwasy żółciowe zaburzają wychwyt cholesterolu z krwi obwodowej. Ten proces, jak widać, 99% co się wchłania, jest niezwykle wydajny. A więc synteza nowych kwasów żółciowych jest bardzo niska. I podobnie, jak to wspomniałem przy hamowaniu wchłaniania cholesterolu z przewodu pokarmowego, w podobny sposób można zahamować wchłanianie kwasów żółciowych, i tym samym cholesterolu w komórce wątrobowej zaczyna brakować i aby wytwarzać kwasy żółciowe i aby wydalać cholesterol z organizmu, wątroba uruchamia import cholesterolu z krwi obwodowej, doprowadzając tym samym do obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego. Ten proces nazywamy krążeniem wątrobowo-jelitowym cholesterolu, a ten proces krążeniem wątrobowo-jelitowym kwasów żółciowych. Przerywanie tego procesu ma kluczowe znaczenie w regulacji stężenia cholesterolu w surowicy krwi. Głównie na drodze dietetycznej anno domini 2010, w mniejszym stopniu na drodze farmakologicznej, ale dla porządku w ramach nauczania historii medycyny pokażę, jaki był przebieg wypadków, czyli za mojego życia.

Co się dzieje w przewodzie pokarmowym? Teraz przechodzimy do tego, co będziemy analizować w surowicy krwi. Jak wspomniałem, poza kwasami tłuszczowymi wolnymi, które w skrócie nazywamy FFA, czyli Free Fatty Acids, które wędrują z albuminami, wszystko pozostałe, co jest tłuste, zostaje wbudowane w lipoproteiny.

≈

STRUKTURA LIPOPROTEINY

≈

Każda lipoproteina ma jednolity schemat budowy. Składa się z płaszcza i z rdzenia. W płaszczu znajdują się substancje, które są bardzie hydrofilne od tych, które znajdują się w rdzeniu. Bowiem to płaszcz ma kontakt z wodą, czyli z osoczem krwi, a rdzeń hydrofobowy siedzi w kupie, w środku cząstki lipoproteiny.

Zwracam uwagę na nazewnictwo. To nie żadne moje przejęzyczenie. O lipoproteinach mówimy, że są cząstkami, a nie cząsteczkami, to nie jest związek chemiczny, tylko pewna struktura zbudowana w sposób niestechiometryczny. Także nie mówimy o cząsteczkach lipoprotein, bo to strasznie bije po uszach, tylko o cząstkach lipoprotein.

Co znajdziemy w płaszczu? W płaszczu znajdujemy takie różne kolorowe czapeczki, które nam się pokazywały, są to białka. Białko występujące w białkach nazywamy apoproteiną albo apolipoproteiną. Obie nazwy są dopuszczalne. Apoproteina albo apolipoproteina.

Drugi element składowy płaszcza, to są te stwory z szarą głową i 2 ogonami, to są fosfolipidy. Ogony są to kwasy tłuszczowe, które są skierowane są do rdzenia, a pozostała część jest bardziej polarna i jest skierowana na zewnątrz cząstki lipoproteiny.

I trzecim elementem składowym płaszcza jest wolny cholesterol, który na wszystkich slajdach przez cały kurs nauczania będzie wyglądał jak ta żółta kulka. Mimo, że cholesterol jest hydrofobowy, to wolny cholesterol z tą grupą OH, jest bardziej hydrofilny niż cholesterol zestryfikowany. Z tego wynika ważny wniosek, że jeśli cholesterol zestryfikujemy, czyli doczepimy mu taki ogon, to staje się związkiem bardziej hydrofobowym i dokonuje sui generis transferu z płaszcza do rdzenia. A więc im więcej cholesterolu zestryfikowanego, tym struktura cząstki staje się bardziej kulista, bowiem rdzeń zostaje wypełniony przez cholesterol zestryfikowany.

Drugim składnikiem rdzenia lipoprotein są te niebieskie głowy z 3 ogonami, mianowicie triglicerydy. Niebieska głowa to glicerol, 3 reszty kwasów tłuszczowych. To jest schemat, który będzie obowiązywał przez wszystkie prezentacje.

≈

KLASYFIKACJA LIPOPROTEIN

lipoproteiny	gęstość
chylomikrony	`0,98
VLDL	1,006
IDL	1,006 - 1,019
LDL	1,019 - 1,063
HDL	1,063 - 1,21

≈

Lipoproteiny są związkami heterogennymi. Są różne i różniaste. Ale nie dzielą się od A do Z, tylko w inny sposób. Te, oczywiście, wartości proszę zapomnieć, bo one nie będą wymagane, niczemu one nie służą. Natomiast pierwszą techniką, która ma zastosowanie tylko i wyłącznie w celach naukowcyh, bowiem wymaga specjalistycznego sprzętu, jak ultrawirówka, czyli bardzo długiego sposobu preparatyki, czyli kilkadziesiąt godzin, jest technika ultrawirowania. I wg niej dzieli się lipoproteiny na następujące klasy.

Najwyżej w wyniku ultrawirowania położona warstwa, najlżejsza, są to chylomikrony.

Pod nimi leżą lipoproteiny o bardzo małej gęstości,

pod nimi leży warstwa, której u zdrowej osoby nie ma, mianowicie lipoproteiny o pośredniej gęstości, IDL, które możemy napisać = r (małe) VLDL, czyli remnanty VLDL, remnants. U zdrowej osoby tego nie ma.

Pod nimi, czyli bardziej ciężkie, są lipoproteiny o małej gęstości, czyli LDL.

I wreszcie najniżej probówki opadają cząstki HDL, czyli lipoproteiny o dużej gęstości. Jeśli sobie uświadomimy, jak sama nazwa mówi, lipoproteina zbudowana jest z tłuszczów i z białka, to tą częścią, która decyduje o gęstości i ciężarze względnym, jest białko. Im więcej białka, tym lipoproteina niżej opada na dno. Z tego wynika, że w chylomikronach białka jest relatywnie mało, a w HDL-ach jest najwięcej.

≈

KLASYFIKACJA LIPOPROTEIN

≈

Drugą techniką rozdziału lipoprotein osocza, która dzięki łatwości tego procesu zeszła spod strzechy, i to będziemy Państwu prezentować, jest elektroforeza. I teraz tak. Zgodnie z tym, co powiedzieliśmy. Im więcej białka, tym wyższy ciężar względny. Ale równocześnie, jak sobie uświadomimy, jaka jest struktura lipidu, a jaka struktura białka, to wiemy, że białko ma duży stopień upakowania, to jest struktura pierwszo-, drugo-, trzecio- i czwartorzędowa białka. Tymczasem lipidy nie posiadają żadnej struktury przestrzennej zwiększającej stopień upakowania. Chylomikrony, mimo, że są bardzo lekkie, to są wielkie. Tu mamy średnicę wyrażoną w nanometrach. A cząstka HDL, w której jest lipidu relatywnie mało, a białka dużo, jest malutka, bo białka, którego jest tak dużo, ma wysoki stopień upakowania.

Ten schemat dobrze, żeby mieć również przed oczyma. I kolejny wniosek płynący z tego schematu dotyczący wszelkich frakcji lipoprotein, ale my się szczególnie skupimy nad tą frakcją, frakcją LDL, tzw., jak tam w „Tinie” napisany, „zły cholesterol”, że wszystkie te frakcje są wysoce heterogennymi. Że w obrębie tych frakcji można wyróżnić podfrakcje, bardzo istotnie różniące się właściwościami.

Dla ułatwienia w medycynie praktycznej mówimy, że LDL jak dużo to źle, jak mało to dobrze, ale powoli świat od tego odchodzi, chcąc uczyć nowocześnie pokażę Państwu w dalszych etapach, że LDL nie taki straszny jest.

≈

KLASYFIKACJA LIPOPROTEIN

elektroforeza

≈

Druga technika zaanonsowana przeze mnie, technika elektroforezy. Nią będziemy się głównie posługiwać. Czym jest ta elektroforeza lipoprotein? No to nie jest nic innego, jak zwykła elektroforeza białka. Jeśli traficie do ludu i pani Zosia z laboratorium z najbliższego powie tak: elektroforezę białek, robimy, owszem, ale elektroforezy lipoprotein nie, no uchowaj Boże, „takie rzeczy tylko w Erze”, my to nie. To na to nie przystajemy, bo technologia jest dokładnie taka sama. Tylko w elektroforezie białek wybarwiamy na białko, a w elektroforezie lipoprotein wybarwiamy na lipidy. A w obu technikach nośnikiem tego ruchu jest cząsteczka białka, bo to białko wędruje w polu elektrycznym. Tu nośnikiem tego rozdziału są apolipoproteiny, natomiast w elektroforezie białka wszystkie frakcje białkowe obecne w surowicy krwi. A ponieważ wybarwiamy w tej technice lipidy, to pojawiają nam się tylko te frakcje białkowe, które zawierają lipidy.

I jakie frakcje znajdujemy w elektroforezie?

Pierwsza frakcja są to chylomikrony. To jest frakcja, która u zdrowej osoby na czczo nie występuje. Ponieważ chylomikrony są bardzo ubogie w białko, one nie wędrują w polu elektrycznym, tylko pozostają w miejscy startu. Jeśli uwidocznią nam się w elektroforezie lipoprotein chylomikrony, to pierwsze pytanie skierowane do pacjenta jest takie, czy Pan/ Pani była na czczo do badania? Bo jeśli nie była na czczo, badanie jest badaniem nieudanym, wynik musi być odrzucony. Natomiast, jeśli osoba powie tak, oczywiście, od 12, 13, 14, 15, 20, 100 godzin nic nie jadłam/ nie jadłem, o, to bardzo poważna sprawa, ujawnienie się frakcji chylomikronów w surowicy krwi.

Druga frakcja, która odpowiada LDLom ultrawirowania, to jest frakcja
β-lipoprotein. Nie mówimy, że w elektroforezie nam się LDLe pokazały, albo wynoszą tyle i tyle. To jest pokazany wyłącznie odnośnik do ultrawirowania, ta frakcja nazywa się β-lipoproteiny. Ponieważ wędruje z frakcją β-globulin.

Kolejna frakcja, która wędruje z szybkością mniej więcej między α a β globulinami, to jest frakcja, która odpowiada frakcji ultrawirowania cząstkom VLDL, a w elektroforezie nosi nazwę pre-β-lipoproteiny.

Wreszcie najszybciej wędrującą frakcją, bardzo bogatą w białko, jest frakcja, która w ultrawirowaniu odpowiada cząstkom HDL, a która w technice elektroforezy nazywa się α-lipoproteiny.

Przy odrobinie wprawy, którą nabędziecie na ćwiczeniach w oglądaniu przygotowanych przez nas preparatów, po kilku takich obejrzeniach, jeden rzut oka na szkiełko z naniesionym żelem agarozowym i wiecie, z jakim typem zaburzenia gospodarki lipidowej macie do czynienia. Sprawa ultra-łatwa. Dobranoc! Wake up! little Susie. Taka piosenka była. Czyja? Beatlesów.

≈

APOLIPOPROTEINY

Funkcje

• strukturalna

• udział w syntezie Lp

• aktywatory i inhibitory enzymów

• ligandy receptorów

≈

Jaka funkcja apolipoprotein? Czyli części białkowej.

Pierwsza funkcja to jest funkcja strukturalna. Czyli utrzymanie pewnej struktury wyprodukowanej cząstki lipoproteiny, aby mogła w sposób sprawny być transportowana w osoczu krwi.

Druga funkcja, to jest udział w syntezie lipoprotein. Dla każdej lipoproteiny można znaleźć pewne defekty, ale takim najlepiej poznanym jest defekt, który nazywa się Truncated ApoB, czyli takie resztkowe, uszkodzone ApoB₄₈. Uprzedzając bieg wypadków, ApoB₄₈ jest apolipoproteiną występującą w strukturze chylomkronów. I w przypadku defektu genetycznie uwarunkowanego skutkującego powstaniem tego właśnie truncated ApoB forty eight, nie mogą być wyprodukowane w jelicie chylomikrony i dochodzi do potężnego wypełnienia jelita triglicerydami, z konsekwencją w postaci zgonu we wczesnym dzieciństwie.

Lipoproteiny są cząstkami bardzo aktywnymi metabolicznie. W ciągu swojego żywota są poddane obróbce przez liczne enzymy, aktywatorami i / lub inhibitorami tychże enzymów są właśnie cząsteczki apolipoprotein.

No i wreszcie szereg lipoprotein musi dokonać swojego żywota wewnątrz komórek docelowych. Najczęściej jest to komórka miąższowa wątroby, ale także komórki, tzw. obwodowe, które czekają na cholesterol. Żeby dostać się do tych komórek docelowych, lipoproteina musi otworzyć drzwi. I tym zamkiem do drzwi, czyli ligandem receptora, są cząsteczki apolipoprotein. Szczegółowo na różnych etapach będziemy to zagadnienie analizować.

Zajmijmy się poszczególnymi rodzinami.

≈

APOLIPOPROTEINY

Rodzina A

A-I	28	HDL	aktywator LCAT
		chylomikrony
A-II	17	HDL	regulacja HPL
A-IV	46	VHDL, HDL	aktywator LCAT
		chylomikrony

≈

Rodzina A. Rodzinę A należy kojarzyć z metabolizmem cząstek HDL. Najważniejszą apolipoproteiną tej rodziny jest Apo A-I, który pełni 2 zasadnicze funkcje.

Mianowicie dzięki ApoA-I komórki obwodowe otwierają się na odbiór cholesterolu przez HDL. Czyli pozbycie się cholesterolu z tkanek obwodowych dzięki odebraniu ich przez cząstki HDL zależy od rozpoznania receptora dla ApoA-I.

I druga niezwykle ważna funkcja ApoA-I, to jest aktywacja enzymu, który się nazywa LCAT. Rozszyfrowujemy skrót LCAT. Acylotransferaza, czyli enzym przenoszący acyl, czyli kwas tłuszczowy, lecytyna cholesterol, czyli z lecytyny zostaje urwany jeden kwas tłuszczowy i powstaje z lecytyny lizolecytyna, ten acyl, czyli kwas tłuszczowy, zostaje przeniesiony na cholesterol i powstaje nam cholesterol zestryfikowany, który zgodnie z tym, co powiedziałem wcześniej, po estryfikowaniu migruje z płaszcza lipoproteiny do rdzenia lipoproteiny, czyli jest to enzym kluczowy dla zmiany struktury cząstki lipoproteiny.

Drugi członek rodziny, apolipoproteina A-II. Apolipoproteina A-II jest aktywatorem enzymu, którego będziemy używać innego skrótu niż tu jest pokazany, mianowicie HTGL. Halina Tadeusz Grażyna Ludwik. HTGL. A enzym ten po polsku nazywa się lipaza wątrobowa. A jaką pełni funkcję, to się za chwilę okaże.

No i w tej rodzinie mamy jeszcze jednego członka, ApoA-IV, który podobnie jak ApoA-I jest aktywatorem LCAT.

≈

APOLIPOPROTEINY

Rodzina B

B100	512	VLDL, LDL	sekrecja TG
			znikanie LDL
B48	241	chylomikrony	sekrecja TG

≈

Rodzina ApoB. W rodzinie ApoB mamy 2 członków.

Pierwszy członek, to jest ApoB₄₈, która to apolipoproteina zostaje wbudowana do chylomikronów, jak już wspomniany przeze mnie defekt truncated ApoB₄₈, to nie zostaje wbudowana. Czyli pełni głównie funkcję strukturalną dla wydzielenia chylomikronów.

I drugie mamy białko z tej rodziny, mianowicie ApoB₁₀₀. ApoB ₁₀₀ pełni 2 funkcje. Funkcja pierwsza. Dzięki ApoB₁₀₀ dochodzi do utworzenia cząstki VLDL w komórkach miąższowych wątroby, jeśli jest go za mało, to nie dochodzi do wytworzenia, jeśli jest go za dużo, to jeszcze gorzej. Wówczas mamy do czynienia z tzw. zespołem
hiper-ApoB. Do tego na pewnym etapie dojdziemy. Proszę zostawić wolne miejsce, żeby tam sporządzić stosowne resume.

I druga funkcja ApoB₁₀₀ to jest funkcja liganda dla tzw. receptora wysokiego powinowactwa. Ten receptor wysokiego powinowactwa ma jeszcze drugą nazwę, tzw. receptor dla ApoB/E, ApoB slaż E. To będzie się bardzo często pojawiało.

≈

APOLIPOPROTEINY

Rodzina C

C-I	6,6	HDL, VLDL	aktywator LCAT
		chylomikrony
C-II	8,8	HDL, VLDL	aktywator LPL
		chylomikrony
C-III	8,7	HDL, VLDL	modulacja chylomikronów i znikania remnantów VLDL
		chylomikrony

≈

Kolejna rodzina to jest rodzina C. Rodzinę C należy kojarzyć z metabolizmem lipoprotein bogatych w triglicerydy.

Pierwszy członek rodziny ApoC-I. Aktywator LCAT, podobnie jak to jest w przypadku ApoA-I i ApoA-IV.

Bardzo ważna cząsteczka ApoC-II. ApoC-II jest aktywatorem lipazy lipoproteinowej, w skrócie LPL. Jak za chwilę się okaże, kluczowy enzym dla metabolizmu lipoprotein bogatych w triglicerydy. Lipaza lipoproteinowa.

I mamy trzeciego członka tej rodziny, mianowicie, ApoC-III, który jest inhibitorem lipazy lipoproteinowej.

≈

APOLIPOPROTEINY

Inne

E

34

VLDL, HDL

znikanie chylomikronów i remnantów VLDL, tkankowa remodulacja immunologiczna

≈

No i mamy również sieroty apolipoproteiny, przysposobione, z rodzin zastępczych itd., itd. Zwrócimy uwagę na ApoE, która to apolipoproteina, podobnie, jak ApoB₁₀₀ jest ligandem dla receptorów wysokiego powinowactwa.

Przejdziemy teraz do metabolizmu lipoprotein. I taki podział wyłącznie dydaktyczny, ze względu na pewne podobieństwo w metabolizmie, na 2 kategorie. Na lipoproteiny bogaty w triglicerydy i na lipoproteiny bogate w cholesterol.

Do kategorii lipoprotein bogatych w triglicerydy należą chylomikrony i cząstki VLDL. Proszę się na pamięć nie uczyć, jaki jest % wolnego cholesterolu, fosfolipidów, bo to jest przydatne jak zającowi dzwonek. Natomiast uświadomić sobie, że jest w tych cząstkach bardzo mało białka, relatywnie mało cholesterolu, obfitują w triglicerydy. Czym się obie te cząstki różnią od siebie? No różnią się przede wszystkim pochodzeniem tych triglicerydów.

W chylomikronach mamy to, co zjedliśmy. Ale z tym zastrzeżeniem, co powiedziałem, bo w historii słyszałem już o triglicerydach, co wchłaniają się w całości. To znaczy myślałem, że to białka wchłaniają się w całości z przewodu pokarmowego. Bo gdyby tak było, to każdy posiłek kończyłby się wstrząsem anafilaktycznym. I triglicerydy się nie wchłaniają. Najpierw ulegają hydrolizie, a potem reasocjacji w enterocytach.

Natomiast VLDL są nośnikiem triglicerydów endogennych, syntetyzowanych w komórkach miąższowych wątroby. Nie spotykamy się z zaburzeniami poza tym wrodzonym defektem ApoB₄₈, żeby chylomikronów albo VLDL było za mało. Defekt dotyczy tego, że mamy ich za dużo. Więc jak diagnozujemy, że są to chylomikrony, to mamy pewnie jakiś defekt enzymu hydrolizujący chylomikrony. Jak stwierdzimy, że defekt dotyczy wzrosty VLDL, to number one to jest pobudzenie nieadekwatne komórki miąższowej wątroby to syntezy tychże VLDL, a na drugim miejscu zaburzenie w trawieniu VLDL.

Dlaczego jest taka wysoka skuteczność leczenia zaburzeń gospodarki lipidowej nie przekraczająca 10% w jednym województwie, a w większości oscylująca między 1 a 2%? Bo akurat tego nie da się robić w sposób intuicyjny. To trzeba rozumieć. Jak się nie zrozumie, nie będzie się skutecznym, a jak się zrozumie, będzie się w 100% skutecznym. Nie, bo nic nie jest naprawdę w 100% skuteczne.

Przejdźmy do chylomikronów. W chylomikronie bardzo mało białek, tym się jeszcze zajmiemy.

Bardzo niewielkie, czyli bardzo bogate w triglicerydy.

Cholesterolu, jak widać, relatywnie niewiele, tak samo fosfolipidów.

Rodowód tych białek jest rozmaity. Białkiem, które jest wbudowywane w enterocytach, niezbędne dla syntetyzowania i wydzielenia chylomikornów jest ApoB₄₈. Pozostałe białka trafiają to chylomikronów już po syntezie w ramach tzw. procesu dojrzewania chylomikronów.

Najważniejsze są 2. ApoC-II, które będąc aktywatorem lipazy lipoproteinowej jest niezbędne dla metabolizmu chylomikronów. I ApoE, które jest niezbędne dla zakończenia życia tych chylomikronów.

Teraz nikt nic nie pisze, tylko wszyscy słuchają z zapartym tchem, co Pan Profesor powie.

1. Synteza, jak powiedziałem, w jelicie,

2. trafia do chłonki i

3. dostaje się do krążenia systemowego.

4. Następnie dostaje się do 2 typów tkanek. Głównie do tkanki mięśniowej i do tkanki tłuszczowej.

5. Tam na chylomikron działa enzym lipaza lipoproteinowa. Jak on działa, to na kolejnym slajdzie będzie pokazane.

6. W wyniku działania lipazy lipoproteinowej zostają zhydrolizowane triglicerydy zawarte w rdzeniu chylomikronu, czyli uwalnia się glicerol i wolne kwasy tłuszczowe. Z cholesterolem, jak widać na załączonym obrazku, nie dzieje się nic.

7. I po tej operacji lipazy lipoproteinowej powstaje struktura, która nazywa się chylomikronem resztkowym, albo remnantem chylomikronu. I tu, jak widać na załączonym obrazku, uległa zagęszczeniu, bo to miejsce zajmowane przez triglicerydy zostały zlikwidowane przez hydrolizę i relatywnie wzrosła ilość cholesterolu. Relatywnie w stosunku do całej objętości, bo z cholesterolem nic się nie stało.

8. Dzięki obecności tej fioletowej czapeczki, czyli ApoE, chylomikron zostaje pożarty przez komórki miąższowe wątroby w wyniku oddziaływania ze swoistymi receptorami dla remnantów chylomikronów i tak kończy się żywot chylomikronu.

Najprostszy metabolizm. Za chwilę będziemy bardziej komplikować. No to proszę sobie notkę sporządzić. Ktoś chce to publicznie powtórzyć to, co powiedziałem? Las rąk widzę w górze, nie wiem, na kogo się zdecydować. Może Pani. No niech Pani wstanie. (ktoś ładnie powiedział, kiepsko słychać.)

Tak, teraz oglądamy moment kluczowy, mianowicie działanie lipazy lipoproteinowej.

Lipaza lipoprotenowa podobnie jak jej daleka kuzynka, o której będziemy mówić dalej, czyli enzym, o którym wspomnieliśmy przy okazji ApoA-II, czyli HTGL, są ektoenzymami. Są to enzymy zakotwiczone na powierzchni śródbłonka naczyniowego, o tak jak tu pokazano, tą kotwicą jest siarczan heparanu i enzym działa w przestrzeni pozakomórkowej wewnątrznaczyniowej.

Aktywatorem lipazy lipoproteinowej jest m.in. już wspomniany ApoC-II, z hormonów nr jeden to insulina i

1. pod wpływem ApoC-II następuje trawienie triglicerydów zawartych w cząstkach chylomikronów. To wygląda mniej więcej jak otwarcie się worka z prezentami.

2. I uwalniają nam się wolne kwasy tłuszczowe i glicerol oczywiście.

3. a). Glicerol, prosta sprawa, zostaje wchłonięty czy to przez komórkę mięśni poprzecznie prążkowanych, włókna mięśniowe, czy przez komórki tkanki tłuszczowej i wciągnięty w procesy przemian glukozy.

3. b). Natomiast wolne kwasy tłuszczowe zostają sprzężone w kompleks z albuminą.

I są 3 możliwości dalszego metabolizmu.

Jeśli mamy okres poposiłkowy, mówimy o posiłku bogatym w tłuszcz, jeśli mamy procesy związane z wydatkiem energii, czyli pracujemy, mięśnie pracują, biegamy, pracujemy itd., itd., to wolne kwasy tłuszczowe biegną do mięśni poprzecznie prążkowanych i tam w procesie β-oksydacji zostaje pozyskana energia.

Jeśli mamy bezruch, najedliśmy się i położyliśmy się na kanapie i pilotujemy, to wtedy kwasy tłuszczowe ulegają pewnej predylekcji do tkanki tłuszczowej i tam łącznie z glicerolu i tychże kwasów tłuszczowych produkowany jest tłuszcz obojętny, czyli obrastamy w tłuszcz.

I trzecia możliwość. Kwasy tłuszczowe zostają przetransportowane w tym kompleksie do wątroby, w wątrobie następuje synteza triglicerydów, a te glicerydy następnie znajdziemy albo w cząstkach VLDL, albo zostaną zdeponowane w komórce miąższowej wątroby, czyli komórka będzie podlegała tłuszczeniu, w nadmiarze dojdzie do stłuszczenia wątroby. Czyli albo będą magazynowane, albo eksportowane w komórkach miąższowych wątroby.

Ten element ma znaczenie krytyczne dla trawienia triglicerydów zarówno w chylomikronach, jak i wyprzedzając bieg wypadków, w cząstkach VLDL, przypominam, defekty w obrębie ApoC-II zaburzają ten proces, zaburzenia polegające na oporności tkanek na działanie insuliny zaburzają ten proces, bo jest to proces insulinozależny.

No i wreszcie aktywatorem lipazy lipoproteinowej jest heparyna. Oznaczenie aktywności lipazy lipoproteinowej w surowicy krwi w warunkach podstawowych daje wynik bliski zera. To jest enzym nieobecny w surowicy krwi. Żeby zbadać aktywność lipazy lipoproteinowej, bo podejrzewamy defekt genetycznie uwarunkowany u osoby z hipertriglicerydemią, konieczne jest wstrzyknięcie do żyły heparyny, wówczas heparyna powoduje odłączenie się lipazy lipoproteinowej od powierzchni śródbłonka, lipaza przechodzi do osocza krwi i możemy oznaczyć jej aktywność. I to, co mamy, nazywa się poheparynowa aktywność lipazy lipoproteinowej. (w tym momencie pewne 2 Panie wstają i jak gdyby nigdy nic, ani me ani be, wychodzą; mina Pana Profesora jest bezcenna). Chciałoby się powiedzieć o tempora, o mores!

Cząstki VLDL. Metabolizm bardziej skomplikowany, ale podobny.

Również mamy tworzoną czapeczkę, ale trochę inną. Czyli ApoB₁₀₀ będzie się przewijało przez metabolizm jeszcze jednej cząstki, bardzo ważna cząsteczka apolipoprotein.

Cząsteczka ApoE, podobnie jak to było w chylomikronach, również cząsteczka ApoC-II, o tutaj mamy. Dokładnie po to samo, co w cząstkach chylomikronów.

No i cząstka VLDL jest dużo mniejsza niż cząstka chylomikronów.

Teraz taka informacja, state of the art, do napisania wołami, czyli taką dużą czcionką, tłustym drukiem i podkreślić sobie. W 1 CZĄSTCE VLDL JEST JEDNA CZĄSTECZKA ApoB₁₀₀.

Tak wygląda proces syntezy VLDL:

1. Oddzielnie na siateczce szorstkiej syntetyzowane jest ApoB₁₀₀.

2. Na siateczce gładkiej część lipidowa VLDL.

3. W obrębie aparatu Golgiego następuje składanie tego w cząstkę VLDL,

4. a następnie sekrecja z komórki wątrobowej.

5. I dochodzimy do ważnej informacji, którą będziemy kilkakrotnie jeszcze powtarzać, dla emfazy, że to jest takie ważne. Proces syntezy ApoB₁₀₀ regulowany jest przez rozmaite czynniki, które działają anabolicznie w zakresie syntezy białka. Ale z punktu widzenia praktycznego i zaburzeń, które są związane z tym procesem, number one to jest insulina.

W stanach hiperinsulinizmu, a te, kolego N. związane są z czym? Z czym związane są stany hiperinsulinizmu? Hiperinsulinemię mamy wtedy, jeżeli mamy cukrzycę i np. leczymy pacjenta podając… Chodzi mi o oporność tkanek na działanie insuliny. Bo wtedy trzustka stara się produkować więcej tej insuliny, żeby tą oporność przełamać. Czyli w cukrzycy typu 2. I wtedy następuje nadmierna produkcja cząsteczek ApoB₁₀₀. Więc za chwilę będzie się Pan mógł zrehabilitować. Więc skoro więcej będziemy mieli cząsteczek ApoB₁₀₀, to co będzie z ilością cząstek VLDL? Będzie rosła. Proszę? Jeżeli będziemy mieli więcej cząsteczek ApoB₁₀₀, to jedna Apo B₁₀₀ na jedną cząsteczkę, no to ilość cząsteczek będzie rosła. Tak jest. Cząstek. Będzie nam rosła ilość cząstek VLDL wraz ze wzrastającą ilością cząsteczek ApoB₁₀₀. To stwierdzenie dla naszych dalszych rozważań ma znaczenie kluczowe. Teraz nikt nic nie pisze, tylko wszyscy z otwartymi ustami patrzą. No, to nie jest wymóg konieczny…

6. Wątroba wydzieliła nam VLDL, które nazywamy natywnymi VLDL, takimi świeżo narodzonymi. One podlegają procesowi dojrzewania. Teraz proszę zostawić w zeszycie trochę miejsca, by na pewnym etapie później wrócić do tej kartki. Ten proces dojrzewania polega na kontakcie VLDL z cząstkami HDL.

Uprzedzając bieg wypadków, HDL, zwany popularnie „dobrym cholesterolem” to jest cząstka, która odprowadza cholesterol z tkanek obwodowych do wątroby. Bo jak Państwo pamiętacie tylko przez wątrobę można wydalić cholesterol.

7. W wyniku tego procesu dojrzewania frakcja VLDL uległa nam lekkiemu zażółceniu, tzn. wzbogaciła się o cholesterol.

8. I dopiero w takiej formie spotyka się z lipazą lipoproteinową znaną już z metabolizmu chylomikronów.

9. Lipaza robi dokładnie to, co robiła z chylomikronami, czyli uwalnia wolne kwasy tłuszczowe.

10. To, co powstaje, per analgiam do chylomikronów, nazywa się VLDL resztkowy, albo remnantem VLDL i to cząstka IDL, która się w ultrawirowaniu pojawiła. U zdrowej osoby ona tak krótko istnieje w surowicy krwi, że jest niewykrywalną frakcją.

11. No i w przypadku chylomikronów, remnanty były w całości połykane przez wątrobę. Ale w przypadku VLDLi tak się nie dzieje. To wygląda nieco inaczej. No i też, między Bogiem a prawdą, trzeba powiedzieć, że to spotkanie z HDLami to nie tylko pobranie cholesterolu, ale przekazanie cząstkom HDL części triglicerydów. Czyli w wyniku procesu dojrzewania VLDL traci część triglicerydów na rzecz HDLi a w to miejsce pobiera część cholesterolu. To stanie się w pełni jasne, jak dojdziemy do metabolizmu cząstek HDL.

Czyli teraz można pisać, a ja powoli będę mówił.

1. Cząstki VLDL jako tzw. cząstki VLDL natywne wydzielane są przez komórki miąższowe wątroby. To był punkt pierwszy.

2. Punkt drugi. VLDL dojrzewają, dwukropek;

a - pobierają cholesterol z cząstek HDL, zostawić dużo miejsca i w nawiasie napisać: zwrotny transport cholesterolu z tkanek obwodowych do wątroby poprzez HDL, dużo miejsca

i do punktu 2 podpunkt b - oddają cześć triglicerydów cząstkom HDL. Efekt netto, podkreślić, dwukropek, dojrzałe VLDL stały się bardziej bogate w cholesterol, a uboższe w triglicerydy.

3. Punkt trzeci. Na dojrzałe VLDL działa lipaza lipoproteinowa. Efekt: patrz chylomikrony.

4. Punkt czwarty. Powstałe remnanty VLDL równa się VLDL resztkowe. 2/3 z nich zostają pobrane przez komórki miąższowe wątroby za pośrednictwem receptora wysokiego powinowactwa, którego ligandem jest ApoE. A 1/3 remnantów VLDL trzy kropki.

Na komórkach miąższowych wątroby są receptory wysokiego powinowactwa i wspomniany przeze mnie receptor dla ApoB/E. To oznacza, że są 2 ligandy dla tego receptora. Jednym ligandem jest cząsteczka dla apolipoproteiny E, a drugim ligandem jest cząsteczka apolipoproteiny B₁₀₀.

Jeśli na strukturze lipoproteiny obecne są 2 cząsteczki apolipoproteiny, są
2 ligandy, to wówczas komórka miąższowa wątroby dokonuje wyboru i wybór zawsze pada na ApoE, bowiem powinowactwo komórki miąższowej, ściśle tego receptora do liganda, który się nazywa ApoE jest wyższe niż do ApoB_100.

A skoro powiedzieliśmy, że bardzo istotną apolipoproteiną dla dalszego metabolizmu VLDL jest ApoB₁₀₀, ta istotna rola jeszcze się nie pokazała, jeszcze mamy ją w ukryciu, ale są obydwie czapeczki, i fioletowa i czerwona, to receptorowi ApoB/E zdecydowanie podoba się czapeczka fioletowa. Czyli wychwyt następuje poprzez ligand, którym jest ApoE. I to jest 2/3.

1/3 remnantów VLDL dalej ulega przemianie. Co to jest ta przemiana?
W zatokach naczyń wątrobowych znajduje się enzym, kuzynka LPL to jest wspomniany już przeze mnie enzym HTGL, którego aktywatorem jest ApoA-II.

HTGL, tego skrótu używamy, to jest Hepatic TriGliceryde Lipase. Czyli lipaza wątrobowa triglicerydowa. To jest również ektoenzym, dokładnie tak samo zakotwiczony, jak lipaza lipoproteinowa, który też działa w osoczu krwi i który też dokonuje bardzo ważnej reakcji.

Mianowicie w przeciwieństwie do lipazy lipoproteinowej, która lubi takie cząstki lipoprotein bardzo bogate w triglicerydy, takie wypasione w triglicerydy, to lipaza wątrobowa zadowala się jakąkolwiek ilością triglicerydów w cząstkach lipoprotein.

Jak sobie przypomnimy drogę życiową VLDLa, do tego, aż powstał remnant, to ten remnant jest na etapie lipazy lipoproteinowej bardzo zubożony w triglicerydy, jest ich tam bardzo niewiele. Ale lipazę HTGL i tak to rusza, i zupełnie zuboża te remnanty VLDL w triglicerydy, po jej akcji tam już w ogóle nie ma triglicerydów.

I w wyniku działania HTGL na remnant VLDL narodziła nam się kolejna cząstka lipoprotein, mianowicie LDL. I to również sobie jako state of the art można sobie z 5 razy podkreślić. Że nie ma prawa nikt powiedzieć, że LDL powstają w wątrobie. Bo nie powstają w wątrobie, one powstały w naczyniach krwionośnych. W wątrobie to jest w komórkach miąższowych wątroby, a tu reakcja zachodzi w układzie naczyniowym. W zatokach wątroby, ale nie w wątrobie. Czy wszyscy to rozumieją? To nie zaszło w wątrobie, to zaszło w naczyniach wątroby. Czyli miejscem narodzin LDL jest układ naczyniowy. A ściśle zatoki wątroby po wpływem HTGL.

W wyniku tej reakcji zostały uwolnione wszystkie ApoC, no bo ApoC jako apolipoproteiny zaangażowane w przemianę triglicerydów nie są tu potrzebne, przecież tu triglicerydów nie ma.

Zostały zubożone w ApoE, ApoE też już w LDLach nie ma.

I zostały zhydrolizowane triglicerydy uwolniły nam się wolne kwasy tłuszczowe, które pewnie chciwie wątroba wchłonęła do syntez, do spalania itd., itd.

Z tego jasno wynika, że w tym czymś, co nazywamy LDLem został nam wyłącznie cholesterol, zarówno wolny jak i zestryfikowany, głównie zestryfikowany.

I została nam przerwana czapeczka, która do tej pory nie uczestniczyła w metabolizmie VLDL, mianowicie ApoB₁₀₀.

Czy dla wszystkich to jest jasne do tego momentu? Czy ktoś czegoś nie złapał, coś było za szybko? Coś ktoś uważa inaczej, jak tu koleżanka? Mam pytanie. Co się dzieje z fosfolipidami? Też ulegają uwolnieniu. Natomiast one pełnią funkcję głównie strukturalną, ewentualnie w przekazie między cząstkami lipoprotein, natomiast nie mają kluczowego znaczenia ani w energetyce przemian, ani nie mają znaczenia dla transportu dokomórkowego.

No jak wszyscy wszystko zrozumieli, to jak sobie Państwo siądą i wszystko na bieżąco przeczytają przez najbliższe kilkanaście minut, to następny wykład, który będzie, nie dziesiątego, bo wtedy jest kolokwium pod tytułem „węglowodany”, czyli siedemnastego, kontynuujemy metabolizm lipoprotein.

17 III 2010

Panie i Panowie, 2 tygodnie temu doszliśmy do powstawania cząstek LDL w zatokach wątroby. 2/3 remnantów VLDL poprzez receptor wysokiego powinowactwa zostaje pochłonięte przez komórki miąższowe wątroby. 1/3 podlega hydrolizie resztek triglicerydów, które nie zostały zhydrolizowane przez LPL za pośrednictwem HTGL przymocowanego do śródbołnka zatok wątroby. Następuje hydroliza tych triglicerydów, uwalniają się wolne kwasy tłuszczowe. Odłącza się od tej cząstki ApoC i ApoE i jedyną cząsteczką apoliproteiny, która pozostaje w nowozsyntetyzowanej lipoproteinie to jest ApoB100. I to coś to jest LDL.

≈

≈

Ten proces wyłapywania cząstek remnantów VLDL jest procesem zależnym od struktury ApoE.

Gen kodujący ApoE wykazuje pewien polimorfizm. Mianowicie są tutaj 3 allele. ApoE-2, E-3 i E-4. Białko kodowane przez poszczególne izoformy ApoE różni się od siebie zależnie, jednym aminokwasem. Z tego wynika, że różnica w masie cząsteczkowej jest praktycznie zerowa i zróżnicowanie ApoE rutynowymi technikami, np. elektroforezą, jest praktycznie niemożliwe. Bo tam o wszystkim decyduje masa lub ilość ładunków. Dlatego zróżnicowanie polimorfizmu białka ApoE możliwe jest tylko przy użyciu bardzo wyrafinowanych technik, mianowicie izoogniskowania w gradiencie pH, czyli isoelectric focusing. W Polsce może są 1, 2 laboratoria, które są w stanie tą diagnostykę przeprowadzić. Dlatego od kilku lat zdecydowanie jest większy nacisk położony na różnicowanie polimorfizmu genu, czyli wykrywania zmian w genie kodującym ApoE niż badanie struktury białka, czyli różnic powstałego białka. Okazuje się, że taniej jest zdecydowanie zbadać polimorfizm genu ApoE niż białka ApoE.

A po co to nam jest potrzebne? No jeśli weźmiemy pod uwagę, że każdy z nas dostał od mamusi i tatusia po jednym takim genie, to zdecydowana większość zdrowej populacji jest homozygotą ApoE-3/Apo E-3. I to jest sytuacja prawidłowa.

Jeśli ktoś ma pecha i ma gen kodujący ApoE-2. W postaci homozygotycznej to już jest katastrofa. To taka zmodyfikowana cząsteczka ApoE-2 ma zmniejszone powinowactwo do receptora ApoB/E. W związku z powyższym, remnanty VLDL są w zmniejszony sposób wychwytywane przez komórki miąższowe wątroby. Tym samym dochodzi do zalegania remnantów VLDL w osoczu krwi. Z konsekwencjami, o których wkrótce.

Odmienna sytuacja występuje wtedy, kiedy pojawia się izoforma ApoE-4, która ma większe powinowactwo do receptora wysokiego powinowactwa niż ApoE-3. I wówczas remnanty VLDL wyłapywane są w sposób preferencyjny, aż w tak referencyjny, że receptor wysokiego powinowactwa zapomina, że się nazywa receptor dla ApoB/E. Czyli zapomina, że jego funkcją jest również wyłapywanie apolipoproteiny B₁₀₀, która zlokalizowana jest tylko i wyłącznie na cząstkach LDL.

Czyli antycypując bieg wypadków, w przypadku ApoE-2 te cząstki są niewychwytywane lub słabiej wychwytywane, zalegają w krążeniu, a preferencyjnie wychwytywane są cząstki posiadające ApoB₁₀₀. Tylko ApoB₁₀₀, czyli wyłapywane są LDLe. W przypadku obecności ApoE-4 wyłapywane są prawie tylko te cząstki, które są tutaj pokazane, czyli remnanty. Natomiast receptor w ogóle nie interesuje się wychwytem LDLi. Wszystko jasne?

Na częstość genotypu, a co za tym idzie, fenotypu, zmienia się w przypadku pewnych populacji, które krzyżują się wewnątrz swoich dość hermetycznych środowisk. I w tych bardzo hermetycznych środowiskach częstość występowania genotypu E-2/E-2, E-2/E-3, lub innych patologicznych, znacznie wzrasta. W literaturze wiele jest takich przykładów populacji, które nie integrują się ze środowiskiem, tylko prezentują, sui generis, chów wsobny.

Powstały nam LDL, a więc przechodzimy do drugiej kategorii lipoprotein wyróżnianych ze względów dydaktycznych, mianowicie lipoprotein bogatych w cholesterol. I to są 2 frakcje różniące się swoją filozofią w zakresie funkcji spełnianej.

Cząstka LDL to jest taka cząstka, która w „Tinie”, „Pani Domu” i tego typu szmatławcach nazywana jest złym cholesterolem, co jest oczywiście bzdurą, nie ma cholesterolu złego i dobrego. I cząstki HDL, którym jest przypisana etykieta tego dobrego cholesterolu. Cholesterol, proszę Państwa, potrzebny jest do metabolizmu tak jak tlen. Nie ma możliwości metabolizmu prawidłowego u człowieka, u innych zwierząt, bez cholesterolu. Tylko cholesterol, jak inne substancje, ma być w odpowiedniej ilości, w odpowiednim czasie i w odpowiednim miejscu. Także nie ma złego cholesterolu.

Cząstki LDL, ich funkcją jest dostarczenie cholesterolu do tkanek, które na ten cholesterol czekają. A po co na niego czekają?

1. Ano po to, żeby wbudować cholesterol do nowo powstających błon.

2. Ano po to, żeby zsyntetyzować prekursor witaminy D.

3. Ano po to, żeby zsyntetyzować hormony sterydowe.

4. Ano po to, żeby zsyntetyzować kwasy żółciowe.

Do tych wszystkich syntez potrzebny jest cholesterol. Im intensywniej komórka proliferuje, tym więcej potrzebuje cholesterolu. Czyli jest to rodzaj transportu odsiewnego, od wątroby na obwód. Po to, żeby tkanki nie uległy przeładowaniu cholesterolem zwłaszcza w sytuacjach takich patologii, jak miażdżyca tętnic, na straży stoi cholesterol frakcji HDL. Jego rolą jest odebranie nadmiaru cholesterolu z tkanek obwodowych, tam gdzie nie jest on potrzebny, gdzie zgromadził się patologicznie, albo nie został wykorzystany do syntez. I rolą cholesterolu cząstek HDL jest przetransportowanie cholesterolu do wątroby. W sposób bezpośredni, ma to małe znaczenie u człowieka, i w sposób pośredni, co ma główne znaczenie u człowieka.

Bowiem, przypominam, jedynym narządem zdolnym do tego, żeby pozbyć się nadmiaru cholesterolu z organizmu, jest wątroba. Innego sposobu pozbycia się cholesterolu nie ma.

Różnią się, jak widać, składem, różnią się zawartością białka, różnią się średnicą. Cząstki HDL jako najbardziej bogate w białko, a białko posiada wysoką strukturę upakowania, są cząstkami o najmniejszej średnicy, w przeciwieństwie do poznanych wcześniej cząstek chylomikronów. Cząstka LDL, używając dobrze znanego schematu kolorów jest strasznie żółta, triglicerydów jest tyle, co kot napłakał. Jedynym białkiem reprezentowanym na powierzchni jest apolipoproteina ApoB₁₀₀. Skąd ona tam się wzięła? Przypominam - została zsyntetyzowana w wątrobie, wbudowana do VLDLi, cały czas była w remnantach VLDLi i w momencie konwersji VLDL w LDL tam pozostała. Czyli znikąd tam inąd nie trafia.

≈

≈

Powstały nam cząstki LDL i dalej podlegają pewnemu schematowi metabolizmu.

1. Mianowicie. 3/4 zostaje pochłonięte przez wątrobę. Czyli tak czy owak trafia do wątroby.

2. 1/4 zostaje pochłonięta przez tzw. tkanki pozawątrobowe.

Czyli te, które mają zapotrzebowanie na cholesterol. A więc jak powiedziałem wszystko proliferujące, po to, żeby wbudowywać w błony, skóra po to, żeby doprowadzić do syntezy 7-dehydrocholesterolu no i wreszcie gruczoły wydzielające hormony sterydowe, po to, żeby z cholesterolu zsyntetyzować te hormony.

Sposób wychwytu dzieli się na tzw. sposób mediowany receptorem. I na tym slajdzie dawniej tak uważano, dziś się tak nie uważa, na wychwyt nie mediowany receptorem.

To, co nazywamy sposobem mediowanym receptorem, to jest sposób mediowany przez receptor wysokiego powinowactwa, czyli receptor typu ApoB/E. Natomiast to, co jest nazywane wychwytem niereceptorowym, to jest wychwyt receptorowy, ale mediowany przez tzw. receptor niskiego powinowactwa, czyli receptor typu scavenger, czyli wyłapujący.

Czym się zasadniczo różnią te receptory od siebie? W swoim działaniu i w konsekwencjach dysfunkcji - za chwilę się okaże. Czyli większość to jest receptor wysokiego powinowactwa, mniejszość w warunkach prawidłowych przez receptor niskiego powinowactwa.

Pokazuję Państwu znaną od 1975 roku prawdę, która zrewolucjonizowała medycynę, mianowicie jak funkcjonuje receptor wysokiego powinowactwa. Wszyscy nic nie piszą, tylko wpatrują się z zaciekawieniem z otwartymi ustami na to, co pokazuję, starają się jak najwięcej zapisać w pamięci podręcznej, czyli w głowie, a potem sporządzić sobie z tego notatkę.

≈

≈

To jest receptor dla ApoB/E. Zlokalizowany na błonie komórkowej, w bardzo ściśle zdefiniowanych, ściśle określonych miejscach.

1. Do tego receptora podpływają cząstki LDL. To jest receptor dla ApoB/E, ale tu nie ma receptor nic specjalnie do wyboru, bo to, co do niego podpływa, posiada tylko ApoB₁₀₀.

2. Następuje oddziaływanie ligand - receptor między ApoB₁₀₀ a tym receptorem wysokiego powinowactwa.

3. Następuje utworzenie specyficznego pęcherzyka i wprowadzenie do wnętrza komórki zarówno cząstek LDL, jaki receptora.

To jest dokładnie to samo zjawisko, które jest pewnym kanonem w endokrynologii, mianowicie zjawisko down regulation. Po to, żeby komórka nie została przeładowana cholesterolem, po połączeniu się z ligandem, receptor ulega wprowadzeniu do wnętrza komórki. Ponieważ, jak za chwilę się okaże, jest to cząstka, którą zsyntetyzować trudno, o bardzo skomplikowanej budowie, dlatego podlega zjawisku recyclingu. Nie podlega receptor degradacji, tylko w momencie, w którym komórka zostanie zdeprywowana w cholesterol, będzie czekała na kolejne cząstki LDL, jest w pełnej gotowości wbudować się w błonę cytoplazmatyczną. Czyli gospodarka receptorem jest bardzo oszczędna.

4. W momencie, w którym receptor pożegna się z cząstką LDL, cząstka LDL podlega obróbce enzymatycznej. I tak. Ponieważ składa się z białka i z estrów cholesterolu, to każda z tych cząsteczek podlega innemu metabolizmowi.

a). ApoB₁₀₀ ulega hydrolizie do aminokwasów, które do rozmaitych syntez w komórce są wykorzystywane. I na tym ApoB₁₀₀ kończy swój żywot. Nie podlega żadnemu recyclingowi.

b). Natomiast cholesterol zestryfikowany, bo w takiej formie wędruje w cząstkach VLDL, ulega hydrolizie przez enzym esteraza cholesterolowa. I pojawia się w komórce jako wolny cholesterol.

5. Powstanie wolnego cholesterolu we wnętrzu komórki ma znaczenie kluczowe dla dalszych zjawisk związanych z wprowadzeniem cholesterolu do komórki. Mianowicie: wolny cholesterol - wolny, to jest bardzo istotne - wywiera 3 istotne działania metaboliczne. Po pierwsze, hamuje endogenną syntezę cholesterolu. To jest oczywiste, skoro cholesterol został zaimportowany, ale mówiłem, żeby nie pisać, Pani po polsku nie rozumie, co ja mówię? Tak? Tak, do Pani mówię. Rozumie Pani, co Pan Profesor powiedział do Pani? Czy nie rozumie Pani? Żeby nie notować, tylko słuchać. Widocznie Pan Profesor ma jakieś przesłania ku temu, żeby nie notować, tylko słuchać. Słuchać, a nie pisać. No to trudno, proszę Pani. A więc:

a). zablokowanie endogennej syntezy cholesterolu po to, żeby komórka cholesterolem się nie przeładowała.

I odbywa się to na poziomie enzymu kluczowego regulatorowego w syntezie cholesterolu, który jak się dalej okaże ma znaczenie podstawowe w różnych systemach prewencji leczenia, mianowicie reduktazy β-hydroksy-β-metylo-glutarylo
koenzymu A. To jest efekt pierwszy. Zablokowanie endogennej syntezy.

b). Dwa. Wpływ na poziomie genu kodującego receptor LDL. Zablokowanie syntezy nowych cząsteczek receptora.

Skoro receptor jest obecny na powierzchni komórki, pełni swoją funkcję, bo inaczej cholesterol do komórki by się nie dostał, to nie ma sensu tworzyć nowych cząsteczek receptora.

c). I trzeci efekt, skoro mamy wolny cholesterol w komórce, trzeba go zdeponować, trzeba go w formie zapasowej zmagazynować.

I temu celowi służy aktywacja enzymu, który się nazywa ACAT. To jest skrót acylotransferaza acylokoenzym A : cholesterol. Czyli enzym, który przenosi resztę kwasu tłuszczowego na cząsteczkę cholesterolu, w ten sposób powstają estry cholesterolu, które ulegają zgromadzeniu we wnętrzu komórki. I tak wygląda regulacja związana z receptorem wysokiego powinowactwa.

Czy ten przekaz jest dla Państwa jasny, zrozumiały? To proszę sobie teraz z tego zrobić notatkę, a na koniec w telegraficznym skrócie to powtórzę. Wokół tego zjawiska i zaburzeń z tym związanych będzie się cała bajka dalej kręciła, także to musi być w małym palcu. Zanotowane? To teraz proszę na to patrzeć, czy wszyscy tak to zrozumieli.

Punkt pierwszy: receptor zlokalizowany w błonie cytoplazmatycznej w strukturach pęcherzykowych, które łączą się z ApoB₁₀₀. Transfer kompleksu receptor-LDL do wnętrza komórki. Receptor podlega recyclingowi, struktura LDL ulega zniszczeniu enzymatycznemu. Z ApoB₁₀₀ powstają aminokwasy. Cholesterol zestryfikowany ulega, pod wpływem esterazy cholesterolowej, przekształceniu w cholesterol wolny. Cholesterol wolny wywiera 3 działania metaboliczne. Hamowanie endogennej syntezy cholesterolu, blokowanie na poziomie genu ekspresji genu kodującego receptor LDL, i trzy - aktywacja acylotransferazy acylokoenzym A : cholesterol celem estryfikowania cholesterolu i zmagazynowania go w komórce. Wszyscy tak to wiedzą? Świetnie.

Receptor, jak widać, jest bardzo skomplikowany, proszę tego przypadkiem nie rysować, żeby mnie potem nie epatować, ile co ma aminokwasów, bo mnie to nie interesuje. Pokazuję go Państwu jedynie po to, żeby wiedzieć, pamiętać, że w związku z tym, że jest skomplikowany, to może się zepsuć. No cep rzadko kiedy może się zepsuć, może się rozpaść, natomiast urządzenia bardziej skomplikowane mogą się zepsuć. Może się zepsuć receptor i takich patologii związanych z defektem receptora medycyna zna wiele. Będziemy o nich dalej mówić.

Jak wspomniałem, wolny cholesterol hamuje ekspresję genu kodującego receptor LDL. Ale to jest tak nie do końca prawda. To nie wolny cholesterol, ale tzw. jak tu napisano, aktywny cholesterol. Ten aktywny cholesterol, to są pochodne cholesterolu w wyniku procesów utleniania, które nazywają się oksysterole. O oksysterolach i ich znaczeniu w patologii chorób człowieka jeszcze będę mówił. Natomiast cholesterol wolny w komórce ulega utlenieniu i jako oksysterol ma działanie hamujące na ekspresję genu kodującego receptor LDL.

Jeszcze, proszę Państwa, lat temu 15, pojawiały się publikacje oraz pojawiali się kapłani takiej wizji, że obniżanie stężenia cholesterolu w surowicy krwi może być bardzo niebezpieczne. Pokazywali różne opracowania, że ludzie, którzy mają niski cholesterol popełniają samobójstwa, dostają udaru krwotocznego mózgu, albo zachorowują częściej na raka. Mówili: jaki masz cholesterol, w jaki Pan Bóg cię wyposażył i nie walcz z cholesterolem, bo jak cholesterol się obniży, to będzie bardzo, bardzo niedobrze. I tu jest proszę Państwa taki slajd, który pokazuje, że wszystkie zwierzęta duże i małe, które są ssakami oraz noworodki ludzkie w momencie narodzenia mają bardzo niskie stężenia cholesterolu LDL. I dopóki stężenie cholesterolu LDL nie spadnie poniżej stężenia 0,65 mmol/l to receptor dla LDL jest w pełni wysycany. Ja w swoim życiu nie spotkałem pacjenta ani natywnego, ani leczonego przeze mnie, aby się udało osiągnąć takie stężenie cholesterolu LDL, więc wszelkie te zastrzeżenia mają charakter abstrakcyjny.

I co się tam dzieje z tym noworodkiem ludzkim? Noworodek ludzki w wyniku diety, w wyniku pewnych działań, nazwijmy to, o charakterze socjalnym, siedzącego trybu życia, nałożenia się różnych innych patologii, uważany jest jako zdrowy dorosły ten, którego stężenie cholesterolu LDL nie przekracza wartości 3,9 mmol/l. To oczywiście na tym slajdzie, bo wkrótce dojdziemy do tego, że nie ma uniwersalnej normy czy wartości referencyjnej dla wszystkich.

Teraz jak się przyjrzymy temu, że oś rzędnych jest tu w dwóch miejscach osią nieciągłą, przeciętą, żeby pokazać skalę zjawiska, to osoba, która ma jeden gen kodujący receptor wysokiego powinowactwa zdefektowany, czyli jest heterozygotą, w zakresie patologii nazywa się FH, Familial Hipercholesterolemia, rodzinna hipercholesterolemia, to jest skrót międzynarodowy, FH. To proszę zobaczyć, jakie osiąga kosmiczne wartości LDL, które są 100% wyższe niż osoba zdrowa. Jeszcze 20 lat temu takie osoby żyły nie dłużej niż 25 do 30 lat. Poznanie struktury i funkcji receptora, zaprogramowanie nowych grup leków sprawiło, że czas przeżycia przewidywalny dla tych osób nie różni się specjalnie niż w populacji generalnej.

I wreszcie zupełny pech, jeśli ktoś ma obydwa geny zdefektowane, czyli jest homozygotą recesywną w zakresie rodzinnej hipercholesterolemii, to osiąga jego ultrakosmiczne wartości LDL i póki co medycyna dla tych osób nie ma specjalnych propozycji. Jest jedna dobra wiadomość, w populacji generalnej, nie hodowanej w sposób wsobny, ryzyko wystąpienia takiej mutacji, powstania osobnika z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej ma się jak 1 do 1 000 000.

≈

J. Goldstein, M. Brown

1974 - receptorowy klirens LDL

≈

No i w ramach humanizowania medycyny trzeba się przyjrzeć 2 gościom, ten u góry to jest Joseph Goldstein, a poniżej Michael Brown. W 74 roku poznali strukturę tegoż receptora. Generalnie, żeby dostać Nobla trzeba długo żyć, nie wystarczy coś mądrego zrobić. No im się poszczęściło, bo dostali w 85 Nagrodę Nobla w dziedzinie Medycyny i Fizjologii. Ja kilka lat temu miałem okazję, na pewnej konferencji w Salzburgu, posłuchać wykładu Josepha Goldsteina, który przypomniał na tymże zjeździe, że 30 lat wcześniej zgłosił pracę, która dotyczyła struktury tego receptora. I praca ta została odrzucona, że to jest czysta abstrakcja. LDL, że jakieś receptory, do wnętrza komórki? A po 30 latach był wykładowcą na tym zjeździe jako laureat Nobla. Czyli nie należy, proszę Państwa, się zniechęcać.

≈

WEWNĄTRZKOMÓRKOWY CHOLESTEROL

wewnątrzkomórkowe stężenie cholesterolu	synteza receptora dla LDL	transport dokomórkowy LDL mediowany receptorem	hamowanie reduktazy HMG-CoA	enzym estryfikujący cholesterol
wysokie
niskie

≈

No i taki schemat, który również musi pozostać w Państwa świadomości, pamięci. Wszystko zależy od wewnątrzkomórkowego wolnego stężenia cholesterolu.

Jeśli stężenie cholesterolu wewnątrz komórki jest wysokie, czyli został on, krótko mówiąc, wprowadzony do komórki albo w nadmiarze zsyntetyzowany, to wywiera działanie hamujące na syntezę receptora dla LDL, tym samym na mediowany przez receptor wysokiego powinowactwa transfer dokomórkowy LDL, następuje hamowanie endogennej syntezy cholesterolu na etapie wspomnianej reduktazy HMG-CoA. Oraz wzrasta aktywność enzymu estryfikującego cholesterol po to, żeby cholesterol w komórce w formie kropel estrowych zdeponować.

Jeśli cholesterol albo do komórki nie dociera, albo synteza została zahamowana, i jest go w komórce mało, wówczas wzrasta synteza receptora wysokiego powinowactwa, tym samym wzrasta wychwyt receptorowy cholesterolu, wzrasta aktywność endogennej syntezy cholesterolu, czyli w tych komórkach, które potrafią to zrobić, no i wreszcie spada aktywność enzymu estryfikującego, a do głosu dochodzi esteraza cholesterolowa, która z tych kropel cholesterolowych wolny cholesterol pozyskuje. I tak to wszystko się kręci.

≈

METABOLIZM LDL

≈

Reasumując. Metabolizm LDL przebiega w następujący sposób. Proszę nie pisać, tylko patrzeć.

1. Wątroba produkuje cząstki VLDL,

2. w tkankach obwodowych pod wpływem lipazy lipoproteinowej większość z tych triglicerydów ulega hydrolizie,

3. powstają remnanty VLDL.

4. 2/3 ulega wyłapaniu przez wątrobę poprzez ApoE. 1/3 pod wpływem HTGL przekształca się w LDLe. 3/4 wyłapane przez wątrobę, to jest ten sam receptor, ale tu rozpoznawana jest czerwona czapeczka. 1/4 przez tkanki pozawątrobowe.

Tak czy owak, cholesterol do wątroby dotrzeć musi. Czyli patrząc na ten slajd, albo drogą krótką, poprzez remnanty VLDL, albo drogą długą przez LDL, albo drogą najdłuższą, o której za chwilę będę opowiadał, mianowicie cholesterol, który zalegnie nam w tkankach obwodowych, a musi być z nich pobrany, za pośrednictwem HDL, albo bezpośrednio, albo za pośrednictwem remnantów trafia do wątroby. Takie mamy możliwości.

30 sekund na sporządzenie z tego ładnego rysunku. Kredek u nas nie musicie nosić w dziesięciu odcieniach fioletu. Czy dla wszystkich obecnych to jest jasne? Ktoś czegoś nie rozumie i pragnie zapytać? Nie ma takich. Za chwilę zaczniemy nieco komplikować sprawę.

W przyszłym tygodniu kończymy lipidy. 31 marca jest kolokwium numer 6. No i potem zajmujemy się innymi ciekawymi rzeczami. W przyszłym tygodniu pokażę slajd, który może podsumuje, ale ten też jest dobry, żeby wrócić do naszego polimorfizmu ApoE. Zobaczcie Państwo.

Wyobraźcie sobie, że to jest E-2. Czyli zmniejszone powinowactwo. Wątroba przestaje się interesować remnantem VLDL, a preferencyjnie wyłapuje LDLe. Czyli to się gromadzi, tego więcej ubywa. I sytuacja odmienna, tu mamy ApoE-4, wzmożone powinowactwo do receptora, wątroba wyłapuje preferencyjnie remnanty VLDL, a zupełnie nie interesuje się cząstkami LDL. Czyli i tak i tak niedobrze, tylko inaczej niedobrze. Mamy defekt receptora wysokiego powinowactwa. Cząstki LDL w sposób bierny przedostają się przez ścianę naczyniową do wnętrza i zalegają w tym wnętrzu. Przez to, że zalegają, a nie są w sposób prawidłowy wyłapywane przez receptor wysokiego powinowactwa, mają czas, żeby ulec procesom modyfikacji.

Modyfikacje cząstek LDL mają znaczenie kluczowe dla patologii związanych ze wzrostem stężenia cholesterolu w surowicy krwi. Co może ulec modyfikacji w cząstkach LDL? Może ulec wszystko. A co my tam mamy. No mamy białko, czyli ApoB₁₀₀. Cząsteczka ApoB₁₀₀ może podlegać rozmaitym modyfikacjom, które sprawiają, że przestaje być ona rozpoznawalna dla receptora wysokiego powinowactwa. Albo jest w mniejszym stopniu rozpoznawalna. Zmienia się w niekorzystnym stopniu powinowactwo do tego receptora.

Najbardziej popularną modyfikacją jest oksydacja. Czyli działanie wolnych rodników na cząsteczkę ApoB100. U kogo? Przede wszystkim osoby chore na cukrzycę. Osoby z nadciśnieniem tętniczym, palacze tytoniu, osoby z aktywnymi procesami zapalnymi w organizmie, czyli w tych chorobach, w których tworzenie reaktywnych form tlenu wzrasta.

Kolejna modyfikacja. Przyłączanie się do ApoB₁₀₀ różnych związków chemicznych. Najwięcej wiadomo na temat przyłączenia się glukozy. Jest to proces nieenzymatyczny, czyli glikacja ApoB₁₀₀. No u kogo? U chorych na cukrzycę, u osób z niewyrównaną cukrzycą. Czyli mamy zarówno proces glikacji, jak i oksydacji ApoB₁₀₀.

Kolejna modyfikacja. Tiolacja. Tiolacja ApoB₁₀₀ następuje u osób z podwyższonym stężeniem homocysteiny w surowicy krwi. A kiedy rośnie stężenie homocysteiny, to w przyszłości.

Kolejna modyfikacja. Przyłączenie się do ApoB₁₀₀ angiotensyny II. Angiotensynizacja LDL. No i możecie sobie Państwo wyobrazić takie rogate ApoB100, powinowactwo do receptora zmniejszone.

Dalej, w cząstkach LDL może ulegać modyfikacji cholesterol. Ta modyfikacja polega na utlenieniu cholesterolu i powstają oksysterole, o których już wcześniej wspomniałem a propos działania hamującego cholesterolu na ekspresję dla receptora LDL. Oksysterole mają działanie niezwykle toksyczne dla komórek śródbłonka naczyniowego. I zmniejszają to działanie korzystne, w związku z czym zmniejszają syntezę prostacykliny, EDRF, nasilają syntezę tromboksanu, nasilają syntezę endotelin, czyli ten balans między działaniami korzystnymi niekorzystnymi zostaje przesunięty na rzecz działań niekorzystnych.

I trzecia struktura, która w LDL ulega modyfikacji, to są kwasy tłuszczowe, które estryfikują cholesterol. I one głównie ulegają modyfikacji pod wpływem reaktywnych form tlenu i powstają nadtlenki kwasów tłuszczowych z takim samym działaniem na śródbłonek, jak wspomniane już oksysterole.

Podsumowując to rozważanie, jako state of the art możemy przyjąć, że zmodyfikowane cząsteczki LDL nie ulegają transferowi o wnętrza komórek za pośrednictwem receptora wysokiego powinowactwa. Co wobec tego z nimi? Po zmodyfikowaniu we wnętrzu ściany naczyniowej, czyli pod śródbłonkiem, najczęściej są one oksydowane i mają w skrócie oxyLDL lub oxLDL, to nie jest istotne. Na nie czekają monocyty/makrofagi. Skąd one tam się wzięły? Przypominam Państwu, że w wyniku dysfunkcji śródbłonka i ekspresji białek adhezyjnych na powierzchni śródbłonka naczyniowego monocyty krwi obwodowej zostają pochłonięte do wnętrza ściany naczyniowej, tam przekształcają się w makrofagi i żeby funkcjonować, to muszą jeść. No i czekają na taki suty posiłek, jakim jest oksydowana cząsteczka LDL (och, jak to bije po uszach! :P). I to jest proszę Państwa ten proces, który na tym jednym ze slajdów była napisany jako non-receptor mediated, czyli mediowany nie przez receptor, a tak naprawdę jest mediowany przez receptor scavenger-receptor. On próbowany był w piśmiennictwie polskim obłaskawiony jako wyłapujący, wymiatający, ale to uległo śmiercią naturalną anihilacji, także używamy powiedzenia scavenger receptor i każdy wie, o co chodzi. Albo receptor typu scavenger. Tak jak krawat nie został zastąpiony zwisem męskim eleganckim, tak receptor typu scavenger nie został zastąpiony hasłem receptor wyłapujący. No i co się dzieje.

Takie zmodyfikowane cząstki LDLbez przeszkód wnikają do wnętrza makrofaga, podobnie jak w przypadku receptora wysokiego powinowactwa, cholesterol ulega uwolnieniu z cząstki LDL, ale w przypadku receptora wysokiego powinowactwa wywierał on 3 działania regulatorowe, aby komórka nie uległa przeładowaniu cholesterolem. A podstawowa odmienność w przypadku receptora scavenger polega na tym, że cholesterol wprowadzony tą drogą do komórki nie ma żadnego działania regulacyjnego, czyli taki makrofagi żre bez opamiętania. Żre, żre, żre, jest coraz większy i praktycznie jedynym jego składnikiem jest cholesterol. I taki obżarty cholesterolem makrofagi nazywa się komórką piankowatą. Foam cell. I komórki piankowate są to obżarte cholesterolem makrofagi. Żrą, żrą, żrą i nie próżnują. Takie komórki piankowate przede wszystkim wydzielają ze swojego wnętrza metaloproteazy macierzy pozakomórkowej, czyli te w skrócie nazywane MMP. Matrix MetaloProteinases. Jaka jest ich funkcja, było wielokrotnie mówione, jeszcze dzisiaj pokażę dla tych, co mają krótką pamięć. Również wydzielają ze swojego wnętrza czynnik tkankowy. Niezbędny do aktywacji wewnątrzpochodnej drogi krzepnięcia.
I w końcu są tak nażarte tym cholesterolem, że pękają. Cholesterol wylewa się z tych komórek do przestrzeni pozakomórkowej. I tworzy się w naczyniach krwionośnych coś, co się nazywa smugą tłuszczową, po angielsku fatty strick. Smuga tłuszczowa. Czyli smuga tłuszczowa to jest cholesterol zgromadzony w ścianie naczyniowej powstały z rozpadu komórek piankowatych. Sekcje zwłok wykonywane w latach 70. w czasie wojny w Wietnamie wykazały, że osiemnasto-, dziewiętnasto-, dwudziestolatkowie, amerykańscy żołnierze, sekcjonowani z powodu śmierci na polu walki, większość z nich miała bardzo zaawansowane smugi tłuszczowe. I to jest mój ulubiony termin: „macdonaldyzacja świata”. Jeśli ktoś chce mieć smugi tłuszczowe, proponuję każdego dnia iść na lunch do tego typu przybytków radości.

≈

LOKALIZACJA MIAŻDŻYCY TĘTNIC

≈

Cholesterol, a co za tym idzie, proces miażdżycowy wykazuje pewna predylekcję do odkładania się w ściśle określonych miejscach w układzie naczyniowym. Są 3 takie miejsca.

Są to naczynia serca, czyli naczynia wieńcowe. Naczynia mózgowe oraz duże naczynia kończyn dolnych. I z tych 3 lokalizacji pochodzi symptomatologia procesu miażdżycowego. Czyli zawał serca, udar niedokrwienny mózgu, no i zmiany w obwodowych naczyniach krwionośnych będące przyczyną amputacji kończyn dolnych.

≈

ANATOMIA BLASZKI MIAŻDŻYCOWEJ

≈

Jak wygląda taka zmiana jako konsekwencja tego, o czym mówiliśmy? Blaszka miażdżycowa składa się z rdzenia lipidowego, którym jest sam cholesterol, czyli to, co pozostało z rozpadu makrofagów. Otoczona jest tzw. fibrous cap, czyli czepcem włóknistym, a tu płynie sobie krew. I blaszka miażdżycowa posiada 2 takie miejsca, to i to, które nazywa się regionem zawiasowym.

No i teraz jak sobie uświadomimy, że obecnych tu makrofagów uwalniają się enzymy degradujące czepiec włóknisty, kolagen i elastynę w nim zawarte, to to, a szczególnie w tych miejscach ulega ścieczeniu. Pierwotnie przyczyną był cholesterol, ale konsekwencją uruchomienie enzymów degradujących fibrous cap.

I dochodzi do momentu, który pokazywałem Państwu na animacjach komputerowych 2 tygodnie temu, że blaszka miażdżycowa pęka. I obecny tutaj tissue factor przenika do krążenia i następuje gwałtowne wykrzepienie i jak to mówią: finito. O, tutaj nam się proszę Państwa uwalniają MMP, czepiec włóknisty ulega ścieczeniu, następuje degradacja, no i TF uwalniając się, sprzyja temu, że jak się przedostaje do krążenia, to długo w tym krążeniu nie jest.

≈

N. ANICZKOW

1913 - lipidowa indukcja miażdżycy

≈

No i znowu w ramach humanizowania medycyny tu jest taki wielki badacz procesu miażdżycowego, największy wkład nauki rosyjskiej, a potem radzieckiej, do badań nad chorobami układu krążenia, nazywał się Nikołaj Aniczkow. On po raz pierwszy stwierdził, że jeśli skarmiać króliki dietą bogatocholesterolową, bo normalnie królik cholesterolem się nie odżywia, natomiast jak skarmiać królika paszą jajeczną, to w krótkim okresie czasu rozwija takie zmiany miażdżycowe, jakie są spontanicznie obserwowane u człowieka. No ale potem Nikołaj Aniczkow, podczas II wojny światowej poszedł w zaszczyty, widzicie Państwo, został generałem i przestał się zajmować procesem miażdżycowym. Jest to bardzo ważny, taki mile stone, w badaniach nad patogenezą procesu miażdżycowego. Nikołaj Aniczkow.

No i jeszcze raz dla podsumowania tego wszystkiego, po co ten cały cholesterol i jakie to ma przeniesienie na przyszłość, jeśli cholesterol zgromadzi się pod śródbłonkiem naczyniowym, zmieniają się właściwości śródbłonka, następuje nadekspresja V-CAM, I-CAM, przylegają krwinki białe, migrują pod śródbłonek naczyniowy, tworzy się taka kaszana, czyli ta blaszka miażdżycowa. One obżerają się cholesterolem, mamy tu już komórki piankowate, a jednocześnie wydzielane z nich czynniki wzrostu sprawiają, że zaczyna się proliferacja komórek mięśni gładkich, tym bardziej warstwy środkowej i komórki mięśni gładkich podpełzają pod śródbłonek i blaszka zwiększa swoją grubość. Jeśli nie pęknie, to z czasem doprowadzi do obturacji naczynia krwionośnego i w pewnym momencie pęka, czynnik tkankowy przedostaje się do krążenia i tworzy się zakrzepica. Taka jest sekwencja zdarzeń. A wszystkiemu był winien cholesterol, który podłechtał od środka naczynia śródbłonek, a śródbłonek wystawił swoje różki na wyłapywanie białych krwinek i wprowadzanie ich pod śródbłonek. Dla wszystkich to, co się dzieje od cholesterolu do procesu miażdżycowego jest jasne? Cudnie. To teraz idziemy w dalsze komplikacje sprawy.

Jak wspomniałem wcześnie, cząstki wszelkich lipoprotein, a szczególnie cząstki LDL cechują się dużą heterogennością. I mówiąc o LDL tak naprawdę mówimy o grupie bardzo zróżnicowanych cząstek lipoprotein. W celach praktycznych wyróżnia się 2 podfrakcje LDL, tak naprawdę jest ich 7, ale my wyróżniamy tylko 2.

Jedna frakcja to są tzw. LDL typu A. I możemy je nazwać duże, lepkie LDLe. To są takie LDLe, które mają relatywnie mniej białka w stosunku do części lipidowej. A ponieważ mają mniej białka, to są mniej upakowane i są w stosunku do innych duże. Podtyp A.

I mamy podtyp B, małe, gęste LDLe.

Po co o tym mówimy? Mamy Jana Kowalskiego ze stężeniem cholesterolu frakcji LDL 160 mg%. Jan Kowalski ma tych 160 we frakcji A. I mamy Józefa Malinowskiego, który też ma 160 mg% LDL, ale zlokalizowane we frakcji B. Jak pokazują różne dane epidemiologiczne, bo to nie jest uniwersalny fakt, tenże Malinowski, czyli z podtypem B przy tym samym stężeniem cholesterolu frakcji LDL, co Kowalski, ma 3 do 7 razy wyższe ryzyko wystąpienia zawału serca niż Kowalski. Czyli samo stwierdzenie stężenia cholesterolu LDL to jest za mało, żeby wypowiedzieć się na temat globalnego ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego. I stąd takie duże zainteresowanie cząstkami LDL typu B.

Główną przyczyną występowania podtypu B cząstek LDL jest zespół insulinooporności, który w skrócie nazywamy tu Insuline Resistance Syndrome, a to w sensie klinicznym, jest proszę Państwa zespół metaboliczny, czyli metabolism syndrome.

Jaka jest patogeneza?

Mianowicie insulina w stanach hiperinsulinizmu, czyli oporności tkanek obwodowych na działanie insuliny wywiera, jak to powiedziałem wielokrotnie, silne działanie anaboliczne w zakresie gospodarki białkowej. I jednym z białek, które ulegają syntezie pod wpływem działania insuliny jest ApoB₁₀₀, czyli w tym zespole insulinooporności mamy zespół nadprodukcji ApoB₁₀₀. A ile mamy cząsteczek ApoB₁₀₀ i cząsteczce VLDL? Jedną. To z tego wynika, że skoro wzrosła nam ilość cząsteczek ApoB₁₀₀, to musi nam wzrosnąć ilość cząstek VLDL wyprodukowanych przez wątrobę. Bo nie da się więcej wbudować do jednej cząstki VLDL powstającej w wątrobie, jak tylko 1 cząsteczki ApoB₁₀₀. Jasne? Czyli mamy zespół nadprodukcji VLDL.

Wyobraźmy sobie taką sytuację. Mamy tutaj 240 mg% LDL cholesterolu, w obu tych sytuacjach. Ale tu mamy osobę z zespołem hiper-ApoB₁₀₀, czyli mamy nadmiar ApoB₁₀₀. Czyli ta sama ilość cholesterolu zostaje rozdystrybuowana na więcej szefów, które go niosą do komórki.

≈

ATEROGENNOŚĆ MAŁYCH GĘSTYCH LDL

• małe powinowactwo do receptora

• długi okres półtrwania

• intensywne naciekanie ściany lipidowej

• silne wiązanie z proteoglikanami

• przyspieszona oksydacja

• intensywny wychwyt przez makrofagi

≈

Teraz tak. Skoro tych cząstek VLDL, a dalej LDL jest dużo, to występuje swoisty traffic jam przy receptorze wysokiego powinowactwa, i one pchając się jeden obok drugiego, bez jakiegokolwiek ładu i składu, sprawiają, że powinowactwo tych cząstek do receptora ulega zmniejszeniu. Chodzi o czysto fizyczną konkurencję między sobą o ten receptor.

Przez to, że mają małe powinowactwo do receptora, mają relatywnie długi okres półtrwania w układzie krążenia.

A skoro mają długi okres półtrwania, to łatwiej są narażone na modyfikacje, no na przykład na oksydację, tak samo na glikację. Tą glikację dopiszcie tu koniecznie, bo małe, gęste LDLe są typową konstelacją metaboliczną dla osób chorych na cukrzycę.

A jak się zmodyfikują, to intensywnie naciekają ścianę naczyniową, bo są zmodyfikowane, czyli nie przez receptor wchodzą do wnętrz komórki skoro naciekają ścianę naczyniową, to są pożerane przez makrofagi, czyli powstają komórki piankowate.

I wreszcie wchodzą w bardzo silne interakcje ze składnikami łącznotkankowymi ściany naczyniowej, przede wszystkim proteoglikanami. I bardzo trudno je stamtąd wyrzucić.

I to sprawia, że małe, gęste cząstki LDL, small, dense LDL są bardzo silnie aterogenne.

Problem polega na tym, że bardzo trudno je wykryć rutynowymi technikami. Dlatego należy z prawdopodobieństwem graniczącym z pewnością, taki termin, jakiego używa medycyna sądowa, należy przewidywać ich istnienie w pewnych zaburzeniach metabolicznych u człowieka. Nawet bez fizycznego dowodu na piśmie, że zostały one wykryte. Bo wykryć jest trudno rutynowymi technikami.

Kolejna sprawa, dieta, proszę Państwa. Od lat prowadzone są kampanie, które lansują ograniczenie spożycia nasyconych kwasów tłuszczowych. Nasycone kwasy tłuszczowe to są kwasy tłuszczowe pochodzenia zwierzęcego oraz kwasy tłuszczowe występujące w oleju palmowym, czyli taka margaryna Palma, w czasach minionych była, nie wiem, czy takie coś jest jeszcze w sklepach. Jest takie coś? No, to zawiera nasycone kwasy tłuszczowe. Czyli występują w smalcu, maśle, mleku, jego przetworach, w mleku nieodtłuszczonym oczywiście.

Jest to dowiedzione, że nasycone kwasy tłuszczowe mają istotne znaczenie w podwyższaniu aterogennych frakcji cholesterolu, czy tej frakcji LDL. Jak do tego dochodzi?

Przede wszystkim dostarczenie dużej ilości nasyconych kwasów tłuszczowych powoduje nadprodukcję cząstek VLDL, a skoro dużo VLDL, to musi być dużo LDL, dużo substratu, to musi być dużo produktu. To pierwszy fakt.

A drugi fakt. W obecności dużej ilości nasyconych kwasów tłuszczowych w wątrobie komórka wątrobowa zmniejsza ekspresję receptora dla ApoB/E.
I konsekwencje są tego dwojakie: zmniejszony wychwyt remnantów VLDL, czyli więcej substratu do powstania LDL. I również ten sam receptor wychwytuje LDL tylko za pośrednictwem ApoB₁₀₀, więc również LDL mają zmniejszony klirens.

Czyli wzrost LDL u osób skarmianych dietą bogatą w nasycone kwasy tłuszczowe związany jest z nadprodukcja VLDL i zmniejszoną ekspresją receptora dla VLDL, czyli zmniejszonym wychwytem remnantów VLDL i cząstek LDL.

A w co ma obfitować dieta osoby żyjącej w naszej strefie klimatycznej? W jednonienasycone kwasy tłuszczowe. Które zachowują się jak kwasy nienasycone, czyli omega 3 i omega 6 z jednej strony, a dwa mogą ulegać obróbce termicznej, a w takiej postaci tłuszcze są w tej części Europy najczęściej spożywane. A nie na surowo jak w diecie śródziemnomorskiej.

Cząstki HDL. Cząstka, która ma najbardziej skomplikowany metabolizm, o którego metabolizmie jeszcze stosunkowo mało wiadomo. Pewne fakty pojawiają się dopiero w ostatnich latach. Której przypisywana jest liczna moc ochrony przed procesem miażdżycowym, co już zostało do końca obalone, że nie jest tak prawdziwe.

Podobnie jak frakcja LDL, bardzo żółta, bogata w cholesterol. Jest to cholesterol odebrany tkankom obwodowym. To jest cząstka HDL hipotetyczna. Można by nawet powiedzieć cząstka prawdopodobnie dojrzała. Struktura HDL zmienia się w ciągu procesu maturacji. Początkowo wygląda ona zupełnie inaczej, za chwilę to pokażę, i tak wygląda w formie dojrzałej.

Białkiem kluczowym dla metabolizmu cząstek HDL jest ApoA-I, ta żółta czapeczka. Miejscem zasadniczym w zakresie syntezy cząstek HDL jest wątroba. To jest praktycznie jedyne miejsce, w którym powstaje ApoA-I. Natomiast składnik lipidowy powstaje w różnych miejscach. Powstaje w jelicie, zostaje przejęty z chylomikronów, a przede wszystkim zostaje przejęty, składnik lipidowy, z rozpadających się w organizmie komórek. Jak komórka się rozpadnie, to powstaje takie swoiste debris (szczątki, resztki, śmieci - przyp. tłum.), które zostaje wyłapane przez węzły chłonne, bo pływa chłonką z tych rozpadłych komórek. Także intensywnym miejscem gromadzenia składnika lipidowego do powstania HDL są węzły chłonne.

Jak wyglądają takie świeżo utworzone, czyli natywne HDL, to zaraz pokażę.
I podstawowe znaczenie w procesie dojrzewania cząstek HDL ma odbieranie cholesterolu z tkanek pozawątrobowych. Ligandem łączącym się ze swoistym receptorem jest ApoA-I, czyli ApoA-I pełni funkcję podobną do ApoB₁₀₀. A kluczowym białkiem mającym kluczowe znaczenie w transmisji cholesterolu z wnętrza komórki pozawątrobowej do cząstki HDL ma białko ABC-A1.

To jest białko należące do tej same rodziny, co wspomniane już SURy, czyli do białek ABC, czyli białek posiadających kasetę wiążącą ATP. Czyli ABC-A1, SUR, to są białka z rodziny ABC, czyli ATP-Binding Casette. Takich białek w organizmie jest więcej. To jest jeden z większych hitów biologii w ciągu ostatnich 10 lat.

No i dzięki temu ABC-A1 następuje wymiecenie cholesterolu wolnego z komórki pozawątrobowej i wbudowanie tegoż cholesterolu do cząstek HDL. I na tym polega jeden z etapów dojrzewania. To jest pokazany ten proces. Wyrzucenie cholesterolu z komórki, ligand A1 i powstaje tzw. natywny, czyli świeżo narodzony HDL.

O, to jest najlepszy slajd do tego celu. Tak proszę Państwa wygląda natywny HDL. Natywny HDL wygląda jak taki lotniskowiec, płaski, zbudowany z 2 warstw fosfolipidów. To są fosfolipidy, które albo pochodzą z jelita, albo z rozpadu tkanek, albo z chylomikronów. Tworzą taką dwuwarstwową strukturę.

W momencie, gdy białko ApoA-I zaktywuje nam ABC-A1, czyli to białko występujące w komórce, która chce się pozbyć cholesterolu, wówczas wolny cholesterol wyrzucany z komórki zasiedla powierzchnię tego dyskoidalnego tworu. Powierzchnię. Bo przypominam to, co mówiłem na poprzednim wykładzie, że cholesterol w formie wolnej jest bardziej hydrofilny, ma grupę OH, niż cholesterol w formie estryfikowanej. Czyli w momencie wyjścia z komórki cholesterol lokalizuje się na powierzchni. No i można sobie wyobrazić, że na tej powierzchni wkrótce zabrakłoby miejsca, bo wszystkie miejsca zostałyby przez cholesterol zasiedlone.

I drugim etapem dojrzewania jest estryfikacja cholesterolu. Chodzi o to, żeby cholesterol uczynić bardziej hydrofobowym i żeby z płaszcza liporpoteiny przemieścił się do rdzenia lipoproteiny. Tutaj macie Państwo efekt takiego dojrzewania, czyli cholesterol, jak mu przyprawimy ogon, nie rogi, a ogon, to przemieszcza się do rdzenia lipoproteiny.

Reasumując, dojrzewanie obejmuje co najmniej 2 etapy:

1. pierwszy etap to przemieszczanie się cholesterolu z komórek na powierzchnię cząstki HDL,

2. i punkt drugi estryfikacja cholesterolu, aby przemieścił się do rdzenia.

≈

DOJRZEWANIE HDL

≈

Proces estryfikacji jest regulowany przez enzym syntetyzowany w wątrobie, który nazywa się LCAT, czyli w skrócie jest to rozwinięcie od acylotransferaza lecytyna : cholesterol.

Mechanizm działania enzymu jest następujący. Substratem jest lecytyna, czyli fosfatydylocholina, no obecna w błonie, w tej dwuwarstwowej błonie cząstki HDL. Następuje urwanie jednego kwasu tłuszczowego, czyli urwanie jednego z dwóch ogonów i przymocowanie tego ogona do cholesterolu, czyli produktem reakcji LCAT jest lizolecytyna i ester cholesterolu.

I ten proces doprowadza do hydrofobizacji cholesterolu i umożliwia mu zajęcie miejsca w rdzeniu cząstki lipoproteiny HDL. Jasne? Jak słońce. Proszę sobie przypomnieć o aktywatorach LCAT.

Dochodzimy do skomplikowanego zjawiska zwanego cyklem HDL. Znowu nikt nic nie pisze, nawet jakby nie słyszał, że ja mówię, że nikt nic nie pisze, to też nie pisze. I wszyscy patrzą, na czym to zjawisko polega. Za chwilę będą jeszcze bardziej skomplikowane rzeczy. Jak komuś coś umknie, to już nic nie będzie z tego wiedział.

≈

CYKL HDL

≈

A więc mamy naszą cząstkę HDL, można powiedzieć o jej budowie, że jest dojrzała.

1. Dojrzewa jeszcze bardziej, tą budowę nazywamy HDL₃,

2. po jeszcze większej estryfikacji przekształca się w cząstkę HDL_2a.

3. Do akcji wkracza enzym, który nazywa się CETP. To jest skrót od Cholesteryl Ester Transfer Protein, czyli białko przenoszące estry cholesterolu.

Działanie tego białka ma działanie kluczowe dla zwrotnego transportu cholesterolu z tkanek obwodowych do wątroby. Zaraz wyjaśnię, dlaczego. Proszę zobaczyć, co ten enzym robi: ten enzym zabiera część estrów cholesterolu cząstce HDL_2a i przenosi je na remnanty VLDL. Jak mówiłem o remnantach, kazałem zostawić trochę wolnego miejsca, za chwilę się do tych kartek przeniesiemy. A na to miejsce CETP zabiera remnantom część triglicerydów.

4. I pod wpływem CETP powstaje kolejna odsłona HDL, która nazywa się HDL_2b,

czyli podsumowując, po zadziałaniu CETP HDLe są uboższe w cholesterol, a bogatsze w triglicerydy. Ktoś powie: no chwila moment, ale przecież te HDLe miały zanieść cholesterol do wątroby. To po co one go przekazują VLDLom. No właśnie po to, żeby się dostał do wątroby. Bowiem droga bezpośredniego transportu cholesterolu z HDL do wątroby u człowieka ma znaczenie absolutnie poboczne. Czyli transfer następuje drogą pośrednią. Poprzez przeniesienie cholesterolu odebranego z tkanek, bo tak to działa, na VLDL, zabranie im triglicerydów i HDL działa dalej.

5. I następnym aktem metabolizmu HDL jest działanie na ten HDL_2b HTGL, czyli enzymu który już wcześniej poznaliśmy, jego działanie na remnanty VLDL.

To ten enzym w zatokach wątroby przekształcał remnanty VLDL w LDL. I to jest ten sam enzym i on doprowadza do degradacji reszty triglicerydów, czyli je hydrolizuje,

6. uwalniają się kwasy tłuszczowe i glicerol i to, co powstało, nazywa się HDL_3.

Z powrotem, znowu odbiera część cholesterolu z tkanek obwodowych, estryfikuje ten cholesterol, przenosi na VLDLe, zabiera trójglicerydy, przekształca się w HDL2b, znowu triglicerydy odebrane podlegają działaniu HTGL i tak da capo al fine.

No to proszę sobie z tego zrobić notatkę. I żadnych pytań proszę nie zadawać na razie.

Czyli w cykl HDL zaangażowane są 3 enzymy:

1. LCAT dla estryfikacji cholesterolu,

2. CETP dla przerzucenia estrów cholesterolu na VLDL i zabranie im triglicerydów i

3. HTGL, żeby rozprawić się z tymi odebranymi VLDLom triglicerydami.

Kolejny ważny moment w dojrzewaniu cząstek HDL to odbieranie cholesterolu makrofagom.

Makrofagi, jeśli im nie odebrać cholesterolu, przekształcą się nam w komórki piankowate. One też mają białko należące do rodziny ABC, nazywa się ABC-G1.

A więc po spotkaniu cząstek HDL z makrofagami następuje dalsze ich dojrzewanie w wyniku wzbogacenia w cholesterol, a cholesterol zostanie odebrany makrofagom.

To jest tzw. funkcja odkurzająca HDLi i jest to jedna z takich biologicznych przesłanek przeciwmiażdżycowego działania HDL. Do tego zaraz wrócimy.

I ABC-A1 z tkanek pozawątrobowych, ABC-G1 w makrofagach.

≈

TRANSPORT ZWROTNY CHOLESTEROLU

≈

I ten slajd jest bardzo ważny, jak nie najważniejszy, tu wszystkie były najważniejsze, a ten jest super-najważniejszy, pokazujący filozofię działania HDL.

Tu są nasze HDLe, które odebrały cholesterol z tkanek obwodowych, bezpośredni wychwyt przez wątrobę, za chwilę pokażę, znaczenie poboczne.

To jest główne działanie, w jaki sposób cholesterol dostaje się do wątroby. A więc.

1. CETP przerzuca estry cholesterolu na VLDLe,

2. remnanty VLDL, częściowo i tak i tak.

3. No i teraz remnanty trafiają do wątroby lub LDL trafia do wątroby.

W taki sposób odbywa się pozbywanie się cholesterolu z tkanek obwodowych. Droga pośrednia a nie bezpośrednia. Wszyscy to rozumieją?

I moment, w którym to występuje w metabolizmie VLDL? To jest etap, na którym VLDLe dojrzewają, wzbogacają się w ApoC-II i wzbogacają się w triglicerydy, które za chwilę będą degradowane, a cholesterol wyłapany zostaje jako remnanty przez wątrobę lub LDL. No to proszę to sobie namalować.

Blokujemy aktywność CETP. Jak to nam wpłynie na stężenie cholesterolu frakcji HDL? Wzrośnie. Dobrze, czy niedobrze? Nie. Więc kwestia, czy podwyższone stężenie cholesterolu frakcji HDL chroni przed miażdżycą, jak Państwo widzicie, jest wysoce, wysoce dyskusyjne.

Wszystko zależy, w jakim mechanizmie ten wzrost nastąpił. Jeśli to jest wzrost spowodowany zaburzeniem metabolizmu HDL, zaburzeniem cyklu HDL, to działanie jest niekorzystne. Jeśli natomiast wzrośnie synteza HDL, to jest to działanie korzystne.

Ten wzrost HDL można osiągnąć zasadniczo dwoma sposobami. Sposobami farmakologicznymi, które są problematyczne, dyskusyjne. I sposobami nie farmakologicznymi.

Tym sposobem niefarmakologicznym, najważniejszym, jest niepalenie tytoniu. Jest utrzymywanie stabilnej masy ciała, jest utrzymywanie pewnego poziomu wysiłku fizycznego i spożywanie umiarkowanej ilości alkoholu. Proszę mnie nie pytać, ile to jest.

Sposobami, które wprowadzają taką terapię eksperymentalną, jest konstruowanie pewnych syntetycznych cząsteczek HDL, takim najbardziej spektakularnym osiągnięciem jest wprowadzenie przez badaczy uniwersytetu w Mediolanie takiej syntetycznej cząstki HDL, która się nazywa ApoA-I MILAN. Jak ktoś będzie zainteresowany, to niech sobie poczyta. Poza sferę eksperymentu to nie wyszło.

Czyli pozostają głównie sposoby niefarmakologiczne podwyższania stężenia HDL. I to jest dowiedzione, że może mieć jakieś działanie ochronne, w prewencji chorób układu krążenia.

Metody farmakologiczne zaburzające metabolizm HDL, mimo wzrostu HDL, nie przekładają się na tzw. twarde punkty końcowe, czyli tzw. hard end points, w badaniach naukowych, czyli zmniejszenie istotnych zagrożeń, czyli zmniejszenie śmiertelności, zapadalności na choroby i tak dalej, czyli to sztuka dla sztuki.

≈

TRANSPORT ZWROTNY CHOLESTEROLU

≈

A teraz przyjrzyjmy się tej drodze, o które powiedziałem, że ma znaczenie poboczne u człowieka. To jest droga, o której mówiliśmy przed chwilą. CETP, przeniesienie cholesterolu na VLDL.

Droga bezpośrednia to jest udział receptora występującego w wątrobie, który nazywa się SR-B1, to jest ten receptor typu scavenger. Za pośrednictwem tego receptora zostaje wyłapany z HDLi wyłącznie cholesterol. Cząstka nie wchodzi do wnętrza komórki, tylko wyłapany cholesterol. Teraz to, co tu macie Państwo

pokazane, to jest HTGL, to w skrócie jest zaznaczone jako lipaza wątrobowa. My pojęcie lipaza wątrobowa rezerwujemy dla lipazy wewnątrzkomórkowej, to jest lipaza wątrobowa triglicerydowa, czyli nasz skrót HTGL.

A to, co do niej podpłynęło, to jest która cząstka? No co powstało nam po zadziałaniu CETP? HDL_2b. Czyli tu podpłynęło HDL_2b i w wyniku strawienia przez HTGL triglicerydów powstało nam coś, co umownie możemy nazwać remnantem HDL. Cholesterolu tam nie ma, bo został przekazany remnantom VLDL. To, co nie zostało przekazane na drodze pośredniej, zostało wyłapane przez SRB1. Triglicerydy, które dostarczyła HDLom CETP zostały na tym etapie zdegradowane.

Czyli tak naprawdę to, co z tego zostało, zawiera wyłącznie białko, czyli ApoA-I. I taka cząstka w wyniku tych trawień, jest taka malutka, że można by ją wysiusiać. A to byłaby straszna rzecz. Bo ApoA-I, ligand ABC-A1 ma znaczenie kluczowe w odbieraniu cholesterolu z tkanek obwodowych.

I w tym celu organizm broni się przed utratą ApoA-I dzięki temu, że w cewkach nerkowych znajdują się swoiste receptory dla APoA-I, które uniemożliwiają wydalenie i taki receptor nazywa się kubilina/megalina.

≈

CUBILINA I MEGALINA

Występowanie

Cubilina i Megalina

jelito cienkie

cewka proksymalna

cytotrofoblast

≈

To nie są receptory dla HDLi, tylko to są receptory dla ApoA-I. W wyniku degradacji HDL może wyłącznie zostać ApoA-I i po to, żeby wolne ApoA-I nie zostało utracone, po to jest receptor kubilina/megalina.

≈

PRZECIWMIAŻDŻYCOWE DZIAŁANIE HDL

≈

I teraz hipotetyczne przeciwmiażdżycowe działania cząstek HDL. Oczywiście wtedy, kiedy są w pełni funkcjonalne, czyli gdy cykl HDL zachodzi bez przeszkód.

Przed wszystkim jest to usuwanie cholesterolu z tkanek obwodowych oraz z makrofagów łamane przez komórki piankowate.

Drugie intensywne działanie przeciwmiażdżycowe to jest zmniejszenie ekspresji białek adhezyjnych na powierzchni śródbłonka naczyniowego, przez co w mniejszym stopniu krwinki białe do śródbłonka przylegają.

I trzeci aspekt przeciwmiażdżcycowego działania HDL to jest działanie antyoksydacyjne HDLi. Działanie antyoksydacyjne HDL związane jest z występowaniem w cząstce HDL białka enzymatycznego produkowanego przez komórki miąższowe wątroby, które nazywa się paraoksonaza. To jest enzym antyoksydacyjny, paraoksonaza. Są wykryte rozmaite polimorfizmy tego genu kodującego ten enzym. Wystepowanie tego enzymu jest faktem. I na tym polega działanie przeciwmiażdżycowe HDL.

No i teraz w telegraficznym skrócie podsumowujemy to kwantum wiedzy, które było przedstawione. Wszyscy się znowu patrzą i zastanawiają się, czy myślą to samo, co ja, na ten temat. Bo jeśli myślą coś innego, to przechodzą na mój tok rozumowania. A potem to sobie zanotują no i ktoś na ochotnika opowie o tym i zobaczymy, czy uważa tak samo jak ja.

A więc, proszę Państwa.

≈

METABOLIZM LIPOPROTEIN

≈

Dla celów dydaktycznych dzielimy metabolizm lipidów na drogę endogenną i drogę egzogenną, ale tylko, jak powiedziałem, w celach dydaktycznych.

Jelito jest źródłem chylomikronów bogatych w triglicerydy. Pod wpływem lipazy lipoproteinowej uwalniają się wolne kwasy tłuszczowe do celów, o których wspominałem, powstają remnanty chylomikronów pożerane przez wątrobę. Wątroba syntetyzuje cząstki VLDL bogate w triglicerydy. Metabolizm - dokładnie taki sam. Lipaza liporpoteinowa na obwodzie, remnanty VLDL, większość wyłapana przez wątrobę, mniejszość pod wpływem HTGL przekształca się w LDLe, większość LDLi wyłapana przez wątrobę, mniejszość przez tkanki obwodowe, cząstki HDL zabierają cholesterol wolny z tkanek obwodowych, przerzucają w większości na VLDL i remnanty VLDL, które to wyłapywane są przez wątrobę, mniejszość bezpośrednio przez wątrobę, a tą drogą cholesterol dostarczony do wątroby zostaje przekształcony w kwasy żółciowe lub nie przekształcony i tak trafia do jelita.

Jakie to proste? No to teraz zrobić sobie krótkie podsumowanie i czekam na ochotnika, który to zaraz pięknie omówi. Po tym wykładzie, o której macie zajęcia następne? Proszę? Czyli jak 5 minut dłużej będzie trwał wykład, to świat się nie zawali. Świetnie. To kto chce wszystko to sprawnie opowiedzieć, żeby zrobić na mnie dobre wrażenie? Proszę bardzo. (…) Tak jest. Bardzo ładnie. Dlatego podkreślam, że to jest ważne, bo wzajemne proporcje pomiędzy kwasami żółciowymi, cholesterolem i fosfolipidami, ich zaburzenia, leżą u podłoża powstawania złogów w drogach żółciowych zwanych na mieście kamieniami.

Ostatnią cząstką lipoprotein, którą nie włączamy w arsenał tych typowych cząstek lipidowych, jest lipoproteina a małe. To trzeba mówić: a małe, bo jak ktoś mówi, to nie widać, czy jest małe, czy duże. Nazwa od atherosclerosis, czyli od procesu miażdżycowego, bo jak dowiedziono ponad wszelką wątpliwość, jest związek przyczynowo-skutkowy między wzrostem stężenia lipoproteiny a małe w surowicy krwi a ryzykiem wystąpienia zawału mięśnia sercowego.

Czym się różni, albo co ma podobnego do innych cząstek Lp(a)? Lp(a) pod względem budowy chemicznej jako żywo przypomina cząstkę LDL. Również pod względem składu białkowego. To, co było pokazywane na poprzednich slajdach, ta czerwona czapeczka, to jest ApoB₁₀₀. Natomiast posiada ona dodatkowe białko, to jest to białko, to jest apolipoproteina a małe.

Apolipoproteina a małe ma bardzo charakterystyczną budowę. Jest polimerem zbudowanym z, jak każdy polimer, monomerów, które w piśmiennictwie mają nazwę struktury obwarzankowej, cringle structures. I ilość tych modułów składających się na ten polimer u każdego z nas jest uwarunkowana genetycznie.

No nie trzeba nikogo z Państwa przekonywać, że to właśnie ilość tych modułów, a nie zawartość cholesterolu decyduje o stężeniu wagowo - objętościowym lipoproteiny a małe. Czyli im więcej tych cringle structures tworzących Apo a, tym wyższe jest stężenie lipoproteiny a małe wyrażone np. w mg/dl. Tego typu struktury obwarzankowe nie są tylko i wyłącznie specialite da la maison dla tejże lipoproteiny. One również występują w innych białkach, a dla naszych dalszych rozważań będą 2 białka nam potrzebne.

Pierwsze białko to jest plazmiogen, czyli prekursor plazminy. A drugim białkiem jest tissue plazminogen activator, czyli tPA, białko, które przekształca plazminogen w plazminę. I z tego podobieństwa strukturalnego wynika patogenność lipoproteiny a małe.

≈

LIPOPROTEINA (a)

Mechanizm działania proaterogennego

• utrudnione wiązanie z receptorem

• wolny klirens

• modyfikacja (oksydacja, glikacja, itp.)

• gromadzenie w ścianie naczyniowej

• konkurencja z plazminogenem i/lub tPA

• stymulacja sekrecji PAI - I

• obniżenie uwalniania wolnej formy TGF - β

≈

Mianowicie lipoproteina a małe przez obecność Apo a, utrudnia dostęp ApoB₁₀₀ do receptora wysokiego powinowactwa. Trudniej rozpoznać ligand.

Przez to ma wolny klirens,

łatwo się modyfikuje,

ale to jest najważniejsza rzecz. Przez obecność tych struktur obwarzankowych lipoprotina a małe ingeruje w proces fibrynolizy.

Wyobraźmy sobie sytuację, że w pierwszym naszym modelu Lp (a) będzie udawało plazminogen. No jeśli udaje nam plazminogen, to ile byśmy nie wzięli tPA, uPA, to i tak nam plazmina nie powstaje. Równowaga procesów fibrynolizy ulega zaburzeniu. W drugiej odsłonie niech nam lipoproteina a małe udaje tPA. No to ile by tej Lp (a) nie chciało pobudzić nam przekształcenia plazminogenu w plazminę, to i tak plazmina nie powstaje. Czyli jest przesunięcie równowagi na rzecz procesów prozakrzepowych, a zmniejszenie fibrynolizy.

Dalej, Lp (a) stymuluje sekrecję PAI-1, czyli inhibitora tkankowego aktywatora plazminogenu, czyli kolejny element zaburzenia fibrynolizy, zahamowanie fibrynolizy.

No i wreszcie ostatni aspekt sprawy. Transformujący czynnik wzrostu β, czyli TGF β, uważany jest za substancję o działaniu antyproliferacyjnym, o działaniu przeciwmiażdżycowym. Ale żeby działał, musi być uwolniony z białek nośnikowych. I Lp (a) zaburza proces uwalniania wolnej formy TGF β.

Czyli jeden aspekt działania to jest aspekt typowo lipidowy, Lp (a) jest bogata w cholesterol i podlega tym wszystkim procesom, co LDL, a drugi aspekt to jest ingerencja w układ krzepnięcia i fibrynolizy.

Obok uwarunkowania genetycznego, drugi bardzo ważny aspekt wzrostu stężenia Lp (a) to jest występowanie menopauzy u kobiet. To są badania z bardzo dobrego ośrodka w Münster, profesora Geralda Assmanna, to jest takie badanie PROCAM i Assmann wykazał, że u kobiet w okresie menopauzy podobnie do wzrostu LDL, rośnie stężenie Lp (a). Również dowiedziono, że najskuteczniejszym sposobem obniżania tego Lp (a) jest podawanie hormonalnej terapii zastępczej drogą nie doustną, bo jeśli poda się doustną, synteza ApoB₁₀₀ wzrośnie i nie osiągnie się efektu pożądanego. Czyli drogą transdermalną. I tu jest też tego badania PROCAM wniosek, że taką wartością odcięcia, cut off value, to jest wartość 20 mg% dla stężenia Lp (a). Jeśli przyjąć tą wartość progową, 20 mg/dl, to w tej grupie, poniżej tej wartości, 84 % osób zdrowych się znajduje. Natomiast powyżej tej wartości, a… 64% osób, które przeżyły zawał mięśnia sercowego. I taka jest wartość przyjęta na całym świecie, 20 mg% jako wartość odcięcia.

No i kolejne pytanie, czy każdemu tak z ulicy należy zlecić badanie Lp (a)? Odpowiedź brzmi nie, po pierwsze dlatego, że badanie jest kosztowne, a poza tym jak się nie wie, jakim narzędziem się dysponuje, to można się poranić. Jak się da małpie karabin, to najpierw wystrzela okolicę, a potem siebie zastrzeli, to nie byłoby takie głupie rozwiązanie.

Ale przede wszystkim tak. U osób, które mają stężenie LDL prawidłowe, czyli poniżej 130 mg%, nawet jeśli mają podwyższone Lp (a), to ryzyko zgonu u nich nie rośnie.

Warto to robić jedynie u osób, które mają podwyższone LDL.

Druga sprawa, warto zrobić to u osób, które miały jakiś incydent zakrzepowo-zatorowy, to wynika z tego mechanizmu działania tej lipoproteiny a małe.

Warto również zrobić u osoby młodej bez czynników ryzyka uchwytnych, u których wystąpił zawał mięśnia sercowego. Bo może ma akurat mutację warunkującą powstawanie dużej ilości Lp (a). I wtedy nie liczy się cholesterol, tylko szukamy przyczyn tego.

I wreszcie warto to zrobić u kobiet w wieku menopauzalnym, które przeżyły zawał mięśnia sercowego. Bo to jest grupa, u której ewentualnie można by odnieść korzyści z obniżania stężenia Lp (a).

A następnym razem zajmiemy się pewnymi szczegółami w zakresie gospodarki laboratoryjnej, jak to powinno być zrobione legartis, a nie metodami uproszczonymi, tanimi, eNeFZetowskimi. No i zajmiemy się zaburzeniami gospodarki lipidowej, pierwotnymi hiperlipidemiami.

47

---