WYKŁAD 04- Czynniki teratogenne 20.03.06

Czynniki teratogenne:

• Genetyczne - 33%

• Choroby jednogenowe - 8%

• Aberracje chromosomowe - 6%

• Wieloczynnkiowe - 19%

• Czynniki matczyne - 7%

• Infekcje (np. toksoplazmoza) - 2%

• Choroby matki, np. cukrzyca - 1,5%

• Leki - 3%

• Nieznane przyczyny - 60%

Efekt mutagenny:

• Może działać w ciągu całego życia

• Uszkodzenie DNA

1. W kom. rozrodczych rodziców daje początek ch, dziedzicznej

2. W kom. somatycznych osoby dorosłej lub dziecka może powodować transformację nowotworową

Efekt teratogenny :

UWAGA: czasem uszkodzenie może mieć charakter mutacyjny -> jeśli dotyczy jednej kom. na początku embriogenezy, to wiele tkanek może być uszkodzonych.

Wada rozwojowa wywołana teratogenem jest często klinicznie nie do odróżnienia od wady uwarunkowanej genetycznie, natomiast rokowanie jest zupełnie różne.

Proces teratogenezy:

• Zaburzenie wzrostu kom. - hiperplazja, hipoplazja, asynchroniczny wzrost

• Zaburzenie synchronizacji różnicowania się kom. z płodową morfogenezą

• Działanie bezpośrednie: śmierć kom., np. odpowiada za utworzenie określonego narządu

Efekt teratogenny zależy od:

1. okresu ciąży, w którym zadziała teratogen

teratogeny wykorzystują swoje efekty działania jedynie podczas aktywnego różnicowania się tkanek lub narządu docelowego

np. serce między 23 a 51 dniem ciąży

kończyna górna między 28 a 56 dniem ciąży

OUN od 19 dnia aż do końca ciąży

Najbardziej podatne na zaburzenia są embriony między 2 a 10 tygodniem ciąży

2. dawki teratogenu

3. genotypu matki:

• zdolność do detoksykacji określonego teratogenu (uwarunkowana poligenowo)

• choroby matki

4. genotypu płodu

indywidualne różnice we wrażliwości na teratogeny => polimorfizm genów

4 zasadnicze grupy czynników uszkadzających płód:

1. wrodzone infekcje ( toxoplazmoza, CMV, WZW )

2. leki i środowiskowe czynniki chemiczne

3. promieniowanie jonizujące

4. czynniki fizyczne (np. małogłowie -> mało wód płodowych, mało przestrzeni dla płodu, noworodek rodzi się ze stopami końsko - szpotawymi )

ad1.

Wrodzone infekcje - TORCH

• t - toksoplazmoza

• o - others - inne (w tym kiła…)

• r- różyczka ( 1 zachorowanie uodparnia )

• c - cytomegalia ( wielokrotne zachorowania )

• h - herpes simplex virus

1. należy sprawdzać nie tylko poziom Ig G, ale też Ig M -> jej poziom daje odpowiedź na pytanie, czy infekcja toczy się aktualnie, czy nie; jeśli tak, to jest to wyleczalne, stosuje się antybiotyki

2. źródło : surowe mięso, odchody kota )

Wirus różyczki:

- PROFILAKTYKA

• szczepienia MMR (13 miesiąc) i tylko dziewczynki (13 r.ż.)

• badanie audiometryczne noworodków

• badanie specyficznych Ig M u matki

• zaćma, głuchota, wady serca, mikrocefalia

• upośledzenie umysłowe ( najwyższe gdy < 6 tyg. ciąży )

• zakażenia matki bez objawowe

Wirus cytomegalii (CMV):

• 90% zakażeń in utero bezobjawowe, 5% objawy niespecyficzne

• 5% klasyczne objawy :

• zap. Siatkówki i naczyniówki oka

• powiększenie wątroby i śledziony

• padaczka

• mikrocefalia z upośledzeniem umysłowym

- zakażenie matki może być bezobjawowe, ale także powtórna infekcja jest groźna dla płodu. Nie ma szczepień ochronnych!!!!!

Wrodzone infekcje - inne wirusy ( niepewne teratogeny ) :

- HIV - często śmiertelny

- Coxackie - myocarditis i wady narządów moczowo - płciowych

- wirus grypy - wady rdzenia kręgowego, wodogłowie

- wirus świnki - zap. Wsierdzia, wzrost ryzyka poronienia

- WZW

- Herpes I, II

Szczepienia kobiet w czasie ciąży jedynie w wyjątkowych przypadkach wywołały defekty.

Wrodzone infekcje - pasożyty

TOKSOPLAZMOZA

• Wodogłowie, małogłowie

• Zwapnienia wewnątrzczaszkowe, zap. Siatkówki i naczyniówki oka

• Upośledzenie umysłowe

Toksoplazmoza wrodzona

• I trymestr ciąży 10- 25% - ryzyko zakażenia ( najcięższe uszkodzenia )

• 3 trymestr ciąży 60- 90% ryzyko zakażenia

• Źródło infekcji: odchody kotów, surowe mięso, jaja

• Diagnosytka jest oparta na swoistych Ig M

• Leczenie matki Spiramycyną zmniejsza ryzyko uszkodzenia ciąży

KIŁA WRODZONA

• Nie leczone infekcje matki powodują zakażenia płodu w 75-90% przypadków

• Objawy wczesne

• Objawy późne: > 2r.ż. zęby Hutchinsona, zap. Skóry, anomalie twarzowo - czaszkowe, upośledzenie umysłowe

Metaphysitis - oderwanie nasady kości -> porażenie rzekome Pageta

Mycoplasma - powszechnie występuje w drogach rodnych kobiet

LISTERIOZA

• Poronienia, brak danych o wadach

Ad. 2

Leki i inne związki chemiczne

• efekt teratogenny pewny

• efekt teratogenny przypuszczalny

• efekt teratogenny możliwy

THALIDOMID

• ok. 5000 - 7000 dzieci na świecie

• lek uspokajający, p/wymiotny dla kobiet w ciąży

• anomalie serca, nerek, oczu, uszu (atrezja zewnętrznych przewodów słuchowych), kończyn - fokomelia ( gł. Redukcja )

• efekt teratogenny TYLKO między 34 - 50 dniem od zapłodnienia

WARFARYNA - efekt teratogenny pewny

• brak rozwoju nosa

• chondrodystrofia punctata (ch. Condriego)

• upośledzenie umysłowe

• powszechnie stosowany antykoagulant

• opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego

MTX= metotreksat

• lek immunosupresyjny - łuszczyca, RZS, onkologia, stany po przeszczepie

• opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego

• poronienia

• wady twarzoczaszki, szkieletu, rdzenia kręgowego

CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE

Efekt teratogenny pewny

ALKOHOL ETYLOWY

• objawy FAS:

opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego, zaburzenie budowy twarzoczaszki,

zredukowany wzrost ciała i mózgu, rozszczepy podniebienia, spłaszczony, zapadnięty nos, mniejsze kości jarzmowe, wady ucha, duża warga górna, niedorozwój psychofizyczny , mikrocefalia

• klasyczny zespół wad ujawnia się przy spożyciu > 90 g spirytusu dziennie

Efekt teratogenny przypuszczalny

LEKI PRZECIW DRGAWKOWE ( p/ padaczkowe )

• KW. WALPRONOWY - wady rdzenia kręgowego i upośledzenie umysłowe

• HYDANTOINA - wady twarzy, uszkodzenie OUN, rozszczepy wargi i podniebienia, redukcja kończyn, wady sercowo - naczyniowe i szkieletowe, redukcja kończyn

• TRIOKSAL - wady serca (izolowane 20% ryzyka), wady moczowo - płciowe, charakterystyczna twarz, upośledzenie umysłowe

• LIT - litera V dotycząca brwi

POSTĘPOWANIE:

• Zmiana preparatu na najmniej teratogenny

• Zmniejszenie dawki leku

• Profilaktyczna podaż kwasu foliowego (4mg/dobę) przed zapłodnieniem i w czasie ciąży

Efekt teratogenny przypuszczalny - inne leki :

• Lit ( leczenie depresji )

• Kwas retinowy ( wit. A)- w leczeniu trądziku

• ACE - inhibitory konwertazy (NT)

TYLKO w późnej ciązy efekt teratogenny

Efekt teratogenny możliwy

HORMONY PŁCIOWE

Stosowanie żeńskich hormonów płciowych we wczesnej ciąży ( zapobieganie poronieniu , leczenie bezpłodności ) - anomalia VATER

VATER:

• V - (vertebral) kręgosłup

• A - (anal) zarośnięcie odbytu

• T - przetoka przełykowo - tchawicza

• E - zarośnięcie przełyku

• R - renal dysgenesis , radial limb dysgenesis

Hormony płciowe - DES ( dietylostybesterol )

• Gruczolakoraki u dziewczynek

• u chłopców prowadzi do zaburzenia rozwoju jąder, zwiększa ryzyko nowotworu jąder

Hormony płciowe :

1. inne estrogeny

2. progesteron

c) Hormony płciowe męskie - maskulinizacja płodów żeńskich

d) Doustne środki antykoncepcyjne - niskie, ale dostrzegalne klinicznie ryzyko wystąpienia VATER

Efekt teratogenny metabolitów - choroby matki

a) Kwas fenylopirogronowy - wzrost poziomu FA w surowicy matek chorych na fenyloketonurię

b) glukoza i jej metabolity - podwyższona glikemia matek chorujących na cukrzycę;

macrosomia, wady OUN, wady serca, duże płody (5 - 6 kg)

matka z cukrzycą - zanik ( agenezja) kości krzyżowej

UŻYWKI

• narkotyki - brak jasnego związku z wadami, zredukowana waga ur. , wzrasta ryzyko śmierci okołoporodowej

• tytoń - brak związku z wadami, zredukowana waga urodzeniowa, poronienia

• kofeina - brak związku z wadami, zredukowana waga urodzeniowa

Efekt zależny od dawki.

Ad. 3

Czynnki fizyczne

PROMIENIOWANIE JONIZUJĄCE

• promieniowanie lecznicze (radioterapia, brachyterapia) > 50 radiów

• letalne dla płodów we wczesnych okresach ciąży

• potem liczne wady - głównie mikrocefalia i wady oczu

• promieniowanie diagnostyczne 2 - 10 radiów

• brak jasnej asocjacji z wadami

• wady występują, gdy naświetlanie w 2 - 4 tyg ciąży

• promieniowanie diagnostyczne do 2 radiów

• brak związku z wadami

4 czynniki fizyczne:

• zespół pasm owodniowych ( dysrupcje ) - zaburzenie ukrwienia

• małogłowie - deformacje (stopa końsko - szpotawa)

• hipertermia

• ?

CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE:

• rtęć - zespół Minamata - dzieci z porażeniem, z upośledzeniem umysłowym, zespół związny jest ze spożywaniem przez matki wątroby ryb (wątroba kumuluje toksyczne związki; stężenie rtęci przemysłowej w zatoce było bardzo duże) ; przypomina akinetyczny mutyzm

• naświetlanie matki dużą dawką promieniowania: microcephalia, atrofia mózgu, upośledzenie umysłowe, upośledzenie rozwoju kości, nieprawidłwe motoryczne zachowanie, niski wzrost

PODSUMOWANIE:

• Zanim kobieta zorientuje się, że jest w ciąży, zwykle mija okres największej podatności płodu na teratogeny.

• Przy zapisywaniu leków kobiecie w okresie rozrodczym należy zwrócić uwagę na teratogenne działanie niektórych leków.

• Wszystkie kobiety narażone podczas ciąży na teratogeny powinny mieć wykonaną diagnostykę prenatalną.

ANETKA, GATKA