Europejska Agencja ds. Leków

Weterynaryjne Produkty Lecznicze i Inspekcje

EMEA/CVMP/816/00-FINAL

Komitet ds. Weterynaryjnych Produktów Leczniczych

WYTYCZNE ODNOŚNIE REGUŁ STATYSTYCZNYCH STOSOWANYCH W WETERYNARYJNYCH PRÓBACH KLINICZNYCH

UZGODNIENIE PRZEZ GRUPĘ ROBOCZĄ

DS. SKUTECZNOŚCI 9 - 10 październik 2000

PRZYJĘCIE PRZEZ CVMP W CELU

PRZEPROWADZENIA KONSULTACJI 8 listopad 2000

ROZPOCZĘCIE KONSULTACJI 9 listopad 2000

ZAKOŃCZENIE KONSULTACJI 9 maj 2001

SPRAWDZENIE przez grupę roboczą

ds. skuteczności 23-24 październik 2001

OSTATECZNE PRZYJĘCIE PRZEZ CVMP 5 grudzień 2001

DATA WEJŚCIA W ŻYCIE 5 czerwiec 2002

REGUŁY STATYSTYCZNE W WETERYNARYJNYCH PRÓBACH KLINICZNYCH

1. WSTĘP

1.1 Wprowadzenie i cel

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania weterynaryjnych produktów leczniczych wymaga potwierdzenia w badaniach klinicznych przeprowadzonych zgodnie z obowiązującymi wytycznymi VICH odnośnie Dobrych Praktyk Klinicznych (GL9). Wytyczne podkreślają kluczową rolę statystyki w projektowaniu i analizie prób klinicznych.

Celem niniejszych wytycznych jest przede wszystkim ujednolicenie reguł metodologii statystycznej stosowanych w próbach klinicznych mające ułatwić przygotowywanie i analizowanie wniosków o wydanie pozwolenia na wprowadzenie do obrotu weterynaryjnych produktów leczniczych na obszarze Europy jak również uzupełnienie obowiązujących wytycznych odnośnie Dobrych Praktyk Klinicznych.

Przy opracowywaniu niniejszych wytycznych za punkt wyjścia przyjęto Uwagi pomocnicze ICH (Międzynarodowa Konferencja o Ujednoliceniu) i CPMP (Komisja ds. ds. produktów leczniczych prawnie zastrzeżonych): zatytułowane odpowiednio „Reguły statystyczne w próbach klinicznych” i „Metodologia biostatystyczna w próbach klinicznych dla wniosków o wydanie pozwolenia na wprowadzenie produktów leczniczych do obrotu” (grudzień, 1994).

Niniejsze wytyczne mają wyznaczyć kierunek dla sponsorów przy projektowaniu, przeprowadzaniu, analizowaniu i ocenianiu prób klinicznych dotyczących badanego produktu weterynaryjnego w kontekście jego całościowej oceny klinicznej. Niniejsze wytyczne mają również służyć pomocą ekspertom naukowym odpowiedzialnym za przygotowanie streszczenia do wniosku lub ocenę dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u zwierząt gatunków docelowych.

Niniejsze wytyczne należy czytać w połączeniu z innymi wytycznymi przyjętymi w Unii Europejskiej a dotyczącymi oceny klinicznej

1.2 Zakres i ogólne wskazówki

Niniejsze wytyczne koncentrują się na regułach statystycznych. Dokument nie zajmuje się stosowaniem określonych procedur czy metod statystycznych. Sponsor odpowiada za określone kroki proceduralne zapewniające właściwe wdrożenie reguł. Integracja danych z prób klinicznych jest tutaj omawiana, jednak nie jest ona najważniejszym przedmiotem niniejszych wytycznych. Wybrane reguły i procedury dotyczące zarządzania danymi czy działań z zakresu monitoringu prób klinicznych omawiane są w obowiązujących wytycznych odnośnie Dobrych Praktyk Klinicznych. Personel naukowy biorący udział w próbach klinicznych powinien zapoznać się z niniejszymi wytycznymi.

Zakłada się, że odpowiedzialność za wszystkie prace statystyczne związane z próbami klinicznymi ponosić będzie odpowiednio wykwalifikowany i doświadczony statystyk. Zaangażowanie statystyka współpracującego z innymi ekspertami w zakresie prób klinicznych ma zapewnić właściwe stosowanie reguł statystycznych w próbach klinicznych począwszy od etapu opracowania protokołu do ostatecznego raportu z prób. Protokół, spisany przed rozpoczęciem prób, powinien zawierać wszelkie istotne szczegóły dotyczące projektowania, przeprowadzenia i proponowanej analizy każdej próby klinicznej do celów wniosku o wydanie pozwolenia na wprowadzenie do obrotu. Zakres, w jakim w protokole zastosowano procedury i w jakim zaplanowano najważniejsze analizy a priori, będzie miał wpływ na stopień poufności ostatecznych wyników i wniosków z prób.

Protokół wraz z późniejszymi zmianami wymaga zatwierdzenia przez osoby odpowiedzialne, w tym statystyka. Statystyk odpowiada za to, aby protokół i wszelkie zmiany mówiły o wszystkich odpowiednich zagadnieniach statystycznych w sposób jasny i dokładny przy zastosowaniu odpowiedniej terminologii.

Wiele reguł opisywanych w niniejszych wytycznych ma na celu ograniczenie ilości błędów i zakłóceń oraz maksymalizację precyzji. Bardzo ważna jest identyfikacja potencjalnych źródeł błędów, dzięki czemu możliwe będzie podjęcie działań zmierzających do ograniczenia takich błędów.

2. ZAGADNIENIA ZWIĄZANE Z OGÓLNĄ OCENĄ KLINICZNĄ

2.1 Kontekst badań

2.1.1 Rodzaj prób klinicznych

Ogólnym celem procesu oceny klinicznej weterynaryjnego produktu leczniczego jest określenie czy istnieje dawka, zakres dawek i harmonogram dawkowania, dla których można wykazać, że produkt jest jednocześnie bezpieczny i skuteczny, a więc znalezienie złotego środka dla zagrożeń i korzyści płynących z zastosowania produktu. Należy również zdefiniować populację docelową, której ma pomóc dany produkt oraz szczegółowe wskazania do zastosowania.

Realizacja takich celów zwykle wymaga opracowania uporządkowanego programu prób klinicznych, z których każda będzie miała własne określone cele. Wszystko to należy ująć w uporządkowanym planie oceny, który zawiera odpowiednie punkty decyzyjne i charakteryzuje się elastycznością umożliwiającą wprowadzanie modyfikacji wraz z poszerzaniem posiadanej wiedzy.

W zależności od celu próby, można ją zaklasyfikować do jednej z trzech kategorii:

Próby potwierdzające, rozpoznawcze lub mieszane.

2.1.2 Próby potwierdzające

Próby potwierdzające mogą dotyczyć badań określających dawkowanie, badań potwierdzających dawkowanie jak również doświadczeń polowych w warunkach kontrolowanych. Dla pewnych określonych badań nad produktami, projekt może podlegać innym wytycznym, takim jak przedstawionym przez CVMP i w Farmakopei Europejskiej.

• Próby potwierdzające przeprowadzane są zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi Dobrych Praktyk Klinicznych, które zawierają, między innymi, poniższe punkty: Próby potwierdzające

• przeprowadzane są w warunkach kontrolowanych;

• posiadają uzgodniony protokół opracowany i podpisany przed rozpoczęciem badań;

• badają wcześniej postawioną hipotezę;

• zajmują się jedynie ograniczoną liczbą pytań;

• są niezbędnie konieczne do przedstawienia twardego dowodu na skuteczność i/lub bezpieczeństwo stosowania;

• z należytą dokładnością oceniają rozmiar skutków, jakie można przypisać ocenianej terapii oraz określają kliniczne znaczenie takich skutków;

• są uzasadnione w kategoriach projektu i innych aspektów statystycznych, takich jak zaplanowana analiza;

• jasno i definitywnie odpowiadają na wszystkie pytania właściwe dla poparcia postawionej hipotezy;

• objaśniają uogólnienie dla wybranej badanej populacji zwierząt w kontekście zamierzonej, docelowej populacji zwierząt;

• generują pewne wyniki.

W pewnych okolicznościach, waga dowodu z jednej próby potwierdzającej może okazać się wystarczająca.

2.1.3 Próby rozpoznawcze

Podstawa i projekt prób potwierdzających często opiera się na wcześniejszych pracach klinicznych przeprowadzonych w ramach szeregu badań rozpoznawczych. Próby rozpoznawcze:

• poprzedzają próby potwierdzające;

• mają również jasne i precyzyjne cele;

• takie cele nie zawsze mogą prowadzić do prostego testowania wcześniej postawionych hipotez;

• czasami wymagają badania danych w drodze analizy;

• wybór hipotezy może być uzależniony od danych;

• przyczyniają się do zebrania pełnego i istotnego materiału dowodowego, jednak nie mogą stanowić jedynej podstawy formalnego dowodu na skuteczność czy bezpieczeństwo stosowania.

2.1.4 Próby mieszane

Każda próba może łączyć w sobie zarówno aspekty potwierdzające jak i rozpoznawcze.

W badaniach potwierdzających możliwe jest poddanie danych dalszym analizom rozpoznawczym, które mogą służyć wyjaśnieniu i potwierdzeniu ustaleń dokonanych podczas badań jak również postawieniu innych hipotez do rozważenia. Protokół powinien wyraźnie różnicować te aspekty badania, które mają charakter potwierdzający i te, które mają charakter rozpoznawczy.

2.2 Zakres badania

2.2.1 Populacja

Na wczesnych etapach opracowywania nowego produktu, pragnienie maksymalizacji szansy na zaobserwowanie określonych efektów klinicznych może mieć ogromny wpływ na wybór tematów do badań klinicznych i dlatego mogą one pochodzić z bardzo wąskiej podgrupy ogólnej populacji leczonych zwierząt, dla których takie produkty mają być ostatecznie przeznaczone. Do czasu przeprowadzenia potwierdzających badań polowych, zwierzęta doświadczalne powinny jak najlepiej odzwierciedlać populację docelową. W związku z tym, najlepiej w takich badaniach zastosować łagodniejsze kryteria włączające i wyłączające w ramach docelowych wskazań, zachowując jednocześnie wystarczającą jednorodność zapewniającą pomyślne przeprowadzenie próby. Nie można oczekiwać, że dana próba kliniczna będzie całkowicie reprezentatywna dla przyszłej populacji docelowej ze względu na potencjalny wpływ, na przykład, położenia geograficznego, wyboru czasu, hodowli zwierząt czy lokalnych weterynaryjnych praktyk klinicznych. Jeżeli możliwe, należy uwzględnić i omówić wpływ takich czynników zakłócających przy interpretacji wyników badań.

2.2.2 Zmienne podstawowe i wtórne

Zmienna podstawowa, zwana również podstawową zmienną końcową, powinna być zmienną, która umożliwia przedstawienie najistotniejszego pod względem klinicznym i najbardziej przekonywującego dowodu bezpośrednio powiązanego z celem podstawowym badania. Odniesienie do wytycznych CVMP/VICH może pomóc w wyborze takich zmiennych dla pewnych określonych badań nad produktami. Generalnie, powinna być tylko jedna zmienna podstawowa. Zazwyczaj będzie to zmienna skuteczności, która odzwierciedla przyjęte normy i standardy na odpowiednim polu badań lub prób klinicznych. Zmienna powinna być wiarygodna, zwalidowana i wywodzić się z doświadczeń nabytych podczas poprzednich badań lub opublikowanej literatury naukowej. Powinien istnieć wystarczający dowód na to, że wybrana zmienna podstawowa może zapewnić ważną i wiarygodną miarę pewnych istotnych pod względem klinicznym i ważnych korzyści klinicznych w populacji zwierząt doświadczalnych określonej na podstawie kryteriów wyłączających i włączających. Jest to generalnie zmienna używana do oceny rozmiaru próby.

W wielu przypadkach, a szczególnie tam, gdzie terapia jest ukierunkowana na proces chroniczny a nie na ostry proces chorobowy, podejście do oceny wyniku może nie być tak proste i może wymagać starannej definicji. Zmienną podstawową należy określić w protokole wraz z przesłankami dla jej wyboru. Ponowna definicja zmiennej podstawowej po odślepieniu prawie zawsze jest niedopuszczalna, ponieważ błędy, jakie wprowadza, są trudne do ocenienia.

Zmienne wtórne to albo pomiary pomocnicze związane z celem podstawowym albo pomiary skutków powiązane z celami wtórnymi. Ważna jest wcześniejsza definicja takich zmiennych wtórnych w protokole jak również wyjaśnienie ich odpowiedniego znaczenia i roli przy interpretacji wyników doświadczenia.

W pewnych sytuacjach pomocne może okazać się łączenie wielu pomiarów w jedną lub „złożoną” zmienną korzystając z wcześniej określonego algorytmu. Metodę łączenia wielu pomiarów należy określić w protokole a interpretacji skali wynikowej należy dokonać pod kątem rozmiaru korzyści o znaczeniu klinicznym. Łączenie wielu pomiarów rozwiązuje problem wielokrotności bez konieczności dostosowywania dla wielu porównań. Jeżeli zmienne złożone wykorzystywane są jako zmienne podstawowe, często poszczególne składniki takich zmiennych są również osobno analizowane. Jeżeli skala oceniania jest wykorzystywana jako zmienna podstawowa, szczególnie ważne jest uwzględnienie takich czynników, jak relewancja, zmienność oceniającego i oceniających oraz czułość na rozróżnienie różnych warunków klinicznych.

W pewnych przypadkach, zmienne «oceny globalnej» mogą być opracowane w celu oszacowania ogólnego bezpieczeństwa stosowania, ogólnej skuteczności i/lub ogólnej przydatności terapii. Zazwyczaj zmienne oceny globalnej posiadają subiektywny składnik. Zastosowanie zmiennej oceny globalnej jako zmiennej podstawowej lub wtórnej wymaga pełniejszych szczegółów w protokole (patrz glosariusz).

W próbach rozpoznawczych, w celu pokrycia zakresu skutków terapii, pożądane może być zastosowanie więcej niż jednej zmiennej podstawowej, z czego każda lub wybrane, mogą, w kontekście prób potwierdzających, zapewniać wystarczającą podstawę dla stwierdzenia skuteczności i/lub bezpieczeństwa.

Należy wyraźnie postawić hipotezę lub hipotezy podstawowe względem zidentyfikowanych zmiennych podstawowych oraz opisać podejście to badania takich hipotez. Jeżeli ocena bezpośrednia korzyści klinicznej dla zwierząt doświadczalnych poprzez obserwację rzeczywistej skuteczności klinicznej jest niewykonalna, można rozważać i uzasadniać kryteria pośrednie (zmienne zastępcze) w zależności od ich biologicznej wiarygodności i wartości prognostycznej.

Kryteria "sukcesu" i "odpowiedzi" są typowymi przykładami dychotomii, które wymagają precyzyjnej specyfikacji pod kątem, na przykład, minimalnej poprawy procentowej (w odniesieniu do punktu wyjściowego) zmiennej ciągłej lub rankingu sklasyfikowanego na lub ponad określony poziom progowy (np. "dobry") na zwykłej skali ocen. Klasyfikacje są najbardziej przydatne, jeżeli mają wyraźną kliniczną relewancję. Kryteria klasyfikacji należy wcześniej zdefiniować w protokole, ponieważ znajomość wyników badania może łatwo wpływać na wybór takich kryteriów. Ponieważ klasyfikacja zwykle implikuje stratę informacji, konsekwencją będzie utrata mocy analizy: należy to uwzględnić w obliczaniu rozmiaru próby.

2.3 Techniki projektowania w celu uniknięcia błędu

Niektóre źródła błędu wynikają z projektu badania; jednym z przykładów może być systematyczne przypisanie terapii w taki sposób, że zwierzęta doświadczalne o słabych rokowaniach zostają przypisane do tej samej grupy poddawanej leczeniu. Inne źródła błędu powstają w czasie prowadzenia i analizy badania klinicznego. Na przykład, odchylenia od protokołu i wykluczenie podmiotów z analizy na podstawie znajomości wyniku terapii dla danego zwierzęcia.

Dwie najważniejsze techniki projektowania badań klinicznych mające na celu eliminację błędu to ślepa próba i randomizacja. Takie techniki należy stosować zawsze przy projektowaniu prób klinicznych prowadzonych na poparcie wniosku o wydanie zezwolenia na wprowadzenie leku do obrotu.

2.3.1 Ślepa próba

Ślepa próba ma na celu ograniczenie występowania świadomego lub nieświadomego błędu w prowadzeniu lub interpretacji badania klinicznego, jaki może wynikać ze znajomości określonej terapii, której poddawane jest lub będzie zwierzę doświadczalne. Najważniejszym celem jest niedopuszczenie do identyfikacji terapii aż do czasu, gdy wszystkie takie możliwości wystąpienia błędu ustaną. Dlatego należy starać się osiągnąć optymalną ślepą próbę (tj. całkowicie ślepą próbę).

Całkowicie ślepa próba to taka, w której badacz i sponsor biorący udział w terapii czy ocenie klinicznej, właściciel lub opiekunowie zwierząt laboratoryjnych ani żadne inne osoby związane ze stosowaniem leczenia nie wiedzą, na czym polega terapia, której poddawane są zwierzęta laboratoryjne. Dotyczy to wszystkich, którzy określają kryteria wyboru podmiotów, oceniają punkty końcowe czy oceniają zgodność z protokołem. Jeżeli możliwe, dotyczy to również statystyka. Taki poziom ślepej próby jest utrzymywany do czasu, aż wszystkie dane badania zostaną wyczyszczone i dopiero wtedy odpowiedni personel zostaje zapoznany z szczegółami terapii. Sponsor powinien posiadać odpowiednie standardowe procedury operacyjne (SPO) lub zalecenia umieszczone w protokole, aby zapobiegać niewłaściwemu przekazywaniu kodów terapii personelowi, który ma być nieświadomy szczegółów terapii, przez innych pracowników, którzy z powodu charakteru pracy i obowiązków muszą znać takie szczegóły terapii.

Trudności w osiągnięciu całkowicie ślepej próby mogą pojawiać się szczególnie tam, gdzie terapie mają różne charaktery. Jednak bez względu na to, należy podjąć wszelkie możliwe kroki, aby przezwyciężyć takie trudności i należy rozważyć wszelkie odpowiednie metody umożliwiające zachowanie charakteru ślepej próby. Jednym ze sposobów na osiągnięcie warunków całkowicie ślepej próby w takich okolicznościach jest zastosowanie techniki próby podwójnie pozorowanej.

Jeżeli całkowicie ślepa próba jest niewykonalna, należy uzasadnić i podać przyczyny a następnie rozważyć zastosowanie częściowo ślepej próby. Jeżeli badanie ma zostać przeprowadzone w warunkach częściowej ślepej próby, należy wyraźnie określić, którzy członkowie personelu badawczego czy sponsorzy mają pozostać nieświadomi szczegółów terapii, oraz czy właściciel lub opiekunowie zwierząt doświadczalnych mają również nie zostać poinformowani o takich szczegółach leczenia oraz na jakim etapie badania osiągnięto warunki ślepej próby.

W badaniu otwartym, wszystkim osobom zaangażowanym znane są szczegóły terapii. Można uniknąć badania metodą otwartą i osiągnąć częściowe `zaślepienie' odmawiając personelowi zaangażowanemu w ocenę kliniczną dostępu do informacji o leczeniu.

W częściowo ślepej próbie lub w badaniu otwartym należy podjąć wszelkie działania mające na celu minimalizację znanych źródeł błędu i zapewnienie jak największej obiektywności zmiennej podstawowej. Powody zapewnienia określonego stopnia zaślepienia oraz środki, jakie należy podjąć w celu minimalizacji błędu należy ująć w protokole. Rezygnacja z zaślepienia (dla określonego zwierzęcia doświadczalnego) możliwa jest jedynie wtedy, gdy wiedza o przepisanej terapii jest niezbędna dla celów opieki weterynaryjnej lub dla dobra zwierzęcia doświadczalnego. Każdy przypadek losowej lub celowej rezygnacji z zaślepienia wymaga odnotowania w raporcie oraz wyjaśnienia na koniec próby, bez względu na powód takiej rezygnacji.

2.3.2 Randomizacja

Randomizacja wprowadza celowy element przypadku do przypisywania leczenia podmiotom w badaniu klinicznym. W późniejszej analizie danych z badania, metoda ta zapewnia solidną podstawę statystyczną dla oceny ilościowej dowodów odnoszących się do skutków terapii. Metoda ta również zmierza do tworzenia grup poddawanych leczeniu, w których dystrybucja czynników prognostycznych (znanych i nieznanych) jest podobna.

Plan randomizacji próby klinicznej dokumentuje przypadkowe zaordynowanie zwierzętom doświadczalnym leczenia. W najprostszej formie będzie to sekwencyjna lista terapii (lub sekwencje leczenia w próbie krzyżowej) lub odpowiednie kody według numeru podmiotu. Różne projekty badań będą wymagały różnych procedur tworzenia planów randomizacji.

Chociaż nieograniczona randomizacja jest podejściem dopuszczalnym, jednak generalnie można uzyskać pewne korzyści z randomizacji podmiotów w bloki, między innymi większa porównywalność grup poddawanych leczeniu, szczególnie, gdy cechy zwierząt doświadczalnych zmieniają się w czasie; większa gwarancja, że grupy poddawane leczeniu będą miały prawie takie same rozmiary; możliwość osiągnięcia zrównoważonych projektów w badaniach krzyżowych o większej efektywności i łatwiejszej interpretacji. Należy wybierać długość bloków tak, aby były wystarczająco krótkie, aby ograniczyć ewentualny brak równowagi, ale odpowiednio długie, aby uniknąć przewidywalności.

W przypadku badań wieloośrodkowych, procedury randomizacji wymagają centralnej organizacji. Korzystna może być stratyfikacja według ośrodka lub przypisywanie kilku całych bloków do każdego ośrodka. We właściwie randomizowanym badaniu wieloośrodkowym, kolejne zwierzę doświadczalne, które ma być randomizowane do badania, powinno w zawsze otrzymać leczenie odpowiadające kolejnemu, wolnemu numerowi w odpowiednim harmonogramie randomizacji lub we właściwej warstwie. Zaleca się, aby kolejne zwierzę było badane, tylko po zastosowaniu powyżej procedury.

Szczegółowe informacje o randomizacji, które podnoszą przewidywalność, takie jak długość bloków, nie powinny być umieszczane w protokole. Sam harmonogram randomizacji powinien być przechowywany i zabezpieczony przez sponsora lub stronę niezależną, aby zapewnić utrzymanie charakteru ślepej próby.

W protokole należy opisać stosowaną procedurę, wymaganą dokumentację oraz dalsze leczenie i ocenę zwierzęcia doświadczalnego, dla którego zaślepienie zostało zniesione w wyniku wystąpienia sytuacji awaryjnej.

3. KWESTIE ZWIĄZANE Z PROJEKTOWANIEM BADAŃ

3.1 Konfiguracja badania

3.1.1 Projekt grupy kontrolnej

Najbardziej powszechnym rodzajem badania klinicznego w przypadku badań potwierdzających jest badanie kliniczne z grupą kontrolną. W takim badaniu zwierzęta doświadczalne są randomizowane do jednej z dwóch lub więcej grup; każda grupa otrzymuje inne leczenie. Takie leczenie obejmuje podawanie badanego produktu w jednej lub wielu dawkach oraz jedno lub więcej leczenie kontrolne, takie jak podawanie placebo i/lub aktywnego komparatora. Założenia tak zaprojektowanego badania są mniej złożone niż dla większości innych projektów badań. Jednak, mogą pojawić się dodatkowe cechy projektu, które komplikują analizę i interpretację (np. współzmienne, pomiary powtarzane w czasie, interakcje pomiędzy czynnikami projektu, odchylenia od protokołu, rezygnacja i wycofanie).

3.1.2 Badania krzyżowe

W badaniach krzyżowych, każde zwierzę doświadczalne jest randomizowane do sekwencji przynajmniej dwóch terapii i dlatego jest dla siebie równocześnie osobnikiem kontrolnym do celów porównania terapii. Ten prosty zabieg jest atrakcyjny przede wszystkim z tego względu, że obniża liczbę zwierząt i zazwyczaj liczbę ocen wymaganych do osiągnięcia szczególnej mocy, czasami w określonym zakresie. W najprostszym badaniu krzyżowym 2x2 każde zwierzę poddawane jest każdej z dwóch terapii w przypadkowej kolejności w dwóch kolejnych okresach leczenia, często z przerwą na okres wypłukania (wash-out). Stan badanego zwierzęcia, zarówno chorego jak i zdrowego, powinien być stabilny. Odpowiednie efekty leczenia muszą rozwinąć się w pełni w okresie terapii. Okresy wypłukania powinny być odpowiednio długie, aby osiągnąć całkowitą odwracalność działania leku. Fakt, że istnieje prawdopodobieństwo spełnienia takich warunków, należy ustalić z wyprzedzeniem, przed rozpoczęciem badania za pomocą odpowiednich informacji i danych.

Najczęściej stosuje się badania krzyżowe 2x2 w celu wykazania równoważności biologicznej dwóch postaci tego samego leku (patrz wytyczne dotyczące prowadzenia badań równoważności biologicznej dla produktów weterynaryjnych (EMEA/CVMP/016/00)).

3.1.3 Badania w układzie czynnikowym

W badaniach w układzie czynnikowym, dwa lub więcej badania są oceniane jednocześnie na tym samym zbiorze osobników poprzez zastosowanie różnych kombinacji leczenia. Najprostszym przykładem jest badanie w układzie czynnikowym 2x2, w którym zwierzęta doświadczalne są przypadkowo przydzielane do jednej z czterech możliwych kombinacji dwóch terapii, powiedzmy A i B. Są to: tylko A; tylko B; zarówno A jak i B; ani A ani B. W wielu przypadkach, taki rodzaj badania stosowany jest w celu badania interakcji A i B. Statystyczne badanie interakcji jest zależne od modelu i może nie posiadać zdolności wykrywania interakcji, jeżeli rozmiar próby został obliczony na podstawie testu dla efektów podstawowych. Kwestia jest istotna w przypadku, gdy taki rodzaj badania stosowany jest do badania wspólnych efektów A i B, szczególnie, gdy terapie mają być stosowane razem.

Inne ważne zastosowanie badania w układzie czynnikowym to ustalenie cech dawka-reakcja produktu kombinacji, np. terapie łączone C i D szczególnie, gdy skuteczność każdej monoterapii została ustalona dla określonej dawki w poprzednich badaniach. Liczba, m, dawek C jest wybrana, zwykle wraz z dawką zero (placebo), jak i podobna liczba, n, dawek D. Pełen projekt badań składa się z grup terapeutycznych mn, z których każda otrzymuje różną kombinację dawek C i D. Wynikły szacunek powierzchni odpowiedzi (response surface) może służyć pomocy w identyfikacji odpowiedniej kombinacji dawek C i D do zastosowań klinicznych.

3.2. Badania wieloośrodkowe

W zasadzie, tylko badania laboratoryjne lub polowe badania rozpoznawcze można prowadzić w jednym miejscu.

Badania wieloośrodkowe prowadzi się z dwóch, podstawowych powodów. Po pierwsze, jest to przyjęta metoda bardziej skutecznej oceny nowego preparatu; w niektórych okolicznościach może to być jedyny możliwy sposób zgromadzenia, w niezbyt długim czasie, odpowiedniej liczby zwierząt doświadczalnych do zrealizowania celów badania. Tego rodzaju badania wieloośrodkowe można, w zasadzie, przeprowadzić na dowolnym etapie opracowania klinicznego. Badania mogą odbywać się w kilku ośrodkach z dużą liczbą zwierząt w każdym ośrodku lub, w przypadku rzadkiej choroby, w wielu ośrodkach z tylko paroma obiektami badań.

Po drugie, badanie może zostać zaprojektowane przede wszystkim jako wieloośrodkowe (i z wieloma badaczami), aby zapewnić lepszą podstawę do dalszych uogólnień ustaleń z takiego badania. Wynika to z możliwości wybierania podmiotów z szerszej populacji i podawania preparatu dla szerszego zakresu konfiguracji klinicznej, dzięki czemu powstaje sytuacja doświadczalna, która jest bardziej typowa dla przyszłego zastosowania leku. W takim przypadku, zaangażowanie kilku badaczy daje również szansę na uzyskanie szerszej oceny klinicznej wartości preparatu. Badanie wieloośrodkowe może być czasami prowadzone w kilku różnych krajach, aby jeszcze bardziej zwiększyć możliwość generalizacji.

Jeżeli badania wieloośrodkowe mają być właściwie interpretowane i ekstrapolowane, sposób realizacji protokołu powinien być jasny i podobny we wszystkich ośrodkach. Ponadto, zwykła wielkość próby i obliczanie mocy zależy od założenia, że różnice pomiędzy porównywanymi terapiami w ośrodkach są wolnymi od błędów szacunkami tej samej ilości. Ważne jest zaprojektowanie wspólnego protokołu i przeprowadzenie próby z jego uwzględnieniem. Procedury należy jak najbardziej ujednolicić. Różnice w planach i kryteriach oceny można zredukować poprzez spotkania badaczy, szkolenia dla personelu przed przeprowadzeniem badania oraz poprzez prowadzenie dokładnego monitoringu podczas badania. Dobry projekt powinien generalnie umożliwiać osiągnięcie takiej samej dystrybucji podmiotów poddawanych leczeniu w ramach każdego ośrodka a dobre zarządzanie powinno służyć realizacji celu takiego projektu badania. W protokole należy opisać model statystyczny przyjęty do porównania terapii. W szczególności, model taki powinien rozróżniać zmienne, które są zaklasyfikowane jako wpływ trwały i te zmienne, które zaklasyfikowane są jako wpływ przypadkowy. Wszelkie zasady dotyczące łączenia ośrodków w analizie wieloośrodkowej należy uzasadnić i wyszczególnić w protokole, jeżeli jest taka możliwość.

Jeżeli dotyczy, tj. jeżeli ośrodki stanowią wpływ trwały, należy zbadać interakcję czynników: terapia i ośrodek, ponieważ może mieć wpływ na uogólnienie wniosków. Oznaczona interakcja czynników: terapia i ośrodek może zostać pokazana w formie graficznej reprezentacji wyników z poszczególnych ośrodków lub może zostać zidentyfikowana metodami analitycznymi, takimi jak test istotności interakcji.

W przypadku braku prawdziwej interakcji czynników ośrodek i terapia, rutynowe włączenie warunków interakcji w modelu obniża skuteczność badania pod katem efektów głównych.

W przypadku wystąpienia interakcji czynników ośrodek i terapia, interpretacja głównego efektu leczenia jest sporna.

W niektórych badaniach, na przykład niektóre duże badania nad śmiertelnością prowadzone tylko na kilku podmiotach w każdym ośrodku, nie ma powodu, aby przypuszczać, że ośrodki mogą mieć wpływ na zmienne podstawowe i wtórne, ponieważ jest mało prawdopodobne, aby miały wpływ o znaczeniu klinicznym. W innych badaniach, można od samego początku ustalić, że z powodu ograniczonej liczby podmiotów w każdym ośrodku, nieprzydatne będzie uwzględnianie efektu ośrodków w modelu statystycznym. W takich przypadkach nie należy uwzględniać w modelu składnika dla ośrodka, ponieważ w tej sytuacji randomizacja jest rzadko stratyfikowana według ośrodków.

3.3 Rodzaj porównań

Wszystkie badania należy tak zaprojektować, aby kontrolować ryzyko błędnego wyciagnięcia wniosków z tego, co mają wykazać.

3.3.1 Badania przewagi

Badania przewagi są tak zaprojektowane, aby wykryć różnicę. Pod względem naukowym, skuteczność jest ustalana w sposób najbardziej przekonujący przez wykazanie przewagi nad placebo w próbach z placebo w grupach kontrolnych, przez pokazanie przewagi nad terapią kontrolną z produktem aktywnym lub przez wykazanie związku dawka-odpowiedź. Taki rodzaj badania nazywany jest badaniem przewagi (patrz Punkt 5.2.3).

W przypadku poważnych chorób, jeżeli istnieje odpowiednia pozytywna grupa kontrolna, próba z grupą kontrolną otrzymującą placebo może być uważana za nieetyczną. W takim przypadku należy rozważyć uzasadnione naukowo zastosowanie grupy kontrolnej z aktywnym komparatorem. Stosowność zastosowania grupy kontrolnej otrzymującej placebo albo grupy kontrolnej otrzymującej aktywny komparator należy rozważyć dla każdego badania osobno.

3.3.2 Badania wykazujące równoważność lub nie mniejszą skuteczność

Badany produkt może być porównywany z leczeniem referencyjnym bez konieczności wykazywania przewagi. Taki rodzaj badania dzieli się na dwie główne kategorie ze względu na cel badania; jedna kategoria to badania wykazujące równoważność, druga kategoria to badania wykazujące nie mniejszą skuteczność.

Badania równoważności biologicznej należą do pierwszej z wymienionych kategorii (szczegółowe informacje podane są w odpowiednich wytycznych: Conduct of Bioequivalence Studies for Veterinary Medicinal Products (EMEA/CVMP/016/00)). W pewnych przypadkach, kliniczne próby równoważności przeprowadzane są z innych przyczyn regulacyjnych, takich jak wykazanie klinicznej równoważności odtwórczego (generycznego) produktu leczniczego w stosunku do produktu wprowadzonego do obrotu, gdy związek nie jest wchłaniany i dlatego nie jest obecny w krwi.

Margines równoważności należy określić w protokole: Taki margines to największa różnica, jaką można przyjąć za klinicznie dopuszczalną. Wynik jest przedziałem teoretycznym. Dla badania równoważności z grupą kontrolną otrzymującą aktywny komparator, konieczny jest zarówno górny jak i dolny margines równoważności takiego przedziału. Wybór marginesów równoważności wymaga uzasadnienia klinicznego. O równoważności można mówić, gdy dla danej zmiennej, cały przedział ufności badanego produktu mieści się w marginesie równoważności przedziału teoretycznego. Jest to to samo, co metoda zastosowania dwóch jednoczesnych testów jednostronnych do badania (złożonej) hipotezy zerowej, według której różnica w terapiach nie mieści się w marginesie równoważności w przeciwieństwie do (złożonej) alternatywy, dla której różnica w terapiach mieści się w granicach. W ramach tej metody, całkowity błąd pierwszego rodzaju może być kontrolowany na wymaganym poziomie istotności.

Wiele badań z grupą kontrolną otrzymującą aktywny komparator jest tak zaprojektowanych, aby wykazać, że skuteczność produktu badanego nie jest gorsza od skuteczności aktywnego komparatora. Z tego względu, takie badania należą do drugiej z wymienionych kategorii badań wykazujących nie mniejszą skuteczność działania. Margines równoważności należy określić w protokole: Taki margines to największa różnica, jaką można przyjąć za klinicznie dopuszczalną. W przypadku badań wykazujących nie mniejszą skuteczność, jedynym koniecznym marginesem jest margines dolny lub górny, w zależności od wybranych kryteriów. W koncepcji przedziału ufności występuje odpowiednik badania hipotezy jednostronnej sprawdzający hipotezę zerową, według której różnica w terapiach (produkt badany minus grupa kontrolna) jest równa dolnemu marginesowi równoważności w przeciwieństwie do alternatywy, gdzie różnica w terapiach jest większa niż dolny margines równoważności.

Badania wykazujące nie mniejszą skuteczność lub równoważność z grupą kontrolną otrzymującą aktywny komparator mogą również mieć grupę kontrolną otrzymującą placebo, realizując w ten sposób kilka celów w ramach jednego badania, na przykład, ustalenie przewagi nad placebo a przez to potwierdzenie projektu badania i ocenienie stopnia podobieństwa w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa w porównaniu do aktywnego komparatora.

Bardzo dobrze znane są ograniczenia związane z zastosowaniem badań równoważności (lub nie mniejszej skuteczności) z grupą kontrolną otrzymującą aktywny komparator, które nie wykorzystują placebo. Odnosi się to do domniemanego braku miary wiarygodności wewnętrznej (w przeciwieństwie do badań przewagi), przez co konieczna staje się walidacja zewnętrzna. Badanie równoważności (lub nie mniejszej skuteczności) nie jest z natury zachowawcze, dlatego wiele błędów w projektowaniu lub przeprowadzaniu badania będzie ukierunkowywać wyniki na wniosek o równoważności. Z tego względu, cechy projektu takiego badania wymagają szczególnej uwagi.

Aktywny komparator należy dobierać ze szczególną ostrożnością. Przykładem właściwego aktywnego komparatora będzie szeroko stosowana terapia, której skuteczność przy danym wskazaniu została wyraźnie stwierdzona i zmierzona w dobrze zaprojektowanym i dobrze udokumentowanym badaniu przewagi i co do której można mieć uzasadnioną pewność, że wykaże podobną skuteczność w rozważanym badaniu z grupą kontrolną z aktywnym komparatorem.

Istotne jest, aby protokół z badania zaprojektowanego tak, aby wykazać równoważność lub nie mniejszą skuteczność, zawierał wyraźne stwierdzenie, że taki jest jego wyraźny cel.

Wyciąganie wniosku o równoważności lub nie mniejszej skuteczności na podstawie obserwacji nieistotnego wyniku badania hipotezy zerowej, według której nie ma różnicy pomiędzy badanym produktem a aktywnym komparatorem jest niewłaściwe.

Istnieją również pewne kwestie związane z doborem zbiorów do analizy. Podmioty wycofane z grupy terapeutycznej lub grupy porównawczej nie będą dawały odpowiedzi, tak więc analiza wszystkich randomizowanych podmiotów może skłaniać się ku wykazaniu równoważności (patrz Punkt 5.2.3).

3.3.3 Projekt badania relacji dawka-odpowiedź

Badania relacji dawka-odpowiedź mogą służyć kilku celom, z których następujące cele mają szczególne znaczenie: potwierdzenie skuteczności; badanie kształtu i lokalizacji krzywej relacji dawka-odpowiedź; ocena prawidłowej dawki początkowej; identyfikacja optymalnych strategii dopasowania indywidualnych dawek; i/lub określenie maksymalnej dawki, po przekroczeniu której istnieje małe prawdopodobieństwo wystąpienia dodatkowych korzyści.

Takie zadania należy realizować używając danych zebranych dla kilku badanych dawek, również placebo (dawka zero). W tym celu, zastosowanie procedur oceny, między innymi konstrukcja przedziałów ufności i metod graficznych, jest często tak samo ważne jak zastosowanie testów statystycznych. Stosowane badania hipotez mogą wymagać dopasowania do naturalnego zlecania dawek lub do szczególnych pytań dotyczących kształtu krzywej relacji dawka-odpowiedź (np. monotoniczność). Szczegółowe informacje o planowanych procedurach statystycznych należy podać w protokole.

3.4 Projekt badania sekwencyjnego

Badania sekwencyjne stosowane są w celu ułatwienia przeprowadzenia analizy okresowej (patrz Punkt 4.5). Chociaż badania sekwencyjne nie są jedynymi dopuszczalnymi rodzajami badań dopuszczającymi analizę okresową, to są one najczęściej stosowane, ponieważ łatwiej jest ocenić zgrupowane wyniki podmiotów w pewnych przedziałach czasowych w czasie badania niż na bieżąco w miarę jak dane od każdego podmiotu stają się dostępne. Na wstępie należy szczegółowo opisać metody statystyczne.

3.5 Jednostka doświadczalna

Istnieje wiele sytuacji w weterynaryjnych badaniach klinicznych, kiedy jednostką doświadczalną nie jest zwierzę, ale zagroda, pomieszczenie, pastwisko lub miot a także wymię krów mlecznych. Na przykład psy i koty trafiają do gabinetów weterynaryjnych pojedynczo lub mogą być gromadzone w przechowalniach. Kurczaki zwykle są przechowywane w grupach w setkach (nioski) lub w tysiącach (brojlery). Natomiast świnie występują pojedynczo (maciora lub wieprz), w miocie (maciora plus 10-12 prosiąt), w grupie odsadzonych zwierząt (25-50) lub w grupie tuczników (zagrody po 10-40). Klatka lub akwarium może również stanowić jednostkę doświadczalną. Nawet, jeżeli zwierzęta są zgrupowane, wciąż pojedyncze zwierzę może stanowić jednostkę doświadczalną. Ma to miejsce wtedy, gdy poszczególne zwierzęta w grupie mogą być poddawane innemu leczeniu.

Jednak śledzenie warunków klinicznych powinno być prowadzone na poziomie indywidualnego zwierzęcia. W protokole należy wyraźnie opisać jednostkę doświadczalną, ponieważ jest to istotne dla celów obliczenia wielkości próby.

3.6 Wielkość próby

Ilość podmiotów poddawanych badaniu klinicznemu powinna być wystarczająco duża, aby uzyskać wiarygodne odpowiedzi na zadane pytania. Taka liczba podmiotów jest zwykle określana przez podstawowy cel badania. Jeżeli wielkość próby określana jest na innej podstawie, wymagane jest dokładne uzasadnienie. Na przykład, badania, dla których wielkość próby określana jest na podstawie wymagań lub kwestii bezpieczeństwa, mogą potrzebować większej liczby podmiotów niż badania, dla których wielkość próby określana jest na podstawie kwestii skuteczności.

Zwykła metoda określania odpowiedniej wielkości próby wymaga ustalenia następujących pozycji. Zmienna podstawowa, statystyka badania, hipoteza zerowa, hipoteza alternatywna ("robocza") dla wybranej dawki (dawek) obejmująca rozważenie różnicy w terapii, jaką należy wykryć lub odrzucić dla dawki i podmiotowej docelowej populacji wybranej), prawdopodobieństwo błędnego odrzucenia hipotezy zerowej (błąd pierwszego rodzaju) i prawdopodobieństwo błędnego nieodrzucenia hipotezy zerowej (błąd drugiego rodzaju) jak również metoda postępowania z przypadkami wycofania leczenia i odchyleniami od protokołu. W pewnych przypadkach, częstość punktu końcowego (ang. event rate) jest głównym obszarem zainteresowania i należy przyjąć założenia, aby ekstrapolować z wymaganej liczby zdarzeń do końcowej wielkości próby do badania.

W protokole należy podać metodę, według której obliczana jest wielkość próby, wraz z szacunkami wszystkich wielkości stosowanych w obliczeniach (takie jak wariancje, wartości średnie, odsetek odpowiedzi, częstość punktu końcowego, różnice, które należy wykryć). Należy podać również podstawę dla takich szacunków. W przypadku większej ilości zmiennych podstawowych, należy zatrzymać najbardziej niekorzystną (tj. największą) wielkość próby uzyskaną z każdej zmiennej. Ponadto, w takim przypadku, przy obliczaniu wielkości próby należy uwzględnić wielość planowanych testów.

W badaniach potwierdzających, założenia zwykle należy opierać na opublikowanych danych lub wynikach wcześniejszych badań. Różnice w terapiach, jakie mają być wykryte, można oprzeć na ocenie dotyczącej minimalnego efektu, który ma relewancję kliniczną w zarządzaniu leczonymi zwierzętami lub na ocenie spodziewanego skutku nowej terapii, jeżeli jest większy.

Umownie przyjmuje się, że prawdopodobieństwo błędu pierwszego rzędu wynosi 5% lub mniej lub tyle ile dyktują poprawki przyjęte ze względu na rozważaną wielokrotność; na dokładny wybór ma wpływ wcześniejsza wiarygodność badanej hipotezy i pożądany wpływ wyników. Prawdopodobieństwo błędu drugiego rodzaju przyjmuje się umownie na poziomie 20% lub mniej; w interesie sponsora leży utrzymanie tej wartości na najniższym możliwym poziomie, szczególnie w przypadku badań, których nie można ponowić lub których powtórzenie jest trudne. Jeżeli hipotezy, które mają być badane, są dobrze napisane (tj. tak, że hipoteza zerowa jest tą, która ma być odrzucona), nie ma potrzeby, aby wytyczne narzucały jakąś specyficzną wartość dla błędu drugiego rodzaju.

Obliczenia wielkości próby powinny odnosić się do liczby jednostek doświadczalnych koniecznych do analizy podstawowej.

Wielkość próby w badaniu równoważności (patrz Punkt 3.3.2) powinna być uzależniona od celu, jakim jest uzyskanie przedziału ufności dla różnicy w terapii, który pokazuje, że terapie różnią się najbardziej o klinicznie dopuszczalną różnicę. Moc jest zwykle oceniana dla prawdziwej różnicy wynoszącej zero, ale może być oszacowana nieodpowiednio, jeżeli prawdziwa różnica nie wynosi zero. W badaniach równoważności, odpowiednia hipoteza zerowa mówi o tym, że różnica przynajmniej x istnieje pomiędzy odpowiedzią na badany produkt a odpowiedzią na produkt kontrolny a badanie ma na celu zaprzeczenie temu i potwierdzenie alternatywnej hipotezy o tym, że nie istnieje żadna tak różnica. W przypadku badań wykazujących nie mniejszą skuteczność, odpowiednia hipoteza zerowa zakłada, że odpowiedź na produkt badany jest mniejszy niż “x” poniżej produktu kontrolnego, a alternatywna hipoteza jest taka, że odpowiedź jest równa lub większa od odpowiedzi na produkt kontrolny. Wybrany «x» powinien być generalnie mniejszy niż w badaniu przewagi. W badaniach porównawczych z placebo, «x» jest często równy różnicy niekwestionowanego znaczenia klinicznego i stąd może przekraczać minimalną różnicę o znaczeniu klinicznym. Jednak porównując nowy środek ze standardowym komparatorem istnieje konieczność wykazania, że nowy środek jest wystarczająco podobny do standardowego, aby być nierozpoznawalnym pod względem klinicznym. Wiąże się to z zastosowaniem mniejszych wartości « x » niż przy zastosowaniu do wykrycia efektu standardu względem placebo.

W przypadku badań nad nie mniejszą skutecznością, moc jest zwykle oceniana dla spodziewanej (innej niż zero) różnicy, ale może być niedoszacowana, jeżeli prawdziwa różnica jest mniejsza od spodziewanej. Wybór «klinicznie akceptowalnej» różnicy wymaga uzasadnienia i również może być mniejsza niż różnica «o znaczeniu klinicznym », o której mowa powyżej w kontekście badań przewagi zaprojektowanych tak, aby ustalić istnienie różnicy.

Wielkość próby w badaniu sekwencyjnym nie może być ustalona z wyprzedzeniem, ponieważ zależy od elementu losowości w połączeniu z wybranym kryterium zakończenia (stopping rule) i rzeczywistą różnicą w terapii. Projekt kryterium zakończenia powinien uwzględniać późniejszą dystrybucję wielkości próby zwykle mieszczącej się w spodziewanych i maksymalnych wielkościach próby.

Jeżeli częstość punktu końcowego (event rate) jest niższa od spodziewanej lub zmienność jest większa od spodziewanej, metody ponownego oszacowania wielkości próby dostępne są bez konieczności odślepiania danych lub dokonywania porównań terapii (patrz Punkt 4.3.1).

3.7 Zbieranie i przetwarzanie danych

Zbieranie i przetwarzanie danych powinno się odbywać zgodnie z wytycznymi VICH dla «Dobrych Praktyk Klinicznych ».

4. PRZEPROWADZANIE BADAŃ

4.1 Zmiany kryteriów włączających i wykluczających

Kryteria włączające i wykluczające powinny pozostać niezmienne, tak jak określono w protokole, przez okres doboru podmiotów badania. Jednak, czasami zmiany są potrzebne, na przykład, gdy personel monitorujący odkryje, że regularnie łamane są kryteria włączające, lub w przypadku, gdy zbyt restrykcyjne kryteria powodują bardzo słabą rekrutację do badań. Zmiany należy wprowadzić bez koniczności odślepiania i należy je zawsze opisać w formie zmiany do protokołu, która powinna obejmować wszystkie konsekwencje statystyczne, takie jak korekta wielkości próby wynikająca z innej częstości punktu końcowego (event rate) lub stratyfikację analizy zgodnie ze zmienionymi kryteriami włączającymi/wykluczającymi.

4.2 Wskaźniki rekrutacji

W przypadku badań o długim okresie doboru zwierząt doświadczalnych, konieczne jest monitorowanie wskaźnika rekrutacji w celu podjęcia środków zaradczych, jeżeli taki wskaźnik spada poniżej prognozowanego wskaźnika, aby zabezpieczyć moc badania. W badaniach wieloośrodkowych, dotyczy to poszczególnych ośrodków.

4.3 Analiza okresowa

4.3.1 Korekta wielkości próby

W badaniach długoterminowych może istnieć możliwość sprawdzenia założeń, które leżą u podstaw oryginalnego projektu i obliczeń wielkości próby. Jest to ważne w przypadku badań, dla których założenia przyjęto na podstawie wstępnych lub niepewnych informacji. Można przeprowadzić kontrolę okresową i, tam, gdzie konieczne, wprowadzić poprawioną wielkość próby obliczoną ponownie na podstawie zrewidowanych założeń. Potencjalną konieczność ponownego obliczenia wielkości próby należy zaplanować w protokole lub, w wyjątkowych okolicznościach, zapisać i uzasadnić w poprawce do protokołu. Należy również wyjaśnić kroki, jakie należy podjąć, aby zapewnić charakter ślepej próby oraz konsekwencje ponownego obliczenia wielkości próby dla błędu pierwszego rodzaju oraz rozciągłości przedziału ufności.

4.3.2 Analiza okresowa i wczesne zaprzestanie

Harmonogram analiz okresowych bądź przynajmniej czynniki, które będą regulować jego powstawanie należy umieścić w protokole lub w poprawce do protokołu przed pierwszą analizą okresową; w protokole lub poprawkach do niego należy ująć jak najbardziej elastyczne metody statystyczne, jakie są dostępne do celu przeprowadzenia analiz okresowych odpowiednio do różnych potrzeb (na wcześniejszym lub późniejszym etapie badania), wytyczne dotyczące zaprzestania oraz ich cechy.

Uważa się, że z planami opracowywania leków wiąże się konieczność dostępu sponsora do danych porównawczych ze względu, na przykład, na planowanie innych badań oraz, że tylko podzbiór prób umożliwi analizę poważnych, zagrażających życiu skutków lub śmiertelności, co może wymagać dalszego monitorowania zbierania porównawczych wyników terapii z przyczyn etycznych. Analiza okresowa może być szczególnie przydatna, jeżeli specyfikacje próby zostały opracowane dla wstępnych i/lub niepewnych informacji. Przy badaniach długoterminowych, na przykład, rosnąca wiedza zarówno z poza badania czy wynikająca z analiz okresowych może sugerować zmianę kryterium włączającego. Kontrola okresowa może pokazać, że ogólne wariancje odpowiedzi, częstość punktu końcowego (event rate) czy przeżywalność nie są takie, jak przewidywane.

Jeżeli analiza okresowa jest planowana z zamiarem zadecydowania o zakończeniu lub kontynuowaniu próby, wykorzystuje się do tego celu zazwyczaj projekt sekwencyjny, który wykorzystuje plany monitorowania statystycznego jako wytyczne (patrz Punkt 3.4).Celem takiej analizy okresowej jest wcześniejsze zakończenie próby, jeżeli wyraźnie ustalono przewagę badanego leczenia, jeżeli wykazanie istotnych różnic w terapii stało się nieprawdopodobne lub, jeżeli oczywiste stały się niedopuszczalne skutki uboczne. Generalnie, granice monitorowania skuteczności wymagają większej ilości dowodów, aby zakończyć leczenie przed terminem (tj. bardziej ostrożne) niż granice dla zakończenia próby z przyczyn bezpieczeństwa. Jeżeli projekt badania i cel monitorowania wymaga wielu punktów końcowych, taki aspekt mnogości należy również wziąć pod uwagę.

Odchylenia od planowanej procedury zawsze niosą ze sobą ewentualność unieważnienia wyników badania. Jeżeli konieczne staje się wprowadzenie zmian do badania, wszystkie wynikowe zmiany w procedurach statystycznych należy jak najszybciej wyszczególnić w poprawce do protokołu, szczególnie koncentrując się na ich wpływie na analizę oraz na zakłóceniach, jakie takie zmiany mogą wprowadzać. Wybrane procedury powinny zawsze zapewniać kontrolę ogólnego prawdopodobieństwa błędu pierwszego rodzaju.

4.3.3 Tajność analizy okresowej

Przeprowadzenie analizy okresowej musi być procesem tajnym, ponieważ może dojść do `odślepienia' danych i wyników. Wszyscy badacze biorący udział w próbie nie powinni poznać wyników takich analiz ze względu na możliwość zmiany ich nastawienia do badania i spowodowania zmian w sposobach rekrutacji lub błędów w porównaniach terapii. Ta zasada stosuje się do personelu badawczego oraz do osób zatrudnionych przez sponsora, które mają kontakt z personelem klinicznym bądź podmiotami. Badacze powinni być informowani tylko o decyzji o kontynuowaniu lub zaprzestaniu badania bądź o wprowadzeniu zmian do procedury badania.

Każda analiza okresowa, która nie została zaplanowana w protokole lub w poprawce do protokołu przed `odślepieniem' danych (bez względu na konsekwencje wcześniejszego zatrzymania badania) może prowadzić do błędnych wyników badania oraz obniżać poziom ufności, co do wyciągniętych wniosków. Dlatego należy unikać takich analiz. Jeżeli nieplanowana analiza okresowa została przeprowadzona, raport z badań powinien wyjaśniać, dlaczego taka analiza była konieczna, zakres, w jakim musiało nastąpić `odślepienie' oraz oceniać potencjalną wielkość wprowadzonego błędu i wpływ na interpretację wyników.

5. ANALIZA DANYCH

5.1 Wcześniej określona analiza statystyczna

Projektując badanie kliniczne należy opisać w części statystycznej protokołu podstawowe cechy analizy statystycznej.

5.1.1 Część statystyczna protokołu

Część statystyczna protokołu powinna zawierać podstawowe cechy analizy statystycznej, między innymi (jeżeli dotyczy):

- definicję jednostki doświadczalnej

- badaną hipotezę

- oceniane skutki terapii

- model statystyczny, test(y) i budowę przedziału ufności

- uzasadnienie zastosowania testów jedno- lub dwustronnych

- zastosowanie współzmiennej (współzmiennych)

- próg istotności

- moc (1-β) i inne założenia stosowane w ocenie wielkości próby

- zbiór jednostek doświadczalnych, jaki należy uwzględnić w analizie

- planowane transformacje danych

- obliczenia Bayes'a

- raportowanie danych podsumowujących

- porównanie grup w punkcie początkowym

- alternatywne metody do zastosowania w przypadku wystąpienia spodziewanych problemów (heteroscedastyczność, nienormalność…).

W przypadku badań rozpoznawczych, taka część może opisywać bardziej ogólne zasady i wskazówki.

5.1.2 Standardowe procedury operacyjne

Statystyczna część analizy protokołu może odnosić się do standardowych procedur operacyjnych (SPO) dotyczących większości powszechnie stosowanych metod statystycznych, postępowania z najczęstszymi problemami (odchylenia od protokołu, brakujące dane, wartości oddalone…), transformacji danych stosowanych powszechnie do stabilizacji wariancji i/lub zwiększenia symetrii dystrybucji wartości rezydualnych. Jeżeli podawany jest odnośnik do SPO, do raportu z badania należy dołączyć odpowiednią SPO.

5.1.3 Część statystyczna raportu

W statystycznej części raportu z badania klinicznego należy dokładnie opisać metodologię statystyczną. Ta część powinna również opisywać, kiedy decyzje dotyczące metodologii były podejmowane w procesie badania klinicznego.

5.2 Zbiory analityczne

Jeżeli wszystkie zwierzęta doświadczalne wybrane losowo do badania klinicznego spełniły wszystkie kryteria włączające, przeszły wszystkie procedury badawcze i dostarczyły kompletnych danych, wszystkie takie zwierzęta będą zgodne z protokołem i zostaną wykorzystane w analizie. Podczas gdy projekt i przeprowadzenie badania powinno zbliżać się do tego ideału, protokół może potencjalnie zajmować się tym, jak postępować z danymi z badań klinicznych, gdzie rzeczywistość biologiczna i środowiskowa różni się od ideału. Aby ograniczyć odchylenia, protokół może również definiować dopuszczalne zakresy dla zgodności czasów wizyty (visit times), dawek leczniczych, etc. Protokół powinien również określać procedury mające na celu minimalizację wszelkich spodziewanych nieprawidłowości w prowadzeniu badania, które mogą wpływać negatywnie na zadawalającą analizę, między innymi różnych rodzajów naruszeń protokołu, wycofań lub brakujących danych. Protokół powinien rozważać sposoby na obniżenie częstotliwości występowania takich problemów oraz na rozwiązywanie problemów pojawiających się przy analizie danych. Anonimowy przegląd (blind review) danych mający na celu identyfikację ewentualnych poprawek do planu analizy ze względu na naruszenia protokołu powinien być przeprowadzony przed `odślepieniem'. Należy identyfikować ważne naruszenia protokołu pod względem czasu, kiedy się pojawiły, przyczyny i wpływu na wynik badania. Częstotliwość i rodzaj naruszeń protokołu, brakujące wartości i inne problemy należy udokumentować w raporcie z badań oraz opisać ich potencjalny wpływ na wyniki badania.

5.2.1 Zbiór danych wszystkich randomizowanych zwierząt doświadczalnych

Niektóre kwalifikujące się zwierzęta nie są wybierane do terapii ze względu na nadmiar zwierząt, a niektóre zwierzęta mogą zostać wykluczone z randomizacji ze względu na atrybuty niezwiązane z badaniem, które mogą mieć wpływ na zdolność zwierzęcia do ukończenia badania, np. zwierzęta z współwystępującą chorobą lub właściciele, co do których badacze mają wątpliwości, czy powrócą na wizyty doświadczalne.

Wszystkie zwierzęta randomizowane do grupy terapeutycznej i otrzymujące, co najmniej jedna dawkę lekarstwa będą stanowiły zbiór danych wszystkich randomizowanych zwierząt doświadczalnych.

5.2.2 Zbiór zwierząt doświadczalnych per-protocol

Wszystkie zwierzęta doświadczalne, które otrzymały wymagany poziom leczenia doświadczalnego i są w zadawalającym stopniu zgodne z protokołem stanowią zbiór per protocol. W przypadku takich zwierząt mogą pojawiać się drobne odchylenia od ideału, jednak takie odchylenia nie będą miały żadnego wpływu na ocenę wyników podstawowych ani wtórnych.

Taki zbiór per-protocol zwierząt doświadczalnych wyklucza zwierzęta, które nie spełniają kryteriów włączających i których usunięcie z analizy nie wprowadza błędu. Wykluczane są również zwierzęta, które wykazują poważne odchylenia od protokołu w czasie przeprowadzania badania a analiza powinna omawiać to, czy wykluczenia mają dotyczyć każdej terapii, która może być potencjalnie obciążona błędem. Aby uniknąć błędu, decyzję o włączeniu lub wykluczeniu zwierzęcia z odchyleniem od protokołu należy podjąć przed `odślepieniem' badania, jeżeli jest taka możliwość. Wszystkie zwierzęta, które otrzymały nawet jedną dawkę badanego leku należy uwzględnić w tabulacji i analizie zmiennych bezpieczeństwa.

5.2.3 Role różnych zbiorów analizy

Zbiór “Analiza wszystkich randomizowanych zwierząt doświadczalnych” będzie odzwierciedlał wyniki terapii obserwowane w praktyce, podczas gdy analiza per protocol maksymalizuje możliwość, że nowa terapia będzie wykazywać dodatkową skuteczność w analizie i najdokładniej odzwierciedla model naukowy leżący u podstaw protokołu.

Zbiór “Analiza wszystkich randomizowanych zwierząt doświadczalnych” i zbiór per protocol mogą pełnić różne role w badaniach przewagi oraz w badaniach równoważności i nie mniejszej skuteczności. W badaniach przewagi zbiór “Analiza wszystkich randomizowanych zwierząt doświadczalnych” ma skłonność do unikania nadmiernie optymistycznych ocen skuteczności (niezgodności będą generalnie zmniejszać oceniany skutek terapii). W badaniach nie mniejszej skuteczności lub równoważności, podobne wnioski z zarówno zbioru “Analiza wszystkich randomizowanych zwierząt doświadczalnych” i zbioru analizy per protocol mogą umożliwiać lepszą interpretację przy analizie wyników podstawowych. Jednak należy zauważyć, że dla parametrów skuteczności klinicznej zbiór danych per protocol może być jedynym zbiorem danych możliwym do analizy.

5.2.4 Porównanie wartości wyjściowych

Najistotniejsze dane podsumowujące należy również utrzymywać dla zbioru analizy per protocol, jeżeli taka pod-próbka wykorzystywana jest do analizy zmiennych kluczowych. Jeżeli grupy terapeutyczne mają być porównywane pod względem danych demograficznych, wartości wyjściowych, zmiennych prognostycznych, etc. można rozważyć zbiór “Analiza wszystkich randomizowanych zwierząt doświadczalnych”.

5.3 Brakujące wartości i wartości oddalone

Brakujące wartości i obecność i/lub wykluczenie wartości oddalonych stanowi potencjalne źródło błędu w badaniu klinicznym. Dlatego należy podjąć wszelkie starania, aby spełnić wszystkie wymagania protokołu dotyczące zbierania i zarządzania danymi.

Postępowanie z brakującymi danymi i wartościami oddalonymi należy opisać w części statystycznej protokołu lub w raporcie z badania. Należy omówić decyzję o zatrzymaniu lub wykluczeniu wartości krańcowych. Dla głównego punktu końcowego można przeprowadzić dwie oddzielne analizy, z i bez wartości oddalonych, a następnie omówić różnice pomiędzy uzyskanymi wynikami.

5.4 Transformacja/modyfikacja danych

Transformacja danych jest często konieczna do potwierdzenia podstawowych założeń statystycznych. Jednak transformacje należy stosować tylko, jeżeli jest taka konieczność.

Najlepiej decyzję o przekształceniu zmiennych kluczowych przed analizą należy podjąć podczas projektowania badania na podstawie wiedzy a priori (z poprzednich badań, publikacji, wytycznych…). Transformacje (np. pierwiastek kwadratowy, logarytm …) należy określić w protokole i jeżeli możliwe należy podać przesłanki.

5.4.1 Założenia leżące u podstaw modeli statystycznych

Ogólne zasady kierujące zastosowaniem transformacji mające zapewnić realizację założeń leżących u podstaw metod statystycznych dostępne są w standardowych tekstach; konwencje dla poszczególnych zmiennych zostały opracowane w kilku specyficznych obszarach klinicznych. Czasami może to prowadzić do zastosowania nieplanowanych transformacji, W takim przypadku w raporcie należy podać uzasadnienie.

5.4.2 Interpretacja kliniczna analizy wykonanej na przekształconych danych

Przekształcenie punktów końcowych z powrotem do oryginalnej skali po analizie statystycznej sprzyja interpretacji klinicznej.

5.4.3 Modyfikacje danych (lub Zmienne pochodne)

Modyfikacje danych są często stosowane do utworzenia nowej zmiennej do analizy, na przykład, “zmiana z pozycji wyjściowej,” « obszar pod krzywą » lub stosunek dwóch różnych zmiennych. Takie derywacje należy wyszczególnić w protokole i/lub raporcie statystycznym. Dla derywacji złożonych należy podać przykłady.

5.5 Ocena, przedziały ufności i badanie hipotez

5.5.1 Ocena skutków leczenia

Należy ocenić wielkość różnicy pomiędzy terapiami, aby osądzić, czy skutek jest istotny pod względem klinicznym. Taka estymacja punktowa może stanowić średnią zaobserwowanej różnicy dla normalnie rozłożonych zmiennych, współczynnik szans lub inną właściwą statystykę sumaryczną.

5.5.2 Przedziały ufności

Do oszacowanie skutków leczenia należy dołączyć przedziały ufności; należy również opisać sposób ich obliczenia.

5.5.3 Testy istotności

Preferowane jest raportowanie dokładnych wartości p (np.'P=0.034') zamiast wyłącznego odniesienia do wartości krytycznych (np. 'P<0.05'). Należy również określić wyraźnie, czy stosowane są testy jedno- czy dwustronne.

5.5.4 Metody statystyczne

Określony wybrany model statystyczny powinien odzwierciedlać bieżący stan wiedzy weterynaryjnej i nauk statystycznych o zmiennych poddawanych analizie. Wszystkie skutki, które umieszczone zostaną w analizie (na przykład w modelach ANOVA) należy dokładnie wyszczególnić; należy również wyjaśnić sposób, w jaki taki zbiór skutków może być modyfikowany w odpowiedzi na wstępne wyniki. To samo dotyczy zbioru współzmiennych umieszczonych w analizie kowariancji (Patrz również Punkt 5.7.).

5.5.5 Metody Bayes'a

Ta wytyczna dotyczy w głównej mierze metod prawdopodobieństwa przy omawianiu testowania hipotez i/lub przedziałów ufności. Jednak można rozważać również zastosowanie metod Bayes'a, gdy powód ich zastosowania jest jasny oraz, gdy wynikające wnioski są wystarczająco pewne w porównaniu do alternatywnych założeń.

5.6 Korekta błędu pierwszego rodzaju i poziomy ufności

Jeżeli mamy do czynienia z krotnością, normalna metoda prawdopodobieństwa stosowana do analizy danych klinicznych z badania może wymagać korekty dla błędu pierwszego rodzaju. Krotność może wynikać, na przykład, z wielokrotności zmiennych podstawowych (patrz Punkt 2.2.2), wielokrotności porównań terapii, powtórnej oceny w pewnym czasie i/lub analizy okresowej (patrz Punkt 4.6). Preferowane są czasami metody mające na celu eliminację lub zmniejszenie krotności, takie jak identyfikacja kluczowej zmiennej podstawowej (wielokrotne zmienne), wybór kontrastowej terapii krytycznej (wielokrotność porównań), zastosowanie miary sumarycznej, takiej jak 'obszar pod krzywą' (powtórne miary). W analizach potwierdzających, w protokole należy umieścić każdy aspekt krotności, który pozostanie po podjęciu takich kroków; należy zawsze rozważyć korekty a w planie analizy należy podać szczegóły procedury korekty lub wyjaśnienie, dlaczego uważa się taką korektę za niepotrzebną.

5.7 Podgrupy, interakcje i współzmienne

5.7.1 Wpływ współzmiennych

Zmienna podstawowa/zmienne podstawowe są często systematycznie powiązane z innymi wpływami poza terapią. Na przykład, mogą istnieć związki z współzmiennymi, takimi jak płeć, warunki hodowlane lub czynniki prognostyczne. Lub mogą występować różnice pomiędzy poszczególnymi podgrupami, takimi jak podgrupy leczone w różnych krajach. W pewnych przypadkach, korekta dla wpływu współzmiennych lub dla skutków podgrup stanowi integralną część sekcji statystycznej protokołu. Rozważania poprzedzające badania powinny zidentyfikować takie współzmienne i czynniki, które mogą mieć ważny wpływ na zmienne podstawowe oraz powinny skupiać się na tym, jak je uwzględnić w analizie, aby poprawić dokładność i skompensować brak równowagi pomiędzy grupami terapeutycznymi. Szczególną uwagę należy zwrócić na rolę pomiarów wyjściowych zmiennych podstawowych.

5.7.2 Porandomizacyjna korekta

Nie zaleca się korekty głównej analizy dla współzmiennych mierzonych po randomizacji, gdy mogą mieć na nie wpływ terapie. Nie dotyczy to współzmiennych zdefiniowanych w protokole, które mierzone są codziennie, takie jak temperatura otoczenia.

5.7.3 Analiza podstawowa

Jeżeli potencjalna wartość korekty jest wątpliwa, zaleca się wyznaczenie nieskorygowanej analizy jako podstawowej; analiza skorygowana będzie miała charakter wspierający.

5.7.4 Interakcje

Skutek leczenia może różnić się również dla podgrupy lub współzmiennej. Na przykład, skutek może zmniejszać się z wiekiem lub może być większy w określonej kategorii diagnostycznej. W pewnych przypadkach, takie interakcje są spodziewane i stąd analiza podgrupy lub model statystyczny obejmujący interakcje jest częścią analizy potwierdzającej a nie analizy rozpoznawczej. Jednakże w większości przypadków, analizy podgrup i interakcji są rozpoznawcze i powinny być wyraźnie zaznaczone jako takie. Powinny badać jednolitość wszystkich skutków terapii. Ogólnie mówiąc, takie analizy należy prowadzić dodając uprzednio warunki interakcji do danego modelu statystycznego, uzupełniając dodatkową analizą rozpoznawczą w ramach odpowiednich podgrup podmiotów lub w ramach warstw określonych przez współzmienne. Analizy rozpoznawcze należy interpretować bardzo ostrożnie; istnieje małe prawdopodobieństwo przyjęcia wniosków dotyczących skuteczności terapii (lub jej braku) czy bezpieczeństwa wyciągniętych jedynie na podstawie rozpoznawczej analizy podgrupy.

5.8 Integralność danych i oprogramowanie komputerowe

Wiarygodność wyników numerycznych analizy zależy od jakości i wiarygodności metod i oprogramowania stosowanego zarówno do zarządzania danymi (wprowadzanie, zapisywanie, weryfikacja, poprawa i pobieranie danych) jak i do statystycznego przetwarzania danych. Działania związane z zarządzaniem danymi wymagają udokumentowania; pomocne może okazać się opisanie podstawowych procedur zarządzania danymi w określonych SPO. Oprogramowanie komputerowe wykorzystywane do zarządzania danymi i analizy statystycznej powinno być niezawodne; dostępna powinna być dokumentacja procedur testowych odpowiedniego oprogramowania.

6. OCENA BEZPIECZEŃSTWA I TOLERANCJA

Zmienne bezpieczeństwa (zarówno dla preparatów farmaceutycznych jak i biologicznych) oceniane są zgodnie z takimi samymi zasadami statystycznymi jak punkty końcowe skuteczności klinicznej. Dodatkowym wymogiem jest konieczność odniesienia do normalnych zakresów dla zmiennych bezpieczeństwa przy interpretacji wyników każdej analizy statystycznej. Ogólnie, częstość wydarzeń niesprzyjających w próbie klinicznej jest zbyt niska, aby umożliwić znaczącą analizę statystyczną. Należy rozważyć również opisową statystykę sumaryczną i wykresy.

7. SPRAWOZDAWCZOŚĆ

Dane podstawowe należy zwykle przekazywać w ramach procesu sprawozdawczego a wystarczające informacje, tabele sumaryczne i raporty z analiz należy umieścić w statystycznej części raportu tak, aby recenzent mógł z łatwością przeglądnąć raport z badania od surowych danych po końcowe twierdzenia dydaktyczne. W szczególności, recenzent powinien móc sprawdzić procedurę statystyczną przez pobranie surowych danych, zastosowanie metody statystycznej i oprogramowania tak, aby wyciągnąć te same wnioski, jak zaprezentowane w raporcie.

Analiza danych powinna przebiegać zgodnie z częścią statystyczną protokołu. Szczególną uwagę należy zwrócić na różnice pomiędzy planowaną analizą statystyczną a analizą rzeczywistą. Należy podać wyjaśnienie dla wszelkich odchyleń od planowanej analizy.

Wszystkie jednostki doświadczalne wprowadzone do badania należy uwzględnić w raporcie, bez względu na to, czy zostały wykorzystane w analizie. Wszelkie przyczyny wykluczenia jakiejkolwiek jednostki doświadczalnej z analizy należy udokumentować. Pomiary wszystkich ważnych zmiennych należy objaśnić dla wszystkich odpowiednich punktów czasowych.

Należy rozważyć wpływ utraty danych lub jednostek doświadczalnych, wycofania z leczenia i poważnych odchyleń od protokołu na ważne analizy zmiennych podstawowych. Należy zidentyfikować jednostki doświadczalne utracone i niedostępne do weryfikacji, wycofane z leczenia oraz obciążone poważnym odchyleniem od protokołu jak również przeprowadzić ich analizę opisową włączając przyczyny ich utraty oraz związek z leczeniem i wynikiem.

Statystyka opisowa stanowi niezbędną część raportów. Odpowiednie tabele i/lub wykresy powinny wyraźnie ilustrować ważne cechy zmiennych podstawowych i wtórnych. Wyniki głównej analizy odnoszące się do celów badania powinny być przedmiotem prezentacji opisowej.

Chociaż podstawowym zadaniem analizy badania klinicznego powinna być odpowiedź na pytania postawione przez jej główne cele, z zaobserwowanych danych mogą wyniknąć nowe pytania. Konsekwencją może być dodatkowa i być może kompleksowa analiza statystyczna. Taką pracę badawczą należy odróżnić w raporcie od prac zaplanowanych w protokole.

Czasami może dojść do nieprzewidzianego braku równowagi pomiędzy grupami terapeutycznymi pod względem pomiarów wyjściowych nie zdefiniowanych wcześniej jako współzmienne, ale mających jednak pewne prognostyczne znaczenie. W takim przypadku należy wykazać, że analiza pomocnicza, która wyjaśnia taki brak równowagi, prowadzi zasadniczo do tych samych wniosków, jak zaplanowana analiza. Jeżeli tak nie jest, należy omówić wpływ braku równowagi na wnioski.

Analizy pomocnicze przeprowadza się czasami, gdy uważa się, że skutek leczenia może się różnić w zależności od jakiegoś czynnika lub czynników. Można podjąć próbę zidentyfikowania podgrup jednostek doświadczalnych, dla których taki skutek ma szczególne znaczenie. Taką analizę rozpoznawczą należy prawidłowo ocenić i ująć w krytycznym raporcie.

Ocenę statystyczną należy uwzględnić przy analizie, interpretacji i prezentacji wyników badania klinicznego. W tym celu statystyk badania powinien wchodzić w skład zespołu odpowiedzialnego za raport z badania i powinien zatwierdzać raport końcowy.

8. GLOSARIUSZ

Zbiór danych wszystkich randomizowanych zwierząt doświadczalnych (ang. All Randomised Cases Dataset)

Zbiór danych zawierający wszystkie przypadki rzeczywiście wciągnięte do badania, randomizowane do grupy terapeutycznej i otrzymujące przynajmniej jedną dawkę badanego preparatu.

Metody Bayes'a (ang. Bayesian Approaches)

Podejście do analizy danych, które zapewnia rozkład prawdopodobieństwa a posteriori dla określonego parametru (np. skutek leczenia) wynikającego z zaobserwowanych danych oraz rozkład prawdopodobieństwa a priori dla takiego parametru.

Rozkład a posteriori jest wówczas wykorzystywany jako podstawa dla wnioskowania statystycznego.

Błąd (statystyczny i operacyjny) (ang. Bias (Statistical & Operational))

Systematyczna tendencja jakiegokolwiek czynnika związana z projektowaniem, przeprowadzaniem, analizą i oceną wyników badania klinicznego, w wyniku której ocena skutku leczenia różni się od rzeczywistej wartości. Błąd wprowadzony poprzez odchylenia w toku badania określa się mianem błędu operacyjnego. Inne źródła błędu, o których mowa powyżej, nazywane są błędami statystycznymi.

Współzmienna (ang. Covariate/Covariant)

Drugorzędna zmienna wyjaśniająca w stosunku do mierzonej zmiennej klinicznej, która prawdopodobnie wpływa na obserwowany wynik. Przykład: Poziomy wyjściowe (poprzedzające leczenie) zmiennej klinicznej, temperatura otoczenia. Analizy, które wyjaśniają wpływ takich zmiennych zwykle zapewniają dokładniejszą reprezentację prawdziwego skutku leczenia przez dzielenie surowej zmienności.

Zmienne dychotomiczne (ang. Dichotomous variables)

Szczególny rodzaj zmiennej kategoryjnej (jakościowa lub dyskretna), która ma tylko dwie kategorie, np. Tak/Nie, Obecne/Nieobecne. Czasami wielorakie kategorie zmiennej, np. wyniki kliniczne są dzielone na dwie kategorie, aby uprościć analizę statystyczną. W przypadku, gdy zmienne ciągłe podlegają dychotomizacji w celu, na przykład, osiągnięcia wartości obecne/nieobecne albo powodzenie/niepowodzenie, moc porównań statystycznych ulega obniżeniu.

Próba podwójnie pozorowana (ang. Double-Dummy)

Technika, w ramach której badacz i właściciele zwierząt są `zaślepiani' przez systematyczne zastosowanie dwóch terapii. Na przykład, porównanie produktu wstrzykiwanego i dowymiennego. Grupa A będzie leczona zarówno wstrzykiwanym produktem aktywnym i placebo podawanym dowymiennie, natomiast Grupa B będzie otrzymywała wstrzykiwane placebo i produkt aktywny podawany dowymiennie. Technika stosowana jest w przypadku, gdy nie można zapewnić ślepej próby, ponieważ formuła dwóch porównywanych produktów jest zbyt niepodobna.

Rezygnacja z badania (ang. Dropout)

Zwierzę w badaniu klinicznym, które z jakiegoś powodu nie uczestniczyło w całym badaniu zdefiniowanym w protokole badania.

Badanie równoważności (ang. Equivalence Trial)

Badanie, którego podstawowym celem jest wykazanie, że odpowiedź na przynajmniej dwie terapie różni się w sposób nieistotny pod względem klinicznym. Wykazuje się to zwykle przez pokazanie, że rzeczywista różnica terapeutyczna leży pomiędzy dolnym a górnym marginesem równoważności dla klinicznie dopuszczalnych różnic.

Jednostka doświadczalna (ang. Experimental Unit)

Najmniejsza jednostka, która poddawana jest leczeniu i która stanowi podstawową jednostkę analizy statystycznej. W przypadku produktu wstrzykiwanego, jednostką doświadczalną będzie pojedyncze zwierzę. W przypadku produktu podawanego z paszą, jednostką doświadczalną może być zagroda. (Patrz również `Jednostka obserwacji).

Wpływ trwały (ang. Fixed effect)

Zmienne objaśniające, takie jak grupa terapeutyczna lub płeć, w których wszystkie poziomy czynnika odnośnie, którego mają być wyciągnięte wnioski z mierzonej zmiennej klinicznej, są uwzględnione w projekcie i analizie doświadczenia (Patrz również „Wpływ przypadkowy).

Metody prawdopodobieństwa (ang. Frequentist Methods)

Metody statystyczne, takie jak test istotności i przedziały ufności, które można interpretować pod względem częstości pewnych wyników pojawiających się w hipotetycznych powtarzanych realizacjach tej samej sytuacji doświadczalnej.

Generalizacja, uogólnienie (ang. Generalisability, Generalisation)

Zakres, w jakim ustalenia z badania klinicznego można ekstrapolować ze zwierząt biorących udział w badaniu na szerszą populację zwierząt i szerszy zakres warunków klinicznych.

Zmienna oceny globalnej (ang. Global Assessment Variable)

Pojedyncza zmienna, zwykle skala uporządkowanych ocen kategoryjnych, która integruje zmienne obiektywne i ogólne wrażenie badacza odnośnie stanu lub zmiany stanu zwierzęcia. Musi mieć związek z podstawowym celem badania.

Badania sekwencyjne (ang. Group Sequential Designs)

Badania tego rodzaju obejmują przynajmniej jedną zaplanowaną analizę okresową i wymagają zastosowania kryteriów zakończenia na podstawie powtarzanych badań istotności.

Interakcja (jakościowa i ilościowa) (ang. Interaction (Qualitative & Quantitative))

Sytuacja, w której różnica terapeutyczna (np. różnica pomiędzy badanym produktem a produktem kontrolnym) zależy od innego czynnika (np. dzień badania). Interakcja jakościowa odnosi się do przypadku, gdy wielkość różnicy jest inna na różnych poziomach czynnika; natomiast w przypadku interakcji ilościowej kierunek różnicy jest inny przynajmniej dla jednego poziomu czynnika.

Rzetelność oceniających (ang. Inter-Assessor Reliability)

Uzyskiwanie równoważnych wyników przez różnych oceniających.

Rzetelność oceniającego (ang. Intra-Assessor Reliability)

Uzyskiwanie równoważnych wyników przez tego samego oceniającego przy różnych okazjach.

Analiza okresowa (ang. Interim Analysis)

Analiza, której celem jest porównanie grup terapeutycznych pod względem skuteczności i bezpieczeństwa w dowolnym czasie przed formalnym zakończeniem badania.

Metaanaliza (ang. Meta-Analysis)

Formalna ocena dowodów ilościowych zebranych z przynajmniej dwóch badań o podobnej, ale nie koniecznie takiej samej, strukturze doświadczalnej, zaprojektowana w celu zdobycia odpowiedzi na podobne pytanie(a).

Model mieszany (ang. Mixed Model)

Projekt doświadczalny obejmujący zarówno wpływ trwały jak i wpływ przypadkowy.

Badanie wieloośrodkowe (ang. Multicentre Trial)

Badanie kliniczne przeprowadzone według pojedynczego protokołu, ale w wielu ośrodkach i w związku z tym przeprowadzone przez wielu badaczy.

Wielokrotność/porównania wielokrotne (ang. Multiplicity/Multiple Comparisons)

Konsekwencja przeprowadzenia więcej niż jednego badania hipotezy na zbiorze danych lub parametrze. W przypadku wielokrotności, zwykła metoda prawdopodobieństwa stosowana do analizy danych z badania klinicznego wymaga zastosowania odpowiedniej procedury Porównania wielokrotnego do zachowania błędu rodzaju pierwszego (patrz Poziom istotności). Wielokrotność może wystąpić w wyniku: wielokrotnych terapii lub wielu punktów końcowych lub powtórnych pomiarów lub analizy podgrup lub analiz okresowych.

Niejednorodność wariancji (heteroscedastyczność ) (ang. Non-homogeneity of variance (Heteroscedasticity))

Wiele powszechnie stosowanych procedur zakłada, że wariancje są jednorodne dla różnych grup terapeutycznych (ANOVA) lub dla różnych punktów w czasie (powtarzane pomiary ANOVA) lub dla różnych wartości zmiennych niezależnych (analiza regresji). Jeżeli wariancje są niejednorodne,

Jednorodność można osiągnąć poprzez transformację danych. Również współczesne procedury statystyczne, np. PROC MIXED w SAS umożliwiają modelowanie niejednorodności w analizie statystycznej.

Badanie nie mniejszej skuteczności (ang. Non-Inferiority Trial)

Badanie, którego podstawowym celem jest wykazanie, że odpowiedź na badany produkt nie jest gorsza pod względem klinicznym niż na produkt porównywany (produkt aktywny lub placebo kontrolne). Wykazuje się to zwykle przez pokazanie, że rzeczywista różnica w terapiach będzie prawdopodobnie leżała powyżej dolnej granicy klinicznie istotnych różnic.

Jednostka obserwacji (ang. Observation Unit)

Najmniejsza jednostka, która jest niezależnie obserwowana w celu wykrycia znaku klinicznego. Zwykle jest to pojedyncze zwierzę, nawet jeżeli terapia i analiza bazują na większej jednostce doświadczalnej. (Patrz również `Jednostka doświadczalna)

Zbiór per protocol (ważne przypadki, próba skuteczności, próba podmiotów możliwych do oceny) (ang. Per Protocol Set (Valid Cases, Efficacy Sample, Evaluable Subjects Sample))

Zbiór danych generowanych przez podzbiór zwierząt zgodny z protokołem w sposób wystarczający, aby zagwarantować, że takie dane pokażą skutki terapii zgodnie z zasadniczym modelem naukowym. Zgodność obejmuje takie kwestie jak ekspozycja na terapię, dostępność pomiarów i brak większych naruszeń protokołu.

Moc (ang. Power)

Moc badania statystycznego (1-) to prawdopodobieństwo, że takie badanie poprawnie odrzuci hipotezę zerową, jeżeli jest fałszywa. Prawdopodobieństwo błędnego nieodrzucenia hipotezy zerowej określa się mianem błędu rodzaju drugiego (). Ocena mocy opiera się na założeniach dystrybucji badanych zmiennych, na wielkości wpływu, który ma być wykryty, na projekcie i na wielkości prób.

Wpływ przypadkowy (ang. Random Effect)

Zmienne wyjaśniające, takie jak lokalizacja w dużym badaniu wieloośrodkowym, w których tylko podzbiór możliwych poziomów czynnika jest uwzględniony w badaniu. (Patrz również `Wpływ trwały).

Randomizacja (ang. Randomisation)

Proces przydzielania zwierząt doświadczalnych (lub grup zwierząt doświadczalnych) do grup terapeutycznych lub kontrolnych za pomocą elementu losowego w celu zredukowania błędu.

Pewność wyników (ang. Robustness)

Pewność wyników analizy statystycznej wskazuje na to, że wyniki są niewrażliwe na niewielkie odchylenia w obszarze założeń, na których bazuje analiza.

Plan analizy statystycznej (ang. Statistical Analysis Plan)

Plan analizy statystycznej to dokument, który zawiera bardziej techniczne i szczegółowe omówienie zasadniczych cech analizy opisywanej w protokole i zawiera szczegółowe procedury przeprowadzenia analizy statystycznej zmiennych podstawowych i wtórnych a także innych danych.

Poziom istotności (ang. Statistical Significance)

Różnica pomiędzy średnimi wartościami dwóch grup terapeutycznych (np. produkt badany a placebo)

Jest statystycznie istotna jeżeli prawdopodobieństwo takiej różnicy występującej tylko przez przypadek jest mniejsze niż uzgodniona wartość (zwykle 0.05, tj. 5% poziom istotności i zwykle nazywane błędem pierwszego rodzaju, prawdopodobieństwo błędnego odrzucenia hipotezy zerowej). Pokazuje, czy różnica może wystąpić, ale nie wskazuje na to, czy różnica jest mała czy duża, ważna czy błaha.

Definicja badania/próby (ang. Study/Trial definition)

Dla celów niniejszych wytycznych, badanie i próba są synonimami. Badanie może być prowadzone na poszczególnych zwierzętach w jednej lub wielu lokalizacjach (Patrz Badania wieloośrodkowe).

Badanie przewagi (ang. Superiority Trial)

Badanie, którego podstawowym celem jest wykazanie, że odpowiedź na badany produkt jest lepsza niż na porównywany środek (aktywny lub placebo). Przewagę można wykazać stosując granice ufności i/lub badania hipotez do pokazania, że rzeczywista różnica w terapiach prawdopodobnie będzie większa niż zero.

Zmienna zastępcza (ang. Surrogate Variable)

Zmienna, która zapewnia pośredni pomiar wpływu w sytuacjach, gdy pomiary bezpośrednie wpływu klinicznego są niewykonalne.

Skutek leczenia (ang. Treatment Effect)

Skutek przypisywany terapii w badaniu klinicznym. W większości badań klinicznych skutek leczenia mierzony jest przez porównanie (lub zestawienie) przynajmniej dwóch terapii.

Statystyk badania (ang. Trial Statistician)

Statystyk, który posiada wykształcenie/przeszkolenie i doświadczenie wystarczające do wdrożenia zasad wyłożonych w niniejszych wytycznych i który odpowiada za statystyczne aspekty badania.

Błąd pierwszego rodzaju (ang. Type I Error)

Patrz Poziom istotności

Błąd drugiego rodzaju (ang. Type II Error)

Patrz Moc

---