Rozpoznawanie i leczenie zakażeń skóry i tkanek miękkich

Rozpoznawanie i leczenie zakażeń skóry i tkanek miękkich
Wytyczne Infectious Diseases Society of America

 

opracowanie na podstawie: Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft-tissue infections
D.L. Stevens, A.L. Bisno, H.F. Chambers, E.D. Everett, P. Dellinger, E.J.C. Goldstein, S.L. Gorbach, J.V. Hirschmann, E.L. Kaplan, J.G. Montoya, J.C. Wade
Clinical Infectious Diseases, 2005; 41: 1373-1406
Data utworzenia: 12.02.2007
Ostatnia modyfikacja: 21.04.2008
Opublikowano w Medycyna Praktyczna 2007/01

Zakażenia tkanek miękkich występują stosunkowo często, zazwyczaj charakteryzują się niewielkim lub umiarkowanym nasileniem i dobrze odpowiadają na leczenie wieloma różnymi preparatami. Ustalenie etiologii prostego zapalenia skóry i tkanki podskórnej niejednokrotnie jest dość trudne, a u pacjentów z niewielkimi objawami choroby - na ogół zbędne. Kluczowe znaczenie ma kliniczna ocena ciężkości zakażenia, dlatego - aby ułatwić pracę lekarzom - opracowano wiele schematów klasyfikacji i algorytmów. Większość klasyfikacji klinicznych powstała na podstawie wyników badań retrospektywnych lub własnych doświadczeń autorów, dlatego istnieje konieczność przeprowadzenia badań prospektywnych z precyzyjnie zdefiniowanymi kryteriami ciężkości zakażenia, uwzględniających metody leczenia i ich skuteczność.

Zanim wyniki takich badań będą dostępne, autorzy niniejszych wytycznych zalecają, aby pacjentom z zakażeniem tkanek miękkich z towarzyszącymi objawami toksemii ogólnoustrojowej (np. gorączka lub hipotermia, tachykardia [tętno >100 uderzeń/min] lub hipotensja [ciśnienie skurczowe <90 mm Hg lub o 20 mm Hg niższe od wyjściowego]) pobrać krew i zlecić badania laboratoryjne, takie jak: posiew krwi i lekowrażliwość drobnoustrojów, morfologia z obrazem odsetkowym leukocytów, stężenie kreatyniny, wodorowęglanów, fosfokinazy kreatynowej i białka C-reaktywnego (C-reactive protein - CRP). U pacjentów z hipotensją lub zwiększonym stężeniem kreatyniny, małym stężeniem wodorowęglanów w surowicy, zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej (2-3 razy powyżej górnej granicy normy), wyraźnym przesunięciem obrazu odsetkowego leukocytów w lewo lub stężeniem CRP >13 mg/l należy rozważyć przyjęcie do szpitala i przeprowadzenie szybkiej diagnostyki w celu określenia czynnika etiologicznego (barwienie metodą Grama i posiew aspiratu lub wycinka zmienionej chorobowo tkanki); wskazana może być również konsultacja chirurgiczna w celu eksploracji zmiany lub jej drenażu. 
Do innych objawów mogących wskazywać na potencjalnie ciężkie głębokie zakażenie tkanek miękkich należą: 
   1) ból nieproporcjonalny do objawów przedmiotowych, 
   2) sine pęcherze, 
   3) krwawienia do skóry, 
   4) oddzielanie się fragmentów skóry, 
   5) zniesienie czucia skórnego, 
   6) szybkie nasilanie się objawów oraz 
   7) obecność gazu w tkankach. 
Niestety wymienione objawy często pojawiają się dopiero w późnej fazie zakażeń martwiczych. W takich przypadkach ogromne znaczenie ma natychmiastowa diagnostyczno-terapeutyczna konsultacja chirurgiczna.

Coraz więcej problemów stwarza antybiotykooporność Staphylococcus aureus (na metycylinę) iStreptococcus pyogenes (na erytromycynę), ponieważ obydwa drobnoustroje są częstymi czynnikami etiologicznymi różnych postaci zakażeń skóry i tkanek miękkich, a leczenie empiryczne wymaga zastosowania leków aktywnych wobec szczepów opornych. Lekkie zakażenia skóry i tkanek miękkich można leczyć empirycznie półsyntetycznymi penicylinami, doustnymi cefalosporynami I lub II generacji, makrolidami lub klindamycyną (A-I). Należy jednak pamiętać, że 50% szczepów S. aureus opornych na metycylinę (methicillin-resistant S. aureus - MRSA) wykazuje indukcyjną lub konstytutywną oporność na klindamycynę (tab. 1). Większość środowiskowych (pozaszpitalnych) szczepów MRSA pozostaje wrażliwa na kotrimoksazol (trimetoprim z sulfametoksazolem) i tetracykliny, ale w niektórych badaniach opisywano znaczny odsetek niepowodzeń terapii (do 21%) po zastosowaniu doksycykliny lub minocykliny (niezarejestrowana w Polsce - przyp. red.). Jeśli zatem pacjent będzie przyjmował te leki w domu, po upływie 24-48 godzin terapii należy koniecznie ponownie ocenić jego stan i odpowiedź kliniczną. Nasilenie objawów mimo stosowania antybiotyku może wynikać z zakażenia szczepem opornym lub głębszego, poważniejszego przebiegu choroby niż początkowo sądzono.

Tabela 1. Klasyfikacja wiarygodności danych stanowiących podstawę zaleceń klinicznych według Infectious Diseases Society of America-United States Public Health Service

Kategoria, stopień Definicja
siła zalecenia
A dobre przesłanki przemawiające za stosowaniem określonej procedury lub metody leczenia; zawsze należy zalecać
B umiarkowanie dobre przesłanki przemawiające za stosowaniem określonej procedury lub metody leczenia; na ogół należy zalecać
C słabe przesłanki przemawiające za stosowaniem określonej procedury lub metody leczenia; opcjonalnie
D umiarkowanie dobre przesłanki przemawiające przeciwko stosowaniu określonej procedury lub metody leczenia; na ogół nie należy zalecać
E dobre przesłanki przemawiające przeciwko stosowaniu określonej procedury lub metody leczenia; nigdy nie należy zalecać
jakość danych
I dane z >=1 dobrze zaplanowanego badania z randomizacją i grupami kontrolnymi
II dane z >=1 dobrze zaplanowanego badania klinicznego bez randomizacji, z badań kohortowych lub kliniczno-kontrolnych (najlepiej z >1 ośrodka), z analizy trendów zachorowalności w wielu grupach lub dramatycznych wyników badań eksperymentalnych bez grup kontrolnych
III dane oparte na opiniach szanowanych autorytetów, doświadczeniu klinicznym, badaniach opisowych lub raportach grup ekspertów

Pacjenci zgłaszający się do szpitala z ciężkim zakażeniem oraz nasilonymi objawami choroby mimo zastosowania empirycznej antybiotykoterapii wymagają wdrożenia bardziej agresywnego leczenia, w którym należy uwzględniać wyniki barwienia metodą Grama, posiewu i antybiotykowrażliwości patogenów. W przypadku zakażenia S. aureus należy założyć, że bakteria jest oporna na metycylinę (ze względu na duży odsetek środowiskowych szczepów MRSA) i zastosować lek aktywny wobec MRSA (np. wankomycynę, linezolid lub daptomycynę [daptomycyna nie jest zarejestrowana w Polsce - przyp. red.]) (A-I). Po uzyskaniu dobrej początkowej odpowiedzi na leczenie u pacjenta z zakażeniem MRSA terapię można ewentualnie zmienić na przykład na kotrimoksazol czy tetracyklinę, zgodnie z wynikami lekowrażliwości. Nie wszystkie laboratoria w USA oznaczają wrażliwość S. pyogenes, ale zebrane przez Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ogólnokrajowe dane wskazują na stopniowe zwiększanie się oporności tego drobnoustroju na makrolidy z 4-5% w latach 1996-1998 do 8-9% w latach 1999-2001. Na uwagę zasługuje fakt, że 99,5% szczepów S. pyogenes pozostaje wrażliwych na klindamycynę, a wszystkie wykazują wrażliwość na penicylinę.

Liszajec, róża oraz zapalenie skóry i tkanki podskórnej

Liszajec może być wynikiem zakażenia S. aureus lub S. pyogenes. Wybór sposobu leczenia liszajca zależy od liczby zmian, ich lokalizacji (twarz, powieka, usta) i konieczności ograniczenia szerzenia się zakażenia na inne osoby. Najlepszym lekiem do stosowania miejscowego jest mupirocyna (A-I), chociaż opisywano niepowodzenia po jej zastosowaniu. Inne preparaty, takie jak bacytracyna i neomycyna, są zdecydowanie mniej skuteczne. Pacjentom, u których występują liczne zmiany lub nie odpowiadają na leczenie miejscowe, należy podać doustnie antybiotyk aktywny zarówno wobec S. aureus, jak i S. pyogenes (A-I [tab. 2]). Powikłaniem liszajca wywołanego przez niektóre szczepy paciorkowca może być kłębuszkowe zapalenie nerek (na szczęście w krajach rozwiniętych występuje rzadko, z częstością <1 przypadek/1 000 000 osób/rok); nie ma niestety danych wskazujących, aby leczenie liszajca zapobiegało temu powikłaniu.

Tabela 2. Antybiotykoterapia liszajca oraz innych zakażeń skóry i tkanek miękkich

Antybiotykoterapia w zależności od postaci zakażenia Dawkowanie Uwagi
dorośli dziecia
liszajecb
dikloksacylinac 250 mg 4 x dz. p.o. 12 mg/kg mc./24 h w 4 dawkach podzielonych p.o.
cefaleksyna 250 mg 4 x dz. p.o. 25 mg/kg mc./24 h w 4 dawkach podzielonych p.o.
erytromycyna 250 mg 4 x dz. p.o.d 40 mg/kg mc./24 h w 4 dawkach podzielonych p.o.
klindamycyna 300-400 mg 3 x dz. p.o. 10-20 mg/kg mc./24 h w 3 dawkach podzielonych p.o.
amoksycylina z klawulanianem 875/125 mg 2 x dz. p.o. 25 mg/kg mc./24 h (dawkowanie amoksycyliny) w 2 dawkach podzielonych p.o.
mupirocyna w maści miejscowo na zmiany 3 x dz. miejscowo na zmiany 3 x/24 h
zakażenie skóry i tkanek miękkich o etiologii MSSA
nafcylinac lub oksacylinac 1-2 g co 4 hi.v. 100-150 mg/kg mc./24 h w 4 dawkach podzielonych
cefazolina 1 g co 8 h i.v. 50 mg/kg mc./24 h w 3 dawkach podzielonych
klindamycyna 600 mg/kg mc. co 8 hi.v. lub 300-450 mg 3 x dz. p.o. 25-40 mg/kg mc./24 h w 3 dawkach podzielonych i.v.lub 10-20 mg/kg mc./24 h w 3 dawkach podzielonych p.o.
dikloksacylinac 500 mg 4 x dz. p.o. 25 mg/kg mc./24 h w 4 dawkach podzielonych p.o.
cefaleksyna 500 mg 4 x dz. p.o. 25 mg/kg mc./24 h w 4 dawkach podzielonych p.o.
doksycyklina, minocyklinac 100 mg 2 x dz. p.o. niezalecana u dzieci <8 late
kotrimoksazol (trimetoprim z sulfametoksazolem) 1 lub 2 tabletki po 960 mg 2 x dz. p.o. 8-12 mg/kg mc. (dawkowanie trimetoprimu) w 4 dawkach podzielonych i.v.lub 2 dawkach podzielonych p.o.
zakażenie skóry i tkanek miękkich o etiologii MRSA
wankomycyna 30 mg/kg mc./24 h w 2 dawkach podzielonychi.v. 40 mg/kg mc./24 h w 4 dawkach podzielonych i.v.
linezolid 600 mg co 12 h i.v. lubp.o. 10 mg/kg mc. co 12 h i.v. lub p.o.
klindamycyna 600 mg/kg mc. co 8 hi.v. lub 300-450 mg 3 x dz. p.o. 25-40 mg/kg mc./24 h w 3 dawkach podzielonych i.v.lub 10-20 mg/kg mc./24 h w 3 dawkach podzielonych p.o.
daptomycynac 4 mg/kg mc. co 24 h i.v. niestosowana
doksycyklina, minocyklinac 100 mg 2 x dz. p.o. niezalecana u dzieci <8 latd
kotrimoksazol (trimetoprim z sulfametoksazolem) 1 lub 2 tabletki po 960 mg 2 x dz. p.o. 8-12 mg/kg mc. (dawkowanie trimetoprymu) w 4 dawkach podzielonych i.v.lub 2 dawkach podzielonych p.o.

a Przedstawione dawkowanie u dzieci jest nieodpowiednie dla noworodków. Zasady dawkowania u noworodków znajdzie Czytelnik w raporcie Komitetu ds. Chorób Zakaźnych Amerykańskiej Akademii Pediatrii. 
b Z wyjątkiem szczególnych sytuacji doksycykliny, tetracykliny i cyprofloksacyny nie należy podawać kobietom w ciąży oraz dzieciom <8 lat. 
c lek niezarejestrowany lub niedostępny w Polsce - przyp. red. 
d Dawkowanie etylobursztynianu erytromycyny u dorosłych wynosi 100 mg 4 x dz. 
e Leki alternatywne u dzieci - p. Committee on Infectious Diseases, American Academy of Pediatrics: antimicrobial agents and related therapy. W: Pickering L.K., red.: Red book 2003 report of the Committee on Infectious Diseases. Wyd. 26. Elk Grove Village, IL, American Academy of Pediatrics, 2003: 693-694 
i.v. - dożylnie, MRSA - S. aureus oporny na metycylinę, MSSA - S. aureus wrażliwy na metycylinę, p.o. - doustnie

Klinicznie róża objawia się jako żywoczerwona, tkliwa, bolesna zmiana na skórze o wyraźnie zaznaczonych granicach. Zazwyczaj wywołują ją paciorkowce, najczęściej S. pyogenes. Zapalenie skóry i tkanki podskórnej mogą wywoływać różne drobnoustroje bytujące na skórze lub w określonych sprzyjających miejscach. Zapalenie skóry i tkanki podskórnej w przebiegu czyraków, czyraczności czy ropni najczęściej jest spowodowane przez S. aureus. Rozlane zapalenie bez wyraźnych wrót zakażenia zazwyczaj ma etiologię paciorkowcową. Udział innych drobnoustrojów może sugerować informacja na temat aktywności fizycznej, urazu, kontaktu z wodą lub ukąszeń przez owady, zwierzęta albo ludzi. W takich przypadkach, podobnie jak u osób nieodpowiadających na leczenie empiryczne skierowane wobec S. aureus i S. pyogenes oraz u pacjentów z niedoborami odporności, należy pobrać odpowiedni materiał na posiew. Niestety w 75-80% przypadków zapalenia skóry i tkanki podskórnej aspiracja materiału ze skóry nie wnosi istotnych informacji, a posiewy krwi rzadko są dodatnie (<5%).

W leczeniu róży antybiotykiem z wyboru jest penicylina (A-I), którą w zależności od stanu klinicznego podaje się doustnie lub pozajelitowo. W zapaleniu skóry i tkanki podskórnej stosuje się penicyliny półsyntetyczne oporne na penicylinazy lub cefalosporyny I generacji (A-I), chyba że w środowisku występuje znaczny odsetek paciorkowców lub gronkowców opornych na te leki. U pacjentów uczulonych na penicylinę można zastosować klindamycynę lub wankomycynę. Brak odpowiedzi klinicznej na leczenie może wynikać z zakażenia nietypowymi drobnoustrojami, opornymi szczepami gronkowców lub paciorkowców albo głębszego zakażenia, na przykład martwiczego zapalenia powięzi czy martwicy mięśni. U pacjenta, u którego objawy choroby lub toksemii nasilają się, należy podejrzewać martwicze zapalenie powięzi albo martwicę mięśni lub zespół wstrząsu toksycznego i rozpocząć agresywną diagnostykę oraz zmodyfikować antybiotykoterapię, uwzględniając wyniki barwienia metodą Grama, posiewu i lekowrażliwości drobnoustrojów wyhodowanych z materiału pobranego chirurgicznie. Zakażenia przebiegające z martwicą tkanek Martwicze zapalenie powięzi może wywoływać jeden drobnoustrój, na przykład S. pyogenes, Vibrio vulnificus lub Aeromonas hydrophila. Ostatnio opisano również zakażenie o etiologii MRSA. Polietiologiczne martwicze zapalenie powięzi może się rozwinąć w następstwie zabiegu chirurgicznego lub u pacjentów z chorobami naczyń obwodowych, cukrzycą, odleżynami lub samoistnym przerwaniem ciągłości błony śluzowej przewodu pokarmowego albo układu moczowego (np. zgorzel Fourniera). Podobnie jak w martwicy mięśni wywołanej przez laseczki z rodzaju Clostridium, w opisywanych zakażeniach mieszanych w tkankach głębokich często stwierdza się obecność gazu. Zgorzel gazowa jest gwałtownie postępującym zakażeniem wywoływanym przez Clostridium perfringens, Clostridium septicum, Clostridium histolyticum lub Clostridium novyi. Do najczęstszych czynników predysponujących należą ciężkie urazy penetrujące lub zmiażdżenie tkanek z towarzyszącym upośledzeniem ukrwienia. Zakażenia o etiologii C. perfringens i C. novyi opisywano ostatnio u narkomanów wstrzykujących sobie śródskórnie tzw. czarną heroinę. C. septicum, bardziej aerotolerancyjny gatunek Clostridium, może wywoływać samoistną zgorzel gazową u pacjentów z chorobami okrężnicy (np. uchyłkowatością), rakiem gruczołowym lub neutropenią. Martwicze zapalenie powięzi i zgorzel gazowa mogą spowodować martwicę skóry, tkanki podskórnej i mięśni. Występowanie fioletowych pęcherzy skórnych, oddzielanie się fragmentów martwiczej skóry, znaczny obrzęk i objawy toksemii ogólnoustrojowej stanowią wskazanie do natychmiastowej interwencji chirurgicznej. W ciężkich martwiczych zakażeniach wywołanych przez paciorkowce grupy A lub laseczki Clostridium zaleca się pozajelitowe leczenie penicyliną w połączeniu z klindamycyną (A-II). W mieszanych zakażeniach tkanek przebiegających z martwicą można zastosować wiele różnych leków aktywnych wobec tlenowych bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych oraz beztlenowców (B-II) (p. tab. 3).

Tabela 3. Leczenie zakażeń skóry, powięzi i mięśni przebiegających z martwicą tkanek

Lek pierwszego wyboru 
w zależności od czynnika etiologicznego
Dawkowanie u dorosłych Lek alternatywny u chorych
z ciężką nadwrażliwością na penicylinę
zakażenia mieszane
ampicylina z sulbaktamem 1,5-3,0 g co 6-8 h i.v. klindamycyna lub metronidazola z aminoglikozydem lub fluorochinolonem
   lub piperacylina z tazobaktamem 3,37 g co 6-8 h i.v.  
   + klindamycyna 600-900 mg/kg co 8 hi.v.  
   + cyprofloksacyna 400 mg co 12 h i.v.  
imipenem z cylastatyną 1 g co 6-8 hi.v.  
meropenem 1 g co 8 h i.v.  
ertapenem 1 g 1 x dz. i.v.  
cefotaksym 2 g co 6 h i.v.  
   + metronidazol 500 mg co 6 h i.v.  
   lub klindamycyna 600-900 mg/kg co 8 hi.v.  
zakażenia wywoływane przez Streptococcus
penicylina 2-4 mln j. co 4-6 h i.v. wankomycyna, linezolid, chinuprystyna z dalfopristyną, daptomycyna
   + klindamycyna 600-900 mg/kg co 8 hi.v.  
zakażenia wywoływane przez S. aureus
nafcylina 1-2 g co 4 hi.v. wankomycyna, linezolid, chinuprystyna z dalfopristyną, daptomycyna
oksacylina 1-2 g co 4 hi.v.  
cefazolina 1 g co 8 h i.v.  
wankomycyna (gdy szczep oporny) 30 mg/kg/d w 2 dawkach podzielonychi.v.  
klindamycyna 600-900 mg/kg co 8 hi.v. działanie bakteriostatyczne; możliwa krzyżowa oporność na makrolidy lub powstanie oporności w szczepach opornych na erytromycynę; indukcyjna oporność u S. aureus opornego na metycylinę
zakażenia wywoływane przez Clostridium
klindamycyna 600-900 mg/kg co 8 hi.v.  
penicylina 2-4 mln j. co 4-6 h i.v.  

a Jeśli potwierdzona lub podejrzewana obecność gronkowców - dodać lek o aktywności przeciwgronkowcowej. 
i.v. - dożylnie

Zakażenia w następstwie ukąszeń przez zwierzęta lub człowieka

Ukąszenia zwierząt są przyczyną około 1% wizyt w oddziałach ratunkowych lub izbach przyjęć szpitali, z czego 80% stanowią pogryzienia przez psy. Wprawdzie najczęstszymi izolatami są pałeczki z rodzaju Pasteurella, ale warto wiedzieć, że w ranie po ukąszeniu kota lub psa występuje średnio 5 różnych gatunków bakterii tlenowych i beztlenowych, w tym między innymi S. aureusBacteroides tectum,Fusobacterium sp.Capnocytophaga sp. i Porphyromonas sp. Decyzję, czy zastosować antybiotyk doustnie czy pozajelitowo, należy uzależnić od głębokości i charakteru rany oraz czasu, jaki upłynął od ukąszenia. Pacjentom, którzy nie są uczuleni na penicylinę, należy podać doustnie amoksycylinę z klawulanianem lub dożylnie ampicylinę z sulbaktamem albo ertapenem (niezarejestrowany w Polsce - przyp. red.) (B-II), ponieważ leki takie jak dikloksacylina (niezarejestrowana w Polsce - przyp. red.), cefaleksyna, erytromycyna i klindamycyna wykazują słabą aktywność wobec Pasteurella multocida. Cefuroksym, cefotaksym i ceftriakson są aktywne wobec P. multocida, natomiast nie mają dostatecznej aktywności wobec beztlenowców. U pacjentów z niewielką alergią na penicylinę można zastosować pozajelitowo cefoksytynę (niedostępna w Polsce - przyp. red.) lub karbapenem, natomiast chorzy, u których w przeszłości wystąpiła poważna reakcja nadwrażliwości, mogą być leczeni doustnie lub dożylnie doksycykliną, kotrimoksazolem (trimetoprim z sulfametoksazolem) lub fluorochinolonem w połączeniu z klindamycyną.

Ukąszenie przez człowieka może być przypadkowe, celowe lub powstać w wyniku uderzenia pięścią u okolice ust. Etiologia takich zmian jest dość złożona i obejmuje zarówno bakterie tlenowe, takie jak paciorkowce, S. aureus i Eikenella corrodens, jak i wiele rodzajów beztlenowców, w tym między innymiFusobacterium, Peptostreptococcus, Prevotella i Porphyromonas. E. corrodens jest oporna na cefalosporyny I generacji, makrolidy, klindamycynę i aminoglikozydy, dlatego najlepszą opcją terapeutyczną jest dożylne podanie ampicyliny z sulbaktamem lub cefoksytyny (B-III).

Zakażenia odzwierzęce

Zakażenia odzwierzęce wprawdzie występują rzadko, ale często mają ciężki przebieg, niekiedy bywają śmiertelne i niejednokrotnie sprawiają trudności diagnostyczne. Ryzyko wykorzystania Bacillus anthracis, Francisella tularensis i Yersinia pestis w celach bioterrorystycznych wzbudziło duże zainteresowanie szybkimi metodami diagnostycznymi, ponieważ szybkie wykrycie zakażenia i rozpoczęcie leczenia ma w tych przypadkach kluczowe znaczenie. Przed uzyskaniem wyników badań mikrobiologicznych i identyfikacją czynnika etiologicznego u osób dorosłych (z wyjątkiem kobiet ciężarnych) i dzieci >8 lat zaleca się terapię doksycykliną lub cyprofloksacyną w standardowych dawkach (B-III).

Osoby (dorośli i dzieci), u których rozpoznano tularemię, należy leczyć aminoglikozydem, najlepiej streptomycyną lub gentamycyną przez 7-10 dni. W łagodnych postaciach zaleca się stosowanie doksycykliny lub tetracykliny przez 14 dni (B-III) (uwagi dotyczące leczenia dzieci <8. rż. zamieszczono w tab. 4). Chorych na dżumę dymieniczą należy leczyć streptomycyną, tetracykliną lub chloramfenikolem przez 10-14 dni i izolować przez 48 godzin od rozpoczęcia terapii, ponieważ u niektórych wtórnie może się rozwinąć dżuma płucna (B-III). Dane na temat skuteczności antybiotykoterapii w chorobie kociego pazura są rozbieżne, jednak w 1 badaniu obejmującym niewielu pacjentów stwierdzono, że u chorych leczonych azytromycyną szybciej dochodzi do zmniejszenia się węzłów chłonnych niż w grupie chorych, u których nie zastosowano żadnego leczenia. Skórna naczyniakowatość bakteryjna (angiomatoza bakteryjna) nie była przedmiotem systematycznych badań, ale w kilku niewielkich grupach pacjentów wykazano skuteczność erytromycyny lub doksycykliny stosowanych w standardowych dawkach przez 4 tygodnie (B-III).

Tabela 4. Leczenie wąglika skórnego nabytego pozaszpitalnie lub na skutek działań bioterrorystycznych

Antybiotykoterapia w zależności od sposobu zakażenia wąglikiem Dawkowanie
dorośli
zakażenie pozaszpitalne
penicylina V 200-500 mg p.o. 4 x dz. w dawkach podzielonych
penicylina G 8-12 mln j.m./24 h i.v. w dawkach podzielonych co 4-6 h
amoksycylina 500 mg p.o. co 8 h
erytromycyna 250 mg p.o. co 6 h
laktobionian erytromycyny 15-20 mg/kg mc. (max. 4 g) i.v. w dawkach podzielonych co 6 h
tetracyklinab 250-500 mg p.o. lub i.v.co 6 h
doksycyklinab 100 mg 2 x dz. p.o. lubi.v.
cyprofloksacynab 500 mg 2 x dz. lub 400 mg i.v. co 12 h
bioterroryzm lub podejrzenie zamachu bioterrorystycznego
doksycyklinab 100 mg 2 x dz. p.o. lubi.v.
cyprofloksacynab 500 mg 2 x dz.

Uwaga: Wg amerykańskiego Urzędu ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration - FDA) fluorochinolony są przeciwwskazane u osób do 18. rż. Należy również pamiętać, że tetracykliny są rzadko stosowane u dzieci <8 lat, dlatego zamiast tych dwóch grup antybiotyków należy w miarę możliwości stosować leki alternatywne. 
a Przedstawione dawkowanie u dzieci jest nieodpowiednie dla noworodków. Zasady dawkowania u noworodków znajdzie Czytelnik w raporcie Komitetu ds. Chorób Zakaźnych Amerykańskiej Akademii Pediatrii. 
b Z wyjątkiem szczególnych sytuacji doksycykliny, tetracykliny i cyprofloksacyny nie należy podawać kobietom w ciąży oraz dzieciom <8 lat. 
i.v. - dożylnie, p.o. - doustnie

Na podstawie bardzo niepełnych danych wydaje się, że najskuteczniejszym sposobem leczenia różycy jest doustne podawanie przez 10 dni penicyliny lub amoksycyliny (B-III). E. rhusiopathiae in vitro wykazuje oporność na wankomycynę, teikoplaninę i daptomycynę (E-III).

Zakażenia ran chirurgicznych

Chirurgiczne zakażenia tkanek miękkich obejmują zakażenia pooperacyjne oraz zakażenia, które ze względu na swoje nasilenie wymagają interwencji chirurgicznej w celach diagnostycznych i terapeutycznych. (...) Zakażenie rany operacyjnej rzadko występuje w ciągu pierwszych 48 godzin po zabiegu, a pochodzenie pojawiającej się w tym czasie gorączki na ogół jest nieznane lub inne niż infekcyjne. Natomiast zakażenie rany po 48 godzinach od zabiegu jest częstą przyczyną gorączki i w takich sytuacjach konieczna jest dokładna rewizja rany. U pacjenta z temperaturą ciała <38,5°C, bez tachykardii, wystarczy obserwacja, zmiana opatrunku lub otwarcie miejsca nacięcia.

Chorzy z temperaturą >38,5°C lub tętnem >110/min zazwyczaj wymagają antybiotykoterapii oraz otwarcia szwów. Zakażenia rozwijające się w następstwie operacji w obrębie tkanek niejałowych, takich jak błony śluzowe okrężnicy, pochwy, dróg żółciowych lub dróg oddechowych, często są wywoływane przez florę mieszaną tlenowo-beztlenową. Zakażenia takie mogą się rozwijać bardzo szybko i obejmować głębsze struktury niż skóra, na przykład powieź, tkankę tłuszczową lub mięśnie (tab. 5).

Tabela 5. Antybiotyki stosowane w powierzchownych zakażeniach ran chirurgicznych

operacje układu pokarmowego lub moczowo-płciowego 
leki stosowane w monoterapii 
   cefoksytynaa 
   ceftyzoksyma 
   ampicylina z sulbaktamem 
   tykarcylina z klawulanianem 
   piperacylina z tazobaktamem 
   imipenem z cylastatyną 
   meropenem 
   ertapenema 
leki stosowane w terapii skojarzonej 
   aktywne wobec bakterii tlenowych i względnie beztlenowych
      fluorochinolon 
      cefalosporyna III generacji 
      aztreonamb 
      aminoglikozyd 
   aktywne wobec beztlenowców 
      klindamycyna 
      metronidazolb 
      chloramfenikola 
      pochodna penicyliny z inhibitorem beta-laktamaz 
inne operacje 
tułów lub kończyny w znacznej odległości od pachy lub krocza
   oksacylinaa 
   cefalosporyna I generacji 
pacha lub krocze 
   cefoksytynaa 
   ampicylina z sulbaktamem 
   inne wyżej wymienione leki stosowane w monoterapii zakażeń po operacjach w obrębie układu pokarmowego lub moczowo-płciowego

a lek niezarejestrowany lub niedostępny w Polsce - przyp. red. 
b Nie należy kojarzyć aztreonamu z metronidazolem, ponieważ takie połączenie jest nieaktywne wobec ziarenkowców Gram-dodatnich.

Zakażenia u osób z niedoborami odporności

Skóra i tkanki miękkie stanowią częstą lokalizację zakażeń u osób z niedoborami odporności i często sprawiają trudności diagnostyczne, ponieważ: 
   1) są wywoływane przez wiele różnych czynników, w tym także drobnoustroje, które u osób bez zaburzeń odporności zwykle są niepatogenne; 
   2) zakażenie tkanek miękkich może być częścią większego zakażenia układowego; 
   3) objawy kliniczne mogą być mniej nasilone w zależności od stopnia i rodzaju niedoboru odporności. 
W takich przypadkach konieczne jest ustalenie właściwego rozpoznania i wykonanie oznaczeń lekowrażliwości, ponieważ wiele z tych zakażeń ma charakter szpitalny, a narastająca oporność zarówno wśród bakterii Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych znacznie utrudnia lub wręcz uniemożliwia leczenie empiryczne. Należy również pamiętać, że zmiany skórne mogą mieć etiologię grzybiczą.

Pacjenci z niedoborami odporności w ciężkim stanie klinicznym lub z objawami toksemii zazwyczaj wymagają empirycznego leczenia antybiotykami o bardzo szerokim spektrum obejmującym także oporne bakterie Gram-dodatnie, takie jak MRSA (np. wankomycyną, linezolidem, daptomycyną lub chinuprystyną z dalfoprystyną). Aby zapewnić odpowiednią aktywność wobec bakterii Gram-ujemnych, można zastosować w monoterapii cefalosporynę aktywną wobec Pseudomonas aeruginosa lub karbapenem, lub podać łącznie fluorochinolon albo aminoglikozyd z penicyliną lub cefalosporyną o szerokim spektrum działania.

Zakażenia u osób z niedoborami odporności komórkowej (np. w wyniku choroby Hodgkina, chłoniaka, zakażenia HIV, przeszczepu szpiku lub długotrwałego leczenia immunosupresyjnego) mogą być wywoływane zarówno przez typowe, jak i rzadkie bakterie, a także wirusy, pierwotniaki, robaki lub grzyby. Należy pamiętać, że zakażenie pierwotnie może się rozwijać w skórze lub zmiany skórne mogą być wynikiem rozsiewu zakażenia poprzez krew. W takich przypadkach konieczne jest przeprowadzenie szybkiej diagnostyki (włącznie z biopsją) i wdrożenie agresywnego leczenia. Od laboratorium diagnostycznego wymagana jest szybka identyfikacja bakterii (w tym z rodzaju Mycobacterium i Nocardia), wirusów i grzybów. Przedstawiono (w nieprzetłumaczonej części szczegółowej wytycznych - przyp. red.) algorytm postępowania diagnostycznego i terapeutycznego. Wytyczne dotyczące antybiotykoterapii empirycznej opracowano na podstawie wyników badań klinicznych, krajowych badań lekowrażliwości oraz wspólnych ustaleń ekspertów. Ze względu na znaczne zróżnicowanie oporności drobnoustrojów w zależności od położenia geograficznego, lekarz podejmujący decyzję o rozpoczęciu leczenia empirycznego powinien uwzględnić lokalną wrażliwość bakterii w środowisku chorego (antybiotykoterapia zakażeń skóry i tkanek miękkich u chorych z niedoborami odporności - p. tab. 6).

Tabela 6. Leczenie zakażeń skóry i tkanek miękkich u chorych z niedoborami odporności

Czynnik predysponujący, czynnik etiologiczny Rodzaj terapii Czas leczenia Leczenie chirurgiczne Leczenie wspomagające
neutropenia
zakażenie wczesne
bakterie Gram-ujemne monoterapia lub terapia skojarzona 7-14 dni rzadko G-CSF/GM-CSF, przetoczenie granulocytówa
bakterie Gram-dodatnie zależy od czynnika etiologicznego 7-10 dni rzadko nie
zakażenia późne
bakterie lekooporne zależy od czynnika etiologicznego 7-14 dni rzadko G-CSF/GM-CSFb, przetoczenie granulocytówa
grzyby amfoterycyna B, worikonazol lub kaspofungina do ustąpienia objawów klinicznych i radiologicznych w zakażeniach umiejscowionych usunięcie cewnika, G-CSF/GM-CSFb, przetoczenie granulocytówa
zaburzenia odporności komórkowej
bakterie
   Nocardia sp. kotrimoksazol lub sulfadiazyna 3-12 miesięcy rzadko nie
   prątki atypowe terapia skojarzona (z użyciem makrolidu) 3-6 tygodni tak nie
grzyby
   Cryptococcus sp. amfoterycyna B + 5-fluorocytozyna lub flukonazol 8-12 tygodni nie nie
   Histoplasma sp. amfoterycyna B lub itrakonazol      
wirusy
   wirus ospy wietrznej i półpaśca acyklowir, famcyklowir lub walacyklowir 7-10 dni nie nie
   wirus opryszczki zwykłej acyklowir, famcyklowir lub walacyklowir 7 dni nie nie
   wirus cytomegalii gancyklowir 21 dni nie nie

a Stosować, gdy zakażenie przez pałeczki Gram-ujemne nie odpowiada na właściwą antybiotykoterapię lub występuje inwazyjne zakażenie grzybicze. 
b zakażenie postępujące, zapalenie płuc i inwazyjne zakażenie grzybicze 
G-CSF - czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów, GM-CSF - czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów i monocytów

Właściwe rozpoznanie można ustalić na podstawie wyników posiewu materiału i izolacji drobnoustrojów, natomiast niezbędnym warunkiem optymalnej antybiotykoterapii jest badanie lekowrażliwości. W niniejszych wytycznych przedstawiono zalecenia dotyczące terapii empirycznej wybranych zakażeń szpitalnych i pozaszpitalnych. Niekiedy jednak zastosowane leczenie może się okazać nieskuteczne, ponieważ: 
   1) pierwotne rozpoznanie lub leczenie są nieprawidłowe; 
   2) czynnik etiologiczny zakażenia jest oporny na stosowany antybiotyk; 
   3) w trakcie leczenia doszło do rozwoju oporności; 
   4) zakażenie jest zlokalizowane głębiej lub jest cięższe, niż pierwotnie sądzono.

Tłumaczyła dr med. Katarzyna Dzierżanowska-Fangrat 
Konsultowała prof. dr hab. med. Danuta Dzierżanowska 
Zakład Mikrobiologii i Immunologii Klinicznej Instytutu "Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie

Copyright with permisson of Infectious Diseases Society of America from Stevens D.L. et al., "Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft-tissue infections" Clinical Infectious Diseases, 2005; 41 (10): 1373-1406. University of Chicago Press

Komentarz

Przedstawione wytyczne, opracowane przez ekspertów Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych (IDSA) stanowią kolejny bardzo ważny dokument, który publikuje "Medycyna Praktyczna". Duża waga tego dokumentu polega przede wszystkim na jego kompletności. Zawiera on informacje na temat różnych rodzajów zakażeń skóry i tkanki podskórnej, z uwzględnieniem wszystkich grup drobnoustrojów. Ponadto ustosunkowuje się do dostępnych metod diagnostycznych i antybiotykoterapii. Zaletą wytycznych jest także przedyskutowanie zakażeń u pacjentów z różnymi czynnikami ryzyka, takimi jak stan upośledzonej odporności, wykonywany zawód czy towarzyszące choroby. Tak więc wytyczne są dokumentem przydatnym dla lekarzy niemal wszystkich specjalności, zarówno pracujących w szpitalach, jak i w podstawowej opiece zdrowotnej. Chociaż Autorzy wytycznych dopuszczają w niektórych sytuacjach stosowanie antybiotyków miejscowo, gdy zakażenie dotyczy bardzo niewielkich, ograniczonych powierzchni, to jednak podkreślają konieczność ich starannej oceny, infekcje tkanki podskórnej mogą bowiem bardzo szybko się rozprzestrzeniać i prowadzić do inwazji krwi, a przebieg kliniczny w początkowej fazie zakażenia może być łagodny. Załączone tabele stanowią ważne źródło informacji o antybiotykach oraz ich dawkowaniu (także u dzieci), z ważnymi komentarzami na temat działania bakteriobójczego lub bakteriostatycznego poszczególnych leków, a także niektórych informacji o oporności. Na uwagę zasługuje podkreślenie roli penicylin półsyntetycznych w leczeniu zakażeń wywołanych przez gronkowce złociste wrażliwe na metycylinę (MSSA), a także zalecanie dużej dawki leków.

Dużo miejsca poświęcono szczegółowemu opisowi martwiczego zapalenia skóry, powięzi i mięśni, które łatwo może się uogólniać i prowadzić do ciężkiej sepsy z niewydolnością wielonarządową. Szybka interwencja chirurgiczna, pobranie materiału do badania mikrobiologicznego w celu ustalenia etiologii i lekowrażliwości oraz natychmiastowe empiryczne leczenie przeciwbakteryjne ukierunkowane na najbardziej prawdopodobny czynnik etiologiczny (lub więcej czynników), są nieodzownym warunkiem sukcesu terapeutycznego. Pragnę zwrócić uwagę na dwa szczególnie częste drobnoustroje odpowiedzialne za ten rodzaj zakażeń - Streptococcus pyogenes i Staphylococcus aureus. Zapalenia martwicze wywoływane przez nie mogą przebiegać piorunująco, co wynika z udziału w patogenezie tych zakażeń toksyn wstrząsu toksycznego będących superantygenami. Leczenie, utrudnione narastającą opornością na najbardziej skuteczne antybiotyki, powinno uwzględniać leki dobrze wnikające do miejsca zakażenia, a także działające hamująco na produkcję toksyn. Pomimo ciągle pełnej wrażliwości S. pyogenes na penicylinę w celu zwiększenia skuteczności terapeutycznej powinno się dodać do niej klindamycynę lub makrolid (leczenie skojarzone) hamujące wytwarzanie białek, a więc także toksyn bakteryjnych. Niestety coraz więcej szczepów S. pyogenes izolowanych od chorych w Polsce jest opornych na makrolidy1, a co gorsza najczęstszy mechanizm oporności wynika z metylacji miejsca docelowego działania w rybosomie (tzw. oporność MLSB), co powoduje jednoczesną oporność na klindamycynę. W takich przypadkach ratunkiem może być wankomycyna, teikoplanina lub linezolid. Taka sytuacja epidemiologiczna nakazuje bezwzględne oznaczanie wrażliwości S. pyogenes na makrolidy i klindamycynę, a stwierdzenie indukcyjnej oporności na makrolidy eliminuje także z terapii klindamycynę (wspólny, opisany powyżej mechanizm oporności). Autorzy wytycznych (aczkolwiek z pewną rezerwą) wskazują na coraz więcej pozytywnych doświadczeń z podawaniem oprócz antybiotyków także dożylnych preparatów immunoglobulin, które mają neutralizować toksyny. Problem zapaleń martwiczych skóry i tkanki podskórnej jest w Polsce słabo znany, a leczenie często jest nieprawidłowe lub rozpoczynane za późno, co pociąga za sobą bardzo dużą śmiertelność. Lekarze mają również niezrozumiałe opory przed podaniem immunoglobuliny. Wyniki opublikowanej niedawno analizy tego typu zakażeń w Polsce są dowodem, że ciężkie infekcje wywołane przez S. pyogenes stanowią poważny problem medyczny w naszym kraju.[2]

Na zakończenie tego komentarza pragnę zwrócić uwagę na zakażenia skóry i tkanki podskórnej wywoływane przez S. aureus. W tym przypadku w patogenezie objawów ważną rolę mogą także odgrywać toksyny. Szczególnie trudne do leczenia są zakażenia wywoływane przez gronkowce złociste oporne na metycylinę (MRSA), a mechanizm ten warunkuje oporność na wszystkie antybiotyki beta-laktamowe. Szczepy te głównie występują w szpitalu, a wtedy są oporne na wiele innych grup leków, stanowiąc istotny problem zwłaszcza na oddziałach chirurgicznych i intensywnej terapii. Mogą jednak powodować ciężkie martwicze zapalenie skóry i tkanki podskórnej także w środowisku pozaszpitalnym (p. niżej). Do niedawna lekiem z wyboru była wankomycyna, a w Europie także teikoplanina (w USA nie jest ona zarejestrowana i dlatego nie wspomniano o niej w komentowanych wytycznych). Obecnie możliwości terapeutyczne skomplikowanych zakażeń skóry i tkanki podskórnej wywołanych przez MRSA uległy zwiększeniu o co najmniej 3 antybiotyki: linezolid, daptomycynę, a ostatnio tygecyklinę. Opublikowane po opracowaniu komentowanych wytycznych wyniki dużego badania z randomizacją (choć prowadzonego metodą otwartej próby) wykazały podobną skuteczność kliniczną linezolidu i wankomycyny w leczeniu zakażeń wywołanych przez MSSA, ale w przypadku zakażeń szczepami MRSA zaobserwowano korzystniejsze efekty po podawaniu linezolidu.[3] Do kompletnego obrazu w badaniu zabrakło mi jednak obserwacji pełnej skuteczności mikrobiologicznej obu leków - eradykacji drobnoustroju nie tylko z miejsca zakażenia, co zrobili autorzy, ale także z miejsc nosicielstwa (np. przedsionka nosa), co stanowi ważny dodatkowy element oceny antybiotyków stosowanych w zakażeniach S. aureus (tzw. korzyść ekologiczna). Autorzy badania podkreślają także jako zaletę linezolidu możliwość szybkiego wypisania pacjenta do domu i kontynuacji leczenia postacią doustną leku, ale jego znacznie wyższy koszt niż wankomycyny ogranicza zastosowanie takiego postępowania w praktyce. Ponadto, jak wskazują niepublikowane dane (F. Bacquero i R. Canton, Madryt, Hiszpania), wprowadzenie terapii linezolidem w postaci doustnej może zwiększyć ryzyko szybkiej selekcji szczepów opornych na ten antybiotyk. Brakuje też jeszcze jednego ważnego elementu pozwalającego na jednoznaczną akceptację uzyskanych wyników i wyciągniętych wniosków, mianowicie pełnych danych mikrobiologicznych dotyczących zarówno najmniejszego stężenia hamującego stosowanych antybiotyków i kryteriów interpretacji wrażliwości na wankomycynę, która w ostatnim roku uległa istotnej zmianie. Dodatkowo, na co zwrócono uwagę w komentarzach nadesłanych do redakcji czasopisma, w którym ukazało się badanie Weigelta i wsp., nie zaplanowano zbadania heterooporności S. aureus na wankomycynę, która wymaga zastosowania specjalnych metod (analiza populacyjna).[4] Odpowiedź na te wątpliwości pozwoliłaby na pełniejszą ocenę wartości badania porównującego skuteczność linezolidu i wankomycyny.

W opublikowanych w tym roku przez Brytyjską Grupę Roboczą wytycznych dotyczących zapobiegania i leczenia zakażeń MRSA w Wielkiej Brytanii (tłumaczenie opublikowane także w "Medycynie Praktycznej" [wyd. specj. 4/2006]) również zwrócono uwagę na ważną rolę linezolidu i wprawdzie podobną do wankomycyny skuteczność kliniczną, ale lepszą eradykację gronkowców z miejsca zakażenia.[5] Zwrócono jednak uwagę na stosunkowo wysoki koszt leku i działania niepożądane, a także brak danych (w przeciwieństwie do wankomycyny) na temat terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwgronkowcowymi (np. ryfampicyna, kwas fusydowy).[4] Wspomniano także, że alternatywą może się stać tygecyklina (glicylcyklina) o dobrej aktywności wobec MRSA, którą w 2006 roku zarejestrowała Europejska Agencję Produktów Medycznych (EMEA) m.in. do leczenia skomplikowanych zakażeń skóry i tkanki podskórnej. Tygecyklina hamuje biosyntezę białek, a więc i toksyn bakteryjnych, podobnie zresztą jak linezolid i klindamycyna.[6] Także dostępna aktualnie w USA daptomycyna (lipopeptyd) może się wkrótce znaleźć na rynku europejskim.

Zarówno amerykańskie, jak i brytyjskie wytyczne podkreślają, że podobnie jak w przypadku S. pyogeneszakażenia S. aureus można skutecznie leczyć klindamycyną, jednak jedynie wówczas, gdy szczep wykazuje wrażliwość na erytromycynę, a więc mocno podkreślają znaczenie badania mikrobiologicznego. Wiele zakażeń skóry i tkanki podskórnej wywołanych przez S. aureus obserwuje się u chorych leczonych w warunkach ambulatoryjnych. Do niedawna zakażenia takie wywoływane były wyłącznie przez szczepy MSSA, a więc mogły być skutecznie leczone na przykład kloksacyliną czy cefazoliną. Coraz częściej jednak zakażenia MRSA stwierdza się także w środowisku pozaszpitalnym. Szczepy te różnią się od szpitalnych MRSA, wykazując często wrażliwość na antybiotyki, takie jak makrolidy, linkozamidy, kwas fusydowy, kotrimoksazol, na które szczepy szpitalne są bardzo często oporne. Ponadto wytwarzają toksynę Pantona i Valentine'a (leukocydyna) odpowiedzialną za zmiany martwicze skóry i tkanki podskórnej.

A więc w każdym przypadku niepowodzenia w leczeniu pozaszpitalnego zakażenia S. aureusstandardowymi antybiotykami przeciwgronkowcowymi należy myśleć o możliwości zakażenia MRSA. Na koniec pragnę jeszcze raz podkreślić ogromną przydatność publikowanych wytycznych i to zarówno do celów diagnostycznych, jak i leczenia. Należy jednak pamiętać o uwzględnieniu podczas podejmowania decyzji terapeutycznych lokalnej sytuacji epidemiologicznej, zwłaszcza w zakresie lekooporności.

prof. dr hab. med. Waleria Hryniewicz 
Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego w Warszawie

Piśmiennictwo do komentarza

1. Szczypa K., Sadowy E., Izdebski R. i wsp.: Group A streptococci from invasive disease episodes in Poland are remarkably divergent at the molecular level. J. Clin. Microbiol. (w druku)

2. Szczypa K., Sadowy E., Izdebski R., Hryniewicz W.: A rapid increase in macrolide resistance in Streptococcus pyogenes isolated in Poland during 1996-2002. J. Antimicrob. Chemother., 2004; 54: 828-831

3. Weigelt J., Itani K., Stevens D. i wsp.: Linezolid versus vancomycin in treatment of complicated skin and soft tissue infections. Antimicrob. Agents Chemother., 2005; 49: 2260-2266

4. Howden B.P., Charles P.G.P., Johnson P.D.R. i wsp.: Improved outcomes with linezolid for methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: better drug or reduced vancomycin susceptibility. Antimicrob. Ag. Chemother., 2005; 49: 4816-4817

5. Gemmell C.G., Edwards D.I., Fraise A.P. i wsp.: Guidelines for the prophylaxis and treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections in the UK. J. Antimicrob. Chemother., 2006; 57: 589-608 (tłum. Med. Prakt., wyd. specj. 4/2006)

6. Gemmell C.G.: Mechanisms of microbial toxin production and inhibition by antimicrobial agents. International Symposium on Staphylococci and Staphylococcal Infections. 3-6 września 2006


Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
zakażenia skóry i tkanek miękkich, TEMAT:
INFEKCJE SKÓRY I TKANEK MIĘKKICH MR
Leczenie zakażeń skóry
PATOMORFOLOGIA SKÓRY I TKANEK MIĘKKICH
zakażenia tkanek miekkich i skory TEXT
Zakazenia tkanek miekkich i skory stary powerpoint
Zakażenia ran, skóry i tk miękkich
Zakażenia tkanek miękkich (2)
Zakażenia tkanek miękkich
Zakażenia ran, skóry i tk miękkich
Nowotwory tkanek miękkich diagnostyka i leczenie
zasady leczenia zakazen
mięsaki tkanek miękkich i kości
Leczenie zakażeń wirusem HIV Leczenie AIDS prezentacja pracy
Uszkodzenie tkanek miekkich
Rozpoznawanie i leczenie łuszczycy, Pomoce naukowe, studia, medycyna

więcej podobnych podstron