Choroby genetyczne

Choroby jednogenowe

• Choroby jednogenowe, dziedziczone zgodnie z prawami Mendla, powodowane są mutacjami w jednym lub w obu genach tworzących parę genów autosomalnych lub w genach występujących w chromosomach płciowych

• Choroby jednogenowe wykazują charakterystyczny

sposób dziedziczenia, rozpoznawalny na schematach

rodowodów.

Jednogenowe autosomalne dziedziczenie

• Czterdzieści cztery autosomy tworzą 22 pary chromosomów homologicznych.

• W obrębie każdego chromosomu poszczególne geny ułożone są w określonym porządku i każdy zajmuje właściwe sobie miejsce zwane

locus

Symbole stosowane w rysowaniu rodowodów

Formy genu

• Geny autosomalne występują w parach:

jeden gen pochodzi od matki, a drugi - od ojca.

• Różne formy genu nazywane są allelami i mogą

powstawać w wyniku mutacji allelu normalnego.

• Allele zmutowane mogą, lecz nie musza, warunkować zmienioną funkcję

Formy genu c.d

• Osobnik jest homozygotą dla określonego losus - jeżeli oba geny z pary homologicznej

są identyczne.

• Jeżeli geny te są różne, osobnik jest

heterozygotą

Ekspresja cech

• Każda właściwość określana przez gen zwana jest cechą.

• Jeżeli cecha ujawnia się (ulega ekspresji) u osobnika heterozygotycznego, określana jest wtedy mianem dominującej.

• Jeżeli ujawnia się jedynie u homozygoty- jest recesywna.

Schemat dziedziczenia dominującego autosomalnego

Dziedziczenie autosomalne dominujące

• Dziedziczenie autosomalne dominujące najłatwiej przedstawić na przykładzie: rodzinnej hipercholesterolemii (ang. FH), powodowanej mutacją pojedynczego genu położonego w krótkim ramieniu chromosomu 19

• Chorzy mają złogi cholesterolu wzdłuż ścięgien prostowników oraz objawy przedwczesnej

choroby wieńcowej.

Obraz kliniczny rodzinnej hypercholesterolemii

Rodowód chorego na FH

Rodzinna hipercholesterolemia

• Rodzinna hipercholesterolemia występuje z częstością l: 500 osób, stad nie są rzadkie małżeństwa miedzy chorymi heterozygotami.!!!

• W rodzinach takich średnio :

• 1/4 potomstwa pozostaje zdrowa

• 1/2 jest chorymi heterozygotami

• 1/4 - chorymi homozygotami

Choroby autosomalne dominujące

Zespół Marfana -mutacja w genie fibrylliny
/ 1: 10 000 /
(25% nowych mutacji)

Symbol dziedzicznych chorób nowotworowych

Dziedziczny rak jelita grubego

• W dziedzicznym raku jelita grubego, osoba może posiadać zmutowany gen MSH2, MSH1, i wykazywać normalny fenotyp.

• Zjawisko to; zwane brakiem penetracji, stanowi ważny wyjątek od zasady nieprzekazywania cechy dominującej przez osoby zdrowe.

• Osoby takie mogą przekazywać chorobę potomstwu, tak że rodowodzie pojawia się pozorna luka pokoleniowa.

• Kryteria amsterdamskie

Dziedziczny rak jelita grubego

Rak jelita grubego występowanie w Anglii

Dziedziczny rak jelita grubego występowanie w Anglii

Kryteria rozpoznania dziedzicznego raka/ jelita grubego+sutka/

• 1 Trzy przypadki raka jelita grubego w rodzinie w dwóch pokoleniach

• 2 Jeden przypadek musi być z pierwszego pokolenia w stosunku do pozostałych

• 3 Jeden z przypadków musi być zdiagnozowany przed 50 r. ż

• 4 W jednym przypadku rak jelita grubego może być zastąpiony gruczolakorakiem pęcherza moczowego lub jajnika

Lokalizacja dziedzicznego rak jelita grubego

Dziedziczny raku sutka

• Rak sutka stanowi 18% do 22% nowotworów u kobiet !!!

• Około 10% raków sutka ma podłoże genetyczne

• Mutacja gen BRCA1- chromosom 17

• Mutacja genu BRCA2 - chromosom 13

• Mutacja genu p53 -chromosom 13

• Wystąpienie raka przed 60 rokiem życia

Śmiertelność w raku sutka

Rodowód w dziedzicznym raku sutka

Mammografia -obraz raka sutka

Stan po operacji wczesnego raka sutka

DZIEDZICZENIE AUTOSOMALNE RECESYWNE

• Dotychczas zidentyfikowano u ludzi 1730 cech dziedziczonych w sposób recesywny.

• Spośród cech recesywnych w 15% przypadków wykazano defekt enzymatyczny i istnieją przypuszczenia, że duża część pozostałych ma takie samo podłoże biochemiczne.

Ekspresja cech

• Wiele cech powodowanych jest nie przez jeden, lecz wiele różnie zmutowanych alleli w konkretnym locus (allele wielokrotne).

• Niektóre, lecz nie wszystkie allele, powodują dostateczne obniżenie aktywności kodowanego przezeń enzymu, aby w układzie homozygotycznym wywołać chorobę.

Choroby wielogenowe

• Wiele chorób, uważanych początkowo za jednogenowe, okazało się genetycznie heterogennymi, powodowanymi przez kilka różnych czynników genetycznych.

• Możliwość tę należy zawsze rozważyć, gdy w różnych rodzinach ryzyka spotyka się różne sposoby dziedziczenia choroby o identycznym obrazie klinicznym

Schemat dziedziczenia recesywnego autosomalnego

Rodowód w dziedziczeniu genu recesywnego

Niedokrwistość sierpowatkrwinkowa.

• Przykładem cechy autosomalnej dziedziczonej w sposób recesywny jest niedokrwistość sierpowatokrwinkowa.

• Zmienione krwinki cechuje krótszy czas życia, co prowadzi do ciężkiej i przewlekłej niedokrwistości hemolitycznej, wymagającej leczenia transfuzjami krwi.

Niedokrwistość sierpowatkrwinkowa

• Zmieniony kształt erytrocytów powoduje również to, iż mogą one zamy­kać światło naczyń krwionośnych, czego rezultatem są nawracające incydenty niedokrwienia, szczególnie płuc, kości i śledziony.

Niedokrwistość sierpowatkrwinkowa

• Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa powodowana jest mutacją punktową w kodonie dla szóstego aminokwasu, w każdym genie kodującym beta-globinę zlokalizowanym w chromosomie 11.

• W wyniku mutacji w łańcuchu polipeptydowym kwas glutaminowy zastępuje walinę powodując zniekształcenie erytrocytu, szczególnie przy obniżonym stężeniu tlenu, oraz zmianę ruchliwości elektroforetycznej hemoglobiny

Obraz erytrocytów w anemii sierpowatej

Rodowód rodziny z anemią sierpowatą

Choroby genetyczne o dziedziczeniu recesywnym autosomalnym

Choroby genetyczne a grupy etniczne

Dziedziczenie sprzężone
z płcią

• Kobieta ma dwa chromosomy X: jeden pochodzący od ojca i jeden od matki. Jednakże, z wyjątkiem kilku genów chromosomu X homologicznych z genami chromosomu Y, w każdej komórce somatycznej jeden z chromosomów X jest inaktywowany. Dzięki temu mechanizmowi ilość większości produktów genów sprzężonych z chromosomem X w komórkach somatycznych kobiet jest równa ilości wytwarzanej w komórkach męskich.

Dziedziczenie sprzężone
z płcią

• Mężczyzna natomiast ma tylko jeden chromosom X i stąd tylko jedną kopię każdego z genów sprzężonych z X .

• Chromosom X pozostaje aktywny w każdej komórce somatycznej, a więc jakikolwiek zmutowany gen chromosomu X zawsze ulega ekspresji u mężczyzny

DZIEDZICZENIE SPRZĘŻONE
Z CHROMOSOMEM Y

• Dziedziczenie TDF dostarcza przykładu dziedziczenia sprzężonego z chromosomem Y u człowieka. Mężczyźni przekazują TDF (i swój chromosom Y) wszystkim synom, ale nie córkom.

• Jak dotąd nie ustalono u człowieka przypadku choroby sprzężonej z chromosomem Y.

Schemat dziedziczenia z chromosomem X

Choroby recesywne sprzężone z chromosomem X

• Przykładem cechy recesywnej sprzężonej z chromosomem X jest ciężka dystrofia mięśniowa sprzężona z płcią (dystrofia mięśniowa Duchenne'a). Schorzenie to powoduje postępujące osłabienie mięśni proksymalnych, z towarzyszącym znacznym zwiększeniem stężenia enzymów mięśniowych w surowicy. Początek choroby przypada na wczesne dzieciństwo i większość dzieci przestaje chodzić przed 10 rokiem życia, a umiera z powodu infekcji przed 20 rokiem życia.

Choroby recesywne sprzężone z chromosomem X

Schemat dziedziczenia z chromosomem X

Choroby recesywne sprzężone z chromosomem X

• Wzór rodowodu zależy od tego, który chromosom płci przenosi zmutowany gen/matki lub ojca/ i czy cecha jest recesywna czy dominująca.

• Poznano 412 cech recesywnych sprzężonych z chromosomem X

• W niektórych zaburzeniach recesywnych mężczyźni mogą mieć potomstwo w tych przypadkach wszystkie ich córki będą nosicielkami a wszyscy synowie zdrowi