3. NADCIŚNIENIE TĘTNICZE

Patomechanizm nadciśnienia

• Nie jest do końca wyjaśniony

• Zwiększenie aktywności układu współczulnego i uwalniania noradrenaliny

• Wzrost uwrażliwienia naczyń tętniczych na działanie związków kurczących tj.: adrenaliny, noradrenaliny, angiotensyny II, wazopresyny wynikający z np. wzrostu wrażliwości rec. α1 adrenergicznych (rozkurcz naczyń); spadku stężenia dopaminy we krwi

• Zwiększenie aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

• Zaburzenie czynności baroreceptorów – zmiana ich wrażliwości

• Zmiany strukturalne ścian naczyń – przerost, zmniejsza się światło naczyń (angiotensyna II aktywuje czynniki wzrostu, które powodują przerost mięśniówki czy zwłóknienie)

• Zaburzenia funkcji śródbłonka (zaburzenie wydzielania EDRF (NO), PGI2 (prostacyklina), zaburzenia działania endoteliny 1, angiotensyny II)

Klasyfikacja ciśnienia tętniczego:

• Optymalne <120/80 mm Hg

• Prawidłowe 120-129/80-84

• Wysokie prawidłowe 130-139/85-89

Wartość ciśnienia nie powinna przekraczać 140/90 mm Hg

Nadciśnienie:

• Stopień 1 (łagodne) 140-159/90-99

• Stopień 2 (umiarkowane) 160-179/100-109 – następuje przerost lewej komory i zmiany w oku

• Stopień 3 (ciężkie) powyżej 180/110 – dochodzi do zmian narządowych w sercu, nerkach i oku (uszkodzenie nerwu wzrokowego)

Aktualny podział nadciśnienia krwi:

• pierwotne ( ok. 95%) – ciśnienie idiopatyczne, o nieznanej przyczynie

• Wtórne – o znanej przyczynie

Przyczyny wtórnego nadciśnienia:

1. Choroby nerek:

   • Choroby miąższowe

   • Ostre lub kłębuszkowe zapalenie nerek

   • Zwężenie tętnicy nerkowej

2. Stan przedrzucawkowy lub rzucawka poporodowa (okołoporodowa)

3. Choroby gruczołów wydzielania wewnętrznego:

   • Hiperaldosteronizm pierwotny wywołany gruczolakiem kory nadnerczy (↑ wydzialania aldosteronu)

   • Zespół Cushinga (↑ wydzialania glikokortykosteroidów)

   • Guz chromochłonny nadnerczy (umiejscawia się w rdzeniu nadnerczy i powoduje ↑ wydzielania noradrenaliny)

   • Nadczynność/niedoczynność tarczycy

4. Stres ostry – oparzenia, odstawienia alkoholu u osób uzależnionych, hipoglikemia, po dużych zabiegach operacyjnych

5. Leki – sympatykomimetyki, kortykosteroidy, erytropoetyna, cyklosporyna, inhibitory MAO, doustne środki antykoncepcyjne

6. Substancje toksyczne – narkotyki (amfetamina która powoduje wzrost ciśnienia i arytmię, kokaina),zatrucie metalami ciężkimi, nadużywanie alkoholu, nikotyna

Przyczyny pierwotnego nadciśnienia:

Trwałe podwyższenie ciśnienia tętniczego spowodowane różnorodnymi czynnikami. W przeciwieństwie do nadciśnienia wtórnego w nadciśnieniu pierwotnym nie udaje się wykryć jednoznacznej przyczyny. Istotną rolę w rozwoju nadciśnienia ogrywają:

• Czynniki genetyczne

• Czynniki środowiskowe:

  • wzrost spożycia soli (osoby sodowrażliwe – ma to prawdopodobnie podłoże genetyczne i polega na uszkodzeniu wydzielania sodu – jest on zatrzymywany)

  • brak aktywności fizycznej

  • zespół metaboliczny (otyłość brzuszna, hiperlipidemia, insulino oporność)

Dobór leków zależy od fazy i stopnia ciężkości choroby, a także dodatkowych czynników ryzyka np. otyłość, cukrzyca. Leczy się tyloma lekami jaki jest stopień nadciśnienia + 1 lek.

Nie wszystkie wzrosty ciśnienia = nadciśnienie (wzrost p może wystąpić w ciąży, zatruciu, chorobie nerek, ale w tych przypadkach ciśnienie wraca do normy).

Podział leków hipotensyjnych:

1. Leki moczopędne

2. β – adrenolityki

3. Antagoniści kanałów wapniowych

4. Inhibitory konwertazy angiotensyny

5. Antagoniści rec. angiotensynowych AT1.

6. Inne leki hipotensyjne – stosuje się je w leczeniu skojarzonym oraz w szczególnych sytuacjach (

   1. α1-adrenolityki

   2. leki działające ośrodkowo

   3. leki wpływające na pozazwojowe neurony adrenergiczne

   4. bezpośrednie spazmolityki

Ad.1. LEKI MOCZOPĘDNE:

• Wszystkie diuretyki zwiększają wydalanie Na+ przez nerki. Ten efekt natiuretyczny jest jednym z 2 mechanizmów działania p-nadciśnieniowego.

W praktyce:

• Tiazydy – najczęściej stosowane w terapii nadciśnienia, są bardziej skuteczne niż diuretyki pętlowe

• Zmniejszają p krwi o 10-15mm Hg

• Najczęściej stosowane: hydrochlorotiazyd, chlorotiazyd, benzotiazyd, cyklotiazyd, metyltiazyd, z tiazydopodobnych: indapamid

• Wada: hipokaliemia, która może prowadzić do zaburzeń rytmu serca, dlatego stosuje się małe dawki tiazydów (np. 20-50 mg/d hydrochlorotiazydu), dające maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy i minimalną hipokaliemię, a także podaje się razem z diuretynami oszczędzającymi potas np. amilorid, spironolakton, triamtren, epleronon (podobny do spironolaktonu, ale nie daje tak dużo endokrynnych działań niepożądanych)

• Zaleta: zapobiegają osteoporozie (prawdopodobnie, ponieważ oszczędzają wapń)

• Diuretyki pętlowe nie nadają się do leczenia nadciśnienia, bo dają gwałtowne efekty (forsowna diureza ) Stosuje się je wyjątkowo-gdy tiazydy nie są skuteczne albo w przełomie nadciśnieniowym zagrażającym życiu

Ad.2. β – BLOKERY (β – adrenolityki)

• Mechanizm działania:

• Blokada rec. β1 w sercu i komórkach przykłębuszkowych nerek, gdzie związki te hamują wydalanie reniny

• Spadek impulsacji współczulnej z OUN

• Stosowane u osób ze współistniejącą chorobą niedokrwienną serca

• Klinicyści radzą by nie zaczynać leczenia nadciśnienia β-blokerami. Jako leki z wyboru poleca się leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny, blokery kanałów wapniowych

• Najczęściej wybiera się selektywne β-blokery bez aktywności wewnętrznej: atenolol, esmolol, metoprolol, disoprolol

• Jedynym przeciwwskazaniem jest angina Prinzmetala

Ad.3. BLOKERY KANAŁÓW WAPNIOWYCH

• Najczęściej rekomendowane w celu rozpoczęcia leczenia wysokiego nadciśnienia

• Często łączy się je z diuretynami oraz inhibitorami układu angiotensyny

• Szczególnie użyteczne przy nadciśnieniu z współistniejącą astmą.

Ad. 4. INHIBITORY KONWERTAZY ANGIOTENSYNY

Układ RAA odgrywa istotną rolę w regulacji gospodarki wodnej. Gdy dochodzi do spadku ciśnienia krwi w nerce wydzielana jest renina. Spowodowane to jest:

• Objętością krwi krążącej dopływ krwi do kłębuszka

• Stężenie Na w organizmie

Renina odszczepia z angiotensynogenu angiotensynę I, która jest praktycznie czynna. Zostaje ona przekształcona przez enzym konwertazę w angiotensynę II.

Angiotensyna II

• uważana jest za czynnik bardzo mocno kurczący naczynia - powoduje nasilenie wnikania wapnia i skurcz naczyń krwionośnych

• nasila uwalnianie amin katecholowych z rdzenia nadnerczy

• zwiększa uwalnianie aldosteronu (dochodzi do retencji sodu i wody)

• uważa się, że przez działanie ośrodkowe zmniejsza napięcie nerwu błędnego a zwiększa napięcie układu współczulnego

Inhibitory konwertazy angiotensyny:

• Mechanizm działania:

• hamują przejście angiotensyny I → angiotensyny II

• hamują rozkład kinin, co powoduje ich kumulację (stąd suchy kaszel jako działanie niepożądane)

• bardzo skuteczne w niewydolności mięśnia sercowego i nadciśnieniu przy bardzo małej toksyczności (tylko ok. 12-20% pacjentów ma objawy niepożądane)

Bardzo dobra opinia na temat tych leków bo:

• przedłużają życie, poprawiają stan kliniczny

• rozszerzają naczynia tętnicze i żylne obwodowe, co powoduje poprawę pracy serca(↓ obciążenia następczego)

• nie wpływają na gospodarkę węglowodanową i tłuszczową

• cofają remodling (zmiany przerostowe mięśnia sercowego)!!!!!!!!!

Po podaniu pierwszej dawki mogą spowodować gwałtowny spadek ciśnienia (pierwsza dawka powinna być mała i podawana wieczorem), tzw. efekt pierwszej dawki

Objawy niepożądane:

Podstawowy objaw przy dawkach leczniczych:

• Kaszel !!!! ( u 5-20% leczonych ) – inhibitory hamują enzymy rozkładające prostaglandyny- stąd ten efekt

Czasem (bardzo rzadko):

• Obrzęki naczynio-ruchowe, często obrzęk głośni (zmiana głosu)

• Hiperkaliemia (↓ produkcji aldosteronu), nie wolno ich stosować razem z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas (spironolakton, amilorid)

• Alergie – są zmodyfikowanymi peptydami stąd ich wewnętrzny potencjał immunologiczny

• W bardzo dużych dawkach uszkodzenie nerek

• Uszkodzenie płodu zarówno w I, II jak i III trymestrze takie jak:

  • Przykurcz kończyn

  • Niedorozwój kości

  • Rozszczepienie czaszki

• Małowodzie u kobiet w ciąży

Podział:

1. Przyjmowany związek i metabolit są aktywne po podaniu doustnym i parenteralnym

KAPTOPRIL

1. Proleki – związki podawane doustnie ulegają hydrolizie w organizmie (w wątrobie) i są przekształcane w czynne metabolity

ENALAPRIL – czynnym metabolitem enalaprilan

BENZAZEPRIL – czynnym metabolitem benzazeprilan

PERINDOPRIL – + an

CHINAPRIL – + an

CILAZAPRIL – + an

1. Leki, które nie ulegają żadnej przemianie w organizmie

LIZYNOPRIL

Wszystkie w.w leki mają podobny mechanizm działania, różnią się czasem półtrwania:

Kaptopril – 4 x dobę

Enalapril – 2 x dobę

Inne – zwykle 1 x dobę

Ad.5 ANTAGONIŚCI RECEPTORA ANGIOTENSYNOWEGO AT1 – SARTANY

Receptor AT1 typ I → w sercu i w naczyniach

Receptor AT1 typ II → w mózgu

LOSARTAN

EPROSARTAN

IRBESARTAN

• Znoszą wszytskie skutki działania angiotensyny I

• Zaleta: nie wywołują kaszlu

• Działania niepożądane – takie jak u inhibitorów konwertazy angiotensyny

• Podawane doustnie

• Skutecznością nie dorównują IACE

• Powinny być stosowane u osób, dla których wskazane jest stosowanie inhibitorów konwertazy, ale ze względu na kaszel nie tolerują one tych leków

• Cofają remodeling

SALARAZYNA

• Zmodyfikowana angiotensyna bydlęca

• Blokuje kompetencyjnie receptory angiotensyny

• Nie wykazuje działania po podaniu doustnym (rozkładana przez enzymy trawienne)

• Nie obniża ciśnienia u chorych z dużą retencją sodu

• Przed jej podaniem należy obniżyć poziom sodu

** ANTAGONIŚCI RENINY

AUSKIREN

• Pierwszy skuteczny stosowany doustnie inhibitor reniny

• Przeznaczony do stosowania p.o

• Może być stosowany 1xdobę

• Cofa remodeling

• Nie wpływa na gospodarkę węglowodanową

Ad. 6. LEKI DODATKOWE

1. α1 - ADRENOLITYKI

• stosuje się je w leczeniu skojarzonym u chorych z nadciśnieniem i przerostem gruczołu krokowego

PRAZOSYNA

• wybiórczy na rec.α1

• rozkurcza naczynia krwionośne

• wpływa korzystnie na lipidy krwi (↑HDL, ↓LDL, ↓VLDL )

• wykazuje efekt pierwszej dawki podajemy początkowo w małych dawkach wieczorem na leżąco

• działania niepożądane:

• obniżenia ciśnienia krwi z omdleniami

• kołatanie serca

• bóle głowy

• przekrwienie błon śluzowych nosa

• ośrodkowo depresja

• uczucie zmęczenia

DOKSAZOSYNA

TERAZOSYNA

• działanie podobne do wyżej wymienionych

1. NIESELEKTYWNI ANTAGONIŚCI REC. α1 I α2

(mało ważne )

INDORAMINA

FENOKSYBENZAMINA

• W przeroście prostaty (działają lepiej niż prozasyna)

FENTOLAMINA

• Lek z wyboru w opanowaniu przełomów nadciśnieniowych w guzie chromochłonnym nadnerczy, w niewydolności mięśnia sercowego

NICERGOLINA

• Pochodna alkaloidów sporyszu

• Stosowana w zaburzeniach krążenia mózgowego u osób starszych

Stosowanie tych leków w nadciśnieniu jest trudne, są to leki starej generacji, dlatego generalnie się ich nie stosuje, bo ciężko przewidzieć jest działania niepożądane

1. LEKI DZIAŁAJĄCE OŚRODKOWO

• Leki te straciły znaczenie, bo często występują ośrodkowe objawy niepożądane i słabo działają hipotensyjnie

• Pobudzają w śródmózgowiu presynaptyczne rec. α2 (autoreceptory) → więc zmniejszone pobudzenie układu współczulnego

KLONIDYNA

• Agonista rec. ośrodkowych i obwodowych α2

• Agonista ośrodkowych rec. imidazolowych (pobudzenie receptorów imidazolowych ma duże znaczenie w obniżaniu ciśnienia)

• Działanie hipotensyjne jest wynikiem interakcji działań na te 2 rec.

• Rozszerza naczynia

• Stosowana w połączeniu z diuretykami

• Stosowana bardzo rzadko w nadciśnieniu ale wykorzystywana w migrenach, jaskrze

• Działania niepożądane: (podobne do Prazosyny)

• Suchość w jamie ustnej

• Spowolnienie intelektulane najczęstsze

• Zaburzenia potencji

• Hipotonia ortostatyczna

• Bloki serca

• Bradykardia

• Rozszerzenie naczyń krwionośnych (zatkanie nosa)

• Senność

Nie można nagle ich odstawić bo dochodzi do zjawiska z odbicia

GUANFACYNA i GUANABENZ

• Nie stosuje się

METYLDOPA

• Fałszywy neuroprzekaźnik (bo metabolizuje do α-metylonoradrenaliny), zastępuje NorA w zakończeniach neuronu, α-metylnorepinefryna działa silniej na rec. α2 adrenergiczne niż α1, dlatego osłabia ukł. współczulny

• Stosowana w chorobie Parkinsona (przechodzi przez barierę krew-mózg)

• przypomina działaniem klonidynę

• działania niepożądane:

• senność, sedacja

• zaostrzenie objawów depresji

• hamuje ośrodkowe mechanizmy dopaminergiczne (objawia się to zaburzeniem ukł. pozapiramidowego – parkinsonizm)

Niestety, niektórzy lekarze (szczególnie starszej daty) stosują ją jeszcze w nadciśnieniu. Może uszkadzać wątrobę i szpik.

1. OŚRODKOWI AGONIŚCI REC. IMIDAZOLOWEGO I1

MOKSONIDYNA

RILMENIDYNA

• Słabi agoniści rec. α1

• Skutecznie obniżają ciśnienie tętnicze przez zmniejszenie oporu obwodowego, zazwyczaj bez wpływu na serce

• Powinno się je łączyć z lekami z grup głównych, czyli stosowane jako leki pomocnicze.

• Mają mniej działań niepożądanych niż klonidyna (nie występuje tak często senność)

• Nie ma tak dużych zmian receptorowych, dlatego nie ma tak dużego działania z odbicia.

• Zastosowanie: w wybranych przypadkach łagodnego i umiarkowanego nadciśnienia, szczególnie u młodych chorych z objawami zwiększonej aktywności ukł. Współczulnego

• Opinia o tych lekach jest dość dobra

1. LEKI WPŁYWAJĄCE NA POZAZWOJOWE NEURONY ADRENERGICZNE

REZERPINA

• Dostępna w preparatach złożonych

• Powinna być wycofana ze względu na działania niepożądane

• Mechanizm działania: wchłania się do neuronu adrenergicznego, gromadzi w pęcherzykach ziarnistych i wypiera NA. Powoduje to, że na początku ciśnienie tętnicze krwi wzrasta (na skutek uwalniania dużej ilości NA), a potem rezerpina zastępuje w pęcherzykach NA, co blokuje neuron i ciśnienie spada

• Działa po ok. 2-3 dniach i działa długo (obniża skutecznie nadciśnienie: powoli i bardzo silnie)

1. BEZPOŚREDNIE SPAZMOLITYKI

• Powinny być stosowane razem z diuretykami i β-blokerami głównie do leczenia ciężkiego nadciśnienia i do szybkiego obniżenia ciśnienia

DIHYDRALAZYNA

• Działa rozkurczająco na mięnie gładkie tętnic, działa szybko

• Przy spadku ciśnienia może wywołać przyspieszenie akcji serca (↑aktywności ukł. współczulnego), ↑aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, co skutkuje kołataniem serca

• Działania niepożądane:

• Toczeń rumieniowaty mają podłoże immunologiczne

• Choroby przypominające zapalenie stawów

DIAZOKSYD

• Obecnie praktycznie niestosowany, bo bardzo gwałtownie obniża ciśnienie

• Ewentualnie stosowany w przełomie nadciśnieniowym

• Działa bardzo szybko (po podaniu dożylnym działa w ciągu kilku minut)

• Może uratować życie

MINOKSYDYL

• Lek ostatniej szansy

• Rozszerza naczynia krwionośne

• Daje efekt pierwszej dawki

• Może wywołać tachykardię i wzrost wydzielania reniny

• Działania niepożądane:

• Nadmierne owłosienie wykorzystywane w próbach leczenia łysienia łojotokowego

Tę cudowną właściwość czyli porost włosów wykorzystała np. firma Vichy (do stosowania zewnętrznego). Gdy wypadły nam włosy, ale w skórze znajdują się jeszcze cebulki to jesteśmy w stanie zaktywować porost włosów dlatego stosujemy, bo działa!