12sty temat dzisiaj

Epidemityczna konrola ekspresji genów

((jak to jest możliwe że karzda komórka wyspecjalizowana mimo że ma wszystke geny , np. diploidy,, a mimo to są wyspecjalizowane i pełnią przypisane im funkcje. Dlaczego jedne geny SA wyciszone a inny fukcjionalne|?? Jakie mechanizmy na to wpływają?? ))

Pani dyk

Epigenetyczna kontrola ekspresji genów.

Słowa epigenetyka powstała z połączenia słów epigeneza i genetyka i oznacza badanie dziedziczności pozagenowej. Termin ten został zaproponowany na wyjaśnienie mechanizmów różnicowania i rozwoju organizm. Przez Wadd Dingtona.

Stabilne zmiany ekspresji genów zarówno w rozwoju genów jak i w okogenezie są rozwijane poprzez mechanizm wyciszenia transkrypcji. Czyli w jednych genach geny które nie SA potrzebne albo .. są wyciszane.

Inaktywacja jednej kopi chromosomu X … jest również przykładem takiego wyciszenia transkrypcji. Czyli wyciszenie w telomerach i centromerach chromosomów??

Mechanizm molekularny zj epig

Mech te SA zróżnicowane i nie we wszystkich przyp wyjaśnione. Stabilne odziedziczalne wyciszenie ekspresji genu ma związek z chemicznymi modyfikacjami białek np. histologów i DNA.

(( wcześniej mowiliśy o strukturze nukleozy – ta zmiejsza objętość DNA w komórce – widzimy że histony że zasadowe białka jądrowe mają na celu stabilizaję nici DNA. Z drugiej str wiemy że aby dany gen uległ ekspresji – czyli przepisaniu informacji z dna na rna to muszą uledz nić dna rozpleceniu. Czyli związek stabilny musi zostac rozlużnony aby jedna ni była dostępna dla transkrypcji. Wjaki sporób jest możliwe to zjawisko? – czyli żeby nei uległ transkrypcji.-jakie zdarzenia nieduupszaczja do transkrypcji genu.

Komórki pełnią różnną funkcjię i tam SA różne geny aktywne. Jedne wyhamowane np. aby eksprecja genów była widoczna.

To jest epigenetyczna kontrola ekspresji genów. Jest ona odziedziczalna. ))

Dyktujemy

Potranslacyjna modyfikacja histonów

((a jeszcze wam powiem o enzymach restrykcyjnych – te przecinają w ściśle określonych miejscach DNA.

Występują tez metylazy – tez enzymy które metulują te miejsca które SA rozpoznawane i przecinane przez własne enzymy restrykcyjne. – dlatego restryktaza nie tnie wlasnych genów?? ))

Dyktujemy

((histony są biłakami))

P m h

Proces ten polega na przyłaczeniucząsteczek lub gr funkcyjnych np. metylowa, acetylowi, fosforanowa oraz przyłączenie białka ubikwityny do aminokwasów lizyny i argininy. Modyfikacje takie mogą być sygnalem dla białek przebudowujących chromatynę. Ta może być kondensowana (może powstawać heterochromatyna ), w miejscu gdzie wystęuje taka modyfikacja. Czyli ten Ge staje się nieaktywny. Taka kondensacja zatrzymuje ekspresje gnów. Przykładem może być metyzacja histonu H3 . ((pamiętamy wszystkie 4ery histony)) . … w 9 aminokwasie w którym jest lizyna. Aminokw ten w wielu org powodue zmiejszenie ek genu. Znane są również modyfikacje hostonów powodujące rozluźnienie chromatyny i zwiększenie ekspresji gnów??

Wpływ modyfikacji potranslacyjnych zależy od miejsca wystąpienia takiej modyfikacji w białku histonowym. I tak metyzacja lizyny 9 tej w histonie H 3 powoduje zupełnie inny efekt niż metyzacja lizyny 4 (te cyfry to jest pozycja w białku??)

Metyzacja

Jest procesem przyłączenia gr metylowej do zasad azotowych nukleotydów w szczególności do cytozyny żadziej do adeniny w pozycji 6tej. Produktem metyzacji cytozyny jest zazwyczaj 5 metylo cytozyna, czasami N4 metylo cytozyna. W proces ten zaangażowane SA enymiy z gr metylaz DNA.

Metyzacja jest odp za wiele procesów zw z rozwojem organizmów a w szegeólności za wytworzenie i utrzymanie odpowiedniej specyficzność tkanowej.

Wzrost metyzacji części regulatorowej genu może wywołać zahamowanie jej eksprecji. Wysoka metyzacja pewnych fragmentów chromatyny?? Związana jest z jej częściową lub całkowita inaktywacja transkrypcyjną – unieczynnienie. Duzy odsetek zmetylowanych nukleotydów stanowi sygnał dla biłek uczestniczących w regulacji struktury chromatyny, powodujacy kondensacje chromatyny co jest równoznaczne z przemianą euchromatyny w niedostępną dla czynników transkrypcyjnych heterochromatyny . metyzacja chromatyny stanowi jeden z najważniejszych mechanizmów odpowiedzialnych za regulacje ekspresji genu w przypadku organizmów jądrowych . u ssaków około 5 % reszt cytozy nowych jest stale zmetylowanych. Metyzacja zachodzi zazwyczaj w di nukleotydowych sekwencjach CPG Często zwanych wyspami CPG. Poziom ekspresji danego genu jest zkorelowany z ilością zmetylowanego DNA w sekwencji promotora. I im stopień metyzacji jest większy tym słabsza jest ekspresja danego genu. U ssaków podczas wczesnych faz rozwoju genom przechodzi zmiany swego profilu metyzacji w przypadku saków wzór metyzacji jest wymazywany w zygocie i ponownie generowany w epiblaście przed rozpoczęciem gastrulacji. Istnieją co najmiej dwa mechanizmy poprzez które metyzacja morze prowadzić do blokowania ekspresji genu. W pierwszym do danej grupy metylowej zmienia przestrzenną strukturę danej sekwencji DNA przez co uniemożliwione jest przeyłączenie czynnika transkrypcyjnego który w ten sposób nie rozpoznaje sekwencji docelowej . w drugim przypadku mechanizm zmetylowania DNA prowadzi do przyłączenia specyficznych białek pokrywających DNA co także uniemożliwia czynniką transkrypcyjnym dostęp do chromatyny. ((a zatem 2 mechanizmy. Następuje tak jakby desorientacja bo te sekwencje do których zwykle się przyłączaja SA inne i w drugim .. tam gdzie CG.. i w tym miejscu przyłącza się inne białko które zakrywa sekwencję – unieomożliwia dosttęp do sekwecji))

Metyzacja jest konsekwencją wyciszenia transkrypcji może blokowac ogólne mechanizmy kontroli ekspresji genów. A także stanowić ochrone przez transkrypcją różnych form inwazyjnego DNA .

Zazwyczaj mamy do czynienia z takzwaja metyzacja symetryczna. Czyli te same sekwencje SA metylowane w obu niciach DNA. Zachowanie niezmiennego profilu metyzacji jest konieczne do utrzymania prawidłowego profilu ekspresji białek w danej komórce . wzór metyzacji ustalany jest jedynie raz w określoej lini koórkowej i następnie jest on sukcesywnie przekazywany w czasie kolejnych rund relplikacyjnych poprzez aktywnośc metylaz DNA zdolnych do rozpoznawania hemimetylowanego DNA (hemi – pół) ( to znaczy takiego w którym jedna nić zawiera znukleotywawane nukleotydy.) poprzez metylacje kontorolowane śa istotne procesy związane z .. takie jak piętno rodzicielskie. P r inaczej nazywane imprinting genetyczny . oraz inaktywacja chromosomu X zaburzenia metyzacji DNA mogą doprowadzić do przemiany prawidłowej ko

W komórkę nowotworową. Np. w wyniku wyłaczenia ekspresji niektórych genów supresorowych nowotworu.

Inaktywacja chromosomu X u ssaków .

Tak że u Kobie t jest mechanizmem wyrównuwującym ekspresję genów obecnych w tym chromosomie u obu płci. do16 dnia życia pładowego oba chromosomy x SA aktywne . następnie w każdej komórce płodu dochodzi do losowego unieczynnienia jednego z chromosomów x. oznacza to że samice ssaków (kobiety) są organizmami mozaikowymi czyli SA mieszanką linik omorkowych w których wyłączony jst chromosom x pochodzący od ojca oraz lini komórkowych w których wyłączony jest chromosom x pochodzący od matki. Unieczynniony chromosom x widoczny jest w okresie interfazy komórki w postac grutki heterochromatyny leżącej przy błonie jądrowej, nosi nazwę ciałka Bara. Inaktywowany chromosom x podlega silnej metyzacji lizyny 9 histonu h3 Deacetylacji histonu i metyzacji ?? DNA. Procesy te są inicjowane przez specjalne cząsteczki rna będące produktami transkrypcji XIST zlokalizowanego w rejonie XiC. Inaktywacja chromosomu x jest więc przykła regulacji pamięci genetycznej prz RNA. Unieczynniony chromosom x ulega reaktywacji u samic w komórkach lini płciowej . odbywa się to w profazie pierwszej podziału mejotycznego i zachodzi prze z zanik eksprecji genu XIST.

Genomowe piętno rodzicielskie ( imprinting genomowy)

((opowiem wam takie doświadczenie.. na myszach. Oturz zastanawiano się co to piętno rodzicielskie, mamy geny od ojca i matki a komórkach przewaza albo allel ojcowski albo matczyny i okazalo się że jest to w genetycznym stopniu też ustalone. Wyizolowaneo kom jajową i ją zapłodnili plemnikiem myszy. Gdy jeszcze nie doszło do połączeń jąder wyciągnięto jedo jądro np. męskie i w to miejsce włożono drugie żeńskie. I wtedy zygota się nie rozwijała . odwrotna kombinacja też się nie rozwijała . -> muszą być geny różne ojcowskie i matczyne aby rozwijał się zarodek. Musi być piętno rodzicielskie, to ono pozwala na podziały koó

Komórkowe. ))

Dyktujemy

Oprócz różnic genetycznych wysępują różnice epigenetycznemiędzy obu płuciami różnite te dotycza całkowitej ilości zmetylowanego DNA a także wzoru metyzacji DNA . różnice te przekładają się na różnice w ekspresji genu . a zatem piętno genomowe lub piętno rodzicielski oznacza że ekspresja alleli zlokalizowanych w pewnych locji jest różna w zależności od pochodzenia danego chromosomu (matczynego lub ojcowskiego) . określony wzór metyzacji DNA jest zachowany podczas kolejnych podziałów mitotycznych i dlatego jest identyczny w klonach komórek somatycznych. W komórkach lini płciowej wzór ten zostaje wymazany i nałożony na nowo zgodnie z płcią osobnika. Matczyny imprinting jest nakładany podczas dojrzewania oocytu . ojcowski poprzedza mejozę i zachodzi w spermatocytach pierwszego rzędu . obecnie znanych ejst ponad 30 genow wyst u ludzi które podlegają piętnu genetycznemu.

Zaburzenia epigenetyczne u ludzi

Istnieje wiele chorub związanych z zaburzeniami natury epigenetycznej. Np. zespół łamliwego chromosomu X , zespół Reta , zesły prewela will ego i angelmana, zespół Beckwitha – witemanna ,

((prezy zastosowaniu pewnych warunków chodzowli mogą wys™epować zes ł ch))

Zes łam chromosomu jest równeiż chrobą genową. Charakterystyczna cecha- łamliwośc chromosomu X określana jako FranX(Q27.3) należy on do tak zzwanych folianozależnych dziedzicznych foli anoa..?? występuje z czestotlowścią 1/1000 mężcyczm 1/700kob.wyst wytlo w częsi komórek. To choroba dziedziczona dominująca u 60 proc penetracją u męż i 30 proc penetracją u kobiet. Co wiąże się z inaktywacją jednego z chromosomów x. curki męskich nosicieli nigy nie wykazują objawów ale już synowe tych córek mogą zachorować. Ten schemat nazywamy paradoksem Shermana nie jest zgodny z zasadami dziedziczenia związanego z chromosomem x, który mówi o równej penetracji wśród mężczyzn którzy odziedziczyli chorobowy gen. Rozwiązanie paradoksu Shermana stało się możliwe dopoierwo po sklonowaniu genu FMNR1 , gen ten zawiera siedemnaście egzomów? A jego produkt wiąże ise z RNA i może przechodzić w obie strony pomiędzy jądrem a cytoplazmą. Analiza sekwencji DNA wykazała że niepodlegające translacji region 5’genu zawiera powtórzenie CGG obecne u ludzi zdrowych (!) w liczbie od 6 do 50 kopi . jednostki z zespołem łamliwego chromosomu x posiadaja od 230 do 1000 a nawet więcej powtórzenń cgg i jest ot tak zwana mutacja pełna. Średnia ilość powtórzen mieszcząca się w grani ach między 50 a 230 jest obserwowana u męskich nosicieli nie wykazujących objawów choroby i ich córek. Kiedy żenskie potomstwo przeazuje gen swoim dzieciom następuje często zwiększenie tej permutacyjnej liczby 50-230 powtóreen aż do pełnej mutacji obejmującej ponurzej 230powtórze. Ciekawe że takie rozszerzenie nie wyst przy przekazywaniu genu ojca córką. Ponadto te mutacje maja tendencje do powiększania się w kolejnych pokoleniach a w przypadku większy permutacji istnieje większe prawdopodobieństwo że zamienia ise one w kolejnym pokoleniu w pełna mutacje – te odkrycia wyjaśniaja paradoks Shermana .

Fenotyp . podłużna tważ , wystające szczęki, duże nisko osadzone uszy, niedorozwój umysłowy.

Zespół Retta

Mutacja genu MECPt2 zlolkalizonaego na chromosomie płciowym .. . dziecidczona cecha jako dominująca. Często mutacja to jest spontaniczna- zachodzi w narządach rozrodczych chodnego z rodziców i nie wyst wcześniej w rodziniel nie znaleziono do tej poru błędu. Ale … steruje pracą innych genów. Min za produkcje mózgowego czynnika wzrostu nerwów oraz genów mitochondrialnych. Ponieważ chłopcy mają tylko jeden chromosom x zazwyczaj nie przerzyaja dlatego zaburzenia obserwowane SA prawie wyłącznie ud dziewczynek!!!!!! (z reguły choruja cłopcy a w tej chorobie ddziewczynki – bo zarodki męskie nie przerzywają).

Zespół angelmana

Objawy towarzyszace prawella will ego zauważone SA już w okresie niemowlęcym osłabienie mięśniowe i trudności … we wczesnym dzieciństwie z kolei pojawia się niepohamowane cłaknienie i otyłość . opóźnienie rozwoju, dysmorfia twarzy. Hipo…

Zespół angelmana objawia się głębokim upośledziniem umysłowym niedorozwojem mowy, nadpopodliwoscia ruchowa. Obniżeniem nap mieś nowego.

Zarówno zespół PWS (prawe la wilego) jak i angelmana SA w obrebie tego samego regionu chromosomu 15 , obejmuje on … zasa. Podega piętnowaniu on piętnowaniu rodzicielskiemu. W zespole pws wykazuje on hipermetylację, na matczynym allelu i monoalleliczną ekspresję genu, związanych z pws z ojcowskiego allelu z kolei. Natomiast gen zwaany z as ulega w muzgu ekspresji wyłącznie z matczynego allelu. Brak ekspresji genu z grupy pws powoduje zesz. Prawella will ego . natomiast brak eks gen as po woduje zespól Angela..

Jedną z przyczyn chorub jest delecja fragmentu chromosomu 15 . jeśli delecja ta występuje w obrębie chromosomu pochodzącego od ojca wywołuje zespół prawella will ego . a jeśli występuje w obrębie chromosomu odchodzego od matki t wyłowóje weź Angela Milana. Inna przyczyna to jest disomia jednorodzicielka. Jest to stan w którym dwa homologiczne chromosomy lub geny pochodzą od jednego z rodziców . obecność dwuch kopi chromosomu 15 pochodzącuch od matki czyli tak zwana disomia jednorodzicielska matczyna wywołuje zwowu zespół prawe la will ego. A obecność dwuch kopi pochodzących od ojca wywołuje zespol angelmana.

Zespół BWS bikwisa blalalal.?

Choroba zw z .. piętnem rodzicielskim. Chodzi o zespół genów IGF2-H19 zlokalizowanych w chromosomie 11. Igf2 powoduje insuliną … 2. Iu lega ekspresji wyłącznie w kopi ojcowskiej z wyjątkiem mózgu gdzie jest kopiowany z obu kopi natomiast gen H19 ulega eksprecji z kopi matczynej a jego produktem jest RNA o nieznanej funkcji. Ojcowska disomia chromosomu 11 wywołuje bialeliczną ekspresję igf2 brak eksprecji h19. Prowadzi to do zaburzen rozwojowych w okresie pre ipost natalnych . również inne zaburzenia takie jak translokacje i delecje w obrębie chromosomu 1 1 mogą być przyczyna wystąpienia tej choroby.

Z tego będą pytania na egzaminie!!!!!!!!!!!!!!!!!

Zostały jeszcze 2 wykłady