Farmakoterapia niedokrwistości niedoborowych.

Czynniki wzrostowe działające na układ krwiotwórczy

Dr hab. n.med. Hanna Winiarska

1. Niedokrwistość z niedoboru żelaza

Przyczyny niedokrwistości z niedoboru żelaza

Zwiększone zapotrzebowanie na żelazo i/lub zwiększona hematopoeza okres wzrastania ciąża leczenie innych postaci niedokrwistości Zwiększone straty żelaza przewlekła utrata krwi (nowotwory przewodu pokarmowego, moczowego, płuc) miesiączki ostra utrata krwi flebotomia w przebiegu terapii czerwienicy prawdziwej Zmniejszony dowóz żelaza w diecie, zmniejszone wchłanianie, zaburzone wykorzystanie żelaza dieta ubogożelazowa zespół złego wchłaniania zaburzenie wchłaniania po operacjach na przewodzie pokarmowym ostre lub przewlekłe choroby zapalne

PREPARAT ŻELAZA	DAWKA (mg)	Fe^++/tab (mg)	% Fe	DZIENNA DAWKA (liczba tabletek)
Glukonian żelaza (Ascofer®)	200	24	11	6 -12
Fumaran żelaza (preparaty wielowitaminowe)	200	66	33	3
Siarczan żelaza (Hemofer prol®)	325	105	30	2

LECZENIE NIEDOKRWISTOŚCI Z NIEDOBORU ŻELAZA:

Cel:

1. przywrócenie prawidłowego stężenia hemoglobiny,

2. odbudowa puli zapasowej żelaza (około 400-500mg u kobiet, 1000mg u mężczyzn).

Droga podania: po, iv, im

Najczęściej po - najtańsza, efektywna i obciążona niewielką liczba działań niepożądanych

Preparaty soli Fe

Związek żelaza	Preparat
Glukonian żelazawy	Ascofer (23mg Fe)
Fumaran żelazawy
Siarczan żelazawy	Resoferon (37mg Fe)
Preparaty o powolnym uwalnianiu (siarczan żelazawy)	Hemofer prol.(105mgFe), Sorbifer durules (100mg Fe), Tardyferon (80mg Fe)

Doustne preparaty żelaza - charakterystyka

0. żelazo w preparatach leczniczych znajduje się w postaci soli żelazawych (Fe²⁺),

1. wchłanianie preparatów żelaza z przewodu pokarmowego może ulec zmniejszeniu w obecności pokarmu (zwłaszcza mleka), przy jednoczesnym stosowaniu leków zobojętniających kwas solny, antybiotyków tetracyklinowych.

Czas trwania leczenia doustnymi preparatami żelaza:

0. maksymalny poziom syntezy dobowej Hb wynosi 0,2-0,25g/dl pełnej krwi dziennie, zwykle dla resyntezy hemoglobiny potrzeba od 30-40 dni przy stosowaniu 200mg Fe/dobę,

1. odbudowa tkankowych zapasów żelaza (500mg u kobiet, 1000mg u mężczyzn) - wiele miesięcy leczenia (wchłanianie żelaza w jelitach spada dość szybko po odbudowaniu prawidłowego poziomu hemoglobin);

ZAZWYCZAJ CZAS TRWANIA KURACJI (ODBUDOWA HEMOGLOBINY I PULI ZAPASOWEJ ŻELAZA) TO 4-6 MIESIĘCY, W ZALEŻNOŚCI OD WYJŚCIOWEGO STĘŻENIA HEMOGLOBINY

Działania niepożądane doustnych preparatów żelaza:

• zgaga,

• nudności

• dyskomfort w nadbrzuszu środkowym

• zaparcia lub biegunki

• czarne przebarwienie stolca

• płynne preparaty mogą powodować przebarwienie szkliwa

W ostrym zatruciu doustnymi preparatami żelaza (najczęściej są to przypadkowe spożycia leku przez dzieci) stosuje się:

• indukcję wymiotów,

• wiązanie preparatów Fe w żołądku,

• zastosowanie deferoksaminy

HEMOCHROMATOZA

uszkodzenia:

• serca, wątroby, trzustki – miejsce odkładania nadmiaru żelaza

przyczyny:

• wrodzone zaburzenia wchłaniania żelaza

• częste transfuzje

• długotrwała terapia pozajelitowymi preparatami żelaza

leczenie:

• upusty żylne, deferoksamina (iv,im), deferasirox

Deferasirox (Exjade)

Preparat doustny, tworzy kompleksy z Fe, wydalane następnie drogą p.pok.

Wskazania

• chorzy z talasemią beta- częste transfuzje krwi

• inne niedokrwistości leczone wielokrotnymi przetoczeniami krwi

Wskazania do stosowania pozajelitowych preparatów żelaza:

• zaburzenia wchłaniania żelaza z przewodu pokarmowego (zespół złego wchłaniania, stan po resekcji XII-cy lub górnej części jelita cienkiego)

• zapalne choroby jelit, których objawy mogą ulec zaostrzeniu po zastosowaniu doustnych preparatów żelaza (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna)

• brak tolerancji doustnych preparatów żelaza

• trudna do korekcji utratą żelaza (np. hemofilia, trombocytopenia)

Obliczenie całkowitej dawki żelaza potrzebnej do leczenia niedokrwistości z niedoboru żelaza.

Całkowitą dawkę żelaza, konieczną dla korekty poziomu Hb wylicza się ze wzoru:

całkowita dawka żelaza(mg) = m.c.[kg] x 0.24 x (15 - Hb[g/dl])

gdzie:

0. m.c – masa ciała

1. Hb(g/dl) - aktualna wartość stężenia Hb u danego chorego

Tak obliczoną dawkę żelaza zwiększa się o 500 lub1000 mg (pula tkankowa żelaza odpowiednio dla kobiet i mężczyzn).

Objawy niepożądane pozajelitowych preparatów żelaza:

1. reakcja anafilaktyczna (0,3 % pacjentów)

2. inne reakcje z nadwrażliwości: pokrzywka, wysypka, zawroty głowy, zapalenia stawów, bóle mięśniowe, gorączka

3. opóźnione reakcje alergiczne (24 do 48 h po dużej dawce żelaza i.v.; 3-7 dni po podaniu i.m): bóle stawów, bóle pleców, dreszcze, gorączka, bóle głowy, bóle mięśniowe, nudności, wymioty.

4. zapalenie żył – przedłużona dożylna infuzja stężonych roztworów

5. miejscowe odczyny przy podawaniu domięśniowym: ból, jałowe ropnie, przebarwienie skóry

ANEMIA MEGALOBLASTYCZNA

1. wywołana przez niedobór witaminy B12

2.wywołana przez niedobór kwasu foliowego

3.spowodowana przez wrodzony defekt metaboliczny

NIEDOKRWISTOŚĆ Z NIEDOBORU WITAMINY B₁₂ – dzienne zapotrzebowanie 3-5µg/24h

Przyczyny niedoboru witaminy B12
Niedobór w diecie dieta wegańska Zaburzenie wchłaniania zaburzenie uwalniana witaminy B12 z połączeń białkowych w żywności (achlorhydria, częściowa gastrektomia, leki blokujące wydzielanie kwasu solnego zaburzenia syntezy czynnika wewnętrznego (anemia złośliwa - Addisona-Biermera, całkowita gastrektomia, rodzony niedobór lub zaburzenia działania czynnika wewnętrznego choroby końcowego odcinka jelita cienkiego współzawodniczenie o witaminę B12 (bruzdogłowiec szeroki, zespół ślepej pętli jelitowej) leki: neomycyna, kolchicyna, kwas para-aminosalicylowy

OBJAWY NIEDOBORU WITAMINY B₁₂

• zaburzenia odnowy materiału genetycznego (DNA) – powstawanie nieprawidłowych komórek, obumieranie komórek w trakcie dojrzewania (erytropoeza megaloblastyczna)

• rozmaz krwi obwodowej - nieprawidłowe komórki i ich fragmenty (poikilocytoza, anizocytoza), makrocytoza

• objawy kliniczne: osłabienie, kremowe zabarwienie skóry, zapalenie błony śluzowej języka i przewodu pokarmowego, objawy neurologiczne

• zmiany w układzie nerwowym - postępujący obrzęki i demielinizacja włókien nerwowych, śmierć komórek nerwowych w rdzeniu kręgowym i móżdżku.

- obwodowa neuropatia, zaburzenia czucia wibracji, wygórowanie odruchów głębokich

- przewlekły niedobór kobalaminy może doprowadzić do rozwoju ataksji, demencji

LECZENIE NIEDBORU WITAMINY B_12:

• profilaktycznie u ścisłych wegetarian (wegan) - doustnie, u chorych po gastrektomii lub z zaburzeniami wchłaniania - pozajelitowo

• w leczeniu niedokrwistości megaloblastycznej początkowo raz dziennie 1000ug witaminy im, przez 2-3 tygodnie, następnie co 4 tygodnie, zazwyczaj do końca życia

Preparaty: Vitaminum B12 (inj 100, 1000g/ml), VegevitB12 (tabl.5 g)

NIEDOKRWISTOŚĆ Z NIEDOBORU KWASU FOLIOWEGO

DZIENNE ZAPOTRZEBOWANIE:

minimalne dzienne zapotrzebowanie - 50 μg,

w czasie ciąży - 400 μg, karmienia - 300 μg

Żywność bogata w foliniany – świeże, zielone warzywa, wątroba, drożdże, niektóre owoce. W czasie gotowania około 90% kwas foliowego ulega destrukcji

Niedobór kwasu foliowego

Niedobór w diecie Zwiększone zapotrzebowanie na kwas foliowy ciąża karmienie nowotwory złośliwe zwiększona hematopoeza (anemia hemolityczna) przewlekłe złuszczajace choroby skóry hemodializa Zaburzenia wchłaniania tropikalna sprue leki: fenytoina, barbiturany, etanol Zaburzenia metabolizmu kwasu foliowego inhbitory reduktazy dihydrofolianowej: metptreksat, pyrimetamina, triamteren, trimetoprim alkohol rzadkie niedobory enzymatyczne

Standardowe leczenie – początkowo 0,8-1,2mg/dzień p.o. przez 1-4 miesięcy

Profilaktycznie - 400 μg/dzień p.o.

Kwas tetrahydrofoliowy (kwas folinowy)

• aktywna postać kwasu foliowego

• znajduje zastosowanie głównie w profilaktyce i terapii niedokrwistości niedoborowych u chorych leczonych metotreksatem oraz w terapii niedokrwistości megaloblastycznej występującej jako następstwo sprue, zespołów złego wchłaniania, w niedożywieniu, u kobiet ciężarnych i wcześniaków, po leczeniu inhibitorami reduktazy folinowej (jak już wspomniano, po leczeniu lub zatruciu metotreksatem, a także po zatruciu kotrimoksazolem).

PREPARATY: Acidum folicum, Folacid, Folimin

CZYNNIKI WZROSTOWE WPŁYWAJĄCE NA UKŁAD KRWIOTWÓRCZY

Erytropoetyna

Hormon glikopeptydowy syntezowany w nerkach (komórki aparatu przykłębuszkowego - 90%) i w wątrobie (10%);

w warunkach niedokrwistości lub niedotlenienia (pobyt w wysokich górach) nerkowa produkcja erytropoetyny wzrasta nawet 100-krotnie

Efekty farmakodynamiczne

• pobudzanie różnicowania i podziałów komórek CFU-E (colony forming unit - komórka tworząca kolonie) w kierunku linii erytropoetycznej

Wskazania do stosowania:

1. anemia w przebiegu przewlekłej niewydolności nerek (typowe wskazanie)

2. w trakcie leczenia zydowudyną

3. anemia towarzysząca intensywnej chemioterapii

4. anemia wtórna do chorób szpiku

5. anemia u wcześniaków

6. przed planowanym pobraniem krwi do przeszczepu autologicznego szpiku

Taktyka leczenia:

1. terapia pod kontrolą hematokrytu – 2 razy w tygodniu

2. zazwyczaj podskórnie – 50-100j.m./kg trzy razy w tygodniu (klasyczne preparaty epo)

3. KAŻDY CHORY LECZONY ERYTROPOETYNĄ WYMAGA SUPLEMENTACJI PREPARATAMI ŻELAZA (po lub iv)

Działania niepożądane:

1. nadciśnienie tętnicze, zwłaszcza u chorych, u których doszło do gwałtownego podwyższenia hematokrytu.

2. zwiększenie krzepliwości

3. drgawki

4. reakcje alergiczne (rzadko)

epoetyna α i β, - taką sama sekwencja aminokwasów, różnią się glikozylacją.

Darbepoetyna - wytwarzana w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO-K1).

Wykazuje dużą swoistość wobec receptora dla erytropoetyny i charakteryzuje ją taki sam mechanizm działania. W odróżnieniu od erytropoetyny ludzkiej i r-HuEPO mających 3 łańcuchy, darbepoetyna α ma 5 łańcuchów węglowodanowych, których części N-końcowe są połączone wiązaniami sieciowymi - co zwiększa jej okres półtrwania w surowicy.

Preparaty: epoetyna - Eprex (Cilag AG), Neorecormon (Roche)

Darbapoeyna - Aranesp (Amgen Europe B.V)

GM-CSF (sargramostim)

Rekombinowany ludzki czynnik wzrostowy, uzyskiwany z komórek drożdży

• zwiększa wytwarzanie neutrofili i monocytów

• aktywuje migrację, fagocytozę, produkcje nadtlenku wodoru i zależna od p-ciał toksyczność neutrofili, monocytów i eozynofili

• wraz z epo zwieksza twoprzenie się BFU-E (Burst-Forming Unit)

Wskazania do stosowania:

• autologiczny przeszczep szpiku

• chorzy po przeszczepie (z reakcją wczesnego odrzutu przeszczepu)

• intensywna chemioterapia

• neutropenia występująca w AIDS,

• anemia aplastyczna

Działania niepożądane:

1. bóle kostne

2. zespół grypopodobny

3. gorączka

4. biegunka

5. duszność

6. wysypka

G-CSF (filgrastmin)

Rekombinowany ludzki czynnik wzrostowy otrzymywany z E.coli, stymuluje wytwarzanie neutrofili, zwiększa zdolności żerne i cytotoksyczne neutrofili

Wskazania:

1. leczenie ciężkiej neutropenii towarzyszącej autologicznym przeszczepom szpiku i intensywnej chemioterapii

2. leczenie ciężkiej wrodzonej neutropenii

3. leczenie neutropenii towarzyszącej terapii zydowudyną

Działania niepożądane:

- ból kości

- miejscowe odczyny skórne

- splenomegalia (długotrwała terapia)

- znaczące zwiększenie liczby neutrofili

Interleukina 11 (oprelvekin)

Stymuluje wzrost prymitywnych komórek progenitorowych dla megakariocytów

Zwiększa liczbę płytek krwi i neutrofili

Wskazania:

• trombocytopenia

• zapobieganie rozwojowi trombocytopenii u chorych leczonych intensywną chemioterapią

Objawy niepożądane:

• bóle, zawroty głowy, zmęczenie

• zwiększenie retencji płynów, anemia, zaburzenia rytmu

Pegfilgrastim (Neulasta)

Pochodna filgrastimu o wydłużonym czasie działania

Plerixafor (Mozobil)

Antagonista CXCR4

Stosowany w celu oddzielenia komórek pnia od szpiku kostnego – przy przeszczepach komórek pnia (przeszczep autologiczny) u chorych ze szpiczakiem mnogim, chłoniakiem

Romiplostim (Nplate)

Białko fuzyjne = peptyd +fragment Fc IgG1

Peptyd - sygnalizuje i aktywuje za pomocą receptora trombopoetyny wewnątrzkomórkowe szlaki transkrypcji, zwiększając w ten sposób wytwarzanie płytek krwi

Wskazania - przewlekła pierwotna małopłytkowość immunologiczna