Gr. tematów cholesterol pochodnych (10, 2, 21, 1 ,22) Białka i enzymy (5, 4, 3, 26, 27 ,16, 14 , 31) Metab. żelaza : (43, 44) DNA i RNA: (6,8,7) temat 9 - glikoliza i glukoneogeneza Mitochondria: (30. 29 ,28) Kom. macierzyste( 45, 46 ) Kancerogeny: (11, 12 ,13) Apoptoza i nekroza ( 26, 37 , 35 ,38 ,39 ) Wolne rodniki i antyoksydanty: (18, 19, 20, 33, 32 ,47, 40) witaminy(23, 55, 24, , 25) Diety( 34, 48, 49, 50) Metabolizm etanolu( 51, 52, 53, 54) Alzheimer (41, 42)

1. zaburzenia metabolizmu lipoprotein a procesy miażdżycowe

Uważa się ze lipoproteiny HDL o dużej gęstości przenoszą dobry cholesterol. Głównym sprawca problemów miażdżycowych jest LDL lipoproteina o małej gęstości- transportuje on zły cholesterol. Normalne lipoproteiny LDL nie biorą udziału procesie wytwarzania płytek miażdżycowych , dzieje się tak dopiero po utlenieniu. Utlenienie to dzieje się za sprawa wolnych rodników tlenowych. Spore Ilości cholesterolu i lipidów przemieszczane są pod śródbłonek światła naczyń. Nie dość ze utlenione frakcje LDL odkładają swoje ładunki tłuszczów pod śródbłonkiem naczyń krwionośnych to jeszcze przyciągają one fagocyty które powodują pochłanianie i metabolizowanie utlenionych cząsteczek cholesterolu LDL. - powstają wolne rodniki oraz toksyczne produkty. Czego następstwem jest powstanie komórek piankowatych . Powoduje to zwężenia światła naczyń krwionośnych . LDL powoduje podwyższenie cholesterolu we krwi.

Zasadnicza role w powstawaniu miażdżycy ma zła dieta pogada w cholesterol, palenie papierosów ,nadciśnienie tetnize, cukrzyca , palenie papierosów.

W miejscu uszkodzenia śródbłonka zwiększa się jego przepuszczalność dla LDL . są one odizolowane od znajdujących się we krwi antyoksydantów i dlatego zostają narażone na działanie wolnych rodników które utleniają LDL. Takie utlenione LDL nie są rozpoznawane przez komórkowe receptory i krążą dalej , podwyższając poziom cholesterolu we krwi . Te LDL sa rozpoznawane prze makrofagi które je pochłaniają. Makrofagi + LDL = komórki piankowe które sa czynnikiem inicjującym wytworzenie blaszki miażdżycowej . W wyniku nagromadzenia się cholesterolu w komórkach piankowych dochodzi do ich rozpadu i tworzenia pozakomórkowych złogów cholesterol .

2. Lipoproteiny – budowa cząstek lipoproteinowych, ich powstawanie i funkcje.

Lipoproteiny - to połączenia lipidów z białkami osocza. Lipoproteina zbudowana jest z hydrofobowego rdzenia w skład którego wchodzi estry cholesterolu i trójglicerydy i hydrofilnej (rozpuszczalna) powłoki zbudowanej z lipidów posiadających gr polarne (fosfolipidy, wolny cholesterol i białka, określane mianem apoprotein)

Apoproteiny ( apolipoproteiny) – są to hydrofilne składniki lipoprotein , zapewniającymi im rozpuszczalność, Pełnią tez funkcje elementów rozpoznawczych dla receptorów w tkankach , które po zetknięciu się z taka lipoproteina wytwarzają enzymy lipolityczne , rozkładające elementy lipidowe lipoproteiny .

Apoproteiny są tak rozmieszczone ze skierowane są gr niepolarna w str hydrofobowego rdzenia. Rozmieszczenie apolipoprotein jest charakterystyczne dla danej lipoproteiny. W każdej z nich występuje jedna lub kilka apolipoprotein (białek lub polipeptydów).

Polarne frg lipidów oraz składniki białkowe wiążą wodę , dzięki czemu cały kompleks lipoproteinowy staje się rozpuszczalny w osoczu , i w tej formie hydrofobowe lipidy mogą być transportowane do odległych Apolipoproteiny spełniają rolę:

1) kofaktorów enzymów,

2) przenośników lipidów,

3) ligandów w interakcjach z receptorami lipoproteinowymi w tkankach.

Hydrofobowe – nie rozpuszczalne w wodzie , Hydrofilowe – rozpuszczalne w wodzie

Ponieważ tłuszcz wykazuje mniejszą gęstość niż woda, gęstość lipoprotein zmniejsza się, jeśli proporcja lipidu do białka wzrasta

Rozróżnia się pięć główne grupy lipoprotein osocza, ważne pod względem fizjologicznym i diagnostycznym:

1. CM - chylomikrony

2. VLDL - lipoproteiny o bardzo małej gęstości

3. LDL -lipoproteiny o małej gęstości

4. IDL lipoproteiny o pośredniej gęstości

5. HDL lipoproteiny o dużej gęstości

• Funkcje :

1. Chylomikrony (HYDROFOBOWY) to największe i najmniej gęste lipoproteiny, transportują z jelita egzogenne triacyloglicerole m. szkieletowych i tkanki tłuszczowej, a cholesterol wątroby. Ze względu na hydrofobowy charakter cząsteczek lipidów (w tym triacylogliceroli oraz cholesterolu) nie mogą one być transportowane bezpośrednio w środowisku wodnym (przez krew). Aby transport mógł być możliwy, powstają kompleksy lipoproteinowe (np. HDL, IDL, LDL, VLDL), których otoczka jest hydrofilowa, a cała cząsteczka rozpuszczalna w wodzie.

Chylomikrony transportują pochodzące z pokarmu m.in. triacyloglicerole, fosfolipidy i cholesterol z jelita cienkiego do wątroby i mięśni.

Chylomikrony do krwiwatrobatkanka tłuszczowamięśnie.

Chylomikrony normal­nych warunkach nie występują we krwi pobranej na czczo, pojawiają się natomiast po posiłku tłuszczowym.. Są usuwane z krwi wskutek działania lipazy trójglicerydowej, enzymu, który powoduje rozpad trójglicerydów zawartych w chylomikronach., po tej hydrolizie, bogate w cholesterol, ale zubożone w lipidy zwane są resztkami chylomikronów i sa pobierane przez wątrobę. Chylomikrony nie sprzyjają rozwojowi miażdżycy Nadmiar triacylogliceroli i cholesterolu przekraczający własne potrzeby wątroby, przedostaje się z niej do krwi w postaci lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL).

2. VLDL ( HYDROFILOWE) są to lipoproteiny (osocza krwi) o bardzo małej gęstości są tworzone w wątrobie(w hepatocytach) w

celu przenoszenia triacyloglicerolu, cholesterolu oraz fosfolipidów do innych tkanek. Im mniej jemy, tym więcej jest ich we krwi. Mechanizmem uwalniającym lipidy z cząsteczek VLDL jest hydroliza przez lipazę lipoproteinową..Ich wytwarzanie odbywa się nawet w procesie głodzenia, a ich lipidy pochodzą głównie z żółci i z wydzieliny ścian jelita. Triacyloglicerole w VLDL, podobnie jak w chylomikronach są hydrolizowane przez lipazy na powierzchni włosowatych naczyń krwionośnych. W efekcie działania tych enzymów powstają cząstki zubożone w triacyloglicerol, a wzbogacone w estry cholesterolu. Cząstki te nazwane są: lipoproteinami o pośredniej gęstości (IDL).

ROLA VLDL: TRANSPORT LIPIDÓW Z WĄTROBY DO TKANEK.

3. IDL –lipoproteina o pośredniej gęstości. Forma przejściowa w procesie konwersji lipoproteiny bardzo małej gęstości (VLDL) do lipoproteiny niskiej gęstości (LDL).

4. LDL pełni swoją funkcję przez odkładanie wolnego cholesterolu na powierzchni błon komórkowych lub poprzez wiązanie się z receptorem błonowym, który rozpoznaje zawartą w nich apolipoproteinę B100 (apoB100). Pobierane są przez komórki docelowe na drodze endocytozy kierowanej receptorami LDL, ujemnie naładowanymi glikozydowymi białkami transbłonowymi, które specyficznie wiążą się z białkiem apoB100 z powłoki LDL. Receptory LDL skupione są w tzw. "dołkach opłaszczonych" na błonach komórkowych.

LDL odkłada cząsteczki cholesterolu we włóknach mięśni gładkich ścian tętnic. Powstają w osoczu jako końcowy efekt sekwencji przemian: VLDL → IDL → LDL.

4. HDL usuwają cholesterol z tkanek do wątroby oraz uczestniczą w metabolizmie chylomikronów i VLDL. 1.Powoduje obniżenie całkowitego poziomu cholesterolu we krwi poprzez transport cholesterolu z tkanek obwodowych i innych frakcji lipidowych osocza (VLDL, chylomikrony), do wątroby. Jest to jakby taki woreczek, który po wytworzeniu i wydaleniu do krwi jest pusty, następnie krąży po organizmie i zbiera cholesterol, po napełnieniu się wyrzuca swą zawartość do komórek wątrobowych i wraca pusty do obiegu. W końcu jest usuwany w całości przez wątrobę

2. Druga ważna rola tych cząstek to przechowywanie zapasu cząstek białkowych, tzw. apolipoprotein - są to białka, które są niezbędne dla prawidłowego przekazywania do tkanek trójglicerydów, cholesterolu i fosfolipidów. Są też ważne przy usuwaniu LDL i pozostałości chylomikronów przez wątrobę

HDL powstają w osoczu z lipoprotein bogatych w triglicerydy – remnantów VLDL – lub z prekursorów syntetyzowanych przez wątrobę lub jelito.

Chylomikrony i VLDL są metabolizowane w tkance docelowej w procesie hydrolizy ich triagliceroli przez lipazy lipoproteinowe, a IDL pozostają w krążeniu i są pobierane przez wątrobę.

Triaglicerol jest dominującym lipidem w chylomikronach i VLDL, natomiast cholesterol i fosfolipidy są dominującymi lipidami w LDL i HD

3. Hemoglobina jako modelowe białko czynnościowe ( uwzględnij hemoglobiny patologiczne)

a) Budowa:

W organizmie człowieka najobficiej występującym barwnikiem porfirynowym jest hem. Porfiryny są cyklicznymi cząstkami złożonymi z czterech pierścieni pirolowych zespolonych mostkami metinowymi (=CH-). W środku występują jony Fe2+ związane kowalencyjnie z dwoma jonami azotu zawartymi w pierścieniach pirolowych oraz tworzą dwa wiązania koordynacyjne z dwoma pozostałymi azotami. Za pomocą dodatkowego wiązania koordynacyjnego przyłączają wolną cząsteczkę tlenu czyli jedna podjednostka hemu może przyłączyć jedną cząsteczkę tlenu. Drugim wiązaniem koordynacyjnym przyłącza się do łańcucha polipeptydowego tworząc w ten sposób jedną z podjednostek hemoglobiny.

Taka cząsteczka hemoglobiny zbudowana jest z czterech podjednostek (4 łańcuchy polipeptydowe z czterema cząsteczkami hemu) 2alfa- 141 aminokwasow i 2beta- 146 aminokwasów. Te podjednostki połączone są ze sobą za pomocą wiązania czwartorzędowego. Hemoglobina łączy się nietrwale z czterema cząsteczkami tlenu, jest to tzw. Hemoglobina utlenowana – oxyhemoglobina oraz nietrwale z dwutlenkiem węgla – karbomohemoglobina.

wiązanie O2 z jedną z podjednostek jest uzależnione od jej oddziaływania z innymi podjednostkami. Wiązanie O2 powoduje zmiany konformacyjne, które przekazywane są na sąsiednie podjednostki i zwiększają ich powinowactwo względem O2. Wiązanie O2 z hemoglobiną jest więc kooperatywne i indukuje w niej zmiany struktury czwartorzędowej

b) Rodzaje:

Hb A – tetrametr zbudowany z dwóch identycznych łańcuchów α (141) i dwóch identycznych łańcuchów β (146). główna Hb dorosłego organizmu (97%) Hb powstaje w erytroblastach i retikulocytach, prekursorach dojrzałych erytrocytów, które pozbawione są z jednej strony jądra, a więc niezdolne do prowadzenia biosyntezy białka, a ponadto mitochondriów, co uwalnia je od głównego miejsca tlenowego metabolizmu, przez co stają się jakby „pojemnikami” wypełnionymi Hb

HbA2 -(stanowiąca 2,5% całkowitej Hb) składa się z 2 alfa i 2 delta

HbF – przykład Hb, w której łańcuchy typu α są identyczne jak w HbA, natomiast w miejsce łańcuchów typu β występują łańcuchy typu γ. Wykazuje większe powinowactwo do tlenu, przy tym samym stężeniu BPG, co spowodowane jest słabszym wiązaniem tego efektora (w łańcuchach γ występuje seryna w miejscu jednej z naładowanych dodatnio i oddziaływujących z BPG histydyn łańcuchów β), a co za tym idzie, przesunięciem równowagi deoksyHb ⇔ oksyHb w kierunku oksyHb; ułatwia to przekazywanie tlenu z krwi matki do krwi płodu

c ) Formy patologiczne

Karboksyhemoglobina-kompleks hemoglobiny i tlenku węgla(zwanego czadem). Polaczenie to jest 300 razy trwalsze niż z tlenem co sprawia, ze nawet przy niewielkim stężeniu tlenku węgla we wdychanym powietrzu większość hemoglobiny w krwioobiegu zostaje przekształcona w karboksyhemoglobinę. Nadmiar jej powoduje niedotlenienie organizmu a nawet śmierć przez uduszenie. Rozłożenie karboksyhemoglobiny jest procesem bardzo długim i nie zawsze możliwym.

Methemoglobina – mutacja powodująca zamianę histydyny na tyrozynę która stabilizuje żelazo w hemie w formie Fe3+ zamiast Fe2+. Hemoglobina z Fe3+ nazywa się methemoglobiną (metHb) i nie wiążę się z tlenem. Występuje w zatruciach azotanami.

HbS-reszta kwasu glutaminowego w pozycji 6 łańcucha beta jest zastąpiona reszta waliny, co powoduje powstanie lepkich miejsc i utworzenia agregatów nieutlenowanej HbS, które zniekształcają erytrocyt (przybierają kształt sierpowaty). Krwinki te wykazują zwiększona podatność do hemolizy w czasie przechodzenia przez zatoki śledzionowe.

• Allosteria :

Allosteria czyli zmiany aktywności białka wywoływanych działaniem czynników (efektorów allosterycznych) wiążących się odwracalnie z białkiem , w miejscach innych niż miejsca określające jego funkcje ( centra aktywne ). W przypadku Hb są 4 miejsca aktywne , każde zaopatrzone w hem , wiążące O2. A efektorami allosterycznymi sa H+ CO2 , BPG (2.3 – bisfosfoglicerynian) wiążące się z nią w zupełnie innych miejscach cząsteczki

4. Struktury przestrzenne białek ( rodzaje oddziaływań stabilizujących struktury )

1. Struktura pierwszorzędowa

Struktura pierwszorzędowa białka to liniowa sekwencja aminokwasów połączonych wiązaniami peptydowymi. Konwencja ich określania jest taka, że koniec N (to znaczy posiadający wolną resztę a-aminową) to ten widziany po lewej stronie, zaś koniec C (koniec z wolną resztą a-karboksylową) po prawej stronie zapisu. W strukturze tej zawarte są także wiązania kowalencyjne głównie wiązania dwusiarczkowi.

2. Struktury drugorzędowe

To regularne pofałdowanie regionów łańcucha polipeptydowego. Mamy tu 3 konformacje: α helisa , struktura β oraz potrójna ścisłe upakowana struktur kolagenu.

a) W helisie alfa aminokwasy ustawiają się tak, że tworzą spiralę prawoskrętną. Wszystkie łańcuchy boczne aminokwasów znajdują się na zewnątrz cylindrycznej helisy. Wiązanie które stabilizuje tę strukturę to wiązanie wodorowe występujące między tlenem grupy karboksylowej jednego aminokwasu a wodorem grupy aminowej czwartego z kolei aminokwasu w tym samym łańcuchu polipeptydowym. Na jeden obrót a helisy przypada 3,6 aminokwasów ,czyli 0,54nm, natomiast odległość między dwoma aminokwasami wzdłuż osi a helisa wynosi 0,15nm.

b) W strukturze beta również wiązanie wodorowe umożliwia istnienie takiej konformacji białka, jednak tu wiązanie to występuje między wiązaniami peptydowymi różnych łańcuchów polipeptydowych. Płaskie wiązanie peptydowe sprawia, że struktura beta ma postać pofałdowanej kartki, gdzie łańcuchy boczne aminokwasów znajdują się powyżej lub poniżej jej płaszczyzny. Łańcuchy sąsiadujące ze sobą mogą być równoległe lub antyrównoległe, zależnie od tego, czy przebiegają one odpowiednio: w tym samym lub przeciwnym kierunku. Odległość między sąsiednimi atomami Ca wynosi 0,35nm, czyli struktura β jest luźniejsza od α helisy.

c) Regularność ta powoduje, że łańcuchy α mają tendencję do przyjmowania ściśle określonej konformacji, na skutek oddziaływań między sobą. Trzy cząsteczki kolagenu skręcają się spontanicznie w podjednostki zwane tropokolagenem. Tropokolagen ma strukturę potrójnej, ściśle upakowanej helisy, o skoku tylko 0,3 nm (nanometra) w porównaniu ze skokiem 0,36 nm, typowym dla innych białek. Wiązania kowalencyjne i wodorowe tworzone przez hydroksylizynę i hydroksyprolinę odgrywają kluczową rolę w stabilizowaniu helisy kolagenu, a także mają silny wpływ na ostateczny kształt włókien zbudowanych z kolagenu.

3. Struktura trzeciorzędowa

Dotyczy przestrzennego ułożenie aminokwasów, zarówno odległych od siebie w sekwencji liniowej, jak i tych, które ze sobą sąsiadują. Łańcuch polipeptydowy fałduje się spontanicznie, tak że większość jego hydrofobowych łańcuchów bocznych zostaje skierowana do wnętrza powstającej struktury, a większość jego polarnych obdarzonych ładunkiem łańcuchów bocznych znajduje się na jej powierzchni. Ta konformacja białka jest utrzymywana dzięki oddziaływaniom hydrofobowym, przez siły elektrostatyczne, wiązania wodorowe i jeśli obecne kowalencyjne wiązania dwusiarczkowe.

4. Struktura czwartorzędowa

Dotyczy białek, które mają więcej niż jeden łańcuch polipeptydowy, np. hemoglobina. To najwyżej uorganizowana struktura białka. Dotyczy przestrzennego ułożenia polipeptydowych podjednostek i oddziaływań między nimi. Mogą to być oddziaływania niekowalencyjne lub kowalencyjne.

Wiązania niekowalencyjne:

• Siły elektrostatyczne – to oddziaływania między dwoma grupami jonowymi o przeciwnym ładunku, często nazywane także parą janową lub mostkiem solnym.

• Oddziaływania van der Waalsa- połączenie między obojętnymi cząsteczkami. Polegają one na oddziaływaniach elektrostatycznych między trwałymi i/lub indukowanymi dipolami, takimi jak grupy karbonylowe w wiązaniach peptydowych.

• Wiązania wodorowe- to najczęściej oddziaływania elektrostatyczne między grupą donorową oraz akceptorem atomu wodoru. Grupą donorową jest atom tlenu lub atom azotu połączony kowalencyjnie z atomem wodoru, a akceptorem jest atom tlenu lub azotu. Wiązania wodorowe są silniejsze niż oddziaływanie van der Waalsa ale słabsze niż wiązania kowalencyjne.

• Oddziaływania hydrofobowe- powstają między frag. cząsteczek niepolarnych. Fragmenty te nie są rozpuszczalne w wodzie i mają tendencję do skupiania się razem. Dzięki temu są istotnym czynnikiem warunkującym strukturę białek, ich fałdowanie się i stabilność.

Wiązania kowalencyjne:

• Wiązania dwusiarczkowe to wiązanie powstające między dwiema resztami cysteiny położonymi blisko siebie w przestrzeni poprzecznie prowadzące do powstania cystyny.

5. Aminokwasy – charakterystyka , udział w budowie białek

Jednostkami monomerycznymi w kwasach nukleinowych są nukleotydy, w złożonych polisacharydach — pochodne cukrowe, a w białkach — L-a-aminokwasy. Chociaż białka mogą także zawierać poza aminokwasami, dodatkowe substancje (np. hem, cukrowce, tłuszcze), ich trójwymiarową strukturę i właściwości biologiczne warunkuje w głównej mierze:

• rodzaj aminokwasów,

• kolejność, w jakiej łączą się ze sobą w łańcuchu polipeptydowym oraz ich

• przestrzenne ułożenie,, względem siebie.

Proteoliza – rozpad białek( wiązania peptydowego) pod wpływem enzymów proteolitycznych. Każdemu takiemu rozpadowi wiązania polipeptydowego towarzyszy odtworzenie wolnej grupy aminowej jednego aminokwasu i wolnej grupy karboksylowej drugiego aminokwasu

Enzymy rozglądają wiania peptydowe w zależności od tego na jaki koniec działają , nazywane są albo : aminopeptydazy bądź karboksypeptydazy.

Znacznie Aminokwasów:

• zaangażowane w przenoszeniu impulsów w układzie nerwowym, czego przykładem są glicyna i kwas glutaminowy

• Aminokwasy podstawowe (egzogenne) muszą być dostarczane w pożywieniu, ponieważ nasz organizm nie może ich syntetyzować w ilościach niezbędnych do pod-trzymania wzrostu (dzieci) i utrzymania zdrowia (dorośli).

• Metabolizm aminokwasów przyczynia się do powstania wielu biomedycznie ważnych związków. Na przykład dekarboksylacja pewnych aminokwasów prowadzi do powstania amin, wśród których cześć pełni ważne funkcje biologiczne (np. histamina i kwas 7-a-minomasłowy [GABA]). Liczne choroby są spowodowane nieprawidłowościami transportu aminokwasów do komórek.

• α-Aminokwasy na atomie węgla α posiadają łańcuch boczny (R), który może zawierać pierścień aromatyczny, łańcuch alifatyczny, siarkę, grupę wodorotlenową, dodatkową grupę aminową bądź karboksylową. Atom węgla α takich aminokwasów jest atomem chiralnym, co oznacza, że każdy aminokwas może występować w dwóch konfiguracjach przestrzennych, oznaczanych zwyczajowo jako D i L. Występowanie tych aminokwasów i ich ułożenie w łańcuchu polipeptydowym (sekwencja) zależy od kodu genetycznego zapisanego w DNA. Kolejne reszty aminokwasowe w łańcuchu polipeptydowym połączone są ze sobą za pomocą wiązania peptydowego.

Budowa

Aminokwasy zawierają 2 grupy funkcyjne, tj. aminową i karboksylową. W a-aminokwasach obie te grupy połączone są z tym samym atomem węgla.

wszystkie 4 podstawniki związane z atomem węgla et-aminokwasów są różne. Tetraderyczne. ułożenie 4 różnych podstawników wokół atomu węgla a (tzw. węgiel asymetryczny) nadaje aminokwasom właściwość optyczna. (zdolność skręcania . płaszczyzny światła spolaryzowanego). Chociaż pewne aminokwasy występujące w białkach są prawo-skrętne, a niektóre lewoskrętne, w pH 7,0 wszystkie mają bezwzględną konfigurację porównywalną z konfiguracją aldehydu L-glicerynowego, stąd opisuje się je jako L-a-aminokwasy.

Związek, składający się z dwóch aminokwasów, jest dipeptydem. Podobnie powstają tri- i tetrapeptydy, natomiast związki złożone z wielu aminokwasów nazywa się polipeptydami

Kryteria podziałów aminokwasów:

• charakter łańcucha bocznego: łańcuchowe, pierścieniowe (w tym aromatyczne)

• polarność łańcucha bocznego: polarny(Arginina , Asparagina ,K. Asparginowy Cysteina, K. glutaminowy,Glutamina, Glicyna, Histydyna,Lizyna,Seryna,Treonina,Tyrozyna. niepolarny( Alanina, Izoleucyna, Leucyna , Metionina, Fenyloalanina, Prolina, Tryptolan, Walina.)

• miejsce syntezy: endogenne ( alanina, glicyna, prolina, histydyna, arginina, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy oraz odpowiedniki amidowe tych kwasów ), egzogenne(są to między innymi treonina, tryptofan, fenyloalanina, lizyna, leucyna, izoleucyna, metionina)

• położenie grupy aminowej względem karboksylowej: α, β, γ, δ i ε-aminokwasy; litera grecka określa odległość pomiędzy grupą aminową, a karboksylową. W α-aminokwasach obie te grupy funkcyjne przyłączone są do tego samego atomu węgla

• występowanie w białkach: proteogenne(tworzące białko), nieproteogenne(nie wchodzą w skład białek)

• ze względu na punkt izoelektryczny (pI) oraz liczbę grup aminowych i karboksylowych:

• obojętne – gdy jest tyle samo (zwykle po jednej) grup aminowych i karboksylowych

• kwasowe – gdy przeważa liczba grup karboksylowych

• zasadowe – gdy przeważa liczba grup aminowych

Grupy Karboksylowe:

o W pH osocza krwi czy przestrzeni śródkomórkowej (pH odpowiednio 7,4 i 7,1) grupy karboksylowe istnieją prawie całkowicie jako jony karboksylowe — R—COO~. Przy tych wartościach pH większość grup aminowych występuje w formie zasocjowanej (protonowej) — R—NH3.

Wiązanie peptydowe:

które powstaje w wyniku odłączenia grupy OH od grupy karboksylowej oraz atomu H od grupy aminowej, z wytworzeniem jednej cząsteczki wody. umowna nazwa wiązania amidowego występującego między aminokwasami peptydów i białek. Wiązanie peptydowe łączy grupę α-aminową jednego aminokwasu z grupą α-karboksylową drugiego aminokwasu.

Występuje ono w dwóch formach izomerycznych: cis i trans. W wiązaniu peptydowym wyróżnić można dwie formy mesmeryczne (rezonansowe), nadające wiązaniu węgiel-azot częściowy charakter wiązania podwójnego. Efekt ten wzmacnia siłę wiązania oraz silnie hamuje rotację wokół wiązania C-N, dzięki czemu wiązanie jest płaskie. Możliwa natomiast jest rotacja wokół wiązań z grupami bocznym

Biogenność:

aminokwasy biogenne (białkowe) – aminokwasy, które łącząc się ze sobą wiązaniem peptydowym wchodzą w skład białek. Ze względu na położenie grupy aminowej względem karboksylowej należą do tak zwanych α-aminokwasów, czyli obie te grupy połączone są z atomem węgla α cząsteczki aminokwasu. Z wyjątkiem achiralnej glicyny są to związki optycznie czynne o konfiguracji L, czyli mające grupę aminową po lewej stronie łańcucha głównego w projekcji Fischera. stnieje 20 podstawowych aminokwasów białkowych kodowanych przez 64 kodony.

6. Klasy RNA (budowa i funkcje)

1. mRNA informacyjne lub matrycowe RNA –przekazuje informacje genetyczną z DNA podczas syntezy białka krótko po zakończeniu procesu translacji ulega degradacji. Początkowa sekwencja kodująca pre-mRNA zawierają zarówno eksony jak i introny, które w procesie dojrzewania premRNA zostają wycięte

2. rRNA rybosomalne RNA – jest integralną częścią struktury rybosomów, organelli komórkowych będących miejscem syntezy białek. rRNA nie tylko decyduje o kształcie i wielkości rybosomów ale też o rozmieszczeniu białek rybosomalnych. rRNA występuje u eukariontów także w jądrze komórkowym (gł. w jąderku, gdzie odbywa się jego synteza). Jego struktura przestrzenna jest bardzo rozbudowana, tworzy go 100-4500 nukleotydów. W jego budowie występują zarówno fragmenty dwuniciowej spirali jak i łańcuchów jednoniciowych. rRNA stanowi ok. 80% całkowitego RNA komórki.

3. tRNA transferowe RNA – tRNA, transportujący (transferowy) RNA ( − najmniejsze (składające się z kilkudziesięciu nukleotydów) cząsteczki kwasu rybonukleinowego (RNA), których zadaniem jest przyłączanie wolnych aminokwasów w cytoplazmie i transportowanie ich do rybosomów, gdzie w trakcie procesu translacji zostają włączone do powstającego łańcucha polipeptydowego. tRNA cechuje wysoka specyficzność w stosunku do aminokwasów. Każdy z aminokwasów syntetyzowanego białka może być transportowany przez jeden, a niektóre przez kilka różnych tRNA. Cząsteczki tRNA występują w komórkach w stanie wolnym bądź też związane ze specyficznym aminokwasem. Kompleks tRNA-aminokwas nosi nazwę aminoacylo-tRNA.

5. ramię DHU - , zawiera informację jaki rodzaj aminokwasu może być przyłączony do danego tRNA,

6. ramię akceptorowe - sparowane zasady końców 3' i 5', oprócz końca CCA-3' niesparowanego, do którego przyłączają się chemicznie aktywowane aminokwasy za pomocą wiązania estrowego,

ramię zmienne - tylko w niektórych tRNA

ramię Tψc - rybotymidowe, Ramię służy do łączenia się z rybosomem i umocowania tRNA na matrycy

pętla antykodonowa - odpowiedzialna za rozpoznanie i związanie z kodonem w mRNA. Sekwencja antykodonowa rozpoznaje komplementarny tryplet nukleotydów tworzących kodon, na cząsteczce mRNA (w taki sposób następuje odczyt informacji genetycznej).

1. siRNA i miRNA antysensowne RNA albo interferencyjne RNA – produkowane w celu precyzyjnej regulacji ekspresji genów kodujących białka (za pomocą mechanizmu wspólnego lub bardzo zbliżonego do systemu zwalczania wirusów RNA). siRNA bierze udział w wyciszaniu ekspresji wybranych genów

2. scRNA małe cytoplazmatyczne RNA – odpowiedzialne za rozpoznawanie sygnału w komórce

3. snRNA małe jądrowe RNA - odgrywa kluczową rolę w regulacji ekspresji genów poprzez udział w składaniu cząsteczki pre-mRNA. Znajduje się w jądrze .

4. miRNA - mikro RNA jest małym regulatorowym RNA o dł 20-26 nukleotydów. Odgrywa role w regulacji ekspresji genów zwłaszcza podczas rozwoju embrionalnego organizmu. Jego funkcja to wyciszanie ekspresji genów poprzez tłumaczenie translacji w procesie zwanym interferencją RNA. miRNA jest początkowo transkrybowane jako pre-miRNA.

7. Technika PCR i przykłady jej zastosowania

1. Denaturacja. Pierwszym etapem jest rozplecenie podwójnej helisy matrycowego DNA (lub mRNA, jeśli stanowi matrycę). W wysokiej temperaturze (zwykle około 95 °C) pękają wiązania wodorowe i podwójna helisa DNA rozdziela się na dwa pojedyncze łańcuchy. W celu uzyskania tego efektu podnosi się temperaturę mieszaniny reakcyjnej do wymaganych 95° na 15 sekund.( Rozdwajanie nici)

2. Annealing – Primery (startery) są krótkimi (zazwyczaj 18-24 nukleotydów długości), jednoniciowymi fragmentami DNA, które łączą się z komplementarnym fragmentem DNA i umożliwiają polimerazie DNA rozpoczęcie reakcji. (syntezowanie nowej nici poprzez przyłączanie Polimerazy DNA w miejscu starterów )

3. Elongacja – Na tym etapie zachodzi właściwa synteza DNA i tym samym amplifikacja pożądanego genu. Podwyższenie temperatury do około 72 °C powoduje utworzenie się na matrycy, z przyłączonymi do niej starterami, kompleksu z polimerazą DNA, wskutek czego rozpoczyna się synteza nici komplementarnej do matrycy. Reakcja ta trwa zwykle 30 sekund( przyłączanie wolnych reszt trifosforanów deoksyrybonukleotydów)

Składniki mieszaniny reakcyjnej:

1. matrycowy DNA,

2. trifosforany deoksyrybonukleotydów,

3. startery (primery), czyli krótkie (najczęściej ok. 20 nukleotydów) fragmenty DNA komplementarne do fragmentów matrycy.

4. termostabilną polimerazę DNA.

• Zastosowanie:

• Wykrywanie infekcji wirusowych w tym HIV-1, wirus opryszczki, HPV,

• Przed przeszczepami w celu określenia typu genów, od których zależy układ zgodności tkankowej,

• Identyfikacja bakterii,

• Wykrywanie predyspozycji do zachorowania na różne choroby,

• Wczesnego wykrywania nowotworów,

• W kryminalistyce,

• Ustalenie ojcostwa,

• Ułatwia wykrycie nieprawidłowości genetycznych( rodzice zagrożonego płodu mogą podjąć świadomą decyzję dotyczącą przerwania ciąży

8.Organizacja jądrowego materiału genetycznego:

DNA jest liniowym, nierozgałęzionym biopolimerem, dla którego monomerem są nukleotydy. Nukleotydy zbudowane są z: pięciowęglowego cukru deoksyrybozy, którego grupa hydroksylowa znajdująca się przy ostatnim atomie węgla jest zestryfikowana resztą fosforanową, a pierwszy atom węgla połączony jest wiązaniem N-glikozydowym z jedną z czterech zasad azotowych: adeniny A i guaniny G (zasady purynowe) oraz cytozyny C i tyminy T (zasady pirymidynowe).

Chromatyna jest włóknistą substancją występującą w jądrze komórkowym. Zbudowana jest z DNA, histonów, RNA i niehistonowych białek. W chromatynie zawarty jest materiał genetyczny komórki.

Chromatyna posiada kilka stopni upakowania. Podwójna helisa DNA wraz z białkami histonowymi tworzy nukleosomy.

Podwójna helisa DNA oplata 8 białek histonowych tworzą nukleosom nic nukleosomu skręca się spiralnie tworząc solenoid ten ulega pofałdowaniu i skreceniu tworząc domeny domeny wchodzą w skład chromosomu

Histony – są to zasadowe białka wchodzące w skład chromatyny. Histony neutralizują kwasowy charakter chromatyny. Wyróżnia się 5 typów

*bogate w lizynę:  H1 (największy z histonów – histon łącznikowy)  H2A, H2B

*bogate w argininę   H3,   H4

Histony H2A, H2B, H3 i H4 tworzą rdzeń nukleosomu, a histon H1 spina DNA wchodzące i schodzące z nukleosomu. Histony wchodzące w skład chromatyny podlegają modyfikacją posttranslacyjnym,  powoduje to rozluźnienie  chromatyny, co jest konieczne do przeprowadzenia replikacji DNA lub transkrypcji.

W chromatynie występują również białka niehistonowe które spełniają funkcje regulatorowe i stabilizujące w chromosomach To cząsteczki o różnym odczynie pH. W porównaniu z histonami ulegają znacznie szybszym przemianom i są mniej trwałe. Białka strukturalne stanowią 50% białek niehistonowych. Pozostałe funkcjonują jako enzymy-polimerazy kwasów nukleinowych, proteazy, nukleazy, transferazy. Są również białka regulujące czynność genów, występują jednak one w małych ilościach. Chromatyna może kurczyć się i rozkurczać, powodując zmianę upakowania struktury chromosomów. Stopień upakowania chromatyny odgrywa rolę w kontroli ekspresji genów. Ze względu na upakowanie rozróżniamy:

*euchromatynę - chromatyna luźna, aktywna genetycznie (zawiera geny aktywne transkrypcyjnie).

*heterochromatynę - chromatyna skondensowana, zazwyczaj nieaktywna genetycznie (ma ograniczony udział w procesie transkrypcji) --> (konstytucyjna i fakultatywna).

Skondensowana chromatyna tworzy chromosomy

9. Glikoliza i glukoneogeneza – znacznie biologiczne i przebieg

• 9a) Glikoliza - jest katabolicznym szlakiem metabolicznym zachodzącym w cytoplazmie, występującym w niemal wszystkich organizmach niezależnie od tego, czy są to tlenowce czy beztlenowce. Glikoliza stanowi dla komórek zwierzęcych jedyną możliwość pozyskiwania ATP. Najważniejszym dla ludzkiego organizmu źródłem energetycznym jest glukoza. Energia jest z niej pozyskiwana w procesie "spalania" glukozy, nazwanym glikolizą. Właściwie energia biochemiczna w postaci ATP powstaje w jednej części glikolizy zwaną fosforyzacją substratową. Energię tę organizm pozyskuje bardzo szybko, bezpośrednio z podstawowego substratu energetycznego. Od momentu spożycia glukozy do momentu wytworzenia energii upływa zaledwie parę minut. To źródło energetyczne można porównać do rozrusznika w samochodzie. Jest niezbędne do uruchomienia innych procesów metabolicznych. Żadna komórka naszego organizmu nie przeżyje bez glukozy. Dlatego ilość glukozy we krwi musi być zawsze w określonym zakresie stężeń. W przypadku nadmiaru glukozy pojawia się we krwi insulina, mająca za zadanie wprowadzenie glukozy z krwi do wnętrza komórek. W przypadku niedoboru glukagon odtwarza glukozę z glikogenu wątrobowego, a w przypadku jej braku uruchomione zostają procesy glukoneogenezy, tzn. tworzenia glukozy z aminokwasów glukogennych białek stanowiących konstrukcję naszego organizmu .Bilans glikolizy jest prosty: glukoza rozkładana jest na 2 cząsteczki pirogronianu, ponadto powstają 2 cząsteczki ATP i 2 cząsteczki NADH + H+

1 czasteczka glukozy → 2czasteczki pirogornianu + 2 czasteczki ATP +   2 cz. NADH⁺+H⁺

C6H12O6 + 2Pi + 2ADP = 2CH3CHOHCOOH + 2ATP + H2O

• warunkach tlenowych pirogronian i NADH + H+ docierają do mitochondriów, gdzie są dalej przetwarzane (glikoliza tlenowa).

• W warunkach beztlenowych w cytoplazmie muszą być wytwarzane  produkty fermentacji - mleczan lub etanol, aby został zregenerowany NADH+ umożliwiając ciągły przebieg glikolizy (glikoliza beztlenowa). W warunkach braku dostępu tlenu

Glikoliza przebieg: proces zachodzenia : cytoplazma

1. Glukoza glukozo-6-fosforan

2. glukozo-6-fosforan fruktozo-6-fosforanu

3 fruktozo-6-fosforanu fruktozo-1,6-bifosforan. Fosfofruktokinaza jest najważniejszym enzymem glikolizy

4. Fruktozo-1,6-bifosforan aldehyd 3-fosfoglicerynowy i fosfodihydroksyaceton

5. Aldehyd 3-fosfoglicerynowy nadaje się do wykorzystania w dalszych etapach, natomiast fosfodihydroksyaceton, jest przekształcany

6. Aldehyd 3-fosfoglicerynowy 1,3-bisfosforan +(powstaje NADH+). Ten związek pośredni ma mieszane wiązanie bezwodnika kwasowego, którego fosforanowa grupa ma wysoką energię i duży potencjał chemiczny.

7. 1,3-bisfosforan 3-fosfoglicerynian + ATP
8. 3-fosfoglicerynian 2-fosfoglicerynian.

9. 2-fosfoglicerynianu fosfoenolopirogronian (PEP)

10. W ostatnim etapie kinaza pirogronianowa przenosi tę resztę na ADP. Powstały enolopirogronian przegrupowuje się natychmiast w znacznie bardziej stabilny pirogronian. Synteza ATP. Reakcja kinazy pirogronianowej, oprócz etapu 7 oraz reakcji z udziałem tiokinazy w cyklu kwasu cytrynowego, należy do tych reakcji, które w przemianach metabolicznych zwierząt mogą dostarczać ATP niezależnie od łańcucha oddechowego

Po co jest glikoliza?

- Glikoliza może dostarczać ATP w nieobecności tlenu, co pozwala mięśniom szkieletowym funkcjonować sprawnie przy niedostatecznych procesach aerobowych i co pozwala tkankom z dużą aktywnością glikolityczną przetrwać epizod beztlenowy
- wytwarzanie intermediatórw dla szlaków biosyntetycznych
- podstawowy proces wytwarzający energię w organizmie, która jest następnie wykorzystywana do wielu funkcji życiowych
- glikoliza jest podstawową drogą metabolizmu glukozy prowadzącą do wytworzenia acetylo-CoA i utleniania w cyklu kwasu cytrynowego
- stanowi główny szlak metabolizmu fruktozy i galaktozy pochodzenia pokarmowego
- mięsień sercowy, przystosowany do warunków tlenowych, charakteryzuje się małą aktywnością glikolityczną

9b) Glukoneogeneza- Wiele reakcji glukoneogenezy katalizowanych jest przez te same enzymy, które są aktywne w glikolizie. Pozostałe enzymy są swoiste dla glukoneogenezy i dopiero wtedy, gdy istnieje na nie zapotrzebowanie, są syntetyzowane pod wpływem kortyzonu i glukagonu. Podczas gdy glikoliza przebiega wyłącznie w cytoplazmie, glukoneogenezie uczestniczą ponadto mitochondria i retikulum endoplazmatyczne. Proces glukoneogenezy zużywa na cząsteczkę glukozy 4 ATP (3 ATP + 1 GTP), tzn. 2 razy więcej niż wytwarzane jest w glikolizie.

Przebieg :

1. Mleczan jako prekursor, pochodzi przede wszystkim z mięśni i z erytrocytów. Dehydrogenaza mleczanowa (LDH) utlenia mleczan do pirogronianu

2. Pirogronian jest przekształcany do szczawiooctanu przez karboksylazę pirogronianową w matriks mitochondrium

3. Szczawiooctan dzięki karboksykinazie fosfoenolopirogronianowej przechodzi w fosfoenolopirogronian

4. . Fosfoenolopirogronian (PEP) -> fruktozo-1,6-bisfosforan dzięki bezpośredniemu odwróceniu kilku reakcji glikolitycznych katalizowanych przez enolazę, fosfogliceromutazę, kinazę fosfoglicerynianową, dehydrogenazę aldehydu 3-fosfoglicerynowego, izomeraze triozofosforanową i aldolazę

5. Fruktozo-1,6-bifosforan jest przekształcany przez fruktozo-1,6-bifosfatazę do fruktozo-6-fosforanu

6. Fruktozo-6-fosforan jest przekształcany w glukozo-6-fosforan przez izomerazę glukozofosforanową

7. Glukozo-6-fosforan przekształcony w glukozę przez glukozo-6-fosfatazę

Glukoneogeneza po co to?

- proces jest ogromnie ważny, ponieważ mózg i erytrocyty w normalnych warunkach, jako źródło energii wykorzystują prawie wyłącznie glukozę. Zapas glikogenu w wątrobie jest wystarczający, aby zaopatrywać mózg przez około pół dnia głodowania. Dlatego glukoneogeneza szczególnie ważna jest w okresie głodu albo intensywnego wysiłku. Do wytwarzania glukozy podczas głodowania zostają wykorzystane przede wszystkim aminokwasy pochodzące z rozłożonych białek oraz glicerol otrzymany po rozłożeniu tłuszczów. Podczas wysiłku poziom glukozy we krwi, konieczny do funkcjonowania mózgu i mięśni szkieletowych jest podtrzymywany dzięki procesowi glukoneogenezy przebiegającej w wątrobie.
- glukoneogeneza jest procesem obejmującym wszystkie mechanizmy metaboliczne odpowiedzialne za przekształcanie związków nie cukrowych, takich jak mleczan i pirogronian, intermediaty cyklu kwasu cytrynowego, szkielety węglowe wielu aminokwasów oraz glicerol w glukozę lub glikogen
- W dodatku mechanizmy glukoneogenezy biorą udział w usuwaniu z krwi produktów metabolizmu innych tkanek np. mleczanu wytwarzanego przez mięśnie i erytrocyty, oraz glicerolu, który jest nieustannie wytwarzany przez tkankę tłuszczową.

10. Rola biologiczna i synteza cholesterolu. Rola wątroby w metabolizmie cholesterolu

Cholesterol – organiczny związek chemiczny, lipid z grupy steroidów zaliczany także do alkoholi. Jego pochodne występują w błonie każdej komórki zwierzęcej, działając na nią stabilizująco i decydując o wielu jej własnościach. Jest także prekursorem licznych ważnych steroidów takich jak kwasy żółciowe czy hormony steroidowe. Potocznie cholesterolem nazywa się obecne w osoczu krwi pokrewne substancje lipidowe – lipoproteiny, w skład których między innymi wchodzi też cholesterol. Cholesterol jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania organizmu i pochodzi zarówno ze źródeł pokarmowych jak i biosyntezy de novo. Stanowi on substrat do syntezy wielu ważnych biologicznie czynnych cząsteczek:

• hormony płciowe,

• kortykosterydy,

• witamina D₃ i jej metabolity,

• glikozydy nasercowe

• sitosterole,

• niektóre alkaloidy

• kwasy żółciowe.

W organizmie człowieka cholesterol występuje w tkankach i w osoczu krwi w postaci wolnej oraz w postaci zestryfikowanej długołańcuchowymi kwasami tłuszczowymi. Ogólna ilość cholesterolu w organizmie przeciętnego człowieka jest oceniana na 150–200 g, a według innego źródła na jedynie 140 g, czyli 363 mmol

Synteza cholesterolu:

1. W pierwszej reakcji katalizowanej przez tiolazę dochodzi do kondensacji dwóch grup acetylowych powstaje acetoacetylo-CoA

2. Przyłączenie do acetoacetylo-CoA trzeciej grupy acetylowej w reakcji katalizowanej przez syntazę powstaje HMG-CoA (3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA) w komórkach wątrobowych występują 2 izoenzymy syntazy HMG-CoA, jedna z nich (cytosolowa) uczestniczy w syntezie cholesterolu, druga (mitochondrialna) uczestniczy w syntezie ciał ketonowych

3. Następuje redukcja grupy karboksylowej HMG przez reduktazę (HMG-CoA) aż do grupy alkoholowej. Odłącza się CoA-SH powstaje mewalonian. Reakcja ta zachodzi w siateczce endoplazmatycznej, zużywa 2 cząsteczki NADPH + 2 H+, jest nieodwracalna

4. Mewalonian ulega fosforelacji tworząc pirofosforan mewalonianu zużywając 2 cząsteczki ATP

5. Pirofosforan mewalonianu ulega dekarboksylacji i dehydratacji powstaje pirofosforan izopentynylu (IPP)

6. Pirofosforan izopentynylu ulega izomeryzacji do pirofosforanu dimetyloallilu (DPP)

7. Jedna cząsteczka IPP kondensuje się z pirofosforanem dimetyloallilu powstaje dziesięciowęglowy pirofosforan geranylu (GPP)

8. Kolejna cząsteczka IPP kondensuje się z GPP powstaje piętnastowęglowy pirofosforan farnezylu (FPP)

9. 2 cząsteczki FPP reagują ze sobą, odłączają się 2 cząsteczki pirofosforanu powstaje trzydziestowęglowy węglowodór – skwalen, reakcję katalizuje syntaza skwalenowa

10. Skwalen ulega hydroksylacji i cyklizacji powstaje lanosterol

11. Konwersja lanosterolu w cholesterol jest procesem wieloetapowym obejmującym 19 reakcji enzymatycznych, wszystkie enzymy uczestniczące w tym procesie są zlokalizowane w siateczce endoplazmatycznej

Rola wątroby w metabolizmie cholesterolu

Wydalanie cholesterolu- cholesterol przeznaczony do wydalenia z organizmu musi wejść do wątroby i być wydalony z żółcią albo jako cholesterol albo jako kwasy żółciowe

Etapy wytwarzania kwasów żółciowych z cholesterolu:

1. 7α-Hydroksylacja cholesterolu katalizowana Przez 7αhydroksylazę; udział w reakcji:O₂, NADPH, cytochrom-450

2. Powstaje kwas cholowy 9i kwas chenodeoksycholowy, które przy udziale ATP i CoA zamieniają się w cholino-CoA i chenodeoksycholilo-CoA

3. Colilo-CoA i chenodeoksycholilo-CoA łączą się z glicyną i tauryną tworząc:

1. Kwas glikocholowy

2. Kwas taurocholowy

3. Kwas gliokochenodeoksycholowy

4. Kwas taurochenodeoksycholowy

Tylko w takiej postaci sa one wydzielane do żółci

11. Kancerogeny fizyczne, chemiczne i biologiczne . Kancerogeny obecne w żywności.

Nowotwór jest nieprawidłową tkanka rosnącą niezależnie od mechanizmów kontroli komórkowych choroba nowotworowa rozwija się w następstwie nabytych zmian genetycznych powstałych w wyniku procesu kancerogenezy. Podstawą kancerogenezy są zaburzenia funkcji genów w wyniku serii germinalnych lub somatycznych mutacji DNA.

1. Kancerogeny biologiczne.

wirusy onkogenne są związane z rozwojem nowotworu. Indukują one transformacje nowotworową komórki przez oddziaływanie z protoonkogenami, genami supresorowymi lub ich produktami białkowymi .[Wirusy onkogenne, onkowirusy - wirusy związane z rozwojem nowotworu, odpowiedzialne są za rozwój ok. 15% nowotworów złośliwych u ludzi i w jeszcze większym odsetku u zwierząt ] . Wirusy zawierają tylko jeden rodzaj kwasu nukleinowego . Geny onkogenne wbudowywane do genomu zainfekowanej komórki zmieniają regulacje metabolizmu komórki oraz ekspresje genów w tej komórce , Wirusy te także kodują różne białka.

Przykłady wirusów DNA :

• HPV – wirus brodawczaka ludzkiego ( rak płaskonabłonkowy szyjki macicy , jamy ustnej , krtani)

• EBV- wirus Epsteina-Barr –chłonniak Burkitta ( rak noso- gardła , chłonniak z komórek B u osób z immunosupresja .

• HBV – wirus zapalenia wątroby typu B ( rak z komórek wątroby )

• HCV- wirus zapalenia wątroby typu C

• KSHV – wirus Herpes związany z mięsakiem Kaposiego

Przykład wirusów RNA:

• HTLV- 1 , HTLV-2 Białaczka T-komórkowa

• HIV – nabyty brak odporności

2. Kancerogeny Chemiczne:

• arsen (→ rak wątroby i oskrzeli),

• azbest (→ rak oskrzeli i śródbłoniak),

• aminy aromatyczne (→ rak pęcherza),

• benzen (→ białaczki),

• nikiel (→ rak oskrzeli i zatok przynosowych),

• chlorek winylu (→ rak wątrobowokomórkowy),

• alkohol (→ rak jamy ustnej, przełyku i krtani),

• alkilowane cytostatyki (→ białaczki),

• stilbestrol - DES (→ gruczolak wątroby, rak pochwy),

• oxymetholon - syntetyczny androgen (→ rak wątroby),

• thorotrast - kontrast do analizy rentgenowskiej (→ naczyniomięsak),

• związki powstające w czasie niepełnego spalenia (niekoniecznie papierosów), wskutek zbyt małej ilości tlenu:

  • wolne rodniki

  • związki aromatyczne: substancje smoliste (w tym węglowodory aromatyczne – antraceny, benzopiren), aminy aromatyczne, nitrozaminy

• dioksyny

• aflatoksyna – wytwarzana przez pleśń z rodzaju Aspergillus

Arsen(rak wątroby, oskrzeli), azbest(rak oskrzeli), alkohol (rak przełyku, krtani)
Etanol wnika do błon komórkowych, zwiększa ich płynność, toksycznie działa głównie ze strony mózgu. Powoduje wzrost NADH/NAD, wzrost stosunku mleczan/pirogronian.
Etanol zwiększa proliferację komórek wskutek uszkodzenia nabłonka.

3. Kancerogeny Fizyczne :

-promieniowanie jonizujące
- promieniowanie UV

Promieniowanie UV
Promieniowanie UV AiB, rozbijają cząsteczki wody, z których powstają rodniki hydroksylowe. Są one bardzo aktywne chemicznie, oddziałują z DNA  np. z Guaniną i modyfikują ją chemicznie do 8-oxyGua. Zmodyfikowana Guanina, może tworzyć np.. błędne pary zasad i prowadzić do mutacji, a te prowadza do rozwoju nowotworów.
Promieniowanie jonizujące
U podstaw szkodliwego działania promieniowania na organizm leży proces jonizacji biomolekół. W wyniku tych procesów w tkankach tworzą się pary jonów stanowiących reaktywne rodniki oraz następuje uszkodzenie struktur np. poprzez ich rozrywanie lub zlepianie. Prowadzi to do zakłóceń przemian biochemicznych oraz zmian struktury komórek. Może też dochodzić do zwyrodnień lub obumarcia komórki.
efekty promieniowania jonizującego:
- zniszczenie komórki jest tak duże, że nie będzie ona  w stanie pełnić swych dotychczasowych funkcji i obumrze.
- komórka choć żywa, traci swą zdolność do reprodukcji
- kod DNA zostanie uszkodzony w ten sposób, że powstające kopie komórek będą się różnić od pierwotnej.

4. Kancerogeny występujące w żywności:

stosowanie nieodpowiedniej diety może powodować powstawanie różnych chorób a w tym wszelakich nowotworów. Wśród żywności mogę występować substancje kancerogenne lub mutagenne . Niektóre z nich np. heterocykliczne aminy aromatyczne mogą powstawać podczas obróbki termicznej ryb i mięsa ,szczególnie wtedy gdy temperatura pieczenia lub smażenia jest zbyt wysoka. Inne np. mitotoksyny tworzą się podczas nieprawidłowego przechowywania np. kukurydzy, orzechów. Promotorami kancerogenów są związki. Które pobudzają rozprzestrzenianie komórek kancerogenów lub innych złośliwych komórek . Związki te staja się szkodliwe tylko wówczas gdy ulegają chemicznym zmianom w procesie metabolizmu, wywoływanym przez enzymy występujące w organizmach zwierząt . Szkodliwość wielu pośrednich produktów tych reakcji jest ograniczona ale niektóre z nich wiążą się z DNA i staja się potencjalnymi związkami uszkadzającymi gen . Są 3 rodzaje kancerogenów występujących w żywności

1. Związki występujące naturalnie (toksyny roślinne)

2. Związki formowane podczas smażenie i pieczenia (WWA HCA)

3. Związki tworzące się podczas przechowywania produktów

Ad1 Związki występujące naturalnie (toksyny roślinne)

Obecność azotowych prekursorów mutagenów w nasionach fasoli ( vicia fava ) powodująca raka żołądka . Naturalnie występujących prekursorów mutagenów wykryto także w ziarnach kawy i kapusty chińskiej , w świeżych ziemniakach (akryloamidow- należących prawdopodobnie do kancerogenów ludzkich ). Natomiast w czerwonym mięsie , warzywach i produktach mlecznych występują kwas A-linolenowy jeden z nienasyconych kwasów tłuszczowych mogących powodować zapadanie na raka prostaty .

Ad2 Związki formowane podczas smażenie i pieczenia (WWA HCA)

W szczególności żywność smażona zawiera substancje premutagenne , kute mogą być metabolizowane przez enzymy naturalnie występujące w organizmie . w Procesie obróbki termicznej w wysokiej temperaturze może dochodzić do produkcji znacznej ilości amid heterocyklicznych , oraz wielopierscieniowe węglowodory aromatyczne. Powodują one w dużej mierze zachorowalność na raka krtani . Zaobserwowano także związek pomiędzy bogata w białka smażone żywnością a powstaniem raka uk pokarmowego wywołanego obecnością genotoksycznych ,mutagenów HCA. Opiekanie nad otwartym ogniem , bądź grillowanie mięsa powoduje znaczący wzrost benzopirenu w tej żywności , przy czym benzopiren wykazuje większe powinowactwo do tworzenia się komórek nowotworowych niż HCA. Duże znaczenie w toksyczność pokarmów ma także używanie tych samych olejów . Ponadto oleje bogate w kwasy polienowe n-6 mogą być bezpośrednio włączane w aktywność mutagenna heterocyklicznych amid HCA i potęgować przez to promowania powstania nowotwór bardziej niż w przypadku występowania monoenowych kwasów występujących w oliwie z oliwek .

Ad3 Związki tworzące się podczas przechowywania produktów

Spleśniałe orzechy np. mogą wytwarzać mitotoksyny np. alfatoksyna B1- mająca właściwości mutagenne i kancerogenne wytwarzana jest przez pleśnie : Aspergillus , Penicillinum i Fusarium mogące spowodować raka żołądka , wątroby , nerek . Podczas peklowania , oraz produkcji sosu sojowego i wywaru piwowarskiego powstaje N- nitrozoaminy , mające związek z rakiem jelita grubego

12. Etapy kancerogenezy i zmiany molekularne w komórkach transformowanych

1. preinicjacja –etap oddziaływania czynników mutagennych na prawidłowe komórki prowadzące do uszkodzenia DNA

2. Inicjacja – ( etap odwracalny) etap związany z wytworzeniem trwałych zmian ( mutacji) w materiale genetycznym komórki, wskutek działania chemicznych , biologicznych i fizycznych czynników mutagennych w obrębie genów kodujących enzymy naprawy DNA . Mutacje te mogą doprowadzić do

• aktywacji szlaków stymulujących proliferacje,

• pobudzenie uwalniania czynników wzrostu,

• dysregulacja apoptozy

• nieprawidłowe naprawy DNA .

W tym etapie wzrost nowotworowych komórek nie występuje. Komórki zainicjowane to takie w których powstała mutacja w obrębie genów krytycznych tzn. odpowiedzialnych za kontrole cyklu życiowego ( regulatorowych , supresorowych protoonkogenow. Kancerogeny odpowiedzialne za inicjowanie w zdrowej komórce zmian nowotworowych dzieli się na :

Epigenetyczne – nowotwory powstałe w skutek zakłócenia gospodarki hormonalnej , działania drażniących substancji stałych, wskutek uszkodzenia tkanek (powtarzające się infekcje)

Genotoksyczne – substancje o działaniu mutagennym, np. zawarte w żywności

3.Promocja – to etap na którym ujawniają się zmiany somatyczne w komórkach potomnych komórki zainicjowanej. Polega ona na aktywacji onkogenów i zwiększeniu syntezy czynników odpowiedzialnych za wzrost i namnażanie się komórek nowotworowych . Promocja powoduje nieodwracalne namnażanie się komórek nowotworowych pod wpływem czynników niekancerogennych i jest procesem nieodwracalnym . Jednoczenie zachodzą dalsze mutacje które nie są naprawiane . Szczególne znaczenie maja zmiany w genach kontrolujących procesy apoptozy. Prowadzi to d ich namnażania i rozrastania powodują powstanie guza zwanego nowotworem. W jej przebiegu powstają kolejne mutacje w komórkach nowotworowych, ujawniają się zmiany fenotypowe np. kształt komórek nowotworowych. Czynniki promotorowe spotykane w żywności sa nienasycone kwasy tłuszczowe ( k. linolowy) bromian potasu ( przetwórstwo mąki) polichlorowane bifenyle (obecne w wodzie pitnej)

4. Progresja – jest to niepohamowane namnażanie komórek nowotworowych i ich odróżnicowanie . a tym etapie dochodzi do pojawienia się kolejnych zaburzeń molekularnych przede wszystkim zmian w kariotypie . W miarę jak uszkodzenia się nakładają powstają klony zdolne do naciekania i tworzenia przerzutów. Inwazyjność nowotworu polega na infiltracji komórek nowotworowych do otaczającej tkanki , oraz tworzenie przerzutów. Etapy przerzutów

1. Uwalnianie się kom. Nowotworowej od pierwotnej lokacji np. przez zmniejszona ekspresje E-kadheryny zmniejszając tez adhezje

2. przywierają do błony podstawnej za pomocą receptorów lamininy znajdujących się na ich powierzchni

3. komórki te przeciskają się pomiędzy składnikami błony podstawnej i macierzy pozakomórkowej podścieliska . rozkładają substancje tej błony za pomocą enzymów proteolitycznych np. kolagenoza typu IV

4. kom now. Migrują w kierunku naczyń chłonnych lun krwionośnych

5. następuje degradacja błony podstawnej naczyń włosowatych i kom . now. Dostają się do światła naczyń i z prądem krwi przemieszczają się do odległych narządów

13. Geny związane z transformacja nowotworową

Protoonkogen, jest genem obecnym w prawidłowej komórce, potencjalnie (lecz nie aktualnie) zdolnym do wyzwolenia procesu transformacji nowotworowej. Uwarunkowana mutacją zmiana jego ekspresji sprawia, że przekształca się w onkogen, czynniki przez nie produkowane są nadaktywne lub wymykają się mechanizmom kontroli.
Każdy człowiek ma po 2 kopie jednego genu. W przypadku protoonkogenów wystarczy mutacja jednej kopii, aby naruszyć równowagę w podziałach komórkowych.

W komórce występują liczne i zróżnicowane protoonkogeny, ich główne funkcje to:

• zawierają informacje dla czynników wzrostowych i ich receptorów błonowych

• kodują wewnątrzkomórkowe przekaźniki informacji związanej z procesami wzrostu i proliferacji

• kodują czynniki transkrypcyjne pobudzające proliferację i upośledzające procesy różnicowania komórki

• kodują białka regulatorowe cyklu komórkowego (cykliny i kinazy cyklinozależne), enzymy (głównie kinazy), a także czynniki kontrolujące proces apoptozy

• Białka kodowane przez protoonkogeny są w prawidłowych komórkach istotne dla złożonych procesów regulacyjnych, które wyznaczają prawidłowy przebieg różnicowania i proliferacji.

• Zmiana prowadząca do przemiany protoonkogenów w onkogeny jest przede wszystkim skutkiem mutacji.

Onkogeny: są zmienionymi (aktywnymi) formami protoonkogenów - genów będących składową prawidłowego ludzkiego genomu. Produkty białkowe tych genów to najczęściej czynniki wzrostowe, receptory czynników wzrostowych, wewnątrzkomórkowe czynniki przekazujące sygnały, czynniki transkrypcyjne oraz białka kontrolujące proces replikacji DNA, które są odpowiedzialne za proces proliferacji i różnicowania komórek. Do aktywacji protoonkogenów może dochodzić wskutek: mutacji punktowych (np. H-RAS, K-RAS, N-RAS), translokacji chromosomowych (BCR/ABL) lub amplifikacji (N-MYC, L-MYC).

Do dzisiaj poznano ponad 100 różnych protoonkogenów .

Geny supresorowe: kodują białka określane mianem "strażników genomu", pełniące funkcje kontrolujące proces różnicowania i proliferacji komórkowej. Do chwili obecnej zidentyfikowano dwadzieścia genów supresorowych. Mimo iż poznano już drogi funkcjonowania niektórych genów supresorowych w komórce (np. p105-RB, p53, p16), to jednak dokładny mechanizm działania wielu znanych genów supresorowych jest w dalszym ciągu zagadką. Białka kodowane przez różne geny supresorowe różnią się lokalizacją komórkową (np. białka zlokalizowane przezbłonowo, w cytoplazmie, aparacie Golgiego, jądrze) oraz funkcją w komórce (czynniki transkrypcyjne, czynniki biorące udział w połączeniach pomiędzy białkami szkieletu komórki a błonami komórkowymi, inhibitory kinaz cyklinozależnych, aktywatory GTPazy).

Utrata funkcji obu kopii genu supresorowego prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek o zmienionym fenotypie (7).

Geny mutatorowe (geny naprawcze DNA): kodują białka, uczestniczące w procesie naprawy DNA. Przykłady: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, PMS1, MLH3. Wśród nich można wyróżnić dwie grupy genów, których inaktywacja prowadzi do zaburzenia procesów naprawczych DNA i zwiększenia podatności na rozwój różnego rodzajów guzów nowotworowych:

• mutacje pierwszej grupy genów prowadzą do powstania dziedziczonej autosomalnie recesywnie podatności na nowotwory, związanej z zaburzeniem procesów naprawczych DNA. Ta grupa genów jest związana głównie z nowotworami skóry i złośliwymi nowotworami układu krwiotwórczego.

• mutacje drugiej grupy genów, kodujących białka uczestniczące w naprawie źle sparowanych zasad w DNA ("mismatch repair) związane są z podwyższonym ryzykiem powstania dziedzicznego niepolipowatego raka jelita grubego (HNPCC).

Geny supresorowe są w szerokim ujęciu dzielone na dwie grupy, w zależności od mechanizmu ich działania :

Geny “stróże genomu” ("gatekeepers") - do tej grupy zalicza się geny supresorowe, które hamują proces wzrostu guza poprzez hamowanie proliferacji komórkowej i/lub pobudzanie śmierci komórki w procesie apoptozy. Geny te są specyficzne tkankowo i dlatego ich inaktywacja predestynuje do rozwoju określonego typu nowotworu. Mutacje w tych genach prowadzą do rozwoju zarówno postaci dziedzicznych (mutacja w linii komórek rozrodczych) jak i sporadycznych (mutacja w linii komórek somatycznych) nowotworów.

Geny “opiekunowie genomu” ("caretakers") - do tej grupy zalicza się geny kodujące białka, biorące udział w procesach naprawy DNA. Ich inaktywacja nie prowadzi bezpośrednio do transformacji nowotworowej, lecz jest przyczyną niestabilności genetycznej powodującej znaczne zwiększenie poziomu nowych mutacji

14. Dlaczego enzymy są dobrym czynnikiem markerowym? Podaj przykłady zastosowania enzymów w diagnostyce

Enzymologia kliniczna jest praktycznym wykorzystaniem nauki o enzymach do diagnozowania stanów chorobowych pacjentów. Od strony analitycznej polega to na pomiarze aktywności lub określeniu poziomu białka enzymu w płynach ustrojowych ( surowica, osocze, mocz) gdzie enzymy w normalnych warunkach występują w niewielkich ilościach. Każda tkanka posiada swój specyficzny profil enzymatyczny. Dlatego wykrycie zmiany poziomu określonych enzymów w stanach chorobowych pozwala wnioskować o lokalizacji i rodzaju zmian patologicznych zachodzących w organizmie. Należy jednak pamiętać że wiele enzymów występuje powszechnie w różnych typach tkanek i komórek, dlatego wzrost w osoczu aktywność u określonego enzymu może pochodzić z któregokolwiek enzymu. Problem ten można obejść porównując wzajemne stosunki dwóch lub więcej enzymów , jeżeli wzajemny stosunek aktywności tych enzymów w danym narządzie jest dla niego charakterystyczny.

• AST- aminotransferaza asparaginowa( aminotransferaza). Jej wzrost występuje w rozległych uszkodzeniach mięśni, zawale serca oraz ostrych fazach zapalenia wątroby

• GGT- gamma glutamylotranseraza, obserwuje się jej wzrost przy ostrych i przewlekłych chorobach wątroby. Pomiar GGT pozwala kontrolować utrzymanie abstynencji przez alkoholików podczas kuracji odwykowej, ponieważ jej wzrost można zauważyć u 70% alkoholików.

• CK- kinaza kreatynowa, 3-6 razy podwyższony poziom tej kinazy występuje w dystrofii Duchenne'a w osoczu kobiet ( 50-80%) które są bezobjawowymi nosicielkami zmutowanego genu dystofiny

• amylaza- enzym rozkładający skobie- wzrasta u chorych na zapalenie trzustki

• CEA, antygen karcinoembrionalny
  rak jelita grubego, nowotwory żołądka, trzustki, płuc, sutka;

• AFP, alfafetoproteina
  pierwotny rak wątroby, nowotwory przewodu pokarmowego, jąder i jajników;

• HCG, gonadotropina kosmówkowa
  nowotwory jąder i jajników;

• Ca 125, antygen nowotworowy rak jajnika;

• Ca 19-9, GIGA, antygen towarzyszący nowotworom przewodu pokarmowego np. trzustki, pęcherzyka żółciowego, jelita grubego;

• CYFRA 21-1
  rak płuca;

• PSA, swoisty antygen sterczowy
  rak gruczołu krokowego;

• CT, kalcytonina
  rak rdzeniasty tarczycy

• AMINOTRANSFERAZY zawał serca

• asparaginianowa AST wirusowe zapalenie wątroby

• AMYLAZA ostre zapalenie trzustki

• CERULOPLAZMINA zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowate (choroba Wilsona)

• KINAZA KREATYNOWA choroby mięśni i zawał serca

• TRANSPEPTYDAZA-GLUTAMYLO różne choroby wątroby

15. Metabolizm wewnątrznaczyniowy VLDL

Cholesterol i triacyloglicerole (ogólnie LIPIDY) są transportowane w płynach ustrojowych w postaci lipoprotein, tzn. są transportowane przez lipoproteiny takie jak: chylomikrony, chylomikrony resztkowe, VLDL, IDL, LDL, HDL.

Każda z tych cząstek składa się z rdzenia zbudowanego z lipidów hydrofobowych (subst. rozpuszczalne w tłuszczach).Rdzeń ten otaczają lipidy i lipoproteiny.

Triacyloglicerole w chylomikronach są hydrolizowane przez lipazy lipoproteinowe umiejscowione w wyściółce naczyń krwionośnych mięśni i innych tkanek, które używają kwasy tłuszczowe jako paliwo i prekursory do syntezy endogennych tłuszczy.

Pozostałości po tej hydrolizie, bogata w cholesterol, ale zubożona w lipidy zwana jest resztkami chylomikronów i jest pobierana przez wątrobę. Nadmiar triacylogliceroli i cholesterolu przekraczający własne potrzeby wątroby, przedostaje się z niej do krwi w postaci lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL).

VLDL są usuwane z wątroby przez fuzję pęcherzyka wydzielniczego z błoną komórkową (odwrotna pinocytoza-pęcherzyki wydzielnicze zlewają się z plazmolemmą).

Tracyloglicerole w VLDL ,podobnie jak w chylomikronach są hydrolizowane przez lipazy na powierzchni włosowatych naczyń krwionośnych. W efekcie działania tych enzymów powstają cząstki zubożone w triacyloglicerole, a wzbogacone w estry cholesterolu. Cząstki te nazwane są: lipoproteinami o pośredniej gęstości (IDL).

________________________________________________________________________________________________________

16. Jak rozumiesz role enzymów jako czynnika w regulacji metabolizmu komórki

Główna funkcja enzymów w procesach metabolicznych zachodzących w komórce to katalizowanie (przyspieszanie) reakcji. 

Wyróżniamy 6 grup enzymów:

1.  oksydoreduktazy (katalizujące reakcje utleniania i redukcji),

2. transferazy (enzymy przenoszące fragmenty związków),

3. hydrolazy (prowadzące hydrolizę),

4. liazy (prowadzące do rozpadu związków bez udziału wody - rozcinanie wiązań),

5. izomerazy (prowadzące reakcje przekształcania jednych związków w inne)

6. ligazy lub syntetazy (katalizujące reakcje syntezy - tworzenia wiązań).

Dzięki enzymom możliwe jest zapączatkowywanie (inicjowanie) wielu reakcji szlaków metabolicznych bez podnoszenia temperatury wewnatrz organizmu (co mogloby prowadzic do denaturacji bialek) - ponieważ obniżają one próg energii aktywacji . Rola enzymów jako czynnika w regulacji metabolizmu komórki. Procesy metaboliczne komórki możemy podzielić na dwie grupy: katabolizm i anabolizm.

KATABOLIZM stanowi grupa reakcji chemicznych, w których następuje rozkład lub utlenianie złożonych związków organicznych do związków prostszych z uwolnieniem energii. Ich wspólnym celem jest dostarczenie energii lub substratów niezbędnych do podtrzymania procesów życiowych organizmu. W metabolizmie zwierząt reakcje te prowadzą do rozkładu cząstek organicznych do prostych związków, najczęściej CO2 i wody, z uwolnieniem energii.

1. Trawienie - Makrocząsteczki takie jak skrobia, celuloza czy białka nie mogą być bezpośrednio wchłonięte przez komórki, muszą więc zostać wcześniej rozłożone do mniejszych cząsteczek. Głównymi grupami enzymów trawiennych są: proteazy rozkładające białka na aminokwasy, glukozydazy depolimeryzujące polisacharydy czy lipazy rozkładające lipidy do kwasów tłuszczowych

ANABOLIZM to grupa procesów metabolicznych, w których energia zużywana jest do syntezy złożonych cząsteczek. Te cząsteczki, budulec wszystkich żywych komórek, są tworzone z prostych związków o stosunkowo niewielkich rozmiarach.

1. Wiązanie węgla - Większość związków organicznych, występujących obecnie na Ziemi, powstało w procesie fotosyntezy. Fotosynteza to złożony proces podczas którego ze związków nieorganicznych, takich jak dwutlenek węgla (CO2) i woda, wytwarzane są związki organiczne. Do przeprowadzenia tego procesu wykorzystywana jest energia słoneczna, a produktem ubocznym jest zazwyczaj tlen. W pierwszym etapie fotosyntezy wyprodukowane jest ATP i NADPH. Następnie oba związki zużywane są do syntezy aldehydu 3-fosfoglicerynowego przekształcanego stosunkowo prosto w glukozę. Reakcja wiązania węgla zachodzi dzięki obecności enzymu RuBisCO w cyklu Calvina.

2. Węglowodany i glikany - Synteza glukozy ze związków takich jak kwas pirogronowy, kwas mlekowy, glicerol, aldehyd 3-fosfoglicerynowy i aminokwasy zwana jest glukogenezą. Podczas tego procesu, w niektórych etapach powiązanego z glikolizą, kwas pirogronowy przekształcany jest do glukozo-6–fosforanu za pomocą szeregu reakcji[. Jakkolwiek, nie jest to zwykłe odwrócenie procesu glikolizy, ponieważ niektóre reakcje katalizowane są przez enzymy nieglikolityczne. Jest to ważne, ponieważ enzymy te nie dopuszczają do jednoczesnego przebiegu obu procesów tworzenia i rozpadu glukozy.

3. Białka - Aminokwasy przechodzą w białka w procesie łączenia ich wiązaniami peptydowymi w łańcuchy. Każde białko posiada unikalną sekwencję aminokwasów. Aminokwasy przed połączeniem muszą zostać aktywowane poprzez połączenie z cząsteczką tRNA za pomocą wiązania estrowego. Aminoacyl-tRNA powstaje w zależnej od ATP reakcji katalizowanej przez enzym – syntazę aminoacylu-tRNA. Ten aminoacyl-tRNA jest następnie włączany do powstającego łańcucha białkowego według informacji zawartej w mRNA.

Ponieważ środowisko większości organizmów podlega nieustannym zmianom, reakcje metaboliczne muszą być regulowane dla utrzymania w komórce stanu stałości warunków . Regulacja metaboliczna pozwala również organizmom na odpowiadanie na bodźce zewnętrzne oraz warunkuje interakcję ze środowiskiem. „Regulacja" szlaku przez enzym to sposób, w jaki tempo jego przebiegu wzrasta lub spada w odpowiedzi na bodźce. Po drugie, "kontrola" sprawowana przez enzym to efekt, jaki zmiany te wywierają na ogólny przebieg szlaku. Dla przykładu, enzym wykazujący zdolność znacznej modyfikacji aktywności nie będzie uwzględniony jako enzym kontrolujący dany szlak, jeśli ta modyfikacja aktywności wywierać będzie niewielki wpływ na ciąg procesów w tym szlaku.

Przykładem bardzo dobrze poznanego mechanizmu regulacji zewnętrznej jest wpływ insuliny na metabolizm glukozy. Insulina jest hormonem produkowanym w odpowiedzi na podwyższenie poziomu glukozy w organizmie. Łączenie się hormonu z receptorem insulinowym aktywuje grupę kinaz białkowych, które pobudzają komórki do pobierania glukozy z krwi i przekształcania jej w substancje zapasowe. Metabolizm glikogenu jest z kolei kontrolowany przez fosforylazę, enzym rozbijający glikogen, oraz tworzącą go syntazę glikogenu. Enzymy te są regulowane w sposób obustronny – fosforylacja dezaktywują syntazę glikogenu, aktywując jednocześnie fosforylazę. Insulina wywołuje syntezę glikogenu poprzez aktywację fosfatazy białkowej i hamowanie fosforylacji wymienionych enzymów.

____________________________________________________________________________________________________________________

17. Rola wolnych rodników tlenowych w procesie kancerogenezy

Kancerogeneza-proces prowadzący do powstania nowotworu, zwykle zachodzi na poziomie DNA w postaci mutacji molekularnej

Zmiany zachodzą na wielu poziomach:

• Mutacji poszczególnych genów

• Mutacji chromosomalnych (amplifikacje, delecje, translokacja)

• Zmiany ekspresji genów np. w wyniku metyzacji

• W wyniku włączenia do genomu genów wirusa onkogennego

Etapy kancero (lub karcino) genezy:

• Inicjacja- praktycznie niezauważalna; pojawienie się pojedynczych mutacji; spontaniczna lub pod wpływem karcynogenu

• Promocja- poziom molekularny; wieloetapowy rozwój klonu komórkowego; zwiększona profilaktyka; inwersja- zmiany ekspresji genów/fenotypowe zmiany

• Progresja-zmiany fenotypowe, naciekanie, przerzuty

Powstanie wolnych rodników tlenowych:

ŹRÓDŁA ENDOGENNE: łańcuch oddechowy, stany zapalne, stres, uszkodzenie kom., niedokrwienie

ŹRÓDŁA EGZOGENNE: dieta uboga w tłuszcze, ksenobiotyki (przyjmowane z pokarmem), zanieczyszczenia środowiska np.dym papierosowy, niektóre leki, promieniowanie

Mitochondria są głównym producentem wolnych rodników. Wolne rodniki O₂^.

O₂-> O₂^. NO^. O₃ interakcje z DNA (uszkodzone białka, lipidy)

System oksydacyjny broni nas przed wolnymi rodnikami

Mieloperoksydaza(enzym) H₂Okwasy podhalogenowe O₂ O₂^. (jeżeli występuje to długo to następuje uszkodzenie tkanek przez stan zapalny<-oksydaza NADPH

______________________________________________________________________________________________________________________

18. Reaktywne formy tlenu (wolne rodniki tlenowe)- powstawanie i ich znacznie jako czynnika w patogenezie chorób człowieka

Powstawanie: Wolne rodniki tlenowe powstają w trakcie normalnego metabolizmu komórkowego, a także dostają się z zewnątrz, np. z gazów powstających przy spalaniu wielu substancji, w tym tytoniu. Powstawanie wolnych rodników tlenowych stymulowane jest także promieniowaniem jonizującym oraz niektórymi lekami. Wolne rodniki tlenowe powstają w sposób ciągły w warunkach fizjologicznych na skutek niedoskonałości układów sterujących przemianami tlenu w ustroju. Ocenia się, że 1-2% tlenu, zużywanego przez organizm w naturalnych procesach metabolicznych, uczestniczy w wytwarzaniu reaktywnych form tlenu. We wnętrzu komórki najwięcej reaktywnych form tlenu powstaje w mitochondriach, stanowiących centra przemian tlenowych ustroju. Tutaj właśnie zachodzą reakcje łańcucha oddechowego, zapewniające uzyskiwanie koniecznych dla życia zasobów energii.

Znaczenie jako czynnika w patogenezie chorób człowieka:

• Dotychczas opisano ponad 100 chorób, w których powstawaniu (patogenezie) uczestniczą reaktywne formy tlenu. Należą do nich między innymi: miażdżyca (prowadząca do zawału serca i niedokrwiennego udaru mózgu), nadciśnienie tętnicze, astma oskrzelowa, powikłania cukrzycy i liczne przewlekłe choroby zapalne. Kiedy stres oksydacyjny zadziała uszkadzająco na komórki śródbłonka naczyń krwionośnych, może to zapoczątkować i podtrzymywać procesy miażdżycowe, a kiedy uszkadza białe krwinki, w konsekwencji prowadzi to do osłabienia ich zdolności do zwalczania zakażeń i sprzyja powstawaniu chorób zwyrodnieniowych i nowotworów. Organem najbardziej narażonym na atak rodników tlenowych (promieniowanie ultrafioletowe światła słonecznego!), jest soczewka oka i skóra, a także odkryte śluzówki, np. warg.

• Miażdżyca: wolne rodniki tlenowe utleniają LDL, który w skutek tego:

- wnika do ściany naczynia i staje się on łatwiej dostępny dla makrofagów, które pochłaniając go tworzą w naczyniach komórki piankowate

- jest czynnikiem chemotaktycznym dla krążących we krwi monocytów

- hamuje zdolność poruszania się makrofagów w ścianie naczynia

- LDL utleniony staje się cytotoksyczny dla komórek śródbłonka naczyń powodując jego balonowate wybrzuszenia i kraterowate uszkodzenia śródbłonka tętnic

Rozpatrując wpływ cholesterolu na organizm człowieka należy zwrócić uwagę na produkty utleniania cholesterolu. Obecnie zidentyfikowano już ponad 100 produktów utleniania cholesterolu (PUC).

Inicjatorem procesu utleniania może być kation metalu przejściowego, kation tlenowy (O-O+), rodniki pochodzące z rozpadu wodoronadtlenków (RO*, HO*), rodnik obecny w surowcu lub powstający w procesie jego przetwarzania. W pewnych warunkach mogą powstawać również: cholesterol-5α, 6α-epoksyd, 6β-epoksyd jak również cholestanetriol (produkt ich hydratacji).

Produkty utleniania cholesterolu mają silne właściwości osłabiające syntezę cholesterolu. Może to prowadzić do zmniejszenia zawartości cholesterolu w błonach komórkowych, co wpływa negatywnie na ich funkcje. Produkty utleniania cholesterolu zastępują cholesterol w błonach, co powoduje zmianę ich płynności, a w konsekwencji przepuszczalność.

Stwierdzono, że najbardzie toksycznymi oksysterolami dla komórek są: cholestanetriol, 25-, 26-hydroksycholesterole, 7-ketocholesterol, 7α- i 7β-hydroksyholesterole. Epoksydy cholesterolu (izomery α i β) są bardzo aktywne jako czynniki powodujące stłuszczenie komórek.

Oksysterole występują w wielu produktach spożywczych, zawierających cholesterol np. mięso i przetwory mięsne, produkty mleczne, a szczególnie proszki mleczne i jajowe suszone rozpyłowo, które mają wyższy poziom oksysteroli niż jakiekolwiek inne produkty spożywcze. Ilość powstających oksysteroli podczas obróbki surowców, półproduktów spożywczych zależy głównie od: zawartości cholesterolu, metali przejściowych (Fe, Cu, Co), temperatur obróbki, zawartości przeciwutleniaczy (np. witaminy C, E), dostępu światła i powietrza.

• Nadciśnienie tętnicze: Utleniony przez wolne rodniki tlenowe LDL jest przyczyną skurczu naczyń i ich usztywnienia = nadciśnienie tętnicze.

• AMD - Zwyrodnienie plamki żółtej: Duża rola przypisywana jest stresowi oksydacyjnemu. Stres oksydacyjny generuje powstawanie wolnych rodników w tkankach. Są nimi wolne, niestabilne i bardzo reaktywne formy tlenu - rodniki tlenowe. Krótkotrwałe oddziaływanie wolnych rodników może nie mieć negatywnych skutków dla organizmu, jednak dłuższa ekspozycja, szczególnie u ludzi starszych, z osłabionymi mechanizmami obronnymi, może inicjować powstawanie chorób degeneracyjnych. Gdy równowaga między powstawaniem a usuwaniem wolnych rodników zostanie zaburzona, z łatwością przyłączają się one do różnych związków chemicznych w komórkach, np. białek czy lipidów. Utlenione składniki komórki zmieniają swoją strukturę i właściwości, a takich enzymy nie potrafią rozłożyć. Stają się dla organizmu bezużyteczne, gdyż z nową budową nie pełnią już swojej funkcji. Obciążone kłopotliwym balastem komórki obumierają.

• Nowotwory: Skutkiem uszkodzenia przez wolne rodniki DNA są zmiany w strukturze kodu DNA, co jest przyczyną jego mutacji. Zmutowane komórki mogą wymknąć się spod kontroli i mnożyć jak oszalałe stając się nowotworem. Aby do tego doszło, niezbędne jest środowisko o charakterze kwaśnym i beztlenowe.

______________________________________________________________________________________________________________________

19.Wolnorodnikowe uszkodzenie biomolekuł komórkowych – implikacje biomedyczne

Reaktywne formy tlenu (RFT) odgrywają kluczową rolę w podstawowych procesach biologicznych zachodzących w organizmie ludzkim zarówno w stanie zdrowia, jak i choroby.

W sytuacji określanej mianem „stresu oksydacyjnego” dochodzi do zaburzenia równowagi pomiędzy tempem powstawania RFT a wydolnością układu antyoksydacyjnego. Efekty działania stresu oksydacyjnego zależą od jego zasięgu; większe komórki mogą sobie poradzić z lokalnymi małymi perturbacjami i odzyskać pierwotny stan. Jednakże większy stres oksydacyjny może spowodować śmierć komórki. Nawet umiarkowana oksydacja może wywołać apoptozę, a silniejszy stres może doprowadzić do martwicy[3].

Szczególnie destrukcyjnym elementem stresu oksydacyjnego jest produkcja reaktywnych form tlenu, do których zalicza się wolne rodniki i nadtlenki. Niektóre mniej reaktywne formy mogą zostać zredukowane przez metale przejściowe lub inne reduktory do bardziej agresywnych form rodników, które mogą spowodować w komórce rozległe uszkodzenia. Większość tych form tlenowych jest produkowana w niewielkiej ilości w trakcie normalnego metabolizmu aerobowego, a uszkodzenia, które wywołują, są na bieżąco naprawiane. Jednakże, przy wysokim poziomie stresu oksydacyjnego, który powoduje zmniejszenie puli ATP, co uniemożliwia wejście komórki na drogę kontrolowanej, apoptotycznej śmierci, powodując jej martwicę.

Reaktywne formy tlenu powodują utlenienie tłuszczów, białek, DNA, a co za tym idzie, mogą przyczynić się do uszkodzenia tkanek. Toksyczne produkty reakcji utleniania wywierają działanie cytostatyczne na komórkę, doprowadzają do uszkodzenia błon komórkowych i aktywują mechanizmy apoptozy.

Powstanie wolnych rodników:

• Źródła endogenne:

- łańcuch oddechowy

- stany zapalne

- stres fizyczny i psychiczny

- uszkodzenie komórek

- niedokrwienie/reperfuzja

• Źródła egzogenne

- przyjmowane z pokarmem

- zanieczyszczenia środowiskowe

- niektóre leki

- promieniowanie

RFT mogą prowadzić do zwiększenia prawdopodobieństwa uszkodzeń na poziomie molekularnym, komórkowym, tkankowym czy narządowym. Może się to przyczynić do powstania chorób ogólnoustrojowych.

Najlepiej poznano interakcje między wolnymi rodnikami a tłuszczami, które – ze względu na obecność wiązań nienasyconych – są szczególnie podatne na procesy peroksydacji (utlenienia). Procesy te prowadzą do degradacji błon komórkowych i lipidów osocza oraz wytwarzania nowych reaktywnych form tlenu. W warunkach dużego nasilenia peroksydacji wielonienasyconych lipidów błonowych następuje uszkodzenie błony komórkowej, a w konsekwencji nawet śmierć komórki.

Wolne rodniki mogą również powodować uszkodzenia białek na drodze inaktywacji enzymów, uszkodzenia białek transportujących czy błonowych. Modyfikacja zasad azotowych będących składnikami kwasów nukleinowych może powodować różnego rodzaju uszkodzenia prowadzące do zmian nowotworowych.

_________________________________________________________________________________________________________

20. Mechanizmy obronne ( komórkowe i pozakomórkowe ) przed działaniem wolnych rodników tlenowych

Aby zrozumieć, jak organizm broni się przed RFT, należy rozważyć procesy utleniania i redukcji (w skrócie procesy redoks) w komórkach. Otóż w komórkach istnieje równowaga pomiędzy poziomem reaktywnych form tlenu a aktywnością komórkowego systemu antyoksydacyjnego. W systemie tym, zwanym też barierą antyoksydacyjną, uczestniczy wiele cząsteczek, które pełnią rolę antyoksydantów, np. glutation (tripeptyd obecny w cytoplazmie komórki, syntezowany w organizmie) oraz szereg mechanizmów enzymatycznych – dysmutaza ponadtlenkowa, katalaza i peroksydaza glutationowa. Mechanizmy te kontrolują procesy utleniania i redukcji w komórkach usuwając nadmiar rodników. Przykładowo enzymy „naprawcze” DNA (nukleazy, glikozydazy, ligazy, polimerazy) nieustannie „wycinają” zmodyfikowane oksydacyjnie fragmenty i usuwają addukty DNA (wiązania krzyżowe „cross-linking” DNA-DNA i DNA-białko). Utlenione fragmenty lipidów są usuwane z błon przez fosfolipazy. Napraw utlenionych kwasów tłuszczowych dokonują transferazy i acetylotransferazy, zaś uszkodzonych białek – peptydazy, proteazy, proteinazy.

Jeśli do organizmu wtargną drobnoustroje chorobotwórcze – wirusy, bakterie, pasożyty, reaguje on w ten sposób, że wysyła do ich niszczenia komórki fagocytów (makrofagi, granulocyty, monocyty). Uruchomiony zostaje mechanizm obronny polegający na produkowaniu silnych oksydantów (NO•, O2•, H2O2), które eliminują drobnoustroje niszcząc ich białka i lipidy błony komórkowej. W procesach tych powstają rodniki i inne reaktywne związki wnoszące swój wkład do puli oksydacyjnych uszkodzeń macierzystych tkanek . Pojawienie się bowiem cząsteczki NO• nie tylko zmienia oksydacyjny potencjał komórki, ale ma też wpływ na procesy sygnalizacyjne z udziałem enzymów . 

W komórkach i tkankach ważna jest sygnalizacja. Do komórek docelowych docierają substancje sygnałowe krążące we krwi lub wydzielane do przestrzeni międzykomórkowej. Łączą się one z receptorami w błonie komórkowej, a dalej sygnały przenoszone są przez białka G. Cząsteczkami sygnalizacyjnymi mogą być hormony, neuroprzekaźniki (np. adrenalina) oraz niektóre rodniki, np. NO•, wpływające na aktywność kinaz MAP (kinazy białkowe aktywowane przez mitogeny). Dość dobrze poznano rolę NO• w układzie sercowo-naczyniowym oraz jako neuroprzekaźnika regulującego stężenie jonów Ca2+ i glutationu . 

Opisane powyżej mechanizmy powodują, że organizm człowieka na ogół dobrze broni się przed stresem oksydacyjnym (nitrozacyjnym), a w komórkach panuje homeostaza, czyli równowaga procesów utleniania i redukcji. Równowagę redoks w komórkach określa jej potencjał, tj. stosunek formy zredukowanej glutationu (GSH) do utlenionej (GSSG), zawierającej mostek tiolowy ‑SS‑ oraz ilość H2O2. Tkanki zwierząt (zwłaszcza ssaków) zawierają peroksydazę glutationową, która nie jest hemoproteiną, ale zawiera selen i usuwa H2O2.

Katalizuje ona reakcję pomiędzy glutationem a nadtlenkiem wodoru, w wyniku której powstaje forma utleniona glutationu, czyli disulfid glutationu (GSSG) :

2 GSH+H2O2-(peroksydaza glutationowa)->GSSG+2 H2O

Młode komórki mają dużo zredukowanego glutationu i niski poziom H2O2. Starzeniu się komórki towarzyszy utlenianie, równolegle następuje wzrost stężenia utlenionej formy glutationu i wzrost stężenia wewnątrzkomórkowego H2O2.

Do fizjologicznych następstw stresu oksydacyjnego, poza obniżeniem stosunku zredukowanego do utlenionego glutationu (GSH/GSSG), należy obniżenie stężenia ATP (adenozynotrifosforanu będącego głównym metabolitem energetycznym) oraz wzrost stężenia jonów wapnia w cytoplazmie. Efekty te są głównie następstwem uszkodzeń aktywnych metabolicznie białek, zawierających grupy SH, co powoduje zmiany w ich konformacji i hamowanie aktywności oraz prowadzi do inaktywacji białek. Z peroksydazą glutationową współdziała jednak reduktaza glutationowa – enzym odtwarzający zredukowaną formę glutationu. 

Dysmutaza ponadtlenkowa jest enzymem katalizującym reakcję dysmutacji i anionorodnika ponadtlenkowego: O2•+O2•+2 H+→H2O2+O2

Z kolei enzym katalaza katalizuje reakcję dysproporcjonowania (dysmutacji) nadtlenku wodoru :2 H2O2 <-> O2+2 H2O Szereg innych białek enzymatycznych także chroni przed RFT poprzez działanie prewencyjne: katalizują one reakcje nie wytwarzające RFT, konkurencyjne względem reakcji generujących anionorodnik ponadtlenkowy czy nadtlenek wodoru. Jednym z takich białek jest ceruloplazmina utleniająca jony żelaza (II) do żelaza (III). Jest to istotne, gdyż od dawna znana jest reakcja Dentona, czyli reakcja nadtlenku wodoru z jonami żelaza (II): Fe2++H2O2→•OH+OH-+Fe3+ W jej wyniku tworzy się bardzo reaktywny rodnik hydroksylowy •OH oraz anion hydroksylowy OH-. 

W krwinkach czerwonych występuje enzym reduktaza methemoglobinowa, który redukuje methemoglobinę do hemoglobiny. W ciągu doby około 3% hemoglobiny ulega utlenieniu do methemoglobiny, przy czym powstają O2•. Inne mechanizmy obronne w organizmie ludzkim natomiast znaczenie antyoksydantów w prewencji i leczeniu wybranych stanów chorobowych w pracy przeglądowej Ciołkowskiego i Budzisza .

Antyoksydanty to substancje, które obecne w małym stężeniu – w porównaniu do stężenia związku ulegającego utlenieniu – silnie hamują jego utlenianie. Są to różne związki chemiczne o właściwościach redukujących, m.in. flawonoidy i polifenole karotenoidy i retinol witaminy E i C połączenia witamin i mikroelementów oraz antyoksydanty świata roślin . Ważne są także inne związki, takie jak: melatonina , metionina i inne. 

21.Mechanizm eliminacji frakcji LDL z krwioobiegu.

• LDL - to główny transporter cholesterolu z wątroby do tkanek poza wątrobowych (przede wszystkim nerek, mięśni i kory nadnerczy). Zawiera ok. 48% cholesterolu. Transportuje 65 – 70% całkowitego cholesterolu osocza. Zawiera apoproteinęB100 (apoB100) i apoproteinęE (apoE). Jest produktem końcowym katabolizmu VLDL.

• Głównym nośnikiem tej frakcji jest cholesterol – 49%; trójglicerydy – 5%.

• LDL pełnią swoją funkcję przez odkładanie wolnego cholesterolu na powierzchni błon komórkowych lub poprzez wiązanie się z receptorem błonowym, który rozpoznaje zawartą w nich apoproteinę B-100.

• Zagregowane cząsteczki LDL pobierane są przez komórki docelowe (hepatocyty, komórki tkanek obwodowych) na drodze endocytozy kierowanej receptorami LDL, ujemnie naładowanymi glikozydowymi białkami transbłonowymi, które specyficznie wiążą się z białkiem apoB-100 z powłoki LDL. Receptory LDL skupione są w tzw. "dołkach opłaszczonych" na błonach komórkowych.

• W hepatocytach uwolniony z lipoprotein wolny cholesterol może zostać przetransportowany naczyniami krwionośnymi do pozostałych tkanek w postaci VLDL, wytwarzanego w wątrobie lub usunięty w postaci miceli wraz z żółcią z wątroby.

• W komórkach tkanek obwodowych wolny cholesterol, który został wychwycony z krwioobiegu dzięki receptorom LDL, które związały apoB100 z cząsteczki LDL, może zostac w komórce np. fibroblastu zestryfikowany bądź usunięty za pomocą frakcji HDL (akceptor cholesterolu), która transportuje część cholesterolu z tkanek pozawątrobowych do wątroby w procesie zwrotnego transportu cholesterolu.

• Cholesterol pochodzący z lipoprotein krążących w osoczu, wnika do przestrzeni podsródbłonkowej naczyń krwionośnych, gromadząc się w ich ścianie. Głównym typem komórek wychwytujących umiejscowione pod śródbłonkiem lipoproteiny są makrofagi. Pochodzą one z tych krążących monocytów, które wniknęły do ściany naczyń w odpowiedzi na chemokiny, uwalniane przez komórki śródbłonka w odpowiedzi zarówno na gromadzące się pod powierzchnią lipoproteiny, jak i pod wpływem cytokin pochodzących z komórek T. Receptory zmiatające i receptory LDL wiążące apoB100 na powierzchni błony makrofagów wychwytują utlenione w procesie peroksydacji lipoproteiny podśródbłonkowe (oxyLDL). Gromadząc w ten sposób wewnątrzkomórkowo cholesterol w postaci kropli zawierających jego estry, zamieniają się w komórki piankowate, co jest oznaką rozwoju wczesnej miażdżycy. Krople estrów cholesterolu związane z błonami cytoplazmatycznymi, stale podlegają działaniu obojętnej hydrolazy estrów cholesterolu i ponownej estryfikacji pod wpływem ACAT. Jeśli w pobliżu pojawią się akceptory cholesterolu, np. cząsteczki HDL lub apolipoproteina A-I, pewna częśc cholesterolu może opuści komórkę, wejść do krążenia i być transportowana do wątroby w procesie zwrotnego transportu cholesterolu. Ostatecznie komórki piankowate w obrębie uszkodzenia obumierają, a komórkowe zasoby estrów cholesterolu i wolnego cholesterolu są uwalniane do środowiska. Proces ten uczestnicz w postawaniu lipidowego lub martwiczego rdzenia zaawansowanej blaszki miażdżycowej.

• W tworzeniu się blaszek miażdżycowych bierze udział zarówno cholesterol egzogenny, jak i endogenny.

22. Strategie prewencji i leczenia miażdżycy oparte na wiedzy o metabolizmie lipoprotein .

Zapobieganie powstawaniu miażdżycy polega głównie na właściwym odżywianiu się, dostosowanym do wieku, płci, charakteru pracy. Zaleca sie również:
- zaprzestanie palenia papierosów - w 5 lat od zaprzestania ryzyko zawału serca zmniejsza się do 50 - 70%
- zmniejszenie cholesterolu we krwi - zmniejsza ryzyko zawału o 2-3%
- zwiększenie aktywności fizycznej - zmniejsza ryzyko o 45%
- utrzymywanie należytej wagi ciała - zmniejsza ryzyko o 35-55%
Należy wyeliminować z jedzenia przede wszystkim: duże ilości słodyczy, cukier, ciasta, używki: papierosy, alkohol w każdej postaci - również piwo i wino, kawę prawdziwą.
Należy: pić odtłuszczone mleko, spożywać ryby morskie ( tłuste), unikać tłuszczów pochodzenia zwierzęcego, jeść produkty zbożowe, grube kasze: gryczana, jaglana, makarony bez jaj, płatki owsiane), chude gatunki wędlin np.: polędwica, szynka, zaleca się spożywać do 1000 g dziennie warzy, owoców i ziemniaków. Tylko absolutne zerwanie z nałogiem, dieta niskokaloryczna oraz aktywność fizyczna dają nam szansę na wyeliminowanie nas z grona osób zagrożonych zachorowaniem na miażdżyce.

Leczenie

Nie ma lekarstw działających bezpośrednio na miażdżycę. Najlepszą metodą jest profilaktyka, czyli zwalczanie czynników ryzyka. Leczenie wdraża się, kiedy już dojdzie do rozwoju zmian miażdżycowych. Stosuje się leki obniżające ciśnienie tętnicze u osób z nadciśnieniem. Używane są również leki obniżające krzepliwość krwi (kwas acetylosalicylowy) i poziom cholesterolu (głównie statyny). Leczenie to ma jednak tylko charakter wspomagający właściwe odżywianie, aktywność fizyczną, bezwzględnie należy porzucić palenie.

W zaawansowanej miażdżycy przy istniejących wskazaniach usuwa się różnymi metodami chirurgicznym blaszkę miażdżycową. Stosuje się różne cewniki, lasery oraz stenty (cienkie siateczki stanowiące rusztowanie dla zwężonego odcinka tętnicy, wprowadzane do naczynia, są powlekane lekami hamującymi chorobę). Stosowaną metodą jest przezskórna angioplastyka – rozszerzanie zwężonych tętnic i rozpłaszczenie blaszki miażdżycowej za pomocą specjalnych baloników wprowadzanych do naczyń tętniczych. Przy poważnej niedrożności naczyń wieńcowych stosowana jest chirurgiczna operacja pomostowania (by-passy) tętnic poprzez wszczepianie protez naczyniowych lub fragmentów naczyń krwionośnych, omijających zwężone miejsce w tętnicy.

Farmakologia:

- żywice jonowymienne

Mechanizm ich działania polega na wiązaniu kwasów żółciowych i nasileniu ich wydalania z kałem. Prowadzi to do zredukowania ich ilości w organizmie, i zmusza wątrobę do syntezy kwasów od nowa, przy użyciu cholesterolu. W efekcie poziom cholesterolu zmniejsza się.

- statyny czyli inhibitory HMG-CoA reduktazy
Statyny blokując ten enzym skutecznie utrudniają syntezę cholesterolu, co w efekcie owocuje obniżeniem się jego poziomu. Posiadają także tzw. działanie plejotropowe, czyli odwracające już zaistniałe zmiany miażdżycowe.

- pochodne kwasu fibrynowego czyli tzw. Fibraty

Fibraty mają bardzo złożony mechanizm działania, i generalnie obniżają poziom trójglicerydów, oraz nieco poziom cholesterolu. Zaleca się łączenie ich z żywicami, jednocześnie uważając na połączenia ze statynami (ryzyko uszkodzenia mięśni szkieletowych).

- antyoksydanty

Antyoksydanty takie jak np. witaminy A, C, E czy beta karoten, niszczą tzw. wolne rodniki. Rodniki te odpowiedzialne są za destrukcje ściany naczyń, co sprzyja rozwojowi miażdżycy.

- inhibitory ACAT

Możliwość wpływania na szlak przemian cholesterolu przez zahamowanie wewnątrzkomórkowego enzymu zaangażowanego w gromadzenie się cholesterolu – ACAT (acyl-coenzyme A). Zidentyfikowano dwie izoformy ACAT: ACAT1 – obecna w wielu komórkach, m.in. w makrofagach, oraz ACAT2 – aktywna w jelitach (uczestniczy w przyłączaniu cholesterolu do chylomikronów) i wątrobie. Zablokowanie ACAT1 może hipotetycznie zapobiegać przemianie makrofagów w komórki piankowate w ścianie naczyń i przez to spowalniać postęp miażdżycy.

W zaburzeniach pierwotnych:

• plazmafereza LDL

terapeutyczna wymiana osocza/ metoda oczyszczania osocza krwi z LDL

• przeszczep wątroby

• terapia genowa

leczenie polegające na wprowadzeniu obcych kwasów nukleinowych (DNA lub RNA) do komórek. Charakter lub informacja genetyczna zawarte we wprowadzonym DNA lub RNA powinny wywierać efekt terapeutyczny.

______________________________________________________________________________________________________________________

23. Czym są witaminy w świetle współczesnej wiedzy o ich budowie i funkcjonowaniu

Witaminy są organicznymi środkami odżywczymi niezbędnymi w małych ilościach do różnorodnych funkcji biochemicznych. W zasadzie związki te nie są syntetyzowane przez ustrój i dlatego muszą być dostarczane z pożywieniem. Podstawowa klasyfikacja witamin oparta jest na ich rozpuszczalności w wodzie albo w tłuszczach. Witaminy grupy B i C są rozpuszczalne w wodzie, natomiast witaminy A, D, E, K są to witaminy rozpuszczalne w tłuszczach.

Witaminy rozpuszczalne w tłuszczach są cząsteczkami apolarnymi, hydrofobowymi, pochodnymi izoprenu. Nie są syntetyzowane w dostatecznej ilości w ustroju człowieka, dlatego muszą być dostarczane z pokarmem. Warunkiem prawidłowego wchłaniania tych witamin z przewodu pokarmowego jest prawidłowe wchłanianie tłuszczów. Po absorpcji witaminy te są transportowane we krwi jak inne apolarne lipidy, za pośrednictwem lipoprotein lub swoistych białek nośnikowych. Witaminy rozpuszczalne w tłuszczach spełniają różnorodne funkcje (A- proces widzenia, D- przemiana wapniowa i fosforanowa, E- antyoksydant, K- proces krzepnięcia).

Witaminy rozpuszczalne w wodzie nie akumulują się w ciele człowieka, są wydalane z moczem i w związku z tym muszą być w sposób ciągły i systematyczny dostarczane z pełnowartościowego pożywienia.

Witaminy rozpuszczalne w tłuszczach mogą być magazynowane w organizmie w wątrobie i tkance tłuszczowej.

Podział ten jest istotny z co najmniej dwóch powodów:

• czynniki zaburzające metabolizm tłuszczów w zakresie ich trawienia i wchłaniania będą zaburzały metabolizm witamin rozpuszczalnych w tłuszczach.

• witaminy rozpuszczalne w tłuszczach można stosunkowo łatwo przedawkować, gdyż kumulują się w tkankach bogatych w lipidy. Z kolei witaminy rozpuszczalne w wodzie (z wyjątkiem witaminy B12) nie są magazynowane, ich nadmiar wydalany jest z moczem w ciałku nerkowym. W związku z tym, witaminy rozpuszczalne w wodzie, poza B12, w odróżnieniu od rozpuszczalnych w tłuszczach, muszą być stale dostarczane do organizmu.

Witaminy są to organiczne związki, które są niezbędne dla normalnego przebiegu szeregu procesów metabolicznych w organizmie człowieka. Funkcje witamin obejmują również przemianę tłuszczów i węglowodanów, w energię, prawidłowe działanie wielu enzymów (jako tak zwane koenzymy, czyli substancje pomagające enzymom, jako koenzymy są przenośnikami elektronów, atomów lub grup chemicznych podczas reakcji biochemicznych, które właśnie polegają na wymianie tych elementów), współudział w procesie odnowy uszkodzonych tkanek, tworzenie hormonów, przeciwciał, krwinek, budowa materiału genetycznego itd. Witaminy nie są natomiast źródłem energii i materiałem budulcowym

________________________________________________________________________________________________________

24. witaminy w ochronie antyoksydacyjnej organizmu ( A,D,E - charakterystyka triady antyoksydacyjnej)

Witaminy A, D i E wpływają na utrzymanie homeostazy komórkowej przez przerywanie łańcuchowych reakcji wolnorodnikowych.
Antyoksydanty zmiatają wolne rodniki, modulują stan redoks komórki oraz regulują wewnątrzkomórkową drogę sygnałową.
Wyniki badań in vitro wykazują, że poprzez modulację różnych genów wit.E hamuje proliferację (namnażanie) wielu linii komórkowych ludzkich nowotworów. Np.gamma-tokolerol ma zdolność hamowania cyklu komórkowego w fazie S, w linii komórek raka stercza. Dokładny mechanizm modulacji ekspresji genów nie został poznany,
ale prawdopodobnie:
alfa-tokoferol może modulować przekaźnictwo sygnałów przez wpływ na aktywność niektórych enzymów, takich jak kineza białkowa C (PKC), fosfolipaza A2, które mogą bezpośrednio wpływać na ekspresję genów.
Alfa-tokoferol może także oddziaływać na ekspresję genów przez bezpośrednią modulacje aktywności czynników transkrypcyjnych, np..przez receptor pregnanowy X, jądrowe receptory czy receptory sieroce.

WITAMINA A:
Ogólnie:

• Organizm człowieka potrafi sam wyprodukować witaminę A.

• Witamina A jest rozpuszczalna w tłuszczach.

• utrzymuje prawidłowy stan błon śluzowych dróg oddechowych, przewodu pokarmowego i moczowego

• zapewnia normalny wzrost kości i zębów

• zapewnia prawidłowy rozwój płodu

• w procesie widzenia spełnia ogromną rolę- przekształca się w retinen, niezbędny składnik barwników siatkówki

• bierze udział w przemianie ogólnoustrojowej, a zwłaszcza w metaboliźmie białek, głównie aminokwasów siarkowych, warunkując prawidłowe rogowacenie nabłonka

• wywiera wpływ na czynniki odpornościowe ustroju, dlatego też często określana jest jako " witamina antyinfekcyjna".

• Bierze udział w budowie i wspomaganiu naturalnych barier chroniących organizm przed zakażeniem, wspomaga naturalny system samoobrony organizmu przed zakażeniem i chorobami

• Bierze udział w metabolizmie i syntezie hormonów steroidowych

• Wśród karotenoidów za najważniejszy uważa się beta-karoten, gdyż z niego organizm najłatwiej tworzy retinol.

• Beta karoten:

• występuje szczególnie w czerwonych i żółtych owocach oraz warzywach. Jest odpowiedzialny za nasycony żółty, pomarańczowy i czerwony barwnik tych roślin,

• jest efektywnym przeciwutleniaczem. Ponadto jego przedawkowanie nie wykazuje tak dużej toksyczności jak przedawkowanie witaminy A,

• produkty z dużą zawartością beta karotenu mogą dostarczać potrzebną dawkę witaminy A, bez ryzyka spowodowania zmian nowotworowych,

• podobnie jak tokoferole, silnie hamuje peroksydację lipidów

WŁAŚCIWOŚCI ANTYOKSYDACYJNE wit. A

• retinol może reagować z rodnikami nadtlenowymi i dzięki temu przerywa reakcję łańcuchowej peroksydacji lipidów tworząc wodoronadtlenki (ROOH).
  Zdolna jest do bezpośredniego reagowania z reaktywnymi formami tlenu

• chroni przed wolnymi rodnikami oraz zarazkami, toksynami, wzmacnia też system immunologiczny.

• blokuje toksyczne działanie wolnych rodników na całe komórki organizmu,

• blokuje toksyczne działanie wolnych rodników na DNA komórek

• prowitamina A - beta-karoten zapobiega powstawaniu uszkodzeń tkanek pod wpływem utleniającego działania światła słonecznego

• Działa fotoochronnie - nasila produkcję pigmentu i nie dopuszcza do penetrowania przez skórę promieni ultrafioletowych, których nadmiar pobudza produkcję wolnych rodników tlenowych.

Źródła:

Witamina A i jej różne chemiczne formy (aldehydowe, estrowe, kwasowe) występuje tylko w produktach zwierzęcych: mleko pełne, śmietana, masło, produkty mleczarskie, jaja, niektóre tłuste ryby morskie, wątroba, tran, żółtka jaj, oleje roślinne, jarmuż, sery, śledzie, mięso

prowitamina A (cała grupa karotenoidów) występuje tylko w produktach pochodzenia roślinnego: melonie, mango, pomidorach, szpinaku, sałacie, dyni, groszku zielonym, szczawiu, marchewce, papryce, boćwinie, brukselce, winogrona, awokado

WITAMINA E

Ogólnie:

• Witamina E zaliczana jest do grupy witamin rozpuszczalnych w tłuszczach

• Wspomaga układ odpornościowy.

• Neutralizuje wolne rodniki i hamuje procesy starzenia się skóry,

• poprawia ukrwienie skóry, zmniejsza wrażliwość na promieniowanie UV

• Działa przeciwzapalnie i przeciwtrądzikowo.

• Przyspiesza gojenie się ran i zmniejsza blizny.

• najlepiej działa w duecie z witaminą C, bo witamina E po pochłonięciu wolnego rodnika ulega rozpadowi, natomiast witamina C powoduje jej regenerację.

• bierze udział w przemianie materii, jako związek antyoksydacyjny i zwiększający podaż tlenu

• chroni lipidy LDL przed utlenianiem i ogranicza tworzenie się blaszek miażdżycowych,

• obniża podwyższony poziom lipidów w surowicy krwi.

• Aktywując układy enzymatyczne oddychania tkankowego, uczestniczy w procesach odtruwania,

• chroni komórki przed stłuszczeniem,

• podtrzymuje czynność tkanki mięśniowej,

• ułatwia przyswajanie tlenu przez erytrocyty.

• pobudza produkcję substancji przeciwzakrzepowych.

• współdziała z witaminami A, C i karotenoidami, zmniejszając ryzyko rozwoju chorób nowotworowych.

• tylko u osób po zawale mięśnia sercowego powoduje istotne zmniejszenie prawdopodobieństwa wystąpienia ponownego zawału

• zapobiega przedwczesnym poronieniom

• skuteczna w leczeniu chorób oczu (katarakta, bielma)

• w okresie menopauzy zapobiega chorobom nowotworowym

• Przedłuża żywotność plemników, jest niezbędna u mężczyzn do prawidłowej produkcji spermy.

WŁAŚCIWOŚCI ANTYOKSYDACYJNE wit E

• jest często wskazywana, jako numer jeden wśród antyutleniaczy

•  skutecznie zapobiega utlenianiu witaminy A

•  zwiększa wchłanianie beta-karotenu w jelicie cienkim

• zapobiega utlenianiu „cegiełek tłuszczowych” błon komórkowych

• Zapobiega utlenieniu tłuszczów we krwi

• Niektóre badania wskazują na korzystny wpływ na poziom uszkodzeń DNA

• na poziomie posttranslacyjnym witamina E wpływa na drogi sygnałowe poprzez hamowanie aktywności enzymów, np. kinazy białkowej C.

• reguluje też ekspresje wielu genów

Źródła:

Oleje roślinne, kiełki zbóż, soja, jaja, orzechy, kapusta, sałata, mięta, szparagi, tran, pokrzywy, migdały, marchew, mąka pełnoziarnista, mleko, brukselka, szpinak, czosnek, awokado

WITAMINA C

Ogólnie:

• Kwas askorbinowy (witamina C) – organiczny związek chemiczny, pochodna glukozy o wzorze sumarycznym C₆H₈O₆. W warunkach standardowych jest białym, krystalicznym ciałem stałym. Dobrze rozpuszcza się w wodzie, roztwór ma odczyn kwasowy.

• skracanie czasu trwania infekcji górnych dróg oddechowych

• niszczenie wirusów

• ułatwianie gojenia się ran i złamań

• podnoszenie odporności na zakażenia

• aktywizacja systemu immunologicznego

• ochrona skóry przed działaniem słońca i starzeniem

• poprawa wydolności fizycznej

• bierze udział w hematopoezie, w przyswajaniu żelaza i syntezie hemoglobiny

• Znajduje się on w większości owoców i w wielu warzywach. Jest najsilniej działającym przeciwutleniaczem rozpuszczalnym w wodzie.

• Chroni przed szkorbutem

• Badania epidemiologiczne wykazały, że witamina C działa ochronnie w stosunku do chorób nowotworowych, szczególnie żołądka i przełyku.

- obniża poziom cholesterolu;

- do przyswajania witaminy C potrzebna jest witamina PP, zawarta w rutynie znajdującej się np. w kaszy gryczanej.

WŁAŚCIWOŚCI ANTYOKSYDACYJNE wit. C

• Kwas askorbinowy (AH) największą aktywność antyoksydacyjną wykazuje przy małych stężeniach redukując rodniki nadtlenkowe:

• W wyniku tej reakcji powstają odpowiednie hydronadtlenki (ROOH) i kwas

• dehydroaskorbinowy (A). Natomiast w obecności dużego stężenia kwasu askorbinowego

• zostaje zapoczątkowana reakcja łańcuchowa w wyniku której powstają wolne rodniki

• Biosynteza kolagenu, hamuje proces starzenia się

• Aktywacja białka p53, może indukować proces apoptozy

• Regulacja ekspresji genów naprawy DNA

• Ochrona układu sercowo-naczyniowego

Źródła :owoce róży, słodkie papryki, porzeczki, cytrusy, maliny, truskawki, pietruszka, brokuły, kapusta.

__________________________________________________________________________________________________________

25. Witaminy a działanie enzymów (przykłady koenzymów)

Podstawowa rola witamin w organizmie to wspomaganie enzymów w przyspieszaniu reakcji biochemicznych. Witaminy występują w roli tzw. koenzymów. Są przenośnikami elektronów, atomów lub grup chemicznych podczas reakcji biochemicznych. Witaminy zachowują się więc jak łącznicy, którzy przenoszą ważne elementy z jednej taśmy montażowej na drugą. Poza tym nie tylko przyspieszają przebieg reakcji w organizmie, ale też decydują o rodzaju przemian, jakim może ulec substancja wyjściowa, biorąca udział w reakcji chemicznej.

Koenzym to uczestnicząca w reakcji enzymatycznej niebiałkowa część enzymu nietrwale związana z częścią białkową (apoenzymem).

-rodzaj kofaktora

- luźno związane z białkiem

- łatwo odłączalne

Koenzymy ulegają zużyciu podczas zachodzących z ich udziałem reakcji enzymatycznych, dlatego do organizmu dostarczane muszą być prekursory koenzymów, często w postaci witamin.

Witamina B1 (tiamina) tiamina + grupa pirofosforanowa = koenzym

- bierze udział w reakcji dekarboksylacji oksydacyjnej alfa-ketokwasów:

* przekształcenie pirogronianu w acetylo-CoA w końcowym etapie glikolizy

* przemiana kwasu alfa-ketoglutarowego w bursztynylo-CoA w czasie trwanie cylku Krebsa

* przemiana aminokwasów rozgałęzionych (walina, leucyna, izoleucyna)

- uczestniczy w reakcjach transketolacji (reakcja występuje w cyklu pentozowym)

Witamina B2 (ryboflawina) tworzy 2 koenzymy:

- FMN (mononukleotyd flawinowy)

- FAD (dinukleotyd flawinoadeninowy)

Witamina B3 (niacyna) wchodzi w skład 2 koenzymów:

- NAD (dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego)

- NADP (fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego)

* pełnią istotną rolę w procesach oddychania komórkowego

* różne pochodne tego związku są akceptorami elektronów i protonów w procesach utleniania komórkowego

* pełnią rolę koenzymów oksydoreduktaz

Witamina B5 (kwas pantotenowy) aktywną postacią jest:

- Koenzym A CoA

* jest przenośnikiem grup acylowych w reakcjach kwasu cytrynowego, utleniania i syntezy kwasów tłuszczowych oraz w reakcjach acetylacji i syntezy cholesterolu i hormonów steroidowych

- białko przenoszące grupy acylowe (ACP)

* wchodzi w skład kompleksu enzymatycznego, na którym zachodzi biosynteza kwasów tłuszczowych

* jest białkiem przenoszącym reszty acylowe kwasów tłuszczowych

* należy do grupy transferaz

Witamina B6 ( pirydoksyna) tworzy koenzym zwany fosforanem pirydoksalu

- odpowiedzialny za metabolizm aminokwasów

Witamina B7 (biotyna) koenzym karboksylaz

- karboksylaza pirogronianowa – katalizuje pierwszą reakcję w glukoneogenezie ( pirogronian w szczawiooctan)

- karboksylaza acetylo-CoA – dostarcza reszty octanowe do syntezy kw. tłuszczowych katalizując malonylo-COA

- karboksylaza propionylo-CoA – przekształca propionian do bursztynianu, do cyklu kw. cytrynowego

- karboksylaza fimetylokrotonylo-CoA

Witamina B9 aktywną postacią kwasu foliowego jest tetrahydrofolian – nośnik grup jednowęglowych

Witamina B12 (kobalamina) tworzy 2 koenzymy:

- metylokobalamina – sprzężona konwersja homocysteiny do metioniny oraz metylotetrahydrofolianu do tetrahydrofolianu

- deoksykobalamina – konwersja metylomalonylo-CoA do sukcynylo-CoA

____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

26. Klasy enzymów

System nomenklatury podany przez Międzynarodową Unię Biochemiczną (IUB) klasyfikuje enzymy według typu i mechanizmu reakcji. Jego podstawową zasadą jest to, że nazewnictwo i klasyfikacja enzymów na podstawie typu reakcji chemicznej i mechanizmu reakcji może integrować informację z różnych obszarów metabolizmu.

1. Główne zasady IUB:

   1. Reakcje i katalizujące je enzymy tworzą 6 klas, a każda z nich ma 4-13 podklas.

   2. Nazwa enzymu składa się z 2 części:

2. - pierwsza zakończona na –aza,

3. - druga określająca substrat lub substraty

3)Dodatkowa informacja, jeżeli jest potrzebna do wyjaśnienia reakcji, może być podana w nawiasach.

np. L-jabłczan:

NAD+oksydoreduktaza (dekarboksylująca)

4. Każdy enzym ma numer kodu (EC), który charakteryzuje typ reakcji:

• pierwszy człon – klasa enzymu

• drugi człon – podklasa

• trzeci człon – pod-podklasa

• czwarty człon – nazwa określonego enzymu

Klasy enzymów z uwzględnieniem rodzaju typu katalizowanej reakcji:

1. Oksydoreduktazy

2. Transferazy

3. Hydrolazy

4. Liazy

5. Izomerazy

6. Ligazy

As 1) . Oksydoreduktazy- enzymy biorące udział w reakcjach utleniania i redukcji.

1. dehydrogenazy i reduktazy – przenoszą atomy wodoru lub elektrony bez udziału akceptora tlenowego, np. dehydrogenaza bursztynianowa,

2. oksydazy – używają tlenu jako akceptora wodoru, np. oksydaza cytochromowa,

3. oksygenazy – katalizują przyłączanie tlenu do cząsteczki substratu, uczestniczą w hydroksylacji leków. Np. dioksygenaza homogentyzynowa

4. hydroksylazy – katalizują reakcje w których bierze udział tlen.

5. Peroksydazy – redukują nadtlenki, np. selenozależna peroksydaza glutationu.

Ad 2 )Transferazy- enzymy katalizujące reakcje przenoszenia grup funkcyjnych między cząsteczkami donora i akceptora.

Do najczęściej przenoszonych grup należą: reszty aminowe (transaminazy), reszty acylowe (acylotransferazy), reszty fosforanowe (fosfotransferazy), reszty glikozydowe (glikozylotransferazy), grupy jednowęglowe (np. karbamoilotransferaza asparaginianowa, hydroksymetylaza serynowa). Wiele reakcji, w których uczestniczą transferazy, należy do najważniejszych reakcji biochemicznych.

Ad 3) Hydrolazy- enzymy katalizujące rozszczepienie cząsteczki na mniejsze drobiny poprzez przyłączenie wody. Do hydrolaz zaliczamy enzymy przyspieszająca reakcje hydrolizy:

1. 1. dwucukrowców i wielocukrowców na mniejsze jednostki,

2. 2. wiązań peptydowych białek, polipeptydów i dipeptydów z uwolnieniem aminokwasów,

3. 3. tłuszczów do gliceryny i kwasów tłuszczowych.

5. Hydrolazy występują w komórkach, a także są wydzielane podczas trawienia w przewodzie pokarmowym, gdzie przeprowadzają rozkład związków złożonych na prostsze jednostki.

Ad 4 )Liazy- enzymy katalizujące rozszczepienie cząsteczki związku na dwa fragmenty lub połączenie molekuł dwóch substancji w jedną, przy czym zanika lub powstaje podwójne wiązanie. Najważniejsze: liazy wiązań C-C (karboksylazy, np. dekarboksylaza pirogronianowa), liazy wiązań C-O (np. hydrataza fumaranowa, dehydrataza węglanowa), liazy wiązań C-N (np. histydaza).

Ad 5) Izomerazy- enzymy katalizujące izomeryzację substratów. Rozróżnia się:

1. racemazy, które zmieniają położenie podstawników przy atomie węgla decydującym o przynależności do szeregu D lub L; substratami racemaz mogą być aminokwasy i ich pochodne; przykład: racemaza alaninowa katalizuje reakcję: L-alanina = D-alanina;

2. epimerazy, zmieniające położenie podstawników przy asymetrycznym atomie węgla; substratami epimeraz mogą być węglowodany i ich pochodne; przykład: 3-epimeraza rybulozofosforanowa katalizuje reakcję: D-rybulozo-5-fosforan = D-ksylulozo-5-fosforan;

3. oksydazy wewnątrzcząsteczkowe, przenoszące atomy wodoru na tlen; substratami mogą być aldozy i ketozy; przykład: izomeraza rybozofosforanowa katalizuje reakcję: D-rybozo-5-fosforan = D-rybulozo-5-fosforan;

4. transferazy wewnątrzcząsteczkowe (mutazy), zmieniające położenie reszty fosforylowej; przykład: fosfomutaza fosfoglicerynianowa katalizuje reakcję: 2-fosfo-D-glicerynian = 3-fosfo-D-glicerynian;

5. izomerazy trans – cis, zmieniające położenie podstawników.

Ad 6) Ligaz- enzymy biorące udział w tworzeniu nowych wiązań, do tworzenia których wykorzystują ATP. Przykładem mogą być: syntetaza glutaminowa (katalizuje powstawanie wiązań C-N) oraz karboksylazy (przyspieszają powstawanie wiązań C-C).

__________________________________________________________________________________________________________

27. Mechanizm oddziaływania enzym-substrat. Przebieg reakcji enzymatycznej.

ENZYMY- są to białka katalizujące reakcje zachodzące w żywych organizmach, które charakteryzują się również wysoką specyficznością wobec substratu

CENTRUM AKTYWNE ENZYMU- najważniejszy fragment enzymu, jest to region, który wiąże substrat i zamienia go w produkt

• substrat jest wiązany przez liczne słabe siły

• jest to często szczelina lub zagłębienie w cząsteczce enzymu

GRUPA PROSTETYCZNA- rodzaj ko faktora, niebiałkowy składnik enzymu niezbędny dla jego aktywności ; grupy prostetyczne są trwale związane z białkami, np. z centrum aktywnym enzymu; wiele z nich to witaminy lub ich pochodne, dlatego właśnie te związki są niezbędne dla funkcjonowania organizmu

KOENZYM- rodzaj kofaktora (np. CoA)

• niebiałkowe związki organiczne, które decydują o aktywności katalitycznej enzymu

• luźno związane z białkiem

• łatwo odłączalne

KATALIZA ENZYMATYCZNA; PRZEBIEG:

1. Substraty wiązane są za pomocą oddziaływań niekowalencyjnych

2. Budowa centrum aktywnego zapewnia odpowiednie ułożenie substratu lub substratów względem siebie

3. Oddziaływanie z centrum aktywnym i między substratami powoduje zajście reakcji enzymatycznej

4. Po zakończeniu reakcji produkty oddysocjowują, a enzym przyłącza następne cząsteczki substratów

Równanie Michaelisa-Menten opisuje zależność szybkości reakcji od stężenia substratu

Stała Michaelisa (Km) – jest to takie stężenie substratu, przy którym szybkość reakcji enzymatycznej jest równa połowie szybkości maksymalnej (Vmax) tej reakcji.

Wartość stałej Km dla większości enzymów przyjmuje wartości z zakresu 10-3 do 10-5 mol/dm3

MODEL „KLUCZ ZAMEK”- enzym, tzn. jego miejsce aktywne, musi być dopasowany swoim kształtem do substratu by móc przekształcić go w produkt.

MODEL INDUKOWANEGO DOPASOWYWANIA- mechanizm opierający się na dopasowaniu kształtu enzymu do substratu lub odpowiedniej grupy substratów i przekształceniu ich w produkty.Teoria indukowanego dopasowania wyjaśnia dlaczego enzym może katalizować całą gamę substratów. Substrat też może zmieniać kształt.

W obecności enzymu:

• Szybkość reakcji jest 10⁶-10¹² razy wyższa w porównaniu z szybkością reakcji niekatalizowanej

• Warunki środowiskowe są łagodniejsze

• Reakcja katalizowana przez enzym cechuje się większą specyficznością.

• Reakcje enzymatyczne poddają się procesom regulacyjnym.

________________________________________________________________________________________________________________

28. Mitochondria a choroby człowieka. Mutacje mtDNA w patogenezie chorób człowieka( choroby mitochondrialne; KSS, MERRF, MELAS, LHON, Matczyny RP, miopatia oczna)

Mitochondrium – organellum komórki eukariotycznej pochodzenia endobiotycznego, w którym zachodzą procesy będące głównym źródłem energii w postaci ATP dla komórki, w szczególności proces fosforylacji zachodzący w błonie wewnętrznej mitochondrium. Posiada własny genom. Przeciętna komórka eukariotyczna zawiera od kilkudziesięciu do kilkuset tysięcy mitochondrium. Przyrost ich liczby jest możliwy dzięki zdolności do posiadania własnego DNA.

mtDNA – materiał genetyczny w postaci kolistego DNA znajdujący się w macierzy mitochondrialnej. Białka kodowane przez mtDNA to część mitochondrialnych białek łańcucha oddechowego jednak większość białek wchodzących w jego skład jest kodowana przez genom jądrowy.

Przy podziałach komórkowych mitochondria rozdzielane są do komórek potomnych losowo. Objawy choroby zależą od stosunku prawidłowego mtDNA do mtDNA niosącego mutację i pojawiają się po przekroczeniu pewnej wartości progowej. Wartość progowa jest różna dla różnych tkanek i mutacji. Powoduje to, że objawy kliniczne chorób mitochondrialnych i ich nosiciele mogą znacznie różnić się u różnych pacjentów. Mitochondria dziedziczone są niemal wyłącznie w linii matczynej, ponieważ wszystkie lub niemal wszystkie pochodzą z oocytu, a bardzo nieliczne (jeśli w ogóle) są przekazywane w plemniku, a w zygocie te pochodzące od ojca są niszczone. Zatem choroby mitochondrialne spowodowane mutacjami w genomie mitochondrialnym dziedziczą się po matce, natomiast zapada na nie potomstwo obu płci.

Choroby mitochondrialne – choroby genetyczne wynikające z zaburzeń funkcji i struktur mitochondrium. Objawy chorób mitochondrialnych związane są zwykle z tkankami o wysokim zapotrzebowaniu energetycznym np. mięśniami szkieletowymi lub układem nerwowym i zazwyczaj obejmują miopatie i neuropatie. Mogą być spowodowane:

a) mutacjami w genomie mitochondrialnym (mtDNA)

b) mutacje w jądrowym DNA kodującym białka specyficzne dla mutacji związanych z regulacją funkcjonowania mitochondriów

CHOROBY MITOCHONDRIALNE:

a) związane z mutacjami w genomie mtDNA :

I. CPEO – Zespół przewlekłej postępującej zewnętrznie oftalmoplegii, przyczyną jest delecja mtDNA, choroba objawia się przewlekła zewnętrzną oftalmoplegią, obustronnym opadaniem powiek, a także osłabieniem mięśni które może powodować całkowite poranienie mięśni okołoruchowych

II. KSS – przyczyną jest delecja w mtDNA, zespół charakteryzuje się postępującą oftalmoplegią, wypadnięciem brawnikowym siatkówki, ataksja móżdżkowa, nie jest dziedzina i objawy przed 20 rokiem życia

III. ZESPÓŁ MT ENCEOFTALMIOPATII dotyczącej układu nerwowego, żołądka i jelit – spowodowany mutacją w znajdującym się na chromosomie 22 genie kodującym fosforylazę tymidyny, której towarzyszą delecję mtDNA. Objawy; opadanie powiek, oftalmoplegie, obwodowa neutopatia, miopatia mięśni szkieletowych, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego.

IV. ZESPÓŁ SZPIKOWO TRZYSTKOWY – spowodowany pojedynczą delecją w mtDNA, cukrzyca, zaburzenia pracy trzustki, zanik kosmówki jelitowej, zaburzenia krzepnięcia krwi, podwyższony poziom hemoglobiny. W wieku dojrzewania mogą wystąpić objawy KSS.

V. ZESPÓŁ MERF – Padaczka miokloniczna z występowaniem „włókien poszrpanych: w mięśniach – spowodowany mutacją punktową nukleotydu 8344 G-A w genie kodującym tRNA lizyny mtDNA. Objawy; padaczka, ataksja, miopatia z występowaniem włókien szmatowatych

VI. ZESPÓŁ MELAS – encefalopatia, kwasica mleczanowa, występowanie incydentów podobnych do udarów. Przyczyną jest mutacja punktowa nukleotydu 3243 w obrębie genu rRNA leucyny w mtDNA

VII. LHON – dziedzina neuropatia nerwu wzrokowego. Ojawy choroby to zanik nerwów wzrokowych, spowodowany różnymi mutacjami mtDNA. Chorują przeważnie mężczyźni, utrata wzroku może nastąpić w ciągu 8 tygodni, chorobie mogą towarzyszyć objawy podobne do stwardnienia rozsianego.

VIII. NARPA – Neurogenna miopatia z ataksją i zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki - spowodowana punktową mutacją genu kodującego syntazę ATP (zmiana T-G w nukleotydzie 8993 w mtDNA), objawami choroby są zwyrodnienie barwnikowe siatkówki,demencja, drgawki, ataksja, osłabienie mięśni proksymalnych, neuropatia czuciowa, może też wystąpić opóźnienie rozwoju lub dysfunkcja pnia mózgu, chorobie towarzyszą zaburzenia czynności wątroby i przewlekła kwasica.

b) Choroba Parkinsona – przyczną jest dysfunkcja mitochondriów

_________________________________________________***______________________________________________________

29. Genom mitochondrialny – struktura, charakterystyka organizacji i funkcjonowania.

Struktura : Genom mitochondrialny człowieka zbudowany jest 2 niciowej kolistej cząsteczki DNA zawierającej 16 569 par zasad. Jedna z nici tego genomu zawierająca większość genów , określana jest jako nić ciężka ( H) na tej nici jest zapisana informacja o 14 tRNA i 2 rRNA druga jako nic lekka (L) na niej jest zapisana informacja o 1 białka i 8 tRNA. Genom mitochondrialny zawiera 22 geny kodujące białka. DNA mitochondrialne nie zawiera intronów. Ekspresja większości genów w tym przypadku odbywa się w tym samym kierunku a geny tRNA leża pomiędzy genami kodującymi rRNA lub białka . Prawie każda para zasad mitochondrialnego DNA wchodzi w skład genu zawierającego informacje o syntezie białka czy tez RNA. Z wyjątkiem pętli D- regionu w którym następuje inicjacja replikacjo DNA nie więcej niż 87 z 16 569 par zasad może leżeć w regionie intercistronowym( miedzy genami). W wielu przypadkach ostatnia zasada azotowa jednego genu przylega bezpośrednio do pierwszej zasady następnego genu co świadczy o dużej oszczędności organizacji genomu mitochondrialnego, Niekiedy następuje nadpisanie jednej zasady dzięki czemu ostatnia zasada jednego genu jest również pierwsza zasada następnego genu. Mitochondria maja własny kod genetyczny

Funkcję :główna ich funkcja jest wytwarzanie energii w postaci trójfosforanu adenozyny (ATP). Dostarczają one 90% energii potrzebnej komórkom i tkankom. Energia ta wytwarzana jest w procesie fosforylacji oksydacyjnej . Mitochondria mają udział w powstawaniu reaktywnych form tlenu i wolnych rodników tlenowych których zasadniczym źródłem jest łańcuch oddechowy . Mitochondria pełnia tez funkcje w procesie apoptozy do której głównym bodźcem na poziomie mitochondrialnym należy stres oksydacyjne

30. Mitochondria. Budowa, rola w procesach energetycznych komórek. Kompleksy mitochondrialnego łańcucha oddechowego.

Mitochondrium - zaliczane jest do autonomicznych organelli, ponieważ zawiera w swej budowie własne DNA i RNA. Jest to centrum energetyczne komórki, w którym ma miejsce utlenianie biologiczne - proces oddychania wewnątrzkomórkowego. Zachodzą w nim następujące etapy oddychania: cykl Krebsa i łańcuch oddechowy. Powstała w wyniku tych procesów energia gromadzona jest w wiązaniach wysokoenergetycznych związku - ATP a następnie jest wykorzystywana w procesach endoergicznych (wymagających dostarczenia energii)

Budowa

Mitochondrium otoczone jest podwójną błoną białkowo-lipidową. Pomiędzy obiema błonami występują strefy ścisłego kontaktu zwane miejscami kontaktowymi. Są to miejsca, przez które transportowane są do wnętrza mitochondrium prekursory białek.

Błona zewnętrzna jest podobna do błon endoplazmatycznego retikulum, ma charakter sita molekularnego i jest przenikliwa dla substancji osmotycznie czynnych, które przepuszcza poprzez specjalne kanały. Błona ta zawiera enzymy metabolizmu tłuszczy ( synteza lipidów mitochondrialnych oraz przekształcanie substratów lipidowych do formy metabolizowanej w matriks) a jej enzymem markerowym jest oksydaza monoaminowa. W błonie tej zlokalizowane jest charakterystyczne dla niej białko transbłonowe – poryna. Cząsteczki tego białka tworzą kanały hydrofilne, tzw. pory wodne, przez które dyfundują cząsteczki o niskiej masie (do 5 kDa). Błona zewnętrzna zawiera również receptory rozpoznające białka cytoplazmatyczne transportowane do mitochondrium.

Błona wewnętrzna jest nieprzenikliwa dla substancji osmotycznie czynnych - nawet dla małych jonów, jej przepuszczalność jest kontrolowana przez specyficzne nośniki i pompy. Przez błonę tą przenikają swobodnie jedynie tlen dwutlenek węgla, woda, amoniak, i substancje hydrofobowe. Transport substancji wytwarzanych np. w cyklu Krebsa czy też jonów sodu, wapnia, potasu i wodoru odbywa się za pośrednictwem specyficznych białkowych przenośników wbudowanych w błonę wewnętrzną, Poza tymi białkami błona wewnętrzna zawiera wszystkie składniki związane z łańcuchem oddechowym oraz fosforylacja oksydacyjną. Błona wewnętrzna tworzy uwypuklenia zwane grzebieniami mitochondrialnymi są one bardzo plastyczne i podatne na zmiany, ich liczba i kształt zmienia się podczas różnicowania komórki i jest proporcjonalna do intensywności oddychania (zapotrzebowania na ATP).

Wnętrze mitochondrium wypełnia matriks o charakterze białkowego żelu, której 50% stanowią białka głównie enzymatyczne. Enzymem markerowym matriks jest syntetaza cytrynianowa występująca w cyklu Krebsa.

W matriks bezpośrednio jest zlokalizowany DNA mitochondrialny (mtDNA) w formie pierścieniowej, niekiedy liniowej, w liczbie od 1 do kilku cząsteczek, przyczepionych do wewnętrznej błony mitochondralnej. mtDNA pozbawiony jest histonów, koduje rRNA, tRNA, niektóre enzymatyczne białka błon mitochondrialnych. Oprócz mtDNA, w mitochondriach niektórych grzybów i roślin wyższych występują plazmidy (w formie kolistej i liniowej), replikujące się niezależnie od mtDNA. Na terenie matriks występują również rybosomy. DNA mitochondrialny charakteryzuje się małą liczbą sekwencji niekodujących.

Rola w procesach energetycznych komórek.

Główną rolą mitochondriów jest dostarczanie komórkom energii w postaci ATP w procesie oddychania tlenowego. Na oddychanie komórkowe składają się 3 fazy: 1) glikoliza, 2) cykl kwasów trójkarboksylowych (cykl Krebsa) i 3) łańcuch oddechowy. Pierwsza faza oddychania odbywa się na terenie cytoplazmy podstawowej natomiast dwie pozostałe w mitochondriach. Mitochondria mogą używać jako paliwa zarówno pirogronianu jak i kwasów tłuszczowych. Pirogronian jest dostarczany z glukozy i innych cukrów, a kwasy tłuszczowe pochodzą z tłuszczów. Obie cząsteczki paliwowe są transportowane przez wewnętrzną błonę mitochondrialną, a następnie przekształcane przez enzymy umiejscowione w matriks mitochondrialnej do kluczowego intermediatu, jakim jest acetylo-CoA.

Kompleksy mitochondrialnego łańcucha oddechowego.

Reakcje przenoszenia wodoru na tlen cząsteczkowy, którym towarzyszy magazynowanie energii pod postacią związków wysokoenergetycznych, zachodzą w mitochondriach. Obecne w mitochondriach biologiczne układy oksydacyjno-redukcyjne wiążą atomy wodoru z substratów przemian pośrednich, a następnie przenoszą ich elektrony na cząsteczkę tlenu. W wyniku tego następuje redukcja tlenu do jonu tlenkowego O2", a po przyłączeniu protonów - wytworzenie cząsteczki wody. Kierunek przenoszenia elektronów w łańcuchu oddechowym jest wyznaczony przez różnice potencjałów oksydoredukcyjnych.

1. Dehydrogenazy nikotynamidowe. Współdziałają one z NAD i NADP. Enzymy te przenoszą odwracalnie jeden atom wodoru i jeden elektron na utlenioną postać NAD+ lub NADP+, z uwolnieniem protonu.

2. Dehydrogenazy współdziałające z flawinami. Dehydrogenazy współdziałające z liponianem. Wchodzą one w skład kompleksu enzymów oksydacyjnej dekarboksylacji 2-oksokwasów. Zredukowany liponian jest następnie utleniany przez dehydrogenazę liponianową, która współdziała z FAD.

3. Flawoproteiny pośredniczące uczestniczą w przejściu dwu-elektronowych reakcji utleniania w reakcje jednoelektronowe.

4. Ubichinon – koenzym Q Jest on syntetyzowany w komórkach z tyrozyny. Ubichinon stanowi ostatnie ogniwo łańcucha oddechowego, do którego dochodzą atomy wodoru. Dalej przenoszone są już tylko elektrony. Budowa koenzymu Q jest zbliżona do witamin E i K, przez co może pełnić rolę antyoksydanta budzącego nadzieję w leczeniu chorób wieku starczego. W łańcuchu oddechowym występuje on w ilości proporcjonalnie większej od innych składników. Ubichinon jest ruchomym elementem łańcucha, zbierającym równoważniki redukujące z flawoprotein i przekazującym je cytochromom.

5. Białka żelazowo - siarkowe : stanowią jednoelektronowy układ oksydoredukcyjny. Współpracują one zarówno z flawoproteinami, jak i cytochromem b

.

UKŁAD CYTOCHROMOWY.

Cytochromy – grupa białek występujących w macierzy mitochondrialnej i uczestniczących w transporcie elektronów w procesie fosforylacji oksydacyjnej. W mikrosomach Cytochrom P450 uczestniczy w procesie metabolizmu ksenobiotyków. W cytochromach funkcję grupy prostetycznej pełni hem lub jego analogi. Cytochromy łańcucha oddechowego według wzrastającego potencjału oksydoredukcyjnego

• cytochrom b

• cytochrom c1

• cytochrom c

• cytochrom a i a3

Niektóre białka cytochromowe są końcowymi przenośnikami elektronów w łańcuchu oddechowym i bardzo łatwo ulegają zablokowaniu przez takie substancje trujące jak tlenek węgla czy cyjanek potasu.

31. Białka pełnowartościowe i skutki ich niedoboru w diecie.

Białka są to wielkocząsteczkowe polimery (kompleksy wieloelementowe) złożone z aminokwasów. Aminokwas jest podstawową jednostką budulcową białka. Istnieje łącznie 20 aminokwasów, z których tylko 8 należy do grupy tzw. niezbędnych lub egzogennych dla organizmu. Białka są źródłem wielu pierwiastków i jonów metali niezbędnych do życia. Białka nierzadko są jedynie składową większej cząsteczki, która może zawierać dodatkowo reszty cukrowe, przyłączone jony metali lub inne związki.

Białka dzielimy na zwierzęce(pełnowartościowe) i roślinne(niepełnowartościowe)

. Białko pełnowartościowe zawiera wszystkie 8 niezbędnych (egzogennych) aminokwasów. Należą do nich:

• leucyna,

• izoleucyna,

• walina,

• Lizyna(chroni przed zakażeniem wirusem opryszczki, pomaga w koncentracji),

• Metionina(niezbędna w obniżaniu cholesterolu we krwi),

• Fenyloalanina(ma działanie przeciwdepresyjne i przeciwbólowe),

• treonina,

• Tryptofan(niezbędny w bezsenności i leczeniu alkoholizmu).

Aminokwasy endogenne, to takie, dla których organizm posiada odpowiednie szlaki przemian umożliwiające ich produkcję ze związków prostych lub innych aminokwasów. Zaliczę się do nich: alanina, arginina, glicyna, histydyna, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy, prolina, seryna, cysteina, tyrozyna. Za najbardziej wartościowe białko uważa się białko całego jaja kurzego.

Białka pełnowartościowe są powoli absorbowane w organizmie i efektywnie wykorzystywane. Białka występujące w żywności pochodzenia zwierzęcego odznaczają się większą wartością biologiczną niż białka roślinne, ubogie w jeden lub kilka niezbędnych aminokwasów.

Białka niepełnowartościowe

Źródłami białek roślinnych są np. fasola, groch, ziarna zbóż i przetwory zbożowe, orzechy. Białka te nazywane są niepełnowartościowymi ponieważ, nie zawierają one wszystkich niezbędnych aminokwasów. Jednakże przy umiejętnym połączeniu produktów roślinnych, brakujące aminokwasy mogą uzupełniać się wzajemnie nawet bez spożywania mięsa.

Funkcje białek:

- budulcowa – tworzenie elementów strukturalnych komórek: &-keratyna, elastyna, kolagen,
- enzymatyczna – uczestniczenie w katalizowaniu reakcji chemicznych będąc składową enzymów,
- regulatorowa – modulacja ekspresji genów,
- immunologiczna – tworzenie immunoglobulin,
- kinetyczna - budowanie elementów kurczliwych mięśni: miozyna, aktyna,
- oddechowa - transport tlenu przez cząsteczki hemoglobiny i transferyny,
- transportowa - białka osocza uczestniczą w przenoszeniu wielu substancji we krwi,
- spichrzeniowa - magazynowanie różnych substancji w komórkach, np.: ferrytyna,
- buforowa - utrzymywanie właściwego ciśnienia onkotycznego w organizmie,
- wytwarzanie i przekazywanie impulsów nerwowych
- hormonalna – wytwarzanie hormonów mających wpływ na przebieg procesów biochemicznych, np.: hormon wzrostu, insulina,
- energetyczna – białko używane jest jako źródło energii w ostateczności w sytuacji niedoboru tłuszczu i węglowodanów w celu zbilansowania strat energetycznych.

Zapotrzebowanie na białko

Białko u dorosłego człowieka powinno stanowić 10-15 % energii uzyskiwanej z przyjmowanego pożywienia w ciągu doby. Wartości te mogą się zwiększać w przypadku stanów związanych z intensywną syntezą komórek i wzmożoną produkcją związków, takich jak czas wzrastania oraz ciążą i czas laktacji u kobiet. Wartość zapotrzebowania wzrasta proporcjonalnie do zwiększenia tempa procesów metabolicznych.

Minimalne zapotrzebowanie człowieka na białko można określić jako najmniejszą ilość białka, która przyjmowana wraz z pożywieniem pozwala na utrzymanie równowagi biologicznej organizmu poprzez rekompensowanie naturalnych strat związanych z metabolizmem białek.

Podstawowe zapotrzebowanie na białko wynika z katabolizmu azotu mocznikowego, strat białka w kale, pocie, złuszczającym się nabłonku oraz w wydychanym powietrzu. Zapotrzebowanie na białko zależy także od różnic w składu aminokwasowego spożywanych białek (egzo- lub endogenne). Przy prawidłowym dostarczaniu białek pełnowartościowych, szybciej uzyskuje się pokrycie strat i zmniejsza się zapotrzebowanie.

Niedobór białka

Ludzki organizm jest bardzo wrażliwy na najmniejsze spadki ilości białka w ustroju. Kiedy straty przekroczą 14% całkowitej ilości białka w organizmie, prowadzi to do poważnych schorzeń. Białko nie powinno stanowić mniej niż 10% naszego dziennego bilansu energetycznego.

Już nieznaczny niedobór białka objawiać się może pod postacią zaburzenia funkcji ośrodkowego układu nerwowego, obniżenia odporności, zahamowania wzrostu, zaburzenia czynności nerek oraz obniżenia albumin i transferryny w osoczu. Większy niedobór białek prowadzi do powstania choroby zwanej kwashiorkor. Dochodzi w niej do braku białek przy skompensowanej innymi drogami gospodarce energetycznej. Pojawiają się obrzęki oraz zanik mięśni przy zachowaniu prawidłowej tkanki podskórnej. Skrajne niedobory białek prowadzą do innej choroby – marasmus. Polega ona na objawach ogólnego niedożywienia, skrajnego wychudzenia, zaniku mięśni i tkanki podskórnej. Skrajne niedożywienie białkowe jest przyczyną śmierci około 6 mln dzieci rocznie w krajach głodujących. Niedożywienie, szczególnie u dzieci prowadzi do zaburzenia procesu wzrastania kości i mięśni, rozwoju intelektualnego, pracy przewodu pokarmowego, procesów spichrzeniowych oraz związane jest ze wzrostem ryzyka chorób infekcyjnych i przypuszcza się, że także alergii

.Niedoboru białek możemy się spodziewać w ubogich, jednostajnych dietach, w których dominują produkty zbożowe - relatywnie ubogie w białko. Produkty zbożowe są cennym elementem żywienia ze względu na wysoką zawartość aminokwasów siarkowych. Ich wadą jest jednak mała zawartość lizyny niezbędnej, szczególnie wśród dzieci i niemowląt, do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Dlatego przy diecie zbożowej należy pamiętać o konieczności łączenia jej elementów z roślinami strączkowymi lub produktami mlecznymi bogatymi w ten aminokwas. Jednak nawet rośliny strączkowe, choć są bogate w białko, to ich skład aminokwasowy nie jest pełny w porównaniu z białkiem zwierzęcym i dzieciom w okresie wzrastania koniecznie należy dostarczać wszystkich niezbędnych składników.

Nadmiar białka

Nadmiar białka w diecie może spowodować zwiększone wydalanie wapnia oraz związane z nim choroby: osteoporozę i kamicę nerkową. Pogłębia także niewydolność nerek, chorobę niedokrwienną serca, otyłość. Może być jednym z elementów wpływających na rozwój niektórych nowotworów.

Dieta bogatobiałkowa

Czym innym jest jednak dieta bogatobiałkowa, która pomaga w walce z otyłością i nadwagą. Ilość przyjmowanego białka mieści się w granicach normy lub nieznacznie ją przekracza. Dieta wysokobiałkowa jest jedną z bardziej skutecznych. Dietę tę należy jednak stosować ostrożnie i nie dłużej niż 3-4 tygodnie. Dłuższe nadmierne przyjmowanie białka prowadzi do zakwaszenia organizmu, a konsekwencji do nadmiernego obciążenia trzustki oraz nerek i powstania dalszych powikłań. Dieta bogatobiałkowa jest zalecana szczególnie w okresie wzmożonego wysiłku fizycznego. Dlatego idealnie nadaje się na pierwszą fazę odchudzania, kiedy nie jesteśmy jeszcze w stanie zmniejszyć ilości przyjmowanego pokarmu, a jedynie zmieniamy proporcje odpowiednich składników razem z początkiem treningu. Po pierwszym miesiącu adaptacji można zmienić dietę na normobiałkową i niskokaloryczną.

32. PRZECIWUTLENIACZE NATURALNE WYSTĘPUJĄCE W DIECIE

Przeciwutleniacze - to substancje chemiczne zawarte w żywności w naturalnej formie. Wspomagają one usuwanie wolnych
rodników z naszego organizmu i zapobiegają rozwojowi chorób cywilizacyjnych u człowieka, spowalniają także procesy
starzenia się.

Stosując odpowiednią dietę, zawierającą przeciwutleniacze, można szkodliwy wpływ wolnych rodników zredukować do
minimum – a więc cieszyć się zdrowiem i młodym wyglądem przez długie lata. Nasz organizm wytwarza naturalne przeciwutleniacze, aby obronić się przed niszczącym działaniem wolnych rodników.
Niestety bardzo wiele czynników zwiększa wytwarzanie wolnych rodników. Dlatego tak ważne jest, aby przeciwutleniacze
dostarczyć organizmowi z zewnątrz *podnosi się sprawność umysłowa, *maleje prawdopodobieństwo zachorowań na choroby neurologiczne, *znacznie rzadziej zapada się na choroby Parkinsona i Alzheimera. *wpływają korzystnie na prawidłowe funkcjonowanie błony komórkowej, a zatem na transport substancji odżywczych z krwi do komórek.
 

Najważniejsze przeciwutleniacze :

• minerały:
  -magnez, selen , cynk , miedź , mangan

• witaminy:
  -witamina C, -witamina E , witamina A , beta-karoten, wit. D

• inne
  -błonnik , polifenole, fitoestrogeny (m.in. izoflawony)

1-Witamina C -Jest ona silnym przeciwutleniaczem, jest hydrofilna, działa w cytozolu. Jest pomocna w astmie, zapaleniu oskrzeli, innych zapaleniach i zakażeniach, zaćmie, zaburzeniach rytmu serca, chorobie wieńcowej, niepłodności męskiej, a także w chorobach nowotworowych. Witamina C jest najważniejszym antyoksydantem pozakomórkowych płynów ustrojowych. Neutralizujetakie wolne rodniki tlenowe jak: O2*, H2O2*, *OH czy HOCL. Występuje również w płynie wodnistym oka, w dużych
stężeniach, neutralizując rodniki powstałe na skutek działania światła.

Witamina C i witamina E wzajemnie wzmagają swe działanie.

Źródła witaminy C : są owoce i zielone warzywa liściaste. W wyjątkowo dużych ilościach występuje w
czarnej porzeczce, ziemniakach, owocach cytrusowych, kiwi, papryce, brokułach, kapuście i pietruszce.

2- Witamina E to bardzo silny przeciwutleniacz, chroni serce i naczynia krwionośne. Jako cząstka hydrofobowa stabilizuje
tłuszcze w błonach. Przeciwdziała uszkodzeniu słuchu neutralizując wolne rodniki powstające na skutek hałasu. Witamina E
występuje w olejach roślinnych, nasionach, kiełkach i ziarnach pszenicy. Warzywa, owoce z drzew i owoce jagodowe także zawierają pewne ilości tej witaminy. Produkowana w skórze pod wpływem UV pobudza różnicowanie komórek, a hamuje ich podziały. Neutralizuje wolne rodniki
w mitochondriach i hamuje peroksydacje lipidów błon komórkowych.

3- Witamina A Są związkami barwiącymi występującymi w owocach i warzywach. Jeden z nich, beta-karoten, jest prekursorem witaminy A o antyoksydacyjnych właściwościach. Karotenoidy, akumulują się w tkance tłuszczowej. Beta-karoten (w marchwi, kapuście, zielonej sałacie, suszonych morelach, dyni), likopen (w pomidorach) i luteina (w szpinaku) są przedmiotem szczególnie
intensywnych badań; dowodzi się, iż związki te mogą mieć dobroczynne działanie zdrowotne. Cennymi źródłami tych
substancji są również owoce cytrusowe i kukurydza. Beta – karoten może chronić przed atakami serca, zaburzeniami rytmu,
udarami mózgu, nowotworami, wzmaga odporność.

¢ Rozpuszczają się w tłuszczach, chroniąc nienasycone kwasy tłuszczowe przed utlenianiem.
¢ Karotenoidy mogą redukować rodniki tiolowe (RS•), sulfonolowe (RSOO•) oraz ditlenek azotu (NO2) oraz reagować z
nadtlenkiem wodoru H2O2.
¢ występują także jako hydrofobowe antyoksydanty w osoczu krwi, które jest ubogie w enzymy antyoksydacyjne
¢ Najsilniejszą aktywność przeciwutleniającą wykazuje likopen, występujący głównie w pomidorach i jego przetworach oraz w
czerwonej papryce i grapefruitach.
Jego aktywność polega głównie na zapobieganiu utlenianiu frakcji LDL cholesterolu i obniżaniu ogólnego poziomu
cholesterolu.  W ten sposób obniża on ryzyko wystąpienia choroby CVD (choroba sercowo-naczyniowa )

Wykazuje też działanie antymutagenne i przeciwnowotworowe, szczególnie w stosunku do raka płuc, okrężnicy, żołądka,
gruczołu krokowego i szyjki macicy;

4- Glutation : Jest to trójpeptyd zawierający cysteinę. Glutation jako antyoksydant neutralizuje wolne rodniki w wątrobie i detoksyfikuje
pestycydy. Glutation jest przeciwutleniaczem zaangażowanym w wiele funkcji komórkowych takich jak detoksyfikacja,
transport aminokwasów, produkcja koenzymów. Zmniejsza toksyczność chemoterapii.

Oprócz bezpośredniej walki z wolnymi rodnikami, glutation bierze także udział w regeneracji innych utleniaczy m.in. witamin
C i E.

Żywność bogata w glutation to: awokado, szparagi, brokuły, brukselka, czosnek, cebula, kapusta (najlepiej stosować soki z
tych warzyw). Jest elementem peroksydazy glutationowej, która chroni błony komórkowe przed szkodliwym działaniem wolnych rodników. Zmniejsza ryzyko nowotworów uczestnicząc w naprawie DNA i apoptozie komórek rakowych.

5- Selen - Pomimo, że selen jest mikroelementem, jest absolutnie niezbędny w organizmie. Jest składnikiem peroksydazy glutationowej, kontrola odpowiada za procesy niszczenia wolnych rodników. Proces ten wspiera dodatkowo jako składnik enzymów oksydacyjno-redukcyjnych i cytochromu. Uczestniczy w przemianach tyroksyny do trijodotyroniny, będąc składnikiem dejodynazy tyrozynowej. Umożliwia prawidłowe działanie układu immunologicznego wchodząc w skład układu immunologicznego. Jest także niezbędny do prawidłowego metabolizmu testosteronu i prawidłowej budowy jąder.

Cennymi źródłami selenu są: mięso, nabiał, jajka, orzechy brazylijskie, produkty z mąki pszennej

6- Cynk : Odgrywa ważną rolę w mechanizmach obronnych organizmu, wykazując działanie przeciwzapalne. Najlepszym sposobem
zapewnienia organizmowi dostatecznej dawki cynku jest stosowanie zbilansowanej diety.

Głównymi źródłami cynku są zboża, nabiał oraz produkty mięsne

7- Miedź wchodzi w skład enzymu o działaniu przeciwutleniającym, zwanego dysmutazą ponadtlenkową, chroniącego błony
komórkowe przed wolnymi rodnikami.

Głównymi jej źródłami są zboża, warzywa liściaste, produkty mleczne, wołowina, ryby, pieczywo ciemne.

8- Foliany :W naturze występują w zielonych roślinach i drożdżach, ponadto, w dużych ilościach, w wątrobie i nerkach. Udowodniono,
iż ich niedobór we wczesnych stadiach rozwoju płodu zwiększa ryzyko uszkodzeń cewy nerwowej. Foliany biorą udział w
syntezie DNA. Ponadto, niski ich poziom we krwi uważa się za niezależny czynnik ryzyka w przypadku chorób serca.

Foliany obniżają poziom homocysteiny we krwi, a im niższa zawartość tego związku w osoczu, tym mniejsze ryzyko chorób
serca.

Codzienne spożywanie świeżych zielonych warzyw, owoców z drzew i owoców jagodowych zapewnia nam dostateczną
dawkę kwasu foliowego.

9 - Flawonoidy obecne są w większości warzyw, owoców z drzew i owoców jagodowych, a także w napojach, takich jak
herbata, wino czy soki owocowe. Barwniki występujące w silnie zabarwionych owocach, takich jak czerwona i czarna
porzeczka lub czarna jagoda, to flawonoidy, zwane antocyjanami. Mogą one odgrywać pewna rolę w zapobieganiu chorobom
serca.

33. Antyoksydanty endo- i egzogenne a choroby wolnorodnikowe człowieka”

Antyoksydanty to związki chemiczne wykazujące zdolność neutralizowania wolnych rodników tlenowych.

Antyoksydanty dzielimy na:

• endogenne - występują wewnątrz każdej komórki, chronią nasz organizm „od środka”. Do podstawowych składników enzymatycznych układu antyoksydacyjnego należą m.in. współdziałające z sobą dysmutaza ponadtlenkowa i katalaza;

• egzogenne – dostarczane organizmowi z zewnątrz.

Do najważniejszych antyoksydantów endogennych zaliczane są enzymy antyoksydacyjne, związki drobnocząsteczkowe, różne wyspecjalizowane białka oraz koenzymy. Szczególnie ważną rolę odgrywają:

• dysmutaza nadtlenkowa ,

• peroksydaza glutationowa selenozależna,

• katalaza,

• reduktaza glutationowa,

• transferaza,

• poliaminy,

• melatonina,

• estrogen,

• laktoferyna,

• kwas moczowy,

• kwas liponowy,

• ceruloplazmina,

• albumina,

• glutation,

• endogenny koenzym Q₁₀.

Z kolei typowe antyutleniacze egzogenne - dostarczane wraz z pożywieniem lub w postaci specjalnie dobranych suplementów to:

• witamina A,

• witamina C,

• witamina E,

• karotenoidy (α i β-karoten, likopen, luteina),

• ksantofile,

• egzogenny koenzym Q₁₀,

• polifenole.

Do obu grup - egzogennej i endogennej - można zaliczyć dodatkowo biopierwiastki: cynk, miedź, selen, mangan, kobalt (rzecz jasna - w odpowiedniej ilości i w połączeniu z innymi składnikami). 

Prawidłowa ochrona zdrowia, to odpowiednia ilość odpowiednich antyoksydantów egzogennych, oraz odpowiednie ilości składników potrzebnych do wytworzenia antyoksydantów endogennych, pozwala to wyeliminować liczne zagrożenia zdrowotne.

Związki i reakcje chemiczne mogące uwalniać toksyczne postacie tlenu są określane jako proutleniacze, natomiast związki i reakcje chemiczne usuwające te postacie tlenu, „zmiatające” je, zmniejszające ich tworzenie lub przeciwdziałające ich działaniu – jako przeciwutleniacze (antyoksydanty).

W prawidłowej komórce występuje równowaga między proutleniaczami i przeciwutleniaczami, która może być zaburzona na korzyść proutleniaczy, jeśli powstawanie toksycznych postaci tlenu znacznie się zwiększy (np. po wprowadzeniu niektórych związków chemicznych lub leków), lub jeśli zawartość przeciwutleniaczy znacznie się zmniejszy (np. po unieczynnieniu enzymów biorących udział w usuwaniu toksycznych postaci tlenu lub w warunkach zmniejszonej zawartości wymienionych przeciwutleniaczy). Stan taki nazywa się obciążeniem (stresem) tlenowym i jeżeli jest on nasilony lub trwa dłużej, może być przyczyną poważnych uszkodzeń komórki.

Jak to działa?

Można wzmacniać nasz układ antyokydacyjny, a przez to zdrowie, stosując dietę bogatą w antyutleniacze lub uprawiając umiarkowany sport czy trening w postaci długich pieszych wędrówek, aktywnej rekreacji, aktywnego przebywania na świeżym powietrzu.  

Musimy zdawać sobie sprawę, że na poziom antyutleniaczy endogennych mamy niewielki wpływ, natomiast zasadniczy na poziom antyoksydantów egzogennych. 

Antyoksydanty chronią każdego z nas przed ryzykiem zachorowania na nowotwory, choroby układu krążenia, cukrzycę, choroby stawów, zaćmę. Podnoszą ogólną odporność organizmu na zakażenia i infekcje, łagodzą przebieg wielu chorób.

Odpowiedni poziom antyoksydantów w organizmie ma także istotne znaczenie w profilaktyce zaburzeń czynności mózgu. Wiele badań wykazało zmniejszenie występowania dużej liczby chorób neurologicznych, łącznie z niedokrwieniem mózgu, chorobą Parkinsona i Alzheimera w grupach o dużym spożyciu jarzyn i owoców lub stosujących suplementację antyoksydacyjną.

Antyoksydanty są więc podstawowymi elementami układu antyoksydacyjnego organizmu. W jego jakości kryje się m.in. tajemnica długowieczności.  

Produkcji wolnych rodników znakomicie sprzyjają:

• stresujący tryb życia,

• złe odżywianie,

• niektóre leki,

• zanieczyszczenia środowiska.

Wolne rodniki tlenowe powstające w procesach spalania - palenia papierosów, spalania benzyny, promieniowania radioaktywnego, grillowania, smażenia potraw, w naturalnych procesach zachodzących w organizmie - muszą zostać „rozbrojone". Robią to przeciwutleniacze, tj. związki chemiczne wykazujące zdolność neutralizowania wolnych rodników.

Działanie ochronne przeciwutleniaczy w chorobach układu krążenia

ZWIĄZKI POLIFENOLOWE

Do najaktywniejszych przeciwutleniaczy obecnych w diecie człowieka należą związki polifenolowe o zróżnicowanej budowie. Wiele z nich wykazuje silne działanie przeciwutleniające i zmniejsza szansę wystąpienia chorób układu krwionośnego i raka.

Czerwone wino jest bogatym źródłem związków polifenolowych, wykazujących silne właściwości przeciwutleniające i działających kardioprotekcyjnie.

Polifenole są zdolne do wychwytywania RFT na drodze przekazywania elektronu, co prowadzi do powstawania względnie trwałego rodnika fenoksylowego, dzięki czemu związki te mogą przeciwdziałać uszkodzeniom oksydacyjnym makrocząsteczek. W wielu eksperymentach wykazano korzystny wpływ czerwonego wina na istotny element krzepnięcia krwi, jakim jest agregacja płytek.

Szczególną rolę w zapobieganiu miażdżycy odgrywa resweratrol, występujący w winie, owocach morwy i w orzeszkach ziemnych. Resweratrol oddziałuje na wiele mechanizmów powstawania zmian miażdżycowych:

1) bezpośrednio zmiata RFT,

2) hamuje aktywność enzymów zużywających tlen na różnych szlakach przemian metabolicznych,

3) hamuje utlenianie lipidów i ich odkładanie w komórkach ścian naczyń tętniczych,

4) ogranicza uwalnianie VLDL z wątroby i syntezę apolipoproteiny B, co ma wpływ na osoczowy poziom miażdżycowej frakcji LDL.

Żywność bogata w polifenole ma korzystny wpływ na szereg biomarkerów ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Wpływ na biomarkery stresu oksydacyjnego, lipemii i procesu zapalnego nie jest jednoznaczny.

WITAMINA E

Witaminę E stosuje się w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych od prawie 60 lat, jedna jej skuteczność wywołuje ciągle kontrowersje. Zaliczana jest do witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, jest głównym przeciwutleniaczem występującym w komórkach. Dla człowieka najistotniejszą rolę pełni α-tokoferol.

Tokoferol jest głównym antyoksydantem. Bierze udział w dostarczaniu składników odżywczych do komórek. Wzmacnia ścianę naczyń krwionośnych oraz chroni czerwone krwinki przed przedwczesnym rozpadem. Wykorzystywana jest też do leczenia męskiej bezpłodności, zaburzeń mięśniowych, miażdżycy oraz chorób serca. Dym tytoniowy sprzyja degradacji witaminy E. Zapotrzebowanie człowieka wynosi 8–13 mg na dobę.

Suplementacja witaminy E nie zapobiega zawałowi mięśnia sercowego. Jak dotąd przeprowadzono tylko jedno badanie na ten temat, które dowiodło, że tylko u osób po zawale mięśnia sercowego podawanie bardzo dużych dawek witaminy E powoduje istotne zmniejszenie prawdopodobieństwa wystąpienia ponownego zawału. Wszystkie pozostałe badania dowodzą, że żaden z antyoksydantów, w tym i witamina E podawana jako suplement ludziom zdrowym, jak i tym po zawale nie powoduje redukcji prawdopodobieństwa ponownego przebycia choroby wieńcowej.

Wykazano hamujące działanie witaminy E na transkrypcję około 30 genów, z których kilka odrywa istotną rolę w rozwoju miażdżycy. Dotychczasowe badania sugerują występowanie związku między zawartością witaminy E w pożywieniu a chorobami serca. Związek ten jest trudny do ustalenia ze względu na dużą zmienność dziennego pobrania witaminy E z pożywieniem. Bardziej wiarygodne wydają się badania oparte na poziomie witaminy E we krwi, chociaż nie we wszystkich stwierdzono korelację pomiędzy tym parametrem a ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.

Do wyjątkowo skutecznych, bo działających wewnątrz komórki, antyoksydantów należy duet witamin: A i E.  

Najbardziej są skuteczne, gdy działają razem. Rozpuszczają się w tłuszczach, więc bez najmniejszego problemu przechodzą przez cienką lipidową błonę komórki i wnikają do jej wnętrza.  

Witaminy A i E blokują w komórkach agresywny, reaktywny tlen poprzez przyłączenie się do niego i oddanie swego elektronu. Dodatni uprzednio jon tlenu przyłączając brakujący mu elektron, staje się elektrycznie obojętną cząstką - ponownie życiodajnym tlenem. Witamina E i wszelkie karotenoidy (witamina A, β-karoten) oraz koenzym Q₁₀ chronią przed utlenieniem związki tłuszczowe we krwi i w obrębie błon komórkowych. 

Jak więc widzisz, witaminy A i E niejako „ofiarowują się" za Ciebie, by uchronić przed zniszczeniem Twoje białka i twoje DNA ;)

WITAMINY A i E SĄ TAK BARDZO SKUTECZNE, PONIEWAŻ DZIAŁAJĄ WEWNĄTRZ KOMÓRKI: W BEZPOŚREDNIEJ BLISKOŚCI ŹRÓDŁA ZAGROŻENIA ATAKIEM WOLNYCH RODNIKÓW.

WITAMINA C

Witamina C odgrywa zasadniczą rolę w pierwszej linii obrony organizmu przed stresem oksydacyjnym. Jej stężenie w organizmie zależy wyłącznie od zawartości w pożywieniu. Po utlenieniu w organizmie może powrócić do formy zredukowanej pod wpływem glutationu. Witamina C redukuje rodnik tokoferylowy, powstający na skutek reakcji utleniania, utrzymując w ten sposób prawidłowy poziom witaminy E.

Witamina C normalizuje ekspresję genu dysmutazy ponadtlenkowej oraz katalazy, a także hamuje ekspresję białka izomerazy disiarczkowej, enzymu odpowiedzialnego za wzmożony wzrost komórek mięśni gładkich naczyń. Przyjęto założenie, że witamina C działa korzystnie w chorobach układu sercowo-naczyniowego o podłożu miażdżycowym, ze względu na znaczną jej aktywność antyutleniającą oraz modulację procesów biorących udział w miażdżycy, to jednak najnowsze badania kliniczne tego nie potwierdziły.

W wielu badania obserwowano, że witaminy E i C wpływają korzystnie na funkcję śródbłonka naczyń, mają właściwości przeciwzapalne i przeciwkrzepliwe, stąd hipoteza o ich działaniu przeciwmiażdżycowym. Hipoteza ta nie znalazła jednak potwierdzenia u dużych badaniach klinicznych, co pozwala wnioskować o braku skuteczności tych witamin w zapobieganiu miażdżycy tętnic wieńcowych.

Witamina C „wymiata" wolne rodniki z krwi i płynu otaczającego komórki.

Wpływ suplementacji witaminami oksydacyjnymi na oksydacyjne uszkodzenia DNA i proces karcynogenezy

Szeroko jest rozpowszechniane przekonanie, że dieta może bezpośrednio modulować ryzyko występowania nowotworów. Wiele badań koncentrowało się na potencjalnie ochronnym działaniu żywności bogatej w świeże warzywa i owoce. Epidemiologiczne i doświadczalne dane wykazały ochronny efekt działania witaminy C w stosunku do raków żołądka i przełyku. Jednakże prowadzone na dużą skalę badania interwencyjne nie potwierdziły faktu, jakoby witaminy antyoksydacyjne zmniejszały ryzyko wystąpienia raka.

Jest kilka powodów, dla których efekt suplementacji witaminami w przypadku ryzyka zachorowania na nowotwory może nie być obserwowany na poziomie uszkodzeń DNA. Po pierwsze, istnieje prawdopodobieństwo, że ochronny efekt działania witamin może być obserwowany tylko wtedy, gdy w organizmie występują niedobory tej witaminy, np. na skutek przedłużającego się stanu szoku tlenowego czy niedoborów żywieniowych.

Niektóre z przeciwutleniaczy (np. witamina C i A) w szczególnych warunkach mogą wykazywać właściwości prooksydacyjne. Badania eksperymentalne wykazały, że podawanie witaminy C osobom z dużym stężeniem żelaza we krwi może prowadzić do zwiększenia zawartości uszkodzeń tlenowych w DNA. Powszechnie wiadomo również, że wchłanianie żelaza jest w znacznym stopniu zależne od witaminy C.

Głównym celem suplementacji przeciwutleniaczami jest zmiatanie reaktywnych form tlenu. Nie należy jednak zapominać, że niektóre z RFT biorą udział w przekazywaniu sygnałów komórkowych, mogą też pełnić funkcje regulacyjne. Zaburzenie tego systemu może z kolei powodować skutki odmienne od tych, jakich można by się spodziewać.

GLUTATION 

Glutation jest silnym antyoksydantem. Glutation chroni przed wolnymi rodnikami wnętrze komórki. Ten trójpeptyd wytwarzany jest przez organizm z trzech aminokwasów: cysteiny, kwasu glutaminowego i glicyny. Podkreślmy: organizm nie jest w stanie przyswajać glutationu podawanego z zewnątrz (przynajmniej dzisiaj jeszcze nie wyprodukowano odpowiedniej postaci takiego łatwo przyswajalnego egzogennego glutationu). Dlatego substancja ta musi zostać wyprodukowana przez samą komórkę.

Glutation potrafi doskonale zneutralizować nadtlenek wodoru H₂O₂, pojawiający się w substancjach lipidowych (tłuszczowych) zawartych w błonach komórkowych. Równie skutecznie może doprowadzić rodnik hydroksylowy HO, najniebezpieczniejszy z wolnych rodników, do postaci wody.

Działa również jako środek antytoksyczny w stosunku do wielu toksyn-kancerogenów (zwłaszcza aflatoksyny typu B1).

Spełnia olbrzymią rolę w utrzymaniu sprawności układu odpornościowego. Pomaga w utrzymaniu prawidłowego zapasu witaminy E i C w organizmie.

Badania naukowe wykazują, że wszelkie procesy związane ze starzeniem się, chorobą Alzheimera, Parkinsona, zaćmą, miażdżycą, chorobami nowotworowymi, poprzedzone są zwykle (lub są połączone) z obniżeniem poziomu glutationu w zaatakowanych komórkach i tkankach. Jedynie w komórkach nowotworowych - jak przedstawiają badania - mamy do czynienia z wyższym poziomem glutationu w porównaniu do komórek zdrowych otaczających guz. Domniemywa się więc, że rak wykorzystuje glutation do własnej obrony przed np. cytotoksynami stosowanymi w chemioterapii. W tym m.in. upatruje się przyczyn niepowodzeń chemioterapii w leczeniu nowotworów.

________________________________________

Enzymy antyoksydacyjne, których aktywność zależy od zaopatrzenia ustroju w pierwiastki śladowe, działają we wszystkich obszarach i układach. 

W badaniach dowiedziono, że dieta obfitująca w środki spożywcze, które są dobrymi źródłami antyoksydantów (w tym przypadku badano cebulę, białe grejpfruty i jabłka), może zmniejszyć ryzyko zachorowania na raka np. oskrzeli aż o 50%!  

Wszystkie antyoksydanty odgrywają dodatkowo decydującą rolę we właściwym funkcjonowaniu błony komórkowej poprawiając tym samym przekazywanie substancji odżywczych z krwi do poszczególnych komórek.

KOENZYM Q₁₀

Odkrycie koenzymu Q10 uznano za jedno z największych osiągnięć naukowych XX wieku. Badania wykazały bowiem, że enzym ten nie tylko likwiduje wolne rodniki, dzięki czemu opóźnia proces starzenia się skóry, ale i działa prozdrowotnie: utrzymuje w dobrym stanie tętnice, znacznie przedłużając ich młodość oraz poprawia wydolność fizyczną organizmu.

Jest substancją o charakterze witaminy obecną we wszystkich organizmach ludzkich, zwierzęcych i roślinnych. Q10 jest jednym z dziesięciu odmian koenzymów. Ten, który występuje u ludzi nazwano właśnie Q10.

Bierze udział w podstawowych dla życia komórki cyklach przemian metabolicznych umożliwiających wykorzystanie energii zmagazynowanej w wysokoenergetycznych związkach fosforowych, tzn. w kwasie adenozynotrójfosforowym (ATP).

Bez Q10, który wchodzi w skład bardzo istotnego dla tych przemian enzymu, nie byłby możliwy tzw. cykl Krebsa - niezwykle ważny energetyczny cykl przemian metabolicznych.

Koenzym Q jest syntetyzowany we wszystkich tkankach i komórkach w ilości wystarczającej do wypełniania swojej roli w warunkach prawidłowej homeostazy organizmu. W stanach chorobowych, upośledzających funkcję tkanek i narządów, biosynteza lokalna jest niewystarczająca i wymaga redystrybucji drogą krwionośną celem uzupełnienia jego zawartości.

Koenzym Q powstaje z tyrozyny i kwasów tłuszczowych, przy czym kluczowym metabolitem syntezy pierścienia koenzymu Q jest 4-hydroksybenzoesan bądź 3-metoksy 4-hydroksybenzoesan.

Koenzym Q odgrywa istotną rolę w mechanizmach antyoksydacyjnych komórki poprzez działanie bezpośrednie (rola zredukowanej formy CoQ) i pośrednie (umożliwienie przejścia witaminy E w formę zredukowaną). Dlatego zaliczany jest do najważniejszych czynników endogennych chroniących komórkę przed aktywnymi postaciami tlenu.

Starzenie, stresy i choroby mogą przeszkadzać organizmowi w wykorzystaniu Q10, który jest pozyskiwany z pożywienia. Zdolność organizmu do wytwarzania i rozprowadzanie tej substancji zmniejsza się z wiekiem, chorobami, złym odżywianiem i wszelkiego typu stresami. Pozyskujemy koenzym Q10 ze zjadanego codziennie pożywienia, choć nasz organizm jest także w stanie wytworzyć go w wątrobie, oczywiście w ograniczonych ilościach.

Niedobory organizm chętnie wyrównuje korzystając ze źródeł zewnętrznych (pokarm, suplementy), gdy tylko powstanie taka możliwość. Dlatego przyjmowanie czystego, silnego Q10 w formie uzupełnienia dziennej diety jest bezpiecznym, naturalnym sposobem, który zapewni zdrowie komórkom, energię i funkcjonowanie systemu odpornościowego.

Braki Q10 w sercu w wysokości 45% zwykle powodują zawał serca, a w wysokości 75% - śmierć.

Przyjmowany jest on z pożywieniem, ale ulega zniszczeniu podczas gotowania i przetwarzania produktów. Ponieważ zaliczany jest do związków rozpuszczalnych w tłuszczach, tylko w ich obecności jest wchłaniany z przewodu pokarmowego.

Koenzym Q10 jest skutecznym "zmiataczem" trucizn, zalegających w ludzkim organizmie, w tym także wolnych rodników, które występują w skórze jako wynik jej naturalnych procesów metabolicznych. Przed wolnymi rodnikami chroni system samoobrony organizmu, który neutralizuje je i zmniejsza ich działanie do koniecznego minimum. Niestety, z wiekiem system ten zaczyna słabnąc, a wpływ zanieczyszczonego środowiska powoduje, że staje się on coraz mniej skuteczny. Wolne rodniki atakują proteiny, czyli białko w błonie komórkowej. Komórka przestaje prawidłowo funkcjonować, zniszczeniu ulegają enzymy, uszkodzone zostają kolagen i elastyna. Konsekwencje tego są widoczne: skóra starzeje się znacznie wcześniej niż przewiduje to biologia. Dzięki swym właściwościom antyoksydacyjnym koenzym Q10 chroni organizm przed działaniem wolnych rodników. Jest nawet bardziej efektywny niż witamina E: unieszkodliwia wolne rodniki, zapobiegając uszkodzeniu komórki, stanowi więc pierwszą linię obrony.

Jak się bronić?

Należy więc dzisiaj wspomagać organizm suplementami wytwarzanymi z warzyw i owoców, ziół i zbóż. Zawierają one - jako koncentraty - duże ilości naturalnych antyoksydantów (w przeciwieństwie do uprawianych obecnie roślin).

Powinieneś jeść więc dużo owoców i warzyw, ale powinieneś również o czymś pamiętać. Środowisko życia roślin jest takie same jak zatrute środowisko, w którym żyje człowiek. Są więc one narażone na identyczne szkodliwe oddziaływania.

Nasza kondycja musi być systematycznie odbudowywana - dzień w dzień - przy pomocy suplementów, ponieważ również dzień w dzień generujemy coraz większe obciążenie naszych organizmów jedząc to, co jemy, paląc papierosy, pijąc wodę taką, jaką pijemy, żyjąc w zdegradowanym środowisku i oddychając takim powietrzem, jakim oddychamy. Nie da się przekroczyć granicy zdolności obronnych i adaptacyjnych naszego organizmu bez ryzyka pogorszenia zdrowia i skrócenia życia.

Pamiętać należy, że wskazany jest umiar w uzupełnianiu antyoksydantów za pomocą środków farmakologicznych. Nadmierne ilości syntetycznych witamin w tabletkach mogą wręcz zaszkodzić, w przeciwieństwie do naturalnych antyutleniaczy zawartych w sałatkach owocowo-warzywnych czy żywności specjalizowanej produkowanej na bazie naturalnych składników.  

Lekarze w praktyce często zalecają duże dawki niektórych antyoksydantów. Nie jest to działanie błędne, ale nie jest też podbudowane pewnymi danymi naukowymi. Na obecnym etapie wiedzy należy zalecać ewentualnie suplementację diety złożonymi preparatami witaminowymi, zawierającymi duże dawki różnych antyoksydantów. Nie ma natomiast podstaw do stosowania pojedynczych antyoksydantów w bardzo dużych dawkach.

Głównym celem lekarzy i dietetyków w działaniach prozdrowotnych powinno być jednak propagowanie diety bogatej w naturalne źródła witamin i mikroelementów, jakimi są warzywa i owoce. Wydaje się, że tylko stałe, systematyczne wyrównywanie niedoborów obrony antyoksydacyjnej organizmu, a więc profilaktyka pierwotna ma sens. Mniejsze jest natomiast znaczenie antyoksydantów w profilaktyce wtórnej.

34. Zapotrzebowania pokarmowe , rodzaje diet w różnych stanach chorobowych człowieka

Osoby chore lub znajdujące się w stanie rekonwalescencji powinny w szczególny sposób dostosować się do zasad żywienia w danej jednostce chorobowej. Odpowiednio zbilansowana dieta do rodzaju dolegliwości i choroby odgrywa ogromną rolę w procesie leczenia, a także powrotu do zdrowia . Nasze potrzeby pokarmowe są uzależnione od wielu czynników takich jak: 
-wzrost, 
-wiek, 
-płeć, 
-klimat, 
-tryb życia, 
-rodzaj wykonywanej pracy 
-stan zdrowia 

1 . Dieta przy wrzodach

Na wrzody żołądka lub dwunastnicy najbardziej podatne są osoby mające nerwową pracę, palacze papierosów i miłośnicy fast foodu oraz mocnych drinków. wystarczą odpowiednie antybiotyki, które uporają się z bakterią Helicobacter pylori. Istotna jest także odpowiednia dieta. Po pierwsze zrywamy ze starym mitem, że mleko jest doskonałe dla wrzodowców! Może przynieść chwilową ulgę, ale po półgodzinie stan się pogarsza. Zapominamy więc o nim i zastępujemy je jogurtem bogatym w żywe kultury bakterii. Tradycyjna polska kuchnia nie nadaje się dla chorego na wrzody, za dużo w niej tłuszczu, smażonego i potraw wzdymających. Wrzodowcy powinni dużo pić między posiłkami lub przed jedzeniem, ale tylko herbatę zieloną, słabą czarną lub owocową, wodę bez gazu czy choćby przegotowaną z dodatkiem gastrolitu. W czasie zaostrzenia dolegliwości posiłki chorego przypominają nieco dania dla małego dziecka. Żadnej surowizny, warzywa i owoce gotowane i przecierane. Zapominamy jednak o roślinach strączkowych, kapuście, cebuli i czosnku. Wyjątkiem może być brokuł. Naukowcy odkryli, że jest doskonałym orężem w walce z Helicobacter pylori! Jeśli mięso, to białe lub cielęcina, najlepiej pieczona lub duszona. Wykluczone są ostre przyprawy. Jedzenie powinno być niemal jałowe w smaku, może z odrobiną koperku lub majeranku. Dobrze robią zupy jarzynowe przecierane z dodatkiem jogurtu, a nie śmietany. Najlepiej jeść nawet 10 razy dziennie maleńkie porcje, wtedy nie obciąża się żołądka.

2. Dieta przy nowotworach

Każdy bowiem rodzaj nowotworu wymaga pewnych specyficznych zasad. Przyjmuje się, że chory powinien jeść 5 razy dziennie. Wszystko musi być świeże, nie odgrzewane! Dieta powinna dostarczać dużo energii i obfitować w białko. Jeśli więc mięso to chude, drób, królik albo cielęcina, ale warto go w dużej części zastąpić rybami bogatymi w nienasycone kwasy tłuszczowe. Chory powinien też jeść jajka i twarożek. Dania przygotowujemy, gotując na parze albo piekąc w folii. W ten sposób tracimy najmniej wartości odżywczych. Tłuszcze zwierzęce, margarynę i olej rafinowany zastępujemy oliwą z pierwszego tłoczenia, ograniczamy cukier i sól. Ważny jest także błonnik z ciemnego pieczywa, płatków zbożowych i kasz. Tylko w przypadku nowotworów przewodu pokarmowego wykluczamy z diety surowe warzywa i owoce, podajemy je w formie kisielu, musu lub galaretki.

3. Dieta dla cukrzyka

Wystąpieniu cukrzycy można skutecznie zapobiegać, prawidłowo się odżywiając oraz prowadząc aktywny tryb życia, które nie powodują wystąpienia otyłości. W przypadku wystąpienia cukrzycy należy stosować odpowiednio zbilansowaną dietę, która zawiera produkty o niskim indeksie glikemicznym, uprawiać sport oraz regularnie przyjmować leki obniżające poziom glukozy we krwi lub insulinę. W przeciwnym razie wystąpią groźne powikłania cukrzycy, które prowadzą do niepełnosprawności - stopa cukrzycowa, jaskra, niewydolność nerek. należy spożywać 5 posiłków dziennie w regularnych odstępach czasu, co 3-4 godziny. Dzięki temu nie wystąpią wahania poziomu glukozy pomiędzy posiłkami oraz nie wystąpi chęć podjadania;

każdy posiłek powinien zawierać węglowodany oraz skrobię. Produkty je zawierające powinny posiadać niski indeks glikemiczny. Do produktów polecanych należą: pieczywo pełnoziarniste (graham, żytnie), makaron pełnoziarnisty, ryż brązowy, kasza gryczana oraz jęczmienna;

należy ograniczyć spożywanie tłuszczu, szczególnie tłuszczów zwierzęcych (masło, śmietana, smalec), których nadmiar w diecie prowadzi do otyłości oraz miażdżycy. Natomiast w diecie powinny się znaleźć produkty bogate w nienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 i omega-6. Do nich należą ryby (dorsz, morszczuk, łosoś norweski, pstrąg, szczupak) oraz oliwa z oliwek, olej słonecznikowy, nasiona słonecznika, orzechy;

w ciągu dnia należy spożywać 5 porcji warzyw i owoców, które mają niski indeks glikemiczny. Błonnik w nich zawarty spowalnia wchłanianie glukozy w jelitach, ponadto są doskonałym źródłem witamin i składników mineralnych. Szczególnie polecane są: surowa marchewka, nasiona roślin strączkowych (fasola, soczewica, groch, soja), kapusta, sałata, brokuły, buraki, a także maliny, truskawki, porzeczki, jabłka, pomarańcze;

należy wykluczyć z diety ciasta, szczególnie torty i kruche ciasta, które nie tylko zawierają dużo węglowodanów, ale są bardzo kaloryczne. Raz na tydzień można zjeść kawałek drożdżówki oraz 2-3 kostki czekolady gorzkiej, która jest źródłem flawonoidów, usuwających z organizmu wolne rodniki;

osoby chore powinny zmniejszyć spożycie izomerów trans (twarde margaryny, wyroby cukiernicze itp.) oraz tłuszczów nasyconych (tłuste mięsa, pełnotłuste produkty mleczne) na korzyść tłuszczów, pochodzących z półtłustych produktów mlecznych, chudego mięsa, drobiu, ryb, orzechów i olejów roślinnych. To na pewno wspomoże leczenie cukrzycy;

dieta wysokobiałkowa, niskotłuszczowa może prowadzić do szybkiego zmniejszenia masy ciała i poprawy wyrównania glikemii (z wyjątkiem osób z powikłaniami m.in. nerek i wątroby). Nadmiar białka może być bardzo niekorzystny ze względu na pogorszenie stanu różnych narządów: nerek i wątroby, dlatego nie należy zastępować nim całkowicie tłuszczu i węglowodanów;

posiłki należy jeść powoli i wstawać od stołu z lekkim niedosytem. Codziennie należy spożywać śniadanie, które reguluje poziom glukozy we krwi i przyspiesza metabolizm;

nie należy podjadać między posiłkami;

powinno się unikać smażenia oraz duszenia z tłuszczem. Zamiast tego należy stosować gotowanie, gotowanie na parze, duszenie bez dodatku tłuszczu, pieczenie oraz grillowanie na patelni bez dodatku tłuszczu.

4. Dieta zalecana po zawale mięśnia sercowego

o zawale mięśnia sercowego powstaje duże ograniczenie aktywności chorego, jego dłuższe unieruchomienia powodują dolegliwości ze stronyprzewodu pokarmowego. W ciągu pierwszych 2-3 dni zaleca się dietę płynną z soków owocowych. Następnie wprowadza się łatwo strawne i łatwo przyswajalne pokarmy w ilości dostarczającej 800 do 1200 kcal. Po tygodniu przechodzi się na dietę przeciwmiażdżycową ze zwiększonym ograniczeniem tłuszczów do 20% zapotrzebowania energetycznego. Dobowa wartość energetyczna diety mieści się w przedziale 1600 do 2200 kcal w zależności od indywidualnych potrzeb; wzrostu, masy ciała, dotychczasowego sposobu odżywiania itp. Takiej ilości energii dostarcza około 300 g węglowodanów, 70 g białka i 80 g tłuszczów. Istotny jest rodzaj tłuszczów; 10 g to tłuszcze ukryte (np. w chudym mięsie), do 20 g może stanowić świeże nietopione masło, 50 g to oleje zawierające wielonienasycone kwasy tłuszczowe (słonecznikowy, sojowy, kukurydziany i oliwa z oliwek).

Niektórzy dietetycy zalecają spożywanie tłuszczów zawierających wielonienasycone kwasy tłuszczowe znajdujące się w tłustych rybach morskich. Tłuszcze te blokują tworzenie się zakrzepów zmniejszając poziom fibrynogenu, zmniejszają poziom trójglicerydów, podnoszą poziom cholesterolu HDL. Również dodatek do potraw czosnku powoduje obniżenie ciśnienia krwi i jej krzepliwości. Po zawale mięśnia sercowego konieczne jest zwiększenie ilości wysoce wartościowego białka, do 1,5 g na kilogram masy ciała. Dieta powinna zawierać składniki mineralne a zwłaszcza potas - 4 g, sód - 3g, magnez - 500 mg, lecytynę, witaminę C,B1, B6, PP.

5. Dieta na nadciśnienie

Potas

Przede wszystkim: pamiętaj o produktach zawierających potas. To pierwiastek, którego często brakuje w naszej diecie, a który ma duży wpływ na regulację ciśnienia krwi oraz na gospodarkę wodną organizmu. Do soli dietetycznych o obniżonej zawartości sodu często dodawany jest potas - właśnie dlatego, że równoważy on niekorzystne działanie sodu, który ciśnienie krwi podwyższa.

Gdzie szukać naturalnych źródeł potasu? Bardzo bogatym źródłem tego pierwiastka są suszone morele - 14 sztuk to aż 1500 mg potasu. Dzienne zapotrzebowanie dla dorosłej osoby to 3500 mg. Pierwiastek znajdziemy też w pomidorach, szpinaku, ziemniakach, bananach, melonach i rybach. Ponieważ potas jest rozpuszczalny w wodzie, podczas gotowania produktów spożywczych ulega wypłukaniu. Ziemniaki w trakcie gotowania tracą zwykle połowę zawartości pierwiastka, podobnie inne warzywa. Dlatego jeśli tylko jest to możliwe, lepiej przygotowywać warzywa na parze.

Przyprawiaj na ostro

Musztarda? Jeśli tylko nie zawiera konserwantów i zbyt dużej ilości soli, chroni układ krwionośny. Zawarty w niej olejek gorczycowy, który nadaje musztardzie ostry, piekący smak, działa antybakteryjnie, pobudza wydzielanie soków trawiennych i obniża ciśnienie krwi. Z podobnych właściwości znany jest czosnek - kolejna przyprawa, której nie warto sobie odmawiać, gdy obawiamy się o nasze ciśnienie. Czosnek działa na tyle skutecznie, że nie powinny go nadużywać osoby, których ciśnienie krwi jest wyraźnie za niskie.

Również ostre papryczki chili dzięki zawartości kapsaicyny, która odpowiada za ich palący smak, pomagają walczyć z nadciśnieniem. Doświadczenia na szczurach genetycznie predysponowanych do nadciśnienia prowadzone przez naukowców z Trzeciego Wojskowego Uniwersytetu Medycznego w Chongqing potwierdziły ostatnio zbawienny wpływ kapsaicyny na układ krwionośny. Prowadzący badania Zhiming Zhu zauważa też, że w południowo-zachodnich regionach Chin, gdzie kuchnia jest znacznie ostrzejsza a chili cieszy się popularnością, na nadciśnienie cierpi 10-14 proc. mieszkańców. W rejonach, gdzie spożywane posiłki są łagodniejsze a chili rzadko stosowane, jest to już 20 proc.

6. Kamica nerkowa

 jest chorobą polegającą na wytrącaniu się w drogach moczowych nierozpuszczalnych złogów substancji chemicznych, stanowiących prawidłowy lub patologiczny składnik moczu.
Kamica nerkowa jest jednym z najczęstszych schorzeń układu moczowego. Zdecydowanie bardziej są na nią narażeni mężczyźni: chorują trzy razy częściej niż kobiety.
Istnieje kilka czynników rozwoju tej choroby: uwarunkowania genetyczne, wady budowy układu moczowego, zakażenia, przyjmowane leki oraz niewłaściwa dieta. Wytrącanie się kamieni zachodzi wtedy, gdy stężenie związków wchodzących w ich skład przekracza próg rozpuszczalności w organizmie. Powiększanie się kamieni może mieć groźne konsekwencje, takie jak całkowita niedrożność dróg moczowych czy zniszczenie miąższu nerkowego. Kamica może przebiegać zarówno z ostrymi objawami - kolka nerkowa, parcie na pęcherz i krwiomocz - jak i bezobjawowo. Ten drugi przypadek ma miejsce wtedy, gdy kamień jest obły i nie zatyka dróg moczowych.

Wyróżnia się kilka typów kamicy nerkowej - w zależności od tego, jaka substancja stanowi główny składnik kamieni.

Najczęściej występują:

1. kamica szczawianowa;

2. kamica moczanowa;

3. kamica fosforanowa;

4. kamica cystynowa.

Kamicę nerkową leczy się farmakologicznie, ale ważną rolę w terapii odgrywa również dieta, ulegająca modyfikacjom w zależności od typu kamicy nerkowej. Dietę wyznacza i kontroluje dietetyk w ścisłej współpracy z lekarzem.

Zasadą, która obowiązuje we wszystkich odmianach tej choroby, jest konieczność zwiększenia ilości płynów w dziennej racji pokarmowej nawet do 4-5 l na dobę. Ma to na celu zwiększenie ilości wydalanego moczu w określonej jednostce czasu, czyli diurezy, a przez to rozcieńczenie składników moczu ulegających krystalizacji. Jest to szczególnie ważne w okresach poposiłkowych oraz w porze nocnej. Dla wszystkich chorych na kamicę istotne znaczenie ma również ograniczenie spożywania białka do 60 g na dobę, jest ono bowiem czynnikiem zakwaszającym płyny ustrojowe oraz mocz. Pozostałe zalecenia dietetyczne są zróżnicowane w zależności od rodzaju kamieni.

1 Kamica szczawianowa

Szczawiany znajdujące się w moczu pochodzą nie tylko z przewodu pokarmowego, ale również z przemian metabolicznych kwasu askorbinowego i glicyny. Główną zasadą diety jest jednak ograniczenie szczawianów w pożywieniu, jest to bowiem najprostsza droga do uzyskania obniżenia stężenia tego składnika w moczu. Z diety należy wykluczyć wszystkie produkty będące jego bogatym źródłem, a więc przede wszystkim: szczaw, szpinak, rabarbar, botwinę, buraki, czekoladę, kawę i herbatę.

U pacjentów cierpiących na postać jelitową tej kamicy (dochodzi w niej do zwiększenia wchłaniania szczawianów z przewodu pokarmowego) powinien być zwiększony udział produktów bogatych w wapń. Istnieje bowiem ścisły związek między stopniem wchłaniania szczawianów ze światła przewodu pokarmowego a gospodarką wapniowo-fosforanową. Zwiększenie ilości wapnia w pożywieniu spowoduje zmniejszenie wchłaniania szczawianów.

2. Kamica moczanowa

Podstawą leczenia dietetycznego tego typu kamicy jest alkalizacja moczu (czyli zmniejszenie stężenia jonów wodorowych) do pH 6,6-7, bowiem w miarę wzrostu pH moczu wzrasta rozpuszczalność moczanów. Takie korzystne pH uzyskuje się poprzez odpowiedni dobór produktów, spożywanie głównie potraw mlecznych oraz dużej ilości warzyw i owoców (patrz: tabela).

Jeżeli sama dieta nie umożliwia utrzymania odpowiedniego pH moczu, konieczne jest podawanie choremu wodorowęglanu sodowego w ilości ustalonej przez lekarza. Drugą zasadą tej diety jest ograniczenie ilości produktów będących źródłem puryn (zasad purynowych). Ilość związków purynowych w diecie jest szczególnie istotna, bowiem w organizmie są one metabolizowane do kwasu moczowego i dlatego przyczyniają się do zwiększenia jego stężenia we krwi i w moczu. Źródłem tych związków są przede wszystkim produkty mięsne - podroby (wątroba, nerki, mózg i serca), wywary i sosy mięsne, galarety mięsne, sardynki i śledzie. Z produktów roślinnych bogatych w puryny należy wymienić przede wszystkim rośliny strączkowe (groch, fasola, soczewica i bób) oraz używki: kakao, kawę i herbatę. Bogate w związki purynowe są również grzyby.

Trzeba także unikać potraw smażonych, pieczonych i duszonych. Zdecydowanie najlepszą metodą przygotowywania potraw jest więc gotowanie w wodzie lub na parze. Mięso należy gotować w dużej ilości wody, a powstałych wywarów nie wykorzystywać do przyrządzania zup i sosów. Z mięs najbardziej polecane są chude: kurczaki, indyki i cielęcina. Ich ilość w dziennej racji pokarmowej nie powinna jednak przekraczać 100-150 g.

3. Kamica fosforanowa

Kamienie fosforanowe tworzą się z fosforanu wapniowego lub fosforanu amonowo-magnezowego (kamica struwitowa) przy słabym zakwaszeniu moczu. W przypadku kamieni powstałych z fosforu wapniowego na skutek nadmiernego wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego wskazane jest ograniczenie produktów zawierających wapń. W pozostałych przypadkach takie restrykcje dietetyczne są niekorzystne, mogą bowiem być przyczyną ujemnego bilansu wapnia w organizmie.
W leczeniu kamicy struwitowej najistotniejsze jest zakwaszenie moczu. Nie można jednak tego osiągnąć wyłącznie dzięki diecie (patrz: tabela); w tym przypadku konieczne jest włączenie leków zakwaszających.

Kamica cystynowa

Ten rodzaj kamicy powstaje na skutek upośledzenia zwrotnego wchłaniania jednego z aminokwasów - cystyny. Podstawą leczenia jest dieta ograniczająca ilość cystyny oraz metioniny - związku również będącego aminokwasem, który w organizmie w znacznej części ulega przemianie do cystyny. Najmniej tych aminokwasów zawiera mleko i jego przetwory oraz produkty roślinne. One właśnie powinny stanowić podstawę diety, należy więc ograniczyć spożycie mięsa i jego przetworów.

Dieta w miażdżycy

Miażdżyca jest chorobą ogólnoustrojową o licznych czynnikach etiologicznych i złożonej patogenezie. Jej charakterystyczną cechą jest ogniskowe gromadzenie się w ścianie tętnic cholesterolu, komórek mięśni gładkich, monocytów, limfocytów, tkanki włóknistej i soli wapnia. Powstająca zmiana, nazywana zmianą miażdżycową, doprowadza do zwężenia światła naczynia i upośledza przepływ krwi przez tętnicę, a ostatecznie odpowiada za niedokrwienie narządów i tkanek położonych za zmianą miażdżycową. Klinicznymi objawami miażdżycy są, m.in. niewydolność wieńcowa, zawał serca, udar mózgu i inne powikłania narządowe.

Zasada diety.

W profilaktyce i leczeniu miażdżycy należy stosować dietę ubogotłuszczową z ograniczeniem cukrów prostych i cholesterolu oraz zwiększeniem zawartości wielonienasyconych kwasów tłuszczowych. Niezbędna jest zmiana modelu żywienia.

Polega ona przede wszystkim na:

• ograniczeniu spożycia tłuszczów ogółem do 15 – 30% energii ogółem;

• ograniczeniu spożycia nasyconych kwasów tłuszczowych do 6 – 7 % energii ogółem;

• osiągnięciu i utrzymaniu spożycia wielonienasyconych kwasów tłuszczowych na poziomie ok. 8% energii ogółem, w tym 6 – 7% energii ogółem powinny stanowić kwasy z rodziny n-6, a ok. 1% energii ogółem kwasy z rodziny n-3;

• ograniczeniu spożycia cholesterolu do ilości poniżej 300mg/dzień, a u osób opornych na leczenie poniżej 200 mg/dzień;

• kwasy tłuszczowe jednonienasycone powinny wnosić do diety 10 – 15% energii ogółem.

Białko ma niewielki wpływ na stężenie lipidów we krwi. Jednakże białku roślin strączkowych, zwłaszcza soi, przypisuje się właściwości hipolipemiczne. Zalecane spożycie białka w miażdżycy jest zgodne z zasadami żywienia ludzi zdrowych. Powinno ono stanowić10 – 15% wartości energetycznej diety, 55 – 75% energii ogółem powinny dostarczać węglowodany. W większości powinny to być węglowodany złożone, a spożycie cukrów wolnych nie powinno przekraczać 10% energii ogółem.

Ważną rolę w obniżaniu poziomu cholesterolu ogółem oraz cholesterolu frakcji LDL we krwi odgrywa błonnik pokarmowy. Jego dzienne spożycie powinno wynosić ok. 40 g i powinno być pokrywane z różnych źródeł, tj. warzyw, owoców, pieczywa z pełnego ziarna, gruboziarnistych kasz, nasion roślin strączkowych i orzechów.

35 apoptoza i nekroza jako różne mechanizmy śmierci komórki.

Apoptoza zaprogramowaną śmierć komórki w organizmie wielokomórkowym – dzięki temu mechanizmowi usuwane są zużyte lub uszkodzone komórki. Można ją przyrównać do zaplanowanego samobójstwa komórki, mającego na celu dobro całego organizmu. apoptoza jest zjawiskiem naturalnym w rozwoju i życiu organizmów

Apoptoza, polega na kurczeniu się komórki poprzez utratę wody. Po różnorodnie przebiegającej fazie inicjacji apoptozy zachodzi faza egzekucji zależna od enzymów proteolitycznych z grup kaspaz. Szybkie zmiany w jądrze komórkowym mają charakter zorganizowany – chromatyna jądrowa ulega kondensacji, a DNA zostaje pocięte przez endonukleazy. DNA apoptycznej komórki dzieli się na fragmenty wielkości około 180 par zasad i ich wielokrotności. Następuje dezintegracja cytoszkieletu. Komórka apoptyczna zaokrągla się, traci kontakt z podłożem, rozwijają się na jej powierzchni liczne uwypuklenia. W procesie apoptozy organelle komórkowe pozostają jednak nienaruszone. Są one usuwane z komórki wraz z fragmentami chromatyny w tzw. ciałkach apoptycznych, pęcherzykach powstałych w wyniku zmian w strukturze błony komórkowej. W większości przypadków są one następnie fagocytowane przez komórki żerne. Wyjątkiem są np. ciałka apoptyczne soczewki oka, które zawierają zamiast cytoplazmy z organellami białko krystalinę. Apoptoza nie wywołuje stanu zapalnego i dotyczy pojedynczych komórek.

Proces programowanej śmierci komórki, charakteryzujący się aktywacją wielu swoistych szlaków biochemicznych, wymagający syntezy nowych białek, zależnych od cząsteczek sygnalizujących, takich jak: TNF-α i FAS-ligand lub też wywołanych przez czynnik uszkadzający komórkę.

Zjawisko apoptozy występuje także w różnych stanach patologicznych. Przykładem komórki w stanie apoptozy jest ciałko kwasochłonne ("były" hepatocyt w wątrobie w zapaleniu wirusowym) interpretowanym dawniej jako przejaw martwicy skrzepowej komórki. Wirus HIV powoduje apoptozę limfocytów T. W cukrzycy typu II w wyspach trzustkowych odkłada się peptyd amylina, który jest toksyczny i powoduje apoptozę komórek β i narastanie objawów choroby.

Czynnikami powodującymi apoptozę mogą być:

• bodźce fizjologiczne – np. niedobory hormonów (np. zmiany stężenia hormonów steroidowych), czynników wzrostu, jonów (np. jonów wapnia);

• występowanie cytokin – cząsteczek produkowanych przez układ immunologiczny, np interferon;

• oddziaływania międzykomórkowe – na skutek przekazywania błędnych informacji o podziałach komórkowych;

• limfocyty cytotoksyczne (np. przy odrzuceniu przeszczepu);

• czynniki fizyczne (np. promieniowanie jonizujące);

• działalność niektórych patogenów (głównie wirusów);

• wolne rodniki.

Nekroza- ciąg zmian zachodzących po śmierci komórki.

Występuje ona w następstwie mechanicznego lub chemicznego uszkodzenia, które jest na tyle duże, że nie może zostać wyleczone. Nekroza następuje w wyniku zakażenia komórki patogenem lub na skutek silnie działających czynników środowiskowych, takich jak:

• niedotlenienie,

• duże dawki promieniowania,

• braku substancji odżywczych,

• uszkodzenie wywołane przez substancje toksyczne,

• uszkodzenie termiczne albo innego rodzaju stresu działającego na komórkę.

Charakteryzuje się :

• stopniową degradacją struktur komórkowych (m.in. denaturacją białek),

• obrzmieniem cytoplazmy,

• dezintegracją błony komórkowej i chaotyczną inaktywacją wszystkich szlaków biochemicznych,

• pęcznieniem komórki (na skutek dostawania się wody do komórki) lub

• obkurczeniem komórki

W odróżnieniu od apoptozy nekrozie towarzyszy wydostanie się zawartości komórki (następuje rozpad komórki) do otaczającej ją przestrzeni międzykomórkowej, na skutek utraty ciągłości błony komórkowej i uwolnienia enzymów lizosomalnych. Powoduje to zazwyczaj silną reakcję zapalną, która może mieć znaczenie patologiczne (nie występuje to na ogół w przypadku apoptozy). DNA komórek rozpada się na fragmenty o przypadkowej długości.

36. Mechanizm molekularny apoptozy

Szlak wewnętrzny (mitochondrialny):

1. Sygnał uszkadzający DNA powoduje zaburzenie potencjału błonowego mitochondriów

2. Otwieranie kanałów mitochondrialnych MPTP

3. Pęcznienie macierzy mitochondrialnej powoduje przerwanie błony zewnętrznej

4. Przedostanie się cytochromu c , czynnika AIF oraz białka Cmac/DIABLO do cytoplazmy komórki

Szlak wewnętrzny programowanej śmierci komórek przebiega za pośrednictwem mitochondrium. Jest on zależny od p53, białko p53 bierze udział w odpowiedzi komórki na stresogenne warunki. Do aktywacji tego szlaku dochodzi w wyniku:

• wzrostu stężenia jonów Ca2+ w cytoplazmie,

• podwyższenia poziomu reaktywnych form tlenu

• stresu oksydacyjnego,

• zaburzeń transportu elektrolitów

• uszkodzeń DNA.

Wymienione wyżej czynniki indukują śmierć, w wyniku której dochodzi do wielu zmian w obrębie mitochondrium oraz całej komórki. Istotną rolę w inicjowaniu tego typu apoptozy odgrywają megakanały mitochondrialne (PTP), zlokalizowane w miejscu zetknięcia obu błon mitochondrialnych.

Głównym elementem struktury megakanału jest(kompleks):

• translokaza nukleotydów adeninowych (ANT), umiejscowiona w błonie wewnętrznej.

• poryna VDAC w błonie zew. Mitochondrium

• Obwodowy receptor benzodiazepiny BRP w błonie zew. mitochondrium

Oprócz białek ANT, VDAC i BRP w skład kompleksu megakanału mogą wchodzić enzymy o funkcjach regulatorowych.

Do białek oddziałujących z poryną należą:

• kinazy kreatynowe (CK),

• heksokinazy (HK)

• kinazy glicerolowe (GK).

Od strony cytosolowej z kanałem mogą wiązać się także białka z rodziny Bcl-2 np. Bcl-2 lub Bax. Natomiast po stronie macierzy mitochondrialnej może przyłączyć się np. cyklofilina D.

W wyniku działania czynników inicjujących apoptozę oraz korelacji elementów megakanału następuje jego otwarcie. W stanie dużego przewodnictwa struktura ta ma średnicę 2–3 nm i mogą przez nią przenikać cząstki o masie do 1,5 kDa.

Dotychczas nie wiadomo dokładnie jak dochodzi do permeablizacji błony mitochondrialnej. Istnieje kilka modeli tego procesu i nie ma zgodności czy przeważa jeden mechanizm czy wszystkie razem przyczyniają się do ustalenia progu przepuszczalności błony mitochondrium.

Jeden z modeli zakłada przerwanie ciągłości zewnętrznej błony mitochondrium. Wcześniej dochodzi do hiperpolaryzacji wewnętrznej błony, co w konsekwencji powoduje zwiększenie objętości matriks (tzw. puchnięcie). Powodem hiperpolaryzacji jest zamknięcie VDAC, pod wpływem białka Bax.

Inni naukowcy twierdzą, że Bax oddziałuje w tym kompleksie z ANT i wskutek tego dochodzi do otwierania PTP.

Jeszcze inna koncepcja zakłada, że białka z rodziny Bcl-2, a konkretnie Bax w postaci oligomerycznej tworzą pory, umożliwiające wypływ czynników apoptotycznych. Jednym z czynników uwalnianych z mitochondrium przez megakanały jest cytochrom c (Apaf-2).

Związek ten po wypłynięciu do cytoplazmy, przy nakładach energii, łączy się z białkowym czynnikiem Apaf-1 oraz prokaspazą 9. W wyniku połączenia tego trójelementowego kompleksu powstaje struktura zwana „kołem śmierci” lub częściej apoptosomem.

Głównym zadaniem tego kompleksu jest aktywacja kaspaz wykonawczych [7,8,43].

Białko Apaf1 =>N-koniec z domeną CARD-odpowiedzialna za przyłączenie prokapsazy 9

=>C-koniec z domeną wielokrotnych powtórzeń (WD)-odpowiedzialna za wiązanie cytochromu C oraz przyłączenie dATP/ATP

Białko Apaf-1 ma na N-końcu domenę CARD, dzięki której możliwe jest przyłączenie prokaspazy 9. Natomiast na C-końcu umiejscowiona jest domena wielokrotnych powtórzeń WD (WD-40), umożliwiająca wiązanie cytochromu c oraz przyłączenie dATP/ATP.

• Nieobecność cytochromu c powoduje, ze białko Apaf-1 tworzy postać globularną.

N-końcowa domena CARD umiejscawia się przestrzennie pomiędzy domenami WD-40, gdzie allosterycznie hamuje aktywność Apaf-1.

Cytochrom c charakteryzuje się większym powinowactwem do regionów powtórzeń WD-40 białka Apaf-1 niż domena CARD, więc wypiera ją z tego miejsca i uwalnia do cytoplazmy. Białko Apaf-1 przyjmuje wówczas strukturę litery Y.

Reakcja wiązania cytochromu c jest jednak odwracalna, a długie ramię tworzonej litery Y pozostaje niestabilne do chwili, w której komórka poniesie nakład energetyczny. Dzieje się tak w chwili związania i hydrolizy cząsteczki ATP bądź dATP do tzw. kaset Walkera (regionów wiążących nukleotydy), co ostatecznie stabilizuje strukturę kompleksu Apaf-1-cytochrom c. Następnie dochodzi do oligomeryzacji siedmiu cząstek Apaf-1 i powstaje struktura heptamerycznego koła. Do regionów CARD Apaf-1 dołączone zostają kolejno cząstki prokaspazy 9 ułożone względem siebie nierównolegle. Utrata któregoś z białek budujących apoptosom przez mutacje, epigenetyczne wyłączenie kodującego je genu, modyfikacje posttranskrypcyjne lub posttranslacyjne, a także zaburzenia w dynamice syntezy i rozkładu tych elementów uniemożliwiają śmierć komórek. Wówczas unikają one apoptozy nawet wtedy, gdy niosą defekty i są zagrożeniem dla całego organizmu.

Brak białka efektorowego Apaf-1 był obserwowany m.in. w chorobach nowotworowych:

• czerniak,

• białaczka,

• chłoniak

• rak jąder.

Przyczyną zmniejszenia stężenia lub całkowitej utraty białka Apaf-1 w komórkach nowotworowych jest najprawdopodobniej metylacja wysp CpG regionu promotorowego, wskutek której nie dochodzi do transkrypcji genu apaf-1. Zastosowanie inhibitorów metylacji np. 5aza’2deoksycytydyny, powoduje przywrócenie wrażliwości na indukcję apoptozy promieniowaniem UV. Powstały apoptosom wpływa na aktywację kaspazy 9, którą określa się kaspazą inicjującą szlak mitochondrialny. Aktywna kaspaza 9 może aktywować kaspazy wykonawcze, które uruchamiają cały łańcuch kolejnych kaspaz prowadzących do proteolizy białek, zmian morfologicznych w komórce i ostatecznie do śmierci komórki

37 APOPTOZA JAKO ZJAWISKO FIZJOLOGICZNE ORAZ SPOSÓB ELIMINACJI USZKODZONYCH KOMÓREK

Apoptoza (KOLOKWIALNIE- „SAMOBÓJSTWO KOMÓRKI”) towarzyszy nam od najwcześniejszych etapów rozwoju, warunkując prawidłowe kształtowanie organizmu jeszcze w łonie matki. To dzięki planowemu unicestwianiu komórek tracimy wówczas błony między palcami. Na podobnej zasadzie powstaje soczewka oka, która jest zbudowana ostatecznie z martwych komórek, w których cytoplazmę zastąpiło białko o nazwie krystalina. Samobójstwo popełniają komórki ściany macicy złuszczające się podczas comiesięcznej menstruacji i komórki ściany jelita, ciągle wymieniane przy kontakcie z treścią pokarmową. W komórkach mięśni i neuronach zachodzi proces apoptozy dopiero gdy dojdzie do uszkodzenia, infekcji wirusem lub do przemiany nowotworowej, dla dobra organizmu. Komórki nowotworowe ignorują sygnał do umierania. Nadmiar umierania komórek prowadzi do chorób neurodegeneracyjnych (np. choroby Alzheimera) i autoimmunologicznych (jak reumatyzm czy toczeń).

-wymaga nakładu energii

-obejmuje zwykle pojedyncze komórki

-odpowiada za precyzyjna kontrole liczby i rodzaju komórek

-zapewnia hemostazę tkankową

-zapewnia usuwanie komórek uszkodzonych, nieprawidłowych, zainfekowanych, obciążonych mutacjami (poza kom. nowotworowymi)

Przebieg apoptozy- oddzielenie się danej komórki od pozostałych ,cytoplazma ulega obkurczeniu a w jądrze komórkowym chromatyna ulega zagęszczeniu. Następnie całe jądro kurczy się z powodu utraty wody i elektrolitów. Przemieszczenie się części cząsteczek fosfatydylosteryny z wewnętrznej do zewnętrze błony kom , następuje fragmentacja jądra i cytoplazmy i powstaje tzw. ciałko (pęcherzyk) apoptotyczne. Dochodzi do dezintegracji mikrotubul ,zwiekszona aktywność tkankowej transglutaminazy co zapewnia tworzenie wiązań miedzy białkami. Pozostałości po komórce są „zjadane” przez komórki żerne (makrofagi) albo przez jej sąsiadki. Po samobójczyni nie pozostaje najmniejszy ślad. To higieniczna śmierć bez przykrych konsekwencji dla otoczenia.

Główne białka uczestniczące w apoptozie :

-kaspazy

-endonuklazy

-Bcl-2 - białka ,,śmierci lub przeżycia''

-białka IAP

Kaspazy - proteazy cytokinowe

-enzymy z grupy proteaz

-aktywatory cytokin(związane ze stanami zapalnymi), inicjatory, efektory fazy wykonawczej

-inicjacja kaspaz może zachodzić przy błonie komórkowej lub mitochondrium

-pełnią największą rolę w zniszczeniu komórki apoptycznej

Endonukleazy

-powodują degradację materiału genetycznego

-doprowadzają do ich rozkładu do oligonukleotydów przez rozerwanie wiązań fosfodiestrowych wewnątrz łańcucha kwasu nukleinowego

Szlaki sygnalizacyjne apoptozy, dwie ,,tarcze docelowe'':

-receptory śmierci – szlak zewnętrzny apoptozy

- mitochondria- szlak wewnętrzny apoptozy

Apoptoza może przebiegać różnymi szlakami. Szczególnie istotny wydaje się ten zapoczątkowany przez mitochondria. Wolne rodniki (stres oksydacyjny), stres metaboliczny, wzrost stężenia wapnia w cytoplazmie lub inne czynniki zwiększają przepuszczalność błon odgradzających mitochondria od reszty komórki. Dochodzi wtedy do uwolnienia białek, które inicjują kaskadę reakcji prowadzących do apoptozy. Najważniejszym z tych białek wydaje się cytochrom c, w normalnie funkcjonującej komórce będący częścią łańcucha oddechowego, a więc uczestniczący w oddychaniu mitochondrialnym. Uwolniony do cytoplazmy łączy się z cząsteczką Apaf-1 i tworzy tzw. apoptosom, niezbędny do uruchomienia kaspazy 9 – enzymu, który inicjuje procesy prowadzące do śmierci komórki. Kaspaza 9 pobudza kolejne enzymy swojej rodziny: kaspazę 3, 6 i 7. Wspólnie prowadzą one do powstania w komórce zmian charakterystycznych dla apoptozy.

Fazy apoptozy :

1. inicjacja

2. wykonawcza

3. zniszczenia

faza inicjacji;

• -reakcje rozpoznawania i wiązania ligandów (np. białka TNF)‏

• -aktywacja białek TNF, tworzenie kompleksu DISC

• -ktywacja kaspaz inicjujących

• -pojawienie się fosfatydyloseryny (PS) na powierzchni komórki

Faza wykonawcza i zniszczenia

• -ostateczne włączenie programu śmierci

• -zaangażowanie niektórych genów i ich białkowych produktów w kontrolę procesu

• -aktywacja kaspaz wykonawczych przez kaspazy inicjujące

• -proteoliza niektórych białek(cytoszkieletu,otoczki jądrowej) przez kaspazy

• -otwarcie megakanałów mitochondrialnych, fragmentacja mitochondrialnego DNA,powstanie apoptosomów

• -Jony Ca2+,Mg 2+

• -degradacja DNA

Szczególną rolę w apoptozie odgrywa białko p53, często określane jako strażnik genomu komórkowego. Gen p53 uaktywnia się po wykryciu w komórce uszkodzonego DNA i kieruje ją na drogę samobójstwa. W warunkach stresu komórkowego może dojść do przemieszczenia się białka p53 do mitochondriów, co z kolei może zmienić właściwości błon otaczających te organelle. W wyniku tych zmian tworzy się kompleks z białkami rodziny Bcl, co z kolei powoduje uwolnienie cytochromu c do cytoplazmy i aktywację kaspaz. Gen p53 może być jednak nieaktywny, np. w wyniku mutacji. Mutacje genu p53 stwierdza się w komórkach wielu nowotworów.

38 Zmiany na poziomie molekularnym starzenie się komórek.

STARZENIE-to zmniejszenie zdolności do odpowiedzi na stres środowiskowy, które pojawia się w organizmach wraz z upływem czasu;

naturalne i nieodwracalne nagromadzenie się uszkodzeń wewnątrzkomórkowych, przerastajace zdolności organizmu do samonaprawy.

• Proces starzenia można rozpatrywać na poziomie:

- czasteczek białek/lipidów/DNA

- komórek

- organów/całych organizmów

 

Teorie wyjaśniające procesy starzenia

Teoria glikacji białek

• Glikacja białek - proces nieenzymatycznego przyłączania się heksoz, głównie glukozy, do wolnych grup aminowych białek. Jest fizjologicznym procesem determinujacym ich starzenie.

• Spontaniczna reakcja cukru z białkami tkanek, takimi jak: kolagen i mielina, prowadzi do wczesniejszego starzenia się tkanek u cukrzyków. Przypuszcza sie, że ten proces jest odpowiedzialny za powikłania cukrzycowe, takie jak: uszkodzenie nerek, polineuropatia i retinopatia, jak również przedwczesną miażdżycę.

Teoria wolnorodnikowa

Starzenie to wynik działania wolnych rodników tlenowych. Powstają one w mitochondriach organizmów oddychających tlenowo. Działają destrukcyjnie na DNA, białka, lipidy, węglowodany. Uszkodzenia te kumulują się wraz z wiekiem.

Teoria mitochondrialna

Starzenie to wynik spadku efektywności mitochondriów w wyniku działania RFT. Uszkodzenia mtDNA wyzwalają kaskadę procesów biochemicznych pchających komórki ku śmierci, co ogranicza wydolność organizmu.

Teoria ewolucyjna, mutacji genowych

Starzenie i średnia długość życia organizmów poszczególnych gatunków zależy od działania określnych genów i jest wynikiem działania ewolucji.

Telomerowa teoria starzenia

Telomeraza – odwrotna transryptaza przeciwdziała skracaniu telomerów

• Im starsze komórki tym krótsze telomery

• W progeriach obserwuje się szybszą utratę telomerów

• Krótkie telomery sprzyjaja otyłosci i oporności na insuline

• Stres skraca telomery!!!

• Telomery sa bardziej podatne na uszkodzenia oksydacyjne niż pozostałe fragmenty chromosomów

Krótkie telomery aktywują odpowiedź na uszkodzenia DNA i komórka wchodzi w stan senescencji – stałe zatrzymanie w fazie G1;

jeśli nie ma np. p53 nastepuje niestabilnosc genomowa, co może spowodować nowotwór, jesli nie nastąpi apoptoza

Teoria akumulacji odpadów w komórce

• Nagromadzanie żółto-brazowego barwnika lipofuscyny wraz z wiekiem (nierozpuszczalne agregaty białek i lipidów, które nie są degradowane); są efektem obniżenia aktywności lizosomów

 

Molekularny mechanizm działania deacetylazy SIRT1 u ssaków

Deacetylacja p53 i Ku70: hamowanie apoptozy

Reguluje transkrypcję poprzez oddziaływanie z czynnikami transkrypcyjnymi z rodziny FOXO: obniżenie transkrypcji BIM

(hamowanie apoptozy) a zwiekszenie transkrypcji MnSOD (obrona przed stresem oksydacyjnym), p27 (zatrzymanie cyklu komórkowego), GADD45 (naprawa DNA)

Hamowanie białka PPARY (receptor hormonów steroidowych), które stymuluje tworzenie nowych komórek tłuszczowych i promuje magazynowanie tłuszczów

Ochrania komórki nerwowe

39 CZY STAŻENIE SIĘ JEST PROCESEM O PODŁOŻU GENETYCZNYM? („GENY DŁUGOWIECZNOŚCI”, „GENY ŚMIERCI”)

1.  Starzenie się jest procesem wpływającym na nasze ciała i umysły,  dokonującym się  w 3 aspektach:

1. ) aspekcie biologicznym  jako naturalne, nieodwracalne, nasilające się zmiany metabolizmu i fizykochemicznych właściwości komórek doprowadzające do:

•   upośledzenia samoregulacji, adaptacji i regeneracji organizmu

•   zmian morfologicznych i czynnościowych, czyli dotyczących  kształtu i funkcji  komórek, tkanek i narządów organizmu . Przykładem zaburzenie funkcji komórek odpornościowych (skutek -stany zapalne, zatory, nadciśnienie), a w strukturze międzykomórkowej utrata kolagenu (utrata sprężystości tkanek)

2.) aspekcie. psychicznym – komórki nerwowe nie rozmnażające się obumierają lub ulegają uszkodzeniu ( mimo, że nie tracą telomerów)  utrata neuroprzekaźników, zwyrodnienia włókienkowe – choroba Alzheimera - jest statystycznie czwartą przyczyną zgonów  w USA

   3.) aspekcie społecznym

2. Badania kodu genetycznego

 Nie ma obecnie sposobów na całkowite powstrzymanie destrukcyjnych procesów biochemicznych powodujących starzenie, obserwujemy jednak duży postęp  w badaniach nad jego istotą.

 Najbardziej wiarygodnym sposobem przedstawiającym rolę genów w fakcie długowieczności są badania na bliźniętach (Dania, roczniki 1870-1900). Dane obejmują tylko kilka pokoleń, ale wg jednej z analiz stwierdzono, że na długość życia wpływa ok. 70% ludzkich genów .

Genetyka potwierdziła także, że średnia długość życia wyższa od przeciętnej jest cechą osób mających długowiecznych przodków (pionierskie badania  Pearl 1934).

3.Dlaczego się starzejemy?

 Istnieje kilka teorii wyjaśniających jego przyczyny procesu starzenia się

I.  Biologiczne starzenie się organizmu. traktowane jako

A:  proces pierwotny jest fizjologiczne,  występujące naturalnie. Jego szybkość jest w dużym stopniu uwarunkowana genetycznie. W aspekcie biologicznym geny nie sprzyjają  długowieczności

• Teoria błędów zakłada, że ilość usterek, jakim ulegają nasze komórki, przekracza w pewnym momencie zdolności naprawcze organizmu, co prowadzi do ich śmierci.  Teoria oparta na założeniu, że DNA  nie regeneruje się. W mitochondrialnym DNA znajduje się 16 569 nukleotydów, które podczas kolejnych replikacji ulegają przesunięciu, uszkodzeniu..

• Teoria „ oksydacyjna” - przyczyną utraty DNA  obciąża  tzw. wolne rodniki, związki  utleniające , posiadające ładunki ujemne, zakłócające regeneracje i podział komórek.

Geny, które wpływają na poziom wolnych rodników i mechanizmy odpornościowe wpływają na długość życia.

            gen „ wiek

            gen „ zegar” – u nicieni udowodniono ich działanie przedłużające życie

 Teoria zaprogramowanej śmierci  - czas życia komórek wynika z programu zakodowanego w ich genach. W 1961 r. Hayflick odkrył, że prawidłowe komórki ludzkie rosnące w hodowlach tkankowych dzielą się ograniczoną liczbę razy (ok. 50 – przyczyną  śmierci komórki jest skracanie telomerów, czyli zakończeń chromosomów po każdym podziale komórki),–pułap ten nazwany został liczbą Hayflicka. Po tym czasie komórki  nie rosną , ulegają uszkodzeniom i giną, uruchamiając genetyczny detonator, który niszczy je za pomocą przeznaczonych do tego białek.

 B: Starzenie się patologiczne, jako proces wtórny, mogą przyspieszać różne czynniki.

Mające podłoże genetyczne

°         Zaburzenia procesu starzenia się - odnalezienie i modyfikacja genu odpowiedzialnego za te choroby  pozwoli myśleć o próbach wydłużenia życia.

-     zespół Wernera – przedwczesnego starzenia się (opisany w 1904 r.) –- zachowana zostaje kolejność faz życia,  ale dożyć można  najwyżej 45 lat. Za  wystąpienie  zespołu odpowiedzialny jest działanie recesywnego genu - który przyspiesza zegar biologiczny. Gen jest zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu 8. Jego kod  DNA  wykazał  brak enzymu helikazy -  katalizatora koniecznych reakcji. Podczas podziału komórkowego dochodzi do mutacji i zniszczeń całych chromosomów, przyspieszenia zużycia telomerów

Wprawdzie enzym telomeraza uzupełnia DNA o dodatkowe telomery (znajduje się w jajach i spermie zapewniając młodość komórkom rozrodczym), udało sie go wyizolować  i sklonować jego geny, niestety jego zastosowanie zapewniałoby również niesmiertelnośc komórkom nowotworowym

-     zespół Hutchinsona-Gilforda – można żyć ok. 20 lat –  zaledwie 30 przypadków na świecie

-     progeria dziecięca sześcioletnie dzieci wyglądają jakby miały 40 albo nawet 60 lat -  umierają przed 13 r. życia.

°         Choroby częściej występujące w okresie starości.

-     ch. nowotworowe  - zaburzeniem zdolność komórek do  nieograniczonej liczby podziałów

Terapia genowa może polegać na podaniu pacjentom genów pobudzających aktywność układu odpornościowego albo na wstawieniu do komórek nowotworowych takiego genu, który uczulałby te komórki na stosunkowo słabo toksyczne związki chemiczne. Celem leczenia hamowaniem angiogenezy (powstawania naczyń krwionośnych ) nowotworów.  Bez angiogenezy niemożliwy jest wzrost wszystkich guzów litych (np. raka piersi, jelita grubego i płuca). Dlatego każde leczenie, które ogranicza dopływ krwi do guza, może okazać się skuteczne.

-     ch. zwyrodnieniowe mózgu

 Choroba Alzheimera – w 40% przypadków związana z wystepowaniem mutacji genu na chromosomie 19 kodującego  apolipoproteine E 4 – białko osocza przenoszące tłuszcz, ułatwia skupianie się w mózgu amyloidu, zakłócającego pracę mózgu. Ciało bez kontroli umysłu odmawia posłuszeństwa, chaos organizacyjny skutkuje śmiercią organizmu.

4. Kluczową role w starzeniu się odgrywają GENY. W proces ten jest zaangażowanych ok. 70% genów.

Genotyp człowieka, czyli uwarunkowanie genetyczne biologicznej  egzystencji, jest zdeterminowany

→        średnia długość życia wyższa od przeciętnej jest cechą osób mających długowiecznych przodków,

→        Istnieją cechy uwarunkowane genetycznie, mające wpływ na przeżywalność sędziwych ludzi.

Za  takie biologiczne wskaźniki radzenia sobie z chorobą. można  uznać

°         zdolność adaptacji, przezwyciężania choroby, urazu i stresu,

°         istnienie rezerw czynnościowych (określają, jaka część narządu wystarczy, aby nadal pełnił swoją funkcję)

→        Ciągłym marzeniem jest odkrycie eliksiru młodości. Genowe manipulacje będą mogły opóźnić  jedynie rozpoczęcie procesu starzenia się.

→        Wkrótce lekarze będą mogli stosować terapię genową w przypadku chorób nowotworowych i metabolicznych

W naturze genetycznego wpływu na zachowanie tkwi zasada nieoznaczoności. Wyniki wielu doświadczeń potwierdzają fakt, że geny predysponują temperament, wpływają na inteligencję i osobowość, jednak nie decydują ostatecznie  o jej rozwoju i strukturze . Ważną rolę w rozwoju osobowości pełnią osobiste marzenia i wybory dokonywane przez człowieka. Okres krzepnięcia osobowości przypada 18 –30 r.ż.

Niezmienny przez całe życie  jest temperament ( odpowiada za gniew, depresje, impulsywność, nałogi), potrzeba aprobaty, ekscytacji  oraz cecha tzw. unikania urazów . Słabnie  natomiast potrzeba nowych wrażeń, konfliktowość.

Charakter może się poprawiać w starszym wieku, ( praca – nawyk) wzrasta wrażliwość, altruizm, uduchowienie, poczucie godności, optymizm, ale i egoizm.

 Czynniki środowiska 

Możemy zadbać, aby proces starzenia nie ulegał  przyspieszeniu, sprawić, aby odbywał się w sposób harmonijny, abyśmy  mogli jak najdłużej wieść aktywne życie, zachowując jak najdłużej sprawność i zdrowie.

wpływ środowiska → charakter→osobowość , zdrowie geny → temperament→osobowość, zdrowie osobowość, wiedza →  wybór, stan środowiska, geny, zdrowie

           

°         Żyjemy dłużej, nie dlatego, że wolniej się starzejemy ale dlatego, że żyjemy inaczej:

-    lepiej się odżywiamy

-    korzystamy z dobrodziejstw wiedzy, medycyny ( szczepienia, antybiotyki), powszechnej opieki lekarskiej

-         mamy lepsze warunki socjalne, materialne, możemy wybrać zdrowszy styl życia .

Przesunięciu – skróceniu ulega okres, w którym ludzie poważnie chorują, ulegają inwalidztwu, umierają,

 °         Jeżeli dłużej będziemy siebie poznawać, czy dłuższe życie będzie szczęśliwsze ? -  BYĆ MOŻE USTALIĆ SIĘ DA CZEGO NIE MOŻNA ZMIENIĆ. Prawdopodobnie pojawienie się nowych technik molekularnych umożliwi w ciągu najbliższych lat przeprowadzenie dodatkowych badań w tym kierunku.

°         Wyniki nowych prac badawczych mogą w każdej chwili zmienić poglądy obowiązujące w nauce.

Gen SIRT1 powstrzymuje długowieczność

W mysich komórkach został znaleziony gen ograniczający czas w którym komórka może się dzielić, żyć. Gen ten, nazwany SIRT1, aktywny jest w procesie starzenia się i przypuszczalnie gwarantuje, że starzejąca się komórka nie będzie przekazywać szkodliwych mutacji. Znokautowanie genu SIRT1 w hodowlach komórkowych mysich fibroblastów powodowało ich długowieczność, ciągłe podziały bez starzenia się.

Gen SIRT1 znosi długowieczność komórek, może też odgrywać rolę w regulacji starzenia się komórek. Naukowcy jednak przestrzegają przed zbytnim interpretowaniu ich wyników, gdyż dzielące się mysie komórki w hodowli laboratoryjnej są niedoskonałym modelem dla wyjaśnienia, jak procesy starzenia wpływają na ludzki komórki.

Pewna wskazówką z tych badań jest to, że znosząc działanie genu SITR1 można stworzyć ważną technikę produkcji dużej ilość normalnych komórek do wykorzystywanych do dalszych badań. W tym kontekście komórki z nieaktywnym genem SIRT1 mają przewagą nad innymi typami stale dzielących się komórek, takich jak komórki rakowe, które mimo że dzielą się one bez końca nie są normalne.

Badania zostały przeprowadzone przez zespół naukowców pod kierownictwem Frederick'a W. Alt'a z Howard Hughes Medical Institute (USA). Wyniki zostały opublikowanie w lipcowym Cell Metabolism. Pierwszymi autorami artykułu byli Katrin Chua i Raul Mostoslavsky.

Naukowcy rozpoczęli badania nad SIRT1 ponieważ zaintrygowani publikacjami wynikami prac innych naukowców, które wskazywały, że drożdżowy odpowiednik tego genu: Sir2, przedłuża zdolność komórki do powielania się. Dodatkowe badania wskazały, że nadprodukcja Sir2 w komórkach robaków i much zwiększały długość życia tych organizmów. Badania zasugerowały, że poprawienie działania ssaczej wersji genu, tj. SIRT1, pozwalałoby na długowieczność. "Z tego powodu firmy farmaceutyczne opracowują leki wpływające na działalność SIRT1" - powiedział Frederick W. Alt.

Naukowcy badają całą rodzinę siedmiu genów SIRT z uwagi na ich potencjalną regulatorową rolę w układzie odpornościowym, stabilności genomu i naprawy DNA. Enzymy produkowane przez geny SIRT, zwane deacetylazami, aktywują wiele cząsteczek w komórce. Badano skutki znoszenia aktywności genu SIRT1 w hodowlach mysich embrionalnych fibroblastów. Szczególnie zwracano uwagę na działanie SIRT1 a brak zdolności komórek do podziałów w hodowli.

"Badaliśmy myszy ze znokautowanym genem SIRT1, które mają pewną liczbę wad" - powiedział naukowiec. "I kiedy wyhodowaliśmy embrionalne fibroblasty w hodowli komórkowej, zauważyliśmy, że w przeciwieństwie do komórek z aktywnym genem SIRT1 powodującym ograniczenie podziałów komórek zanim się zestarzeją, komórki z nieaktywnym genem SIRT1 dzieliły się bardzo dobrze, pomimo wad. Było to zaskakujące, gdyż odkrycia w drożdżach i innych niższych organizmach (gdzie im więcej Sir2 tym dłuższe życie) sugerowały, iż pozbywając się ssaczych genów SIRT1, komórki powinny się zestarzeć wcześniej. Ale otrzymaliśmy przeciwny efekt, komórki utrzymywały się przy życiu i nie ulegały starzeniu".

Aby potwierdzić, że samo zniesienie działania SIRT1 wpływa na komórki, a nie jakiś wtórny efekt spowodowany znokautowaniem genu na wczesnych etapach rozwoju naukowcy stworzyli mysie komórki, w których mogli dowolnie blokować i odblokowywać z powrotem gen SIRT1. Po zablokowaniu genu także komórki stały się nieśmiertelne, a w momencie odblokowania z powrotem podlegały starzeniu.

"Tak jak pokazaliśmy, w przeciwieństwie do drożdży, mysi gen SIRT1 znosi długowieczność niż ją promuje" - powiedział Frederick W. Alt. "To było dużym zaskoczeniem, nie pasowało z ogólnie przyjętą rolą SIRT1."

W dalszych badaniach odkryto, że SIRT1 może regulować starzenie poprzez zmniejszanie ekspresji genu p19, uznawanego za ważnego mediatora procesu starzenia. Jednak naprawdę, brak genu p19 w komórkach podobnie eliminuje starzenie się komórek w hodowlach komórkowych. Naukowcy odkryli też, że SIRT1 oddziałuje też na szlak odpowiedzi komórki w wyniku uszkodzenia DNA wywołanego utlenianiem. Wskazano, że komórki bez SIRT1, w przeciwieństwie do normalnych komórek, kontynuowały podziały, kiedy traktowano je niskim poziomem utlenienie, indukowanymi przez nadtlenek wodoru. Jednak w przypadku wysokiego poziomu utlenienie DNA komórki z zablokowanym genem SIRT1 odpowiedź komórki była taka sama jak normalnych komórek - tj. starzenie się.

Wg naukowców usunięcie SIRT1 umożliwia tworzenie komórek mnożących się bez procesów starzenia. Byłyby one wartościowe dla naukowców hodujących komórki do badań. "Wiele laboratoriów i przedsiębiorstw stworzyło wiele modulatorów SIRT1" - powiedział naukowiec. "Myślę, że nasze odkrycia oferuję interesującą możliwość ich wykorzystania, blokując SIRT1 umożliwia się produkcję dużej ilości stosunkowo normalnych komórek. Oczywiście my pokazaliśmy dotychczas działanie tylko w mysich embrionalnych fibroblastach. Należy dowieść tego także na innych odróżnicowanych komórkach jak i komórkach macierzystych".

Naukowcy w przyszłości planują zbadać skutki wyłączenie genu SIRT1 w dorosłych myszach. Badania pozwoliłyby określić, czy wyłączenie genu eliminuje starzenie się komórek w szerszym zasięgu. Pozwoliłyby także zbadać potencjalną rolę SIRT1 w znoszeniu guzów nowotworowych i innych funkcji.

40. Wolnorodnikowa i mitochondrialna teoria starzenia.

Teoria mitochondrialna – Mitochondria są strukturami wewnątrzkomórkowymi (organellami) produkującymi energię dla całego naszego organizmu. Ich podstawowym produktem energetycznym jest cząsteczka o nazwie Adenozynotrójfosfataza (ATP). ATP pozwala nam żyć, ponieważ każda chwila naszej aktywności wymaga dostarczenia właśnie energii z tej cząsteczki. Wraz z wiekiem mitochondria stają się mniej efektywne, ich liczba zmniejsza się, a z tym związany jest spadek wytwarzania ATP. Kumulacja mutacji DNA prowadzi do powstania mozaikowatości komórek organizmu, postępująca z wiekiem organizmu liczba komórek somatycznych ze zmutowanych mtDNA jest przyczyną starzenia się organizmów. Ma to związek z procesem oddychania. Zwiększona frakcja katalazy mitochondrium może spowodować wydłużenie życia p 20% (doświadczenia na myszkach).Teoria wolnorodnikowa – mogą spowodować spadek efektywności mitochondriów w wyniku czego organizm starzeje się. Wolny rodnik jest określeniem cząsteczki posiadającej wolny elektron, a ta właściwość umożliwia mu reagowanie z normalnymi cząsteczkami, uszkadzanie ich, niszczenie ich równowagi i w efekcie przekształcenie również w wolne rodniki. Wolne rodniki produkowane są jako wynik naturalnych procesów zachodzących w naszym organizmie, ale wiele czynników może wpływać na przyspieszenie ich powstawania. Są to m.in. nieprawidłowa dieta, papierosy i alkohol. Wolne rodniki uszkadzają wiele struktur komórkowych, prowadząc do dysfunkcji komórki. "Wymiatacze" wolnych rodników, częściej nazywane antyoksydantami, powodują przekształcanie się tych rodników w normalne cząsteczki. Antyoksydantami są znane powszechnie witaminy C, E, beta-karoten, jak również melatonina.

41 MOLEKULARNE PODŁOŻE CHOROBY

Molekularne podłoże choroby Alzheimera

Obecność tarczek amyloidowych i splotów neurofibrylarnych jest zasadniczą cechą choroby Alzheimera. Hipotaza kaskady amylowej zakładają,że odkładanie białka amyloidowego beta pochodzącego z białka prekursorowego amyloidu jest procesem zapoczątkowującym chorobę i że białko amyloidowe beta lub jego fragmenty mają właściwości neutrotoksyczne prowadzące do powstania splotów neurofilamentów i innych objawów. Nie wykluczono jednak możliwości , że odkładanie białka amyloidu beta jest w większości przypadków wtórne w stosunku do innych przyczyn. Wykazano,że mutacje genów kodujących białko prekursorowe amyloidu oraz preseniliny 1 i 2 są zaangarzowane w pewne rodzinne typy choroby Alzheimera. Wykazano też, że APOE 4 jest ważnym genem określającym podatność na chorobę Alzheimera o późnim początku. Zasadniczy obraz patologiczny wskazuje na proces degeneracujny charakteryzujący się utratą komórek w pewnuch obszarasz mózgu. Przyczyną obumierania jest apoptoza.

Co to jest choroba Alzheimera ?

Choroba Alzheimera należy do kręgu schorzeń otępiennych (50% wszystkich przypadków otępienia), charakteryzujacych się organicznymi zaburzeniami w sferze czynności poznawczych, zwłaszcza zaś postępującym zanikiem pamięci, wytracaniem zdolności do myślenia abstrakcyjnego, do wykonywania w sposób logicznie uporządkowany złożonych, a potem, w miarę postępu choroby, nawet prostych zadań. Schorzenie to charakteryzuje się podstępnym początkiem, trudnym niekiedy do zauważenia przez otoczenie. W miarę upływu czasu pojawiają się różne zaburzenia zachowania i objawy związane z upośledzeniem czynności kory mózgowej.

Fazy rozwoju choroby Alzheimera

Osoba z AD żyje średnio 8-10 lat od momentu wystąpienia pierwszych objawów, jednak znane są przypadki nawet 20 letniego przeżycia. Podczas tego okresu choroba ulega ciągłemu postępowi.

Faza 1 - łagodna postać AD

Łagodna faza AD może trwać od 2 do 4 lat. Osoby chore w tym okresie choroby mogą:

• powtarzać ciągle słowa/zdania

• stracić zainteresowanie rzeczami, które kiedyś lubiły

• mieć kłopoty z nazwaniem zwykłych przedmiotów

• częściej niż zwykle gubić przedmioty

• ich osobowość może ulegać zmianie

Chorzy z łagodną postacią AD są zwykle czujni, towarzyscy, cieszą się życiem, ale częstsze zapominanie może zaburzać im życie codziennie i wywoływać frustrację. Mogą być także nadmiernie uczuciowi, kapryśni czy apatyczni.

Faza 2 - umiarkowana postać AD

Faza umiarkowanie nasilonego AD jest zwykle najdłuższa i trwa od 2 do 10 lat. W stadium tym chory może:

• łatwo się gubić nawet w miejscach dobrze sobie znanych

• mylić się, co do ostatnio zaistniałych wydarzeń

• mieć trudności z prostymi codziennymi czynnościami, takimi jak ubieranie się

• częściej kłócić się

• wierzyć w rzeczy nieprawdziwe

• wykazywać nadmierną ruchliwość

• wykazywać lęk i depresję

Pacjenci z umiarkowaną postacią AD często wymagają ścisłego nadzoru. Myślenie, logika i zachowanie ulegają stopniowemu pogorszeniu i w końcu koniecznym może okazać się opieka nad pacjentem w ciągu dnia lub przekazanie go do domu opieki.

Faza 3 - ciężka postać AD

Ciężka postać może trwać od 1 do 3 lat lub dłużej. Osoby z AD w ostatnim stadium zaawansowania nie mogą już sami wykonywać czynności. Mogą nie być w stanie:

• używać lub rozumieć słów

• rozpoznawać siebie w odbiciu lustrzanym

• rozpoznawać członków rodziny

• funkcjonować samodzielnie

Zwykle pacjenci z ciężką postacią AD są bardzo splątani i tracą większość swojej długotrwałej pamięci. Opiekunowie muszą pamiętać, że ukochane osoby z AD mogą mieć halucynacje, urojenia, a nawet mogą wpadać w obłęd. Potrzebna jest ciągła 24 godzinna opieka przez 7 dni w tygodniu.

Blaszki czy splątki ?

Istnieją dwie główne przyczyny neurodegeneracji mózgu spowodowanej chorobą Alzheimera – będące w latach 80- tych tematem toczącej się debaty pomiędzy Baptystami (pierwsze trzy litery pochodzą od βAP – ang. β-amyloid protein ) a Taoistamoi ( zwolennikami białka tau ) dotyczących dwóch odrębnych teorii.

Pierwsza z teorii opiera się o tzw. plaki czyli blaszki amyloidowe (senile plaques) zbudowane ze złogów białka amylidowego - położone pozakomórkowo głównie w hipokampie, płatach skroniowych i ciałach migdałowatych.Choć nie znano funkcji βAP , wiedziano, iż występuje ono w większości tkanek ludzkiego organizmu oraz, że może występować w dwóch różnych formach. Dłuższą formę βAP kojarzono niezmiennie z formowaniem blaszek starczych w AD. Według tej teorii to właśnie odkładnie się βAP jest powodem zmian patologicznych w mózgach pacjentów, a zmiany naczyniowe czyli splątki neurofibrylarne mają charakter wtórny .

Druga teoria opiera się na zwyrodnieniach włókienkowych neuronów – tzw.splątkach neurofibrylarnych białka tauusytuowanych wewnątrzkomórkowo.Rola białka tau w mózgu była jasna - jako składnik cytoszkieletu pełni ono rolę strukturalną i podporową dla aksonów. Jakakolwiek zmiana powoduje upośledzenie tych funkcji, a w konsekwencji smierć neuronów. Pozycja białka tau została jeszcze umocniona w 1998 roku, kiedy formę demencji spowodowaną tylko splątkami neurofibrylarnymi i związaną z mutacjami genu tau.

Ponadto istnieje jeszcze szereg innych przyczyn takich jak zaburzenia uwalniania neurotroficznych czynników wzrostowych ( NGF), stres oksydacyjny, nadmiar wolnych rodników, procesy neuroimmulogiczne. Wszystkie te zmiany indukują uszkodzenia dróg projekcyjnych wielu neurotransmiterów ( poprzez uszkodzenie samych neuronów projekcyjnych lub enzymów uczestniczących w przemianach neurotransmiterów np. acetylotransferazy cholinowej, noradrenaliny, serotoniny). Niedobór i uszkodzenia w AD rozciągają się na wiele rodzajów neurotransmiterów, AD działa niewybiórczo i niezależnie od rodzaju i funkcji neuronu ( w przeciwieństwie do np. choroby Parkinsona, która upośledza tylko neurony dopaminergiczne).

Rysunek 1.Różnic w wyglądzie neuronu normalnego i neuronu wpoczątkowym stadium AD. Rysunek zmodyfikowano na podstawiekliknij tutaj

Białko prekursorowe β-amyloidu (βAPP)

βAPP to glikoproteina błonowa typu I, jest syntetyzowana we wszystkich typach tkanek (gen βAPP należy do genów tzw.podstawowego metabolizmu komórkowego ).Po syntezie na rybosomach, βAPP jest glikozylowane w siateczce endoplazmatycznej ( ER ) i w aparacie Golgiego, skąd część molekuł dociera do błony na drodze endocytozy.

Białko to usytuowane jest w komórce w taki sposób, że jego krótki koniec (ok.47 aa) znajduje się w cytoplaźmie, a dłuższy (ok.700 aa) w przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Gen βAPP składający się z 18 egzonów zmapowano na chromosomie 21q21.2 .W wyniku alternatywnedo składania egzonów powstaje 8 izoform βAPP o różnej długości.W mózgu występują 3 izoformy tego białka : βAPP 695 ulegające ekspresji głownie w neuronach oraz βAPP 751 i βAPP 770 syntetyzowane w astrocytach, mikrogleju i niektórych populacjach neuronów. Spekulacje i badania nad rolą fizjologiczną βAPP doprowadziły do kilku hipotez:

1. βAPP może działać pobudzająco na wzrost komórek w sposób autokrynny (pokazano to w doświadczeniu z fibroblastami, gdzie obserwowano zredukowane tempo proliferacji fibroblastów po zastosowaniu oligonukleotydów antysensownych do βAPP).

2. Omawiane białko może stanowić składnik macierzy zewnątrzkomórkowej i uczestniczyć w adhezji komórkowej lub służyć jako receptor powierzchniowy komórek.

3. Obecność domeny inhibitora proteazy serynowej typu Kunitz występująca w niektórych izoformach warunkuje aktywność inhibitora wobec proteaz serynowych.

Endoproteoliza białka prekursorowego β-amyloidu

β-amyloid powstaje z białka prekursorowego (βAPP), które jest cięte przez enzymy: α, β i γ sekretazy. Pierwsza do akcji przystępuje zazwyczaj α-sekretaza, która tnie βAPP ze strony zewnętrznej, tak blisko błony, że cięcie przypada w obrębie sekwencji tworzącej β-amyloid. Powstały w wyniku tego procesu wielki fragment zewnątrzbłonowy, zwany α-APPs, jest rozpuszczalny i nie tworzy żadnych produktów szkodliwych, a wręcz przeciwnie, wydaje się pełnić istotne funkcje fizjologiczne, takie jak promowanie adhezji komórek, zwiększanie plastyczności synaptycznej i ochronę neuronów przed nadmiarem pobudzających aminokwasów.

Pozostały po akcji α-sekretazy zaczepiony w błonie fragment składający się z 83 aminokwasów (C83) ulega dalszemu cięciu przez γ-sekretazę, dziwny enzym, katalizujący hydrolizę w środowisku skrajnie hydrofobowym, jakim jest wnętrze błony. Produkt tego działania nosi nazwę wewnątrzkomórkowej domeny βAPP( białko p3) i jest przenoszony do jądra, w którym pełni funkcję czynnika transkrypcyjnego, regulującego bardzo ważną dla komórki kaskadę sygnalizacji wapniowej.Pozostały fragment CTF ulega degradacji w lizosomach.

W mózgu, a także w niektórych innych organach, jak w trzustce, poza α-sekretazą znajduje się jeszcze β-sekretaza. Działa ona podobnie do α-sekretazy, ale tnie βAPP dalej od błony, tak, że pozostawia nienaruszoną sekwencję β-amyloidu. Teraz, kiedy od wnętrza komórki na pozostały fragment, liczący 99 aminokwasów (C99) rzuci się γ-sekretaza, odcięty zostaje produkt będący β-amyloidem oraz CTF (podlega degradacji). γ-sekretaza nie jest enzymem zbyt precyzyjnym, a może raczej występuje w kilku izoformach, które mogą ciąć C99 w nieco różnych miejscach.

Najczęściej efektem tego cięcia jest pozostawienie w błonie odcinka liczącego 40 aminokwasów (Aβ40), ale czasem, rzadziej, pozostawia odcinek dłuższy (Aβ42). Oba te fragmenty zostają uwolnione na zewnątrz komórki i oba mają tendencję do zmieniania swojej konformacji z rozpuszczalnej α-helisy do nierozpuszczalnej β-kartki i tworzenia nierozpuszczalnych agregatów β-amyloidu. O ile jednak tendencja taka u Aβ40 jest stosunkowo słaba, Aβ42 tworzy złogi względnie szybko i jest znacznie bardziej toksyczny.

Rysunek 2.Schemat endoproteolizy βAPP.

Dlaczego β-amyloid jest niebezpieczny ?

W wyniku neuroinflammacji wywołanej przez Aβ42 dochodzi do tworzenia się wolnych rodników tlenowych, powodujących w końcu fatalne uszkodzenia. β-amyloid zaburza również prawidłowy metabolizm białek tau, może więc nasilać tworzenie splątków neurofibrylarnych. Ponadto, niezależnie od tego, że zabija neurony cholinergiczne, uszkadza transmisję cholinergiczną na różnych jej etapach. Fragmenty peptydowe uwalniane ze złogów β-amyloidu mogą hamować syntezę acetylocholiny i procesy oszczędzania tego neuroprzekaźnika (wychwyt zwrotny choliny), a ponadto płytki (a także splątki) gromadzą butyrylocholinesterazę, enzym niszczący acetylocholinę i powodujący obniżenie poziomu transmisji sygnału cholinergicznego, co pogłębia deficyt wywołany zmniejszeniem liczby neuronów.

Parę słów o sekretazach

α-sekretaza- jest metaloproteinazą dezintegryny zależną od jonów cynku.Jest to najprawdopodobniej białko TACE (ADAM17 lub ADAM10).Aktywność proteolityczna tego enzymu wzrasta w obecności aktywatorów kinazy białkowej C (PKC), takich jak estry forbolu .Aktywacja receptorów PKC może prowadzić do zwiększenia stopnia hydrolizy APP w miejscu α i obniżenie proteolizy w miejscu β. Badania przeprowadzone na myszach pozbawionych genu TACE wykazały całkowity zanik aktywności α – sekretazy w proteplitycznej hydrolizie białka APP.Tak genetycznie zmienione myszy nie dożywały narodzin, co wskazywałoby na istotną role białka TACE w metaboliźmie komórki.

β-sekretaza-sekretaza jest proteazą aspartylową Asp 2, zwazną także białkiem BACE 1 (ang. β –site APP Cleaving Enzyme) lub memapsyną 2. Białko to wykazuje ok.30% homologie z białkami rodziny pepsyn. Zidentyfikowano także białko BACE 2 (memapsyna 1, Asp 1) posiadającą 64% homologii z białkiem BACE ( nazywanym obecnie BACE 1). Oba te białka stanowią nową grupę transbłonowych proteaz aspartylowych. Wiadomo już, że białko BACE 2 w przeciwieństwie do BACE 1 nie odgrywa zasadniczej roli w procesie generowania β- amyloidu.Białko BACE jest przede wszystkim obecne w błonach otaczających takie organelle jak aparat Golgiego czy endosomy, ale może być zlokalizowane także w błonie cytoplazmatycznej.

γ-sekretaza-jest trasbłonowym kompleksem białkowym o aktywności proteazy aspartylowej.

Białko	Funkcja
presenilina 1/2	domena 7 i 8 tworzą centrum aktywne enzymu
nikastryna	stabilizuje strukturę IV-rzędową
białko APH-1	ułatwia interakcję PEN-2 z presenilinami
białko PEN-1	stabilizuje strukturę IV-rzędową

Tabela 1.Białka wchodzące w skład kompleksu γ-sekretazy oraz ich funkcje.

Białko tau

Białko tau (60 – 70 kDa) należy do rodziny białek związanych z mikrotubulami ( MAPs –microtubule associated proteins)- łączy się z podjednostkami tubulin, formuje cytoszkielet komórek nerwowych i zapewnia jego stabilność. Występuje przede wszystkim w neuronach, odpowiada za prawidłową strukturę i funkcję aksonu ( zwłaszcza transport aksonalny), odgrywa ważną rolę w regulacji podziału komórkowego oraz w procesach apoptozy.

Omawiane białko podlega fosforylacji z udziałem kinaz białkowych, zwłaszcza w obrębie części C – końcowej i bogatego w prolinę tzw.P – regionu.Zaburzenie równowagi pomiędzy dynamicznymi procesami fosforylacji i defosforylacji wpływa na zmiany regulacji aktywności białka i prowadzi do jedo patologii. Gen MAP-tau zlokalizowano na długim ramieniu chromosomu 17 (17q21–22). Proces transkrypcji MAP-tau podlega złożonemu procesowi alternatywnego składania, w wyniku którego powstaje 6 izoform białka (45–70 kDa). Wczęści C-końcowej białka (wiążącej się z mikrotubulami) znajdują się trzy (3R) lub cztery (4R) kolejno ułożone powtórzenia 31 aminokwasów, zaś część N-końcowa, łącząca się z błoną aksonalną, zawiera 29 (1N)- lub 58 (2N)-aminokwasowej wstawki. Obecność odcinka kodowanego przez ekson 10 prowadzi do powstania izoform zawierających cztery powtórzenia aminokwasów (4R); jego brak oznacza utworzenie izoform z trzema powtórzeniami . Podczas rozwoju osobniczego dochodzi do zmian proporcji izoform 3R do 4R(proces ten prawdopodobnie ma wpływ na kształtowanie się aksonów oraz plastyczność neuronalną). W mózgu noworodków i niemowląt przeważają izoformy 3R, natomiast u osób dorosłych – 4R, które silniej wiążą się z mikrotubulami i w większym stopniu stabilizują cytoszkielet neuronalny.

Rola białka tau w patogenezie choroby Alzheimera

Patologicznie zmienione białko tau (np. w wyniku mutacji typu „missense”, zaburzeń proporcji izoform 3R i 4R, nadmiernego ufosforylowania) wykazuje znacznie osłabione wiązanie z mikrotubulami oraz zwiększoną skłonność do agregacji. Zazwyczaj tworzy podwójne, ślimakowato skręcone filamenty (PHF – paired helical filaments). Rzadziej przybierają one inną konformacje. Zasadniczą rolę w formowaniu PHF odgrywają izoformy 4R oraz odcinek C-końcowy białka tau. Ukazały się doniesienia, że PHF-tau może być pierwszym przykładem patologicznej agregacji związanej z drugorzędową strukturą alfa (a nie beta, jak w większości procesów tego typu).

PHF-tau jest bardzo stabilne i odporne na działanie czynników zewnętrznych. Nie wykazano dotąd bezpośrednio neurotoksycznego działania patologicznie zmienionego białka tau. Stwierdzono natomiast, że jego akumulacja w neuronach prowadzi do zmniejszonej stabilności cytoszkieletu, zahamowania aktywności proteosomalnej oraz wypierania postaci nieufosforylowanej białka tau, niezbędnej do transportu aksonalnego mitochondriów pomiędzy jądrem komórkowym a synapsą. W rezultacie dochodzi do zaburzeń funkcji neuronów i ich obumierania. Złogi patologicznego tau (obecne zarówno w neuronach jak i w komórkach glejowych) mogą przybierać morfologicznie postaci zwyrodnienia włókienkowatego (NFT – neurofibrillary tangles), nici neuropilowych, ciał Picka oraz plak neurytycznych (z dystrofi cznymi neurytami) .

Aoplipoproteina E - jak wpływa na rozwój choroby Alzheimera

Apolipoproteina E jest białkowym składnikiem licznych lipoprotein osocza (chylomichronów, VLDL –i, remnantów chylomikronów, IDEL-i, HDL-i) oraz obecna jest w płynie mózgowo-rdzeniowym . Pełni ważną role w regulacji metabolizmu lipidów osocza. Główna jej funkcja fizjologiczna polega na umożliwianiu wypływu nadmiaru choresteloru z wnętrza komórek obwodowych i warunkowaniu wprowadzania niektórych lipoprotein (szczególnie remnantów chylomikronów i VLDL-i do wnętrza komórek). Funkcje apoE wykraczają jednak znacznie poza jej udział w regulacji metabolizmu lipidów. Liczne prace dowodzą , że apoE jest zaangażowana w modulowanie odpowiedzi zapalnej, regulacje funkcji płytek krwi, zjawisko apoptozy i stresu oksydacyjnego.

ApoE występuje powszechnie w 3 izformach, E2 , E3 , E4, które różnią się resztami aminokwasowymi w pozycjach 112 i 158 łańcucha polipeptydowego. Izoforma E3 charakteryzuje się obecnością reszty cysteiny w pozycji 112 i reszty argininy w pozycji 158, izoforma E4 zawiera reszty argininy zarówno w pozycji 112 jak i 158, natomiast izoforma apoE2 w obu tych pozycjach łańcucha polipeptydowego ma reszty cysteiny. Gen APOE zlokalizowany jest w chromosomie 19q13.2, jego allele wielokrotne ε 2,3,4 koduja poszczególne izoformy, odpowiednio apo E2, apo E3 i apo E4. Obecność trzech alleli geno APOE warunkuje występowanie sześciu genotypów w populacji ludzkiej, w tym trzech homozygotycznych (2/2, 3/3, 4/4) i trzech heterozygotycznych (2/3, 2/4, 3/4). Poszczególne izoformy apoE różnią się powinowactwem do receptorów rodziny LDL(izoforma E2 charakteryzuje się znacznie mniejszym powinowactwem niż izoforma E3, mniej jednoznaczne są dane dotyczące powinowactwa apo E4), ale także powinowactwem do lipidów - związane jest to przede wszystkimz obecnością lub brakiem arginy w pozycji 112.

Obecność allelu ε4 jest uznanym czynnikiem ryzyka choroby Alzheimera. Obecność przynajmniej jednego allelu ε4 stwierdzono w 80% przypadków rodzinnej i 64% sporadycznej choroby Alzheimera, podczas gdy wśród ludzi zdrowych nosicielami ε4 jest ok.31% osób. Szacuje się, że u osób homozygotycznych ε4ε4 objawy choroby pojawiają się średnio o 16 lat wcześniej niż u osób nie bedących nosicielami tego allelu.

Zgodnie z hipotezą Offermana i Medford’a modyfikacja LDL do utlenionych LDL (oksyLDL) przez reaktywne związki tlenowe jest najważniejszym wydarzeniem, które inicjuje i propaguje procesy miażdżycowe. Promiażdżycowe działanie oksyLDL polega nie tylko na idukacji akumulacji cholesteroru w makrofagach, prowadzącej do powstawania komórek piankowatych, ale również wpływa na adhezję i migrację monocytów i limfocytów oraz dysfunkcję śródbłonka.Cytotoksyczny efekt rodników tlenowych odgrywa prawdopodobnie istotna role także w patogenezie choroby Alzheimera.Stres oksydacyjny w AD przynajmniej cześciowo wynika z obecności hipokampalnych i kortykalnych płytek, zbudowanych głównie z peptydów β-amyloidowych (Aβ). Peptydy te odziaływują prawdopodobnie z komórkami śródbłonka naczyń krwionośnych, czemu towarzyszy produkcja wolnych rodników nadtlenowych, wpływających na zmiany w strukturze i funkcji endotelium. Stwierdzono, że uszkodzenia mózgu spowodowane przez wolne rodniki u osób chorych na AD mają związek z genotypem APOE. W tkankach osób z AD homozygotycznych pod względem allelu ε4 stwierdza się wyższy poziom oksydacji lipidów niż u osób chorych o genotypie ε3ε3 i u osobników zdrowych . Fakty te mogą świadczyć o właściwościach antyoksydacyjnych apoE, przy czym najbardziej efektywnym przeciwutleniaczem byłaby izoforma E2, natomiast najsłabszym –izoforma E4.

43. Białko amyloidowe i splątki neurofibrylarne jako czynnik w patogenezie choroby Alzheimera.

Choroba Alzheimera jest postępującym jest postępującym schorzeniem neurozwyrodnieniowym prowadzącym do upośledzenia i stopniowego zaniku pamięci i funkcji poznawczych. Charakteryzuje się ona spadkiem liczby neuronów, gromadzeniem się płytek starczych w przestrzeni pozakomórkowej mózgu i opon oraz splotów neurowłókienkowych w przestrzeni wewnątrzkomórkowej.

W procesie chorobowym prowadzącym do niszczenia neuronów i uszkodzeń mózgu biorą udział peptyd amyloidu β (Aβ) składające się z 39-43 reszt aminokwasowych, hiperfosforylowane białko tau, preseniliny, apoliproteina E.

Mózg jest otoczony półprzepuszczalną barierą krew-mózg, która powstrzymuje obce substancje przed przedostaniem się z krwiobiegu. Z upływem lat ulega osłabieniu jej zdolność funkcjonalna, ciągłość bariery krew-mózg może być również zaburzona na skutek procesów zapalnych. Uszkodzenie struktury bariery krew-mózg może przyspieszać odkładanie się złogów amyloidu β przez napływ cząsteczek Aβ40 i 42 z krwi obwodowej do mózgu.

Zewnątrzkomórkowe złogi białka amyloidu β gromadzą się szczególnie w obszarach odgrywających ważną rolę w kontroli funkcji pamięciowych i poznawczych.

Amyloid β jest produktem degradacji dużej 695-aminokwasowej cząsteczki białkowej, będącej integralnym białkiem membranowym – prekursora białka β amyloidowego(APP) . APP przetwarzany jest przez kompleks enzymatyczny sekretazy α,β,γ. W wyniku działania tych sekretaz powstają peptydy Aβ40 i Aβ42. Bardziej hydrofobowy Aβ42 o większej tendencji do tworzenia fibryli jest głównym peptydem odpowiedzialnym za tworzenie złogów mózgowych.

W wielu neuronach umiejscowionych w regionach mózgu najczęściej uszkadzanych w chorobie Alzheimera obserwuje się duże, niezwiązane z błoną sploty białkowe. Składają się one z helikalnie zwiniętych sparowanych włókien. Głównym ich składnikiem jest hiperfosforylowane białko tau. Nadmierna fosforylacja białka tau powoduje upośledzenie czynności mikrotubul, rozerwanie cytoszkieletu komórki nerwowej, zanik transportu aksonalnego i destrukcji komórki. Obecność złogów amyloidowych, splątków neurofibrylarnych oraz ubytek neuronów poważnie upośledzają funkcje pamięciowe i powodują rozwój otępienia.

43.ROLA I METABOLIZM ŻELAZA W ORGANIZMIE CZŁOWIEKA

Rola i metabolizm żelaza

-Pierwiastek ten jest mikroelementem.

-Znajduje się w wielu ważnych białkach: hemoglobinie, mioglobinie, w tym też w centrach aktywnych licznych enzymów takich jak: katalaza, peroksydazy oraz cytochromy.

-W organizmie człowieka znajduje się od czterech do pięciu gramów żelaza. Około 70% tej ilości jest związane w krwi, głównie w postaci hemoglobiny.

-W mięśniach żelazo wchodzi w skład mioglobiny, czerwonego barwnika mięśni pełniącego funkcję przenoszenia tlenu wewnątrz komórki.

-Wchodzi w skład wielu enzymów oraz związków metaloproteinowych biorących udział w procesach oksydacyjno- redukcyjnych.

-Organizm magazynuje pewną ilość żelaza, w wątrobie, śledzionie i szpiku

-Zapotrzebowanie na żelazo jest zmienne i zależy od wieku, płci i stanu organizmu

-Norma dobowego spożycia waha się w dość dużych granicach. U osób dorosłych: od 10mg/dobę u mężczyzn, do 20 mg u kobiet.

-Żelazo jest niezbędne do prawidłowego wytwarzania hemoglobiny (czerwonego barwnika krwi) i dostarczania tlenu wszystkim komórkom organizmu. Pierwszym objawem zbyt niskiego spożycia żelaza jest osłabienie i zmęczenie. W grupie ryzyka utraty zapasów żelaza i wystąpienia objawów niedoboru są kobiety i dziewczęta, jedzące małe ilości mięsa, drobiu i ryb a szczególnie całkowite wegetarianki.

-W pokarmach pochodzenia zwierzęcego około 40% żelaza występuje w łatwo przyswajalnej postaci hemowej (mioglobina, hemoglobina). Jego przyswajalność z pokarmów wynosi około 20%.

-W produktach spożywczych pochodzenia roślinnego żelazo jest w postaci trudno przyswajalnej, niehemowej i jego przyswajanie dochodzi do 5%.

NIEDOBÓR

-Niedobór żelaza powoduje wiele niekorzystnych skutków zdrowotnych jak; spadek sprawności fizycznej, obniżenie możliwości koncentracji i sprawności umysłowej, niesprawność pamięci i zły nastrój, zmniejszenie odporności na przeziębienia i infekcje lub zaburzenia rytmu pracy serca. Charakterystycznym objawem niedoboru żelaza jest, łaknienie spaczone, czyli apetyt na produkty nie zaliczane do pokarmów, jak krochmal, lód, tynk i inne.

NADMIAR

Chociaż organizm ma dość dobrze rozwinięte mechanizmy regulacyjne, w niektórych sytuacjach może dojść do odkładania się żelaza w wątrobie, trzustce i w innych narządach powodując tzw. hemochromatozę. Objawy zatrucia u dorosłych zdrowych osób są rzadkie. U dzieci natomiast śmiertelna może być dawka 3g. Przedawkowanie żelaza powoduje wzrost ryzyka zachorowania na choroby serca oraz choroby nowotworowe w szczególności raka odbytnicy. Duże ilości soli żelaza(II) są toksyczne. Sole żelaza(III-VI) są nieszkodliwe, ponieważ się nie wchłaniają.

WCHŁANIANIE

Żelazo wchłania się w dwunastnicy i jelicie cienkim w postaci Fe²⁺. Po wchłonięciu wiązane jest przez apoferrytynę w błonie śluzowej przewodu pokarmowego. Powstaje ferrytyna, a żelazo znajduje się wtedy na +3 stopniu utlenienia. We krwi transportowane jest przez transferynę. Magazynowane jest w wątrobie również w postaci ferrytyny.

ŹRÓDŁO

Są dwa źródła żelaza: żelazo hemowe, które jest łatwo przyswajalne przez organizm i żelazo nie hemowe zawarte miedzy innymi w roślinach które jest znacznie trudniej przyswajalne przez organizm. Przyswajalność żelaza zależy od wielu czynników np. witaminy C.

Najbogatszym źródłem żelaza w diecie jest czerwone mięso, duże ilości znajdują się również w tłustych rybach, mięsie kurczaka i indyka, niektórych orzechach, nasionach, suszonych owocach, ciemnozielonych warzywach i  wzbogacanych płatkach śniadaniowych.

Żelazo:

• -jest elementem wielu enzymów(w tym cytochromów)

• -białek(hemoglobina i mioglobina)

• -transport tlenu

• -syneza DNA

• -podziały komórkowe

• -zwiększa odporność na choroby i dodaje życiowej energii

• -uczestniczy w tworzeniu osłonek mielinowych i włókien protoplastycznych neuronów

Atom żelaza znajduje się w centrum układu 4 pierścieni pirogowych hemu powiązanych z 4 atomami azotu.Kobiety tracą żelazo podczas comiesięcznych krwawień menstruacyjnych, podczas ciąży i karmienia piersią.Z pokarmu przyswajamy ok. 0,5-2mg żelaza (wit C wzmaga wchłanianie)Rezerwa żelaza na czarną godzinę: żelazo mioglobinowe, ferrytyna i hemosyderynaZakłócony metabolizm żelaza(nadmiar) powoduje:

• -zmiany miażdżycowe (złogi miażdżycowe w naczyniach)

• -stan prooksydacyjny (udział Fe w procesach utleniania)

• -przyspiesza utlenianie cząstek LDL cholesterolu, utlenione cząsteczki oxLDL stają się ‘złym cholesterolem’ i w łatwej postaci odkładają się na ściankach naczyń krwionośnych inicjując rozwój blaszki miażdżycowej

• -w ciężkich przypadkach gwałtowne obniżenie ciśnienia lub śpiączka

• -powstanie wolnych rodników (starzenie się skóry, zmiany nowotworowe, uwalnianie Fe z ferrytyny, a nawet z hemu) jony Fe3+ ulegają redukcji i redukują tlen.

Żelazo może katalizować tzw. Reakcję Fentona

Fe+2 + H2O2 -> Fe+3 + *OH(rodnik hydroksylowy) + OH-

*OH ma potencjał utleniający (reaguje z każdą molekułą w sąsiedztwie), co prowadzi do uszkodzeń DNA, białek czy lipidów.

-przyczynia się do rozwoju cukrzycy, choroby Parkinsona

-u chorych na hemochromatozę (absorpcja Fe z pożywienia jest 3x większa) powoduje nadprodukcję wolnych rodników, zwłóknienie i uszkodzenie wielu narządów, zagrożenie miażdżycą i rozwojem nowotworów)

Niedobór żelaza jest mniej groźny i może prowadzić do anemii.

Fe transportowane jest we krwi w postaci związanej z białkiem osocza- transferyną (wiąże ona 2 jony Fe3+) z nią żelazo pokarmowe jest przenoszone do szpiku kostnego gdzie służy komórkom prekursorowym (erytroblastom) do syntezy hemoglobiny. Może być magazynowane- gł. w wątrobie.

Pokarmowe źródła żelaza: wątroba(wieprzowa i cielęca), żółtka jaj kurzych i suche nasiona roślin strączkowych, zioła, jabłka i maliny.

44. Zaburzenia metabolizmy żelaza w wybrane choroby człowieka (hemochromatoza, miażdzyca…)

Hemochromatoza:

czyli przeciążenie żelazem, jest dziedziczną chorobą metaboliczną, w której dochodzi do nadmiernego wchłaniania żelaza z pożywienia. U zdrowego człowieka żelazo podlega procesowi recyrkulacji – uwolnione z rozpadających się krwinek czerwonych jest wbudowywane do nowo powstających erytrocytów. Gdy poziom żelaza we krwi jest obniżony, organizm wchłania je z pożywienia, kiedy jednak jego zapasy w różnych tkankach i narządach są duże, ujawnia się cukrzyca i może dojść do uszkodzenia serca, wątroby, trzustki, jąder i stawów. W narządach tworzą się złogi hemosyderyny (białko zawierające żelazo w formie koloidalnej. Występuje w wątrobie)

Miażdżyca:

Aktywne żelazo przyspiesza utlenianie LDL co wpływa na powstawanie złogów na ściankach naczyń krwionośnych. (przy miażdżycy wzrasta również poziom uszkodzeń DNA w limfocytach)

Choroba Parkinsona:

Żelazo przyczynia się do występowania stresu oksydacyjnego - sytuacji, w której komórki uwalniają toksyczne wolne rodniki. Stres oksydacyjny może spowodować degeneracje komórek mózgu odpowiedzialnych za wydzielanie dopaminy. W neurodegeneracyjnej chorobie Parkinsona dochodzi do obumierania komórek mózgu produkujących dopaminę - ważny przekaźnik nerwowy. Brak dopaminy zaburza przekazywanie sygnałów w rejonach mózgu odpowiedzialnych za sterowanie ruchem. Stąd charakterystyczne spowolnienie i ograniczenie ruchów, zwiększone napięcie mięśni i drżenie rąk i palców.

45. NATURA KOMÓREK MACIERZYSTYCH

Komórki macierzyste, inaczej komórki pnia (ang. stem cells) – komórki, które mają jednocześnie dwie zdolności:

1. potencjalnie nieograniczonej liczby podziałów (samoodnawiania swojej puli – proliferacji)

2. różnicowania się do innych typów komórek

Inaczej mówiąc są nieśmiertelne i samoodnawialne oraz mają zdolność do różnicowania się do innych typów komórek.

Komórki macierzyste mają nieograniczoną zdolność do dzielenia się i stąd uważa sie je za komórki nie-śmiertelne. Ich podział następuje głównie poprzez aktywacje białka p34, czyli kinazy białkowej . fazy S i polega na połączeniu tego enzymu z cykliną fazy S i jej fosforylacji ,wynikiem tej reakcji jest wydłużanie cząsteczek DNA z 2 do ok.4 m. Następnie pod wpływem fazy M, komórka wchodzi w mitoz co inicjuje syntezę DNA (faza S).

Z komórki macierzystej po podziale powstaje jedna komórka macierzysta i jedna komórka różnicująca się (podział asymetryczny), dużo rzadziej, dwie takie same komórki macierzyste (podział symetryczny).

Komórka zróżnicowana ma cechy konkretnej tkanki i nie ma zdolności do samoodnowy. Oznacza to, że może się podzielić określoną ilość razy, a gdy wyczerpie limit swoich podziałów umiera. Komórki potomne nie mają też zdolności do różnicowania się w komórki innej tkanki. Raz powstały limfocyt może dzielić się dając już tylko kolejne limfocyty, a nie np. makrofagi. Aby organizm miał skąd brać komórki na miejsce tych, które umarły potrzebne jest źródło nowych komórek. Takim źródłem są komórki macierzyste. Zapewniają nie tylko stały dopływ nowych komórek, ale też w podziałach kopiują same siebie, zapewniając teoretycznie niewyczerpalne źródło świeżego materiału do budowy tkanek. Teoretycznie – gdyż zdolność do samoodnowy nie jest równoznaczna z nieśmiertelnością. Nawet potencjał rozrodczy komórek macierzystych w końcu ulega wyczerpaniu, chociaż w porównaniu z komórkami zróżnicowanymi jest ogromny.

U roślin naczyniowych własność komórek macierzystych mają komórki merystemów.

Komórki macierzyste hodowane w kulturach in vitro mają zastosowanie w produkcji organizmów transgenicznych. Z ludzkimi komórkami macierzystymi wiąże się duże nadzieje na postęp medyczny w postaci terapii komórkowej i medycyny regeneracyjnej. Embrionalne komórki macierzyste, mogące potencjalnie zróżnicować się w każdy rodzaj komórek, teoretycznie mogłyby zastąpić dowolną tkankę, która u pacjenta uległa uszkodzeniu. Niemniej jednak do praktycznego zastosowania embrionalnych komórek macierzystych jest jeszcze bardzo daleko. Embrionalne komórki macierzyste wprowadzone do dorosłego organizmu, zamiast integrować się, tworzą potworniaki. Nie dysponujemy jeszcze protokołami pozwalającymi na ich wydajne różnicowanie do specyficznych tkanek lub narządów in vitro. Dorosłe komórki macierzyste, chociaż posiadają ograniczoną zdolność różnicowania w różne tkanki wykazują cechy dające im przewagę nad komórkami embrionalnymi w zastosowaniu w terapii. Po pierwsze nie tworzą potworniaków, a po drugie mogą być pobrane z własnego organizmu pacjenta, dzięki czemu nie istnieje ryzyko ich odrzucenia (co mogłoby mieć miejsce po podaniu embrionalnych komórek macierzystych). Dodatkowo, pozyskanie dorosłych komórek macierzystych nie wiąże się ze zniszczeniem embrionu, nie wywołuje zatem protestów o naturze etycznej. Dorosłych komórek macierzystych niejednokrotnie użyto już do skutecznej terapii wielu różnych chorób, a związane z nimi badania kliniczne sięgają już III fazy eksperymentów klinicznych

46. Podział komórek macierzystych ze względu na zdolnośc do różnicowania:

• totipotentne – takie, które mogą ulec zróżnicowaniu do każdego typu komórek, w tym komórek tworzących łożysko.

• pluripotentne – takie, które mogą dać początek każdemu typowi komórek dorosłego organizmu z wyjątkiem komórek totipotentnych (komórek łożyska)

• multipotentne – takie, które mogą dać początek kilku różnym typom komórek, z reguły o podobnych właściwościach i pochodzeniu embrionalnym

• unipotentne, inaczej komórki prekursorowe, mogą różnicować tylko do jednego typu komórek, lecz od komórek terminalnie zróżnicowanych, komórek somatycznych odróżnia je zdolność do podziałów

Podział komórek macierzystych ze względu na ich pochodzenie:

• Embrionalne komórki macierzyste – wyprowadzone z źródeł embrionalnych, komórki te są z reguły toti- lub pluripotentne

• Somatyczne (dorosłe) komórki macierzyste - znajdowane w tkankach dorosłych organizmów; komórki te są multipotentne (jak np. komórki hematopoetyczne) lub unipotentne (np. mięśniowe komórki satelitarne)

• Komórki progenitorowe – występują w narządach dorosłych organizmów, służą regeneracji tkanek, są to komórki unipotente

47,Tempo metabolizmu a wolne rodniki i starzenie komórkowe.

Metabolizm – całokształt reakcji chemicznych i związanych z nimi przemian energii zachodzących w żywych komórkach, stanowiący podstawę wszelkich zjawisk biologicznych. Procesy te pozwalają komórce na wzrost i rozmnażanie, zarządzanie swoją strukturą wewnętrzną oraz odpowiadanie na bodźce zewnętrzne. Niewydolność procesów metabolicznych, powoduje iż z reakcji otrzymujemy RTF jako produkt uboczny.

Starzenie Komorkowe - postępująca niewydolność molekularnych mechanizmów chroniących przed wolnymi rodnikami powstającymi stale w komórkach organizmu, mogą być kolejnym czynnikiem przyspieszającym starzenie. Ich negatywne działanie na błony komórkowe może powodować pogarszanie się kondycji komórek.

Wolne rodniki - to atomy lub cząsteczki zdolne do samodzielnego istnienia, mające jeden lub więcej niesparowanych elektronów. Dzięki temu rodniki są nietrwałe i bardzo aktywne chemicznie. W organizmach żywych mogą one powstawać w reakcji enzymatycznych lub spontanicznie. Najczęściej występującymi wolnymi rodnikami w organizmach żywych są reaktywne formy tlenu (RFT), czyli:

• tlen singletowy,

• ozon

• rodnik wodoronadtlenkowy

• anionorodnik ponadtlenkowy

• rodnik hydroksylowy

Równie ważny jest nadtlenek wodoru, reaktywna forma tlenu która nie jest wolnym rodnikiem, ale odgrywa ważną rolę w procesach oksydacyjnych powstawania wolnych rodników.
Nadtlenek wodoru powstaje w wyniku redukcji tlenu cząsteczkowego lub w wyniku dysmutacji rodnika ponadtlenkowego przez SOD. Redukowany jest przez katalazę do wody i zwykłego tlenu cząsteczkowego. Czas połowicznego rozpadu jest uzależniony od aktywności katalazy i peroksydazy glutationowej, dlatego jego czas trwania jest na tyle długi, że może przenikać przez błony komórkowe i „wędrować” po całym organizmie.

Prekursorem kaskady reakcji wolnorodnikowych jest anionorodnik ponadtlenkowy: O2•- Powstaje on w wyniku jednoelektronowej redukcji tlenu cząsteczkowego. Jest produktem końcowym lub pośrednim wielu reakcji enzymatycznych. Rodnik hydroksylowy jest najbardziej niebezpieczny dla ludzkiego organizmu. Głównym źródłem rodników hydroksylowych w organizmie jest reakcja Fentona, w której katalizatorami są kationy żelaza i miedzi:

H2O2 + Fe2 + = OH0 + OH − + Fe3 +

Drugim źródłem rodników hydroksylowych jest reakcja Habera-Weissa:

Wolnorodnikowa teoria starzenia - się opiera się na sprawności reakcji łańcucha oddechowego. Z wiekiem jego sprawność jest coraz niższa, czego skutkiem jest wzmożona produkcja anionorodników ponadtlenkowych •O2-, które same inicjują łańcuch reakcji wolnorodnikowych lub z których to powstają rodniki hydroksylowe. W wyniku reakcji wolnorodnikowych RFT ze związkami organicznymi powstają związki chemiczne o nieznanej strukturze i własnościach biochemicznych, które mogą być przyczyną powstania wielu patologii.

Stany chorobowe, w których etiologii lub przebiegu udokumentowano uczestnictwo RFT:

• Choroba nowotworowa; mechanizm w sferze hipotez.

• Miażdżyca.

• Zawał mięśnia sercowego.

• Katarakta.

• Ostra niewydolność oddechowa.

• Choroba Parkinsona.

• Reumatoidalne zapalenie stawów.

• Rozedma płuc.

• Choroby neurologiczne.

48 i 49 Cukrzyca typu I i II

• - Cukrzyca typu 1 dawniej nazywana była cukrzycą młodzieńczą, gdyż najczęściej początek choroby następuje w młodym wieku.

• - brak uwalniania insuliny potwierdzony brakiem peptydu C ((fragmentu białkowego powstającego podczas produkcji insuliny)

• - niekontrolowana odpowiedź autoimmunologiczna, która atakuje insulinę produkowaną przez komórki beta

• - hiperglikemia i glukozuria

• - skłonność do kwasicy ketonowej i ketonuria

• - rzadko pojawia się otyłość

Genetyczne podłoże:

- odczynowi zapaleni a wysp trzustkowych towarzyszą nacieki limfo/ monocytarne

- polimorfizm genu insuliny

- autoimmunologiczna destrukcja komórek beta jest związana z obecnością we krwi i tk. trzustki wielu przeciwciał skierowanych przeciw szeregowi antygenów kom.

czynniki zidentyfikowane jako zwiększające ryzyko zachorowania na cukrzycę typu I :

• częste infekcje w dzieciństwie;

• cukrzyca typu 1 u rodzica, zwłaszcza ojca;

• starszy wiek matki;

• wystąpienie stanu przedrzucawkowego u matki podczas ciąży;

• występowanie innych chorób autoimmunologicznych, takich jak choroba Gravesa-Basedowa, choroba Hashimoto, choroba Addisona czy stwardnienie rozsiane

Objawy choroby:

• W moczu pojawia się glukoza (glukozuria) i ciała ketonowe

• Senność i zmęczenie

• Rozmyte widzenie

• Silne pragnienie, silny głód (polidypsja)

• Częste oddawanie moczu (poliuria, inaczej częstomocz)

• Utrata wagi

• Nudności

• Oddech może nabrać zapachu acetonu

Cukrzycą typu I można leczyć insuliną różnego pochodzenia- najczęściej wieprzową.

Cukrzyca typu II (cukrzyca insulinoniezależna)

Cukrzyca może się rozwinąć gdy:

• trzustka produkuje za mało insuliny,

• trzustka nie produkuje wcale insuliny,

• komórki nieprawidłowo reagują na insulinę znajdującą się we krwi – jest to insulinooporność.

Przyczyny cukrzycy:

1. Otyłość
W przypadku otyłości komórki organizmu stają się mniej wrażliwe na insulinę, uwalnianą z trzustki. Przypuszcza się, że komórki tkanki tłuszczowej są bardziej oporne na insulinę niż np. komórki mięśni. Im większy odsetek komórek ciała stanowią komórki tłuszczowe, tym większa jest zatem insulinooporność.
2. Alkohol
Istnieją doniesienia, że spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu obniża ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 2, nadmierne picie procentowych napojów wywołuje przeciwstawny efekt. Nadużywanie alkoholu może wywołać przewlekłe zapalenie trzustki, które zaburza zdolność trzustki do produkcji insuliny i prowadzi do cukrzycy.

3. Palenie papierosów.

Palenie papierosów podnosi poziom cukru we krwi i sprzyja rozwojowi insulinooporności. Im więcej wypalonych papierosów w ciągu dnia, tym większe ryzyko rozwoju cukrzycy.

4. Siedzący tryb życia.
Siedzący tryb życia prowadzi do otyłości i zwiększa ryzyko rozwoju insulinooporności. Komórki mięśniowe mają więcej receptorów dla insuliny. Regularne ćwiczenia sprzyjają więc regulacji poziomu cukru we krwi poprzez poprawienie tolerancji glukozy przez organizm.

5. Czynniki genetyczne
Mutacje genetyczne dotyczące obszarów genu produkcji insuliny mogą wpływać na regulację poziomu cukru we krwi. Niektóre choroby genetyczne i hormonalne również zwiększają ryzyko zachorowania na cukrzyce.

Cukrzyca typu 2 jest o tyle niebezpieczna, że w początkowym okresie, poza nieznacznie podwyższonym poziomem cukru, może nie dawać żadnych objawów.

• Retinopatia cukrzycowa dotyczy siatkówki oka. Uszkodzenie następuje pośrednio: najpierw naczynia włosowate, potem receptory i włókna nerwowe w błonie wewnętrznej.

• Neuropatia cukrzycowa to dysfunkcja nerwów obwodowych. Jest częstym powikłaniem cukrzycy. Połowa chorych cierpi na postać bólową neopatii.

• Nefropatia cukrzycowa to niewydolność nerek objawiająca się m.in. zwiększeniem białka wydalanego z moczem.

Ostre powikłania cukrzycy:

- Kwasica ketonowa (Brak insuliny powoduje rozkładanie tłuszczów i związanego z nim powstawania ciał ketonowych, które przechodzą do krwi i moczu chorego)

- Nieketonowy stan hiperosmolarny lub kwasica hiperosmotyczna ( Wysokie stężenie glukozy we krwi powoduje osmotyczną utratę wody z komórek i dalej utratę wody wydalanej z glukozą w moczu. Jeśli braki płynów nie są uzupełniane, prowadzi to do skrajnego odwodnienia i braku równowagi elektrolitowej. We krwi chorych stwierdza się bardzo wysokie stężenie glukozy bez rozwoju kwasicy ketonowej)

- Hipoglikemia grozi chorym leczącym się insuliną lub doustnymi środkami zwiększającymi wydzielanie insuliny.(Zwykle pojawia się po przyjęciu niewłaściwej dawki leku, nieprzyjmowaniu pokarmów lub niestrawieniu posiłku, wraz z którym lek był przyjmowany, a także po wysiłku fizycznym, którego nie zrekompensowano odpowiednią dawką glukozy w jedzeniu lub zmniejszeniem dawki leku)

Przewlekłe powikłania cukrzycy:

Wieloletnia cukrzyca prowadzi do wielu groźnych powikłań, które dotyczą wielu narządów. Ryzyko wystąpienia i postęp przewlekłych powikłań zależą głównie od kontroli metabolicznej cukrzycy. Osoby o dobrze wyrównanej cukrzycy są w znacznie mniejszym stopniu zagrożone przewlekłymi powikłaniami.

- mikroangiopatia (uszkodzenia drobnych naczyń włosowatych, np. uszkodzenie narządu wzroku, nerek)

- makroangiopatia (prowadząca do zmian miażdżycowych naczyń o średniej i dużej średnicy, np. zawał mięśnia sercowego, udar mózgu)

Leczenie cukrzycy:

• - Insulinoterapia

• - Doustne leki przeciwcukrzycowe

• - Wysiłek fizyczny, dieta i tryb życia

• - zaprzestanie lub znacznie ograniczenie spożycie alkoholu

• - Samokontrola

• - Oznaczanie innych wskaźników w celu monitorowania przebiegu cukrzycy

• - Przyszłościowe terapie

(Dla cukrzycy typu 1: przeszczepy wysepek trzustkowych, wykorzystanie komórek macierzystych do powstania komórek wytwarzających insulinę, pompa z mechanizmem sprzężenia zwrotnego, dostosowująca ilość podawanej insuliny do glikemii)

50. Adaptacja procesów energetycznych w głodzeniu krótko i długotrwałym