Genetyka wykładyłość

Genetyka

Test 10-15 pyt. + pytania otwarte

Drewa G. Ferenc T. Podstawy genetyki dla studentów i lekarzy , Elsevier wroc. 2003

Znajdź na str. Wydziału awf: Tematy wykładów > katedra fizjologii i biochemii

Genetyka – nauka zajmująca się dziedzicznością i zmiennością organizmów :

-gen populacyjna

-gen – medyczna

-gen molekularna

-cytogenetyka

-farmakogenetyka

Porównanie kom. Eukariotycznej i prokariotycznej:

Cecha Prokariota Eucaryota:

Występowanie bakterie sinice zwierząta , rośliny grzyby pierwotniaki

Zakres wymiaru kom. 1 – 10 Um 10-100 um

Podział kom przewężenie i rozszczepianie kariokineza ,cytokineza

Genom genofor w postaci kolistej chromatyna podczas podziałów

Cząsteczki DNA opakowana w DNA

Liczba par nukleotydów DNA 4x10 do 6 5,3 x 10 do 9

Chromosom kolista cz. DNA

1n (haploidalna) skondensowana postać chromatyny 2n (diploidalna, u człowieka 46)

Każda komórka dzieli osiąga typowe dla siebie rozmiary po czym dzieli się w procesie mitozy lub mejozy.

Podział mitotyczny zaangażowany jest w odtwarzanie i uzupełnianie puli komórek , których każdy organizm traci dziennie ok 2%.

Mitoza – proces podziału jądra komórkowego i cytoplazmy.

Interfaza - okres pomiędzy kolejnymi podziałami komórki

Interfaza składa się z :

-faza G1 - pomiędzy końcem podziału a syntezą DNA

-fazy S – synteza DNA

-faza G2 - pomiędzy końcem syntezy DNA a początkiem podziału.

Podział redukcyjny mejoza (R)

-składa się z 2 cykli podziałowych

-pomiędzy cyklami podziałowymi nie ma replikacji

-w wyniku mejozy, zmienia się liczba chromosomów w jądrach potomnych z 2n do n (komórki haploidalne – gamety)

-umożliwia utrzymanie stałej i charakterystycznej dla każdego gatunku liczby chromosomów

-mejoza jest źródłem zmienności genetycznej organizmów – wymiana odcinków chromatyd w procesie crossing over

Budowa i właściwości kwasów nukleinowych:

Cukry wchodzące w w skład kw. Nukleinowych ; pentozy

Zasady azotowe:

Purynowe : adenina, guanina

Pirymidynowe: cytozyna, tymina, uracyl

Nukleotyd - powtarzalna jednostka kwasu nukleinowego zbudowana z zasady azotowej, fosforanu i cukru

W skład każdego nukleotydu wchodzi nukleozyd : zasada + cukier

Połączenia nukleotydów:

-kawasy nukleinowe powstają poprzez łączenie się nukleotydów z wiązaniami 3’ – 5’ fosfodiestrowymi: dwie grupy hydroksylowe połączone przez grupę fosforanową.

Budowa nici DNA

Ujemnie naładowane łańcuchy cukrowo-fosforanowe na zewnątrz

Zasady azotowe tworzą wiązania wodorowe ( w środku cząsteczki)

Komplementarne pary zasad

-zasady dwóch łańcuchów polinukleotydowych wzajemnie ze sobą oddziałują

-puryny oddziałują z pirymidyna i (parowanie typu Watsona-Cricka)

-dwa wiązania wodorowe A i T

-trzy wiązania wodorowe pomiędzy G i C

Formy DNA

-B DNA – najbardziej stabilna forma prawoskrętna – zawiera 1 pełny skręt 10 nukleotydów

-A DNA – prawoskrętna

-Z DNA – lewoskrętna

Synteza DNA - replikacja

-replikacja jest semikonserwatywna – (po procesie replikacji 2 nowe cz. Będą posiadały nić starą i nową.)

-synteza DNA katalizowana przez polimerazy DNA

-kierunek syntetyczny 5’ – 3’

Etapy : inicjacja, elongacja, terminacja

Proces wymaga enzymów : polimeraz DNA

GENETEYKA WYKŁAD 2

snRNA w jądrze komorkowym-uczestniczy w dojrzewaniu preria

snoRNA-

miRNA- mikroRNA

siRNA

mRNA – bezpośrednia matryca do syntezy białka, powstaje na drodze transkrypcji genów kodujących białka

Procariota- policistronowy mRNA- może dysponować kodem dla całego zespołu białek

Eucariota- monocistronowy mRNA zawiera inf mająca tylko da jednego łańcucha polipeptydowego

tRNA- transportujące RNA, budowa, ramię pseudourydynowe, ramie antykodonowe

w białkach jest 20 aminokwasów w każdej komórce istnieje ok. 50-60 różnych rodzajów tRNA –wiele aminokwasom przyporządkowanym jest kilka typów tRNA

- cząsteczki tRNA występuja w komórkach w stanie wolnym bądź tez związane ze specyficznym aminokwasem

-kompleks tRNA –aminokwas nosi nazwę AMINOACYLO-tRNA

-dołaczenie odpowiedniego aminokwasu do tRNA katalizują specyficzne enzymy-syntazy aminoacylo tRNA

-20 syntetaz=tyle ile aminokwasów białkowych

-każda syntetaza rozpoznaje z dużą swoistością odpowiedni aminokwas oraz wszystkie izoakceptorowe tRNA , posiadające antykodony oddziałujące z trypletami kodującymi ten aminokwas

rRNA- wchodzi w skałd rybosomów, rybosomowy RNA –najliczniejsza klasa RNA, stanow ponad 80% całego RNA w komórce bakteryjnej

- cząsteczki rRNA są składnikami rybosomów- struktur na których odbywa się synteza białek

BUDOWA RYBOSOMY:
--rRNA
-białka : strukturalne i enzymatyczne
rybosomy organizmów różnią się pomiędzy soba rodzajami białka i rRNA
proporcje wagowe RNA/białko są zróżnicowane , rybosomy eukariotyczne 2:1, rybosomy prokariotyczne 1:1

Rybosomy małe 70s występują u Prokaryota oraz w plastydach i mitochondriach Eukaryota, posiadaja podjednostkę większa 50s oraz mniejsza 30s

- rybosomy duże 80s występują w komórkach eukariotycznych posiadaja podjednostke większą 60s oraz mniejsza 40s, zazwyczaj związane są z siateczką śródplazmatyczną szorstką

Liczba rybosomów w komórce zależy od aktywności metabolicznej

Komórka nastawiona na produkcje białka-musi mieć systemu nastawione na produkcje białek i stwierdza się dużą liczbe rybosomów wtedy nawet ok.50 tyś.

Inne rodzaje RNA:

Inne rodzaje RNA

-snRNA – małe jądrowe RNA

-snoRNA - małe jąderkowe RNA >>>>>>>>>>>>(Eucariota)

-scRNA - małe cytoplazmatyczne RA

siRNA - interferencyjne RNA

-tmRNA – transportująco-informacyjne RNA ( procariota)

SYNTEZA RNA – transkrypcja

- proces transkrypcji katalizowany jest poprzez polimerazy RNA zalezne od DNA

- synteza RNA w kierunku 5’3’

- etapy : inicjacja, elongacja , terminacja

Polimeraza RNA w prokaryota 1

Polimeraza w eukaryota są 3 ( ( 1-synteza RNA i tRNA 3- synteza tRNA , a 2?)

In vivo transkrypcja jest asymetryczna tylko jedna z nici DNA na danym odcinku stanowi matrycę do transkrypcji, tzw. nić matrycową ( nić antysensowna)

Nić kodująca: 5’- CCGAGTCTATAACCGTA-3’

Nić matrycowa 3’ GGCTCAGATATTGGCAT 5’

mRNA 5’ CCCAGUCUAUAACCGUA 3’

Transkrypcji podlega odcinek DNA od promotora do terminatora

Promotor-sekwencja DNA konieczna do specyficznej , dokładnej inicjacji transkrypcji, sekwencja , do której przyłańcza się polimeraza RNA zależna od DNA

Terminator- sekwencja DNA , miejsce w którym następuje zatrzymanie (germinacja) transkrypcji

- bakterii promotor skalda się z 2 regionów-sekwencji DNA

- pierwszy region tzw. Pribnow box zawiera sekwencję TATAAT , środek sekwencji w pobliży pozycji – 10 promotora ( oddalone o 10 nukleotydów od miejsca startu transkrypcji

- drugi region promotora kończy się w pozycji- 35 promotora ( 35 nukleotydów od miejsca startu transkrypcji)

U Eukaryota polimerazy RNA mają znacznie bardziej złożona strukturę
- nie oddziałuja bezpośrednio z DNA w rejonach promotorowych lecz z pośrednictwem czynników transkrypcyjnych ( TF transcription factors) uczestniczących w tworzeniu kompleksu inicjatorowego

-utworzenie kompleksu prowadzi do rozplecenia podwójnej helisy DNA

- następnie przyłańczają się kolejne czynniki TF

- kolejno przyłączone czynniki TF tworzą kompleks do którego przyłańcza się polimeraza II RNA ( synteza mRNA)

INICJACJA TRANSKRYPCJI

  1. - niespecyficzne wiązanie holoenzymu polimerazy RNA do nici DNA

  2. - szukanie promotora na DNA

  3. - związanie z promotorem

  4. - rozplecenie DNA

  5. - rozpoczęcie syntezy RNA

Inicjacja: wiązanie do promotora polimerazy RNA- tworzenie Wizan fosfodiestrowych- elongacja- germinacja

Inhibitory transkrypcji- leki które mogą hamować proces powstawania RNA i w rezultacie proces syntezy białka

DOJRZEWANIE PRE-mRNA

- capping: dodawanie czapeczki 7-metyloguanozyna), oniec 5’

- poliadenylację- zwiększanie stabilności tran skryptu, koniec 3’

- splicing (wycinanie i sklejanie) : w którym eliminowane są wewnętrzne niekodujące rejony informacyjnego RNA

Alternatywny splicing: szacuje się że w40-75 % ludzkich genów podlega alternatywnego splicingowi, źródko zmienności białek

KOD GENETYCZNY –inf o tym jak sekwencja zasad kwasu nukleinowego ma zostać przekształcona w sekwencję aminokwasów podczas biosyntezy bialka

-jest kodem trójowym: 3 nukleotydy to kodon (lub triplet w DNA)

- jest zdegenerowany

- nie jest dwuznaczny ( 1 kodon koduje tylko 1 aminokwas)

- jest bezprzecinkowy

- kodony nie zachodzą na siebie

- wyznacznikiem początku sekwencji kodującej bialko jest triplet AUG (kodon start)

- kodony UAA, UAG i UGA to kodony nonsensowne (kodony STOP)- nie kodują inf

- kod genetyczny jest uniwersalny

Kodon START (AUG) oprócz wyznaczenia miejsca początku syntezy białka , wyznacza również ramkę odczytu sekwencji RNA

- zestaw wielu kodonów ułożonych obok siebie zaczynających się kodonem START a kończących kodonem STOP to otwarta ramka odczytu ( open Reading Frome ORF)

INICJACJA TRANSLACJI W ORGANIZMACH EUKARIOTYCZNYCH:

- tRNA inicjator połaczony z metionina oraz czynnikiem inicjatorowym IF

- mała pod jednostka rybosomy wiążę kompleks tRNA-metionina – czynnik inicjatorowy

- mała podjednostka rybosomy z przyłączonym kompleksem wiązana jest do mRNA w miejsce kodonu inicjatorowego AUG

-do kompleksu : mała podjednostka + tRNA + mRNA przyłańcza się duża podjednostka rybosomu

Biosynteza białka- translacja

Energia z hydrolizy GTP?

Aktualny dogmat biologii molekularnej:

Replikacja DNA

Transkrypcja RNA ↑odwrotna transkrypcja

Translacja białko

Regulacja ekspresji genów

-org prokar. – operony

-org eukariot. – na poziomie DNA, RNA i białka

Aktualny dogmat biologii molekularnej:

Replikacja

Transkrypcja

Odwrotna transkrypcja- przekazanie inf z RNA na DNA

Translacja- przekazania inf na białko

Regulacja ekspresji genów:
-organizmy prokariotyczne-operony
- organizmy eukariotyczne – na poziomie DNA, RNA i białka

Chromatyna (poziom DNA)

- stopień skręcenia spirali DNA warunkuje dostęp białek regulatorowych

- miejsca wrażliwe na DNA – zę I

- metylacja DNA- proces odwracalny ; metylacja cytozyny w di nukleotydzie CpG spada aktywność transkrypcyjnej genu

Regulacja na poziomie transkrypcji :
- sekwencje regulatorowe : wzmacniacze (anhancery) i wyciszacze (silencery)

Regulacja posttanskrypcujna:
-alternatywny splicing
-stabilność mRNA
- magazynowanie mRNA w jądrze komórkowym

Genetyka wykład 3- GENOM CZŁOWIEKA

Projekt poznania ludzkiego genomu [ Human Genome Projekt -HUGO Projekt]

Cele

INFORMACJA GENETYCZNA CZŁOWIEKA ZAPISANA W GENOMIE :

Jądrowym – 23 pary chromosomów, >3 000 000 Kbp, >30-40 tys. genów (20 tys. koduje białka)

Mitochondrialnym – kolista cząsteczka DNA, <17 Kbp, 37 genów

Gen- fragment kw. Nukleinowego w którym zapisana jest informacja o kodowanym produkcie, oprócz sekwencji kodujących- eksonów, zawiera sekwencje niekodujące – introny (oraz promotory)

Geny mogą kodować informacje o budowie białka lub RNA

Geny położone są na chromosomach (zajmują określone miejsce, wyjątek – transpozony (geny ruchome, mają zdolność do samo wycinania chromosomu i wbudowania na innym chromosomie)

DNA -> fibryla chromatynowa-> solenoid-> domena-> chromatyda-> chromosom metafazowy

Struktura genomu człowieka = gen kodujący białko (1.5%), sekwencje powtórzone (45%), inne (44%).

Geny kodujące białko – gen właściwy (egzony i intron), TATAbox

Zmniejszanie helisa DNA (2x)-> fibryla chromatynowa (7x) -> solenoid (6x)-> domena -> chromatyda ->chromosom metafazowy

*histony-bialka histonowe występują tylko w komórkach eukariotycznych!!!!!

Chromosom – forma organizacji materiału genetycznego, struktura zbudowana z DNA i białek (głównie histony), widoczny podczas podziału komórki (najbardziej zespiralizowane chromosomy można zaobserwować w metafazie podziału mitotycznego)

Chromatyna – interfazowa postać materiału genetycznego, zawiera kw. nukleinowy + białka
– ze względu na stopień upakowania rozróżniamy
>>> euchromatynę (mniej skondensowana , aktywna trans erypcyjnie) –
>>>heterochromatyna ( skondensowana silnie upakowana nieaktywna genetycznie)

Chromatyda - ramię chromosomu, widocznie podczas metafazy

Chromatyna X
ciało Barra( inaktywowana chromatyna), jedynie w komórkach żeńskich, replikacja w późnej fazie S,
proces lionizacji
-około 16 dnia życia zarodkowego
- wysoki stopień metylacji DNA
-jednakowe prawdopodobieństwo inaktywacji chromosomu X)

BUDOWA CHROMOSOMU
– chromatyda
centromer(przewężenie pierwotne)
przewężenie wtórne ( na nielicznych chromosomach)
SAT
kineto chor

Centromer- dzieli chromosom na ramiona krótkie (p) i długie (q)

Podział chromosonów :
Metacentryczne( przewężenie pierwotne znajduje się pośrodku chromosomu, ramiona mają równe długości )
– submetacentryczne
akrocentryczne ( krotkie ramiona p)
– teocentryczne

Grupy chromosomów – tego nie ale wiedzieć że jest 7 grup i chromosom y jest w najmniejszej grupie akrocentryczej, Malo inf genetycznej, a chromosom x duży jest i ma dużó inf genetycznej

A 1-3- duże chromosomy meta centryczne

B 4-5 -duże chromosomy submetacentryczne

C6-12 X -średnie chromosomy submetacentryczne

D 13-15 -duże chromosomy akrocentryczne

E 16-18 -małe chromosomy submetacentryczne

F19-20 -małe chromosomy meta centryczne

G 21-22 i Y -małe chromosomy akrocentryczne

Kariotyp – kompletny zestaw chromosomów komórki somatycznej , cecha stała i charakterystyczna dla osobników tego samego gatunku , autosomy + heterochromosomu (alosomy, chromosomy płci)

Kariotyp człowieka – komórka somatyczna (2n) 46 chromosomów, gameta (n) 23 chromosomy

DZIEDZICZENIE

Fenotyp – zespół cech organizmu : morfologicznych , biochemicznych, fizjologicznych, wykształcany w trakcie rozwoju osobniczego, zależny od genotypu oraz czynników środowiskowych

Genotyp – opis genetycznej zawartości organizmu

Allel – jedna z wersji genu w określonym miejscu [locus] na danym chromosomie homologicznym

Chromosomy homologiczne - taki sam kształt i wielkość, zawierają podobna informacje genetyczna, czyli geny, które mogą występować w różnych formach –allelach

Komórka haploidalna – 1n – pojedynczy zestaw chromosomów homologicznych

Komórka diploidalna – 2n – podwójny zestaw chromosomów homologicznych [ chromosomy homologicznej występująć w dwóch kompletach]

A-Dominujacy allel odpowiedzialny za czerwnoną barwę kwiatów
a- recesywny allel

W pokoleniu F2 obserwuje się rozszczepienie fenotypów w stosunku 9:3:3:1

Dwie cechy dziedziczą się niezależnie wówczas gdy geny warunkujące te cechy leża na różnych parach chromosomów[nie są geny ze sobą sprzężone]

gdy geny leżą na tej samej parze chromosomów homologicznych, wówczas cechy dziedziczą się zależnie ( sprzężenie genów),

jeżeli geny leżą blisko siebie na chromosomie to wykazują całkowite sprzężenie , natomiast gdy są oddalone od siebie to mogą segregować niezależnie

Chromosomowa teoria dziedziczenia - Tomasz Morgan –

-materiał do badań:muszka owocowa
-Przedmiot badań : dziedziczenia genu determinującego barwę oczu (gen na chromosomie X)

Chromosomowa teoria dziedziczenia :Podstawowe tezy
– geny są zlokalizowane na chromosomach liniowo określonej kolejności
- geny alleliczne znajdują się w tych samych loci chromosomów homologicznych
- poszczególne chromosomy zawierają różną liczbę genów a zestaw genów jest cecha charakterystyczną dla danego chromosomu
- geny położone w obrębie każdej pary chromosomów homologicznych są ze sobą sprzężone,
-częstość crossing-over – zależy od odległości pomiędzy genami
częstość crossing-over między genami w obrębie tej samej pary chromosomów jest cechą stałą dla danego gatunku.

Typy dziedziczenia

Dziedziczenie autosomalne – jeden chromosom pary od 1 do 21.

Dziedziczenie sprzężone z płcią – chromosomu X(chromosom płci)

Dziedziczenie wieloczynnikowe – w dziedziczeniu danej cechy/ choroby ma wpływ środowisko

Dziedziczenie mitochondrialne- dziedziczone tylko od matki ( linia żeńska)

WSPÓŁDZIAŁANIE GENÓW:

Wzajemne współdziałanie na siebie genów, prowadzące do pojawienia się określonej cechy fenotypowej,
--alleliczne – gdy w wytworzeniu cechy mają udział allele jednego genu
--niealleliczne- gdy w wytworzeniu cechy mają udział różne geny( nie będące allelami w stosunku do siebie)

Współdziałanie alleliczne:
-dominacja
-naddominacja- heterozygota przekracza wartości genetyczne obu homozygot(osobniki heterozygotyczne z naddominacją wykazują większa żwywność i płodność); zjawisko naddominacji opiera się na korzystnym współdziałaniu dwóch różnych alleli tego samego genu

np. gen niedokrwistośći sierpowato krwinkowej u ludzi którego forma heterozygotyczna ma wyższą wartość przystosowawczą na obszarach malarycznych

TYPY DOMINACJI:

EPISTAZA – tłumiące działanie genu na jakąś ceche uwarunkowaną inna parą alleli
ekspresja genu dominującego może być tłumiona działaniem produktu innego genu( który znajduje się w odmiennym locus[miejscu] lub w innym chromosomie

Epistaza zmienia spodziewane stosunki segregacji fenotypów [zamiast 9:3:3:1 9:6:1, 13:3 itp.

Gen epistatyczny – gen hamujący [nadrzędny]

Gen hipostatyczny- gen maskowany [ podległy]

Przykłady

-gen albinizmu u gryzoni który umożliwia pojawienie się innych , warunkowanych przez inne geny kolory sierści
- dziedziczenie barwy owoców dyni
gen D- żółta barwa
Ge d-barwa zielona
genu A hamuje ekspresję D i d kolor biały

Penetracja genu :
- częstość ekspresji genu [w % lub wartościach liczbowych; pełna= 100% lub 1.0 )

- określa procentowy udział w populacji osobników wykazujących daną cechę

- zależy od genotypu oraz środowiska

Np. choroba Huntingtona – niepełna penetracja genu cecha może się nie ujawnić

Poligeny
- geny kumulatywne –geny z różnych par alleli zajmujące różne loci[miejsce] w chromosomach wpływające na powstanie tej samej cechy

- efekty działania tych genów sumują się

- cechy determinowane poligenami np. TQ , wzrost, kształ ciała, barwa skóry

Plejotropia: jeden zmutowany gen warunkuje kilka pozornie niezwiązanych ze sobą cech fenotypowych

Np. zespół Marfana – istnienie zmutowanego genu dominującego

Pierwotny efektniepełna synteza kolagenu
wtórny efekt zmiany w układzie kostno-stawowym, gałce ocznej, układzie krążenia

KOMPLEMENTAQCJA GENETYCZNA
- uzupełnianie się genów
- geny komplementarne działają wspólnie produkt jednego genu ma wpływ na produkt drugiego genu

Barwa czerwona kwaitów groszku pachnącego uwarunkowana obecnościa dwóch genow

  1. Determinuje obecność chromogenu

  2. Determinuje wytworzenie oksydazy
    oksydaza katalizuje reakcję utleniania chromogenu do antocyjanu czerwona barwa

Czerwone kwiaty są efektem działania dwóch genów A i B

Genetyka 27.10.14 – wykład 4

Zmienność to występowanie dziedzicznych lub niedziedzicznych różnic :
-Pomiędzy komórkami danego organizmu [zmienność wewnątrzosobnicza]
- pomiędzy osobnikami tej samej populacji [zmienność osobnicza]
- pomiędzy populacjami [zmienność grupowa]

Ten sam zespół genów w różnych warunkach może dawać różne efekty fenotypowe.

Rozwój organizmu zależy od genotypu i środowiska.

Zmienność dziedziczna (
1.mutacje – genowe, genomowe ,chromosomowe
2.rekombinacjami – wewnątrzchromosomowe i międzychromosomowe)

ZMIENNOŚĆ NIEDZIEDZICZNA
Zmienność fluktuacyjna – modyfikacyjna
– możliwa dzięki plastyczności genotypu osobnika
- polega na uaktywnieniu określonych grup enzymów pod wpływem bodźców środowiska.

-Zmienność fluktuacyjna obejmuje różnice między osobnikami spowodowane min:
– wpływem warunków środowiska zewnętrznego[zmienność adaptacyjna, modyfikacyjna]
- wiekiem
-stadium rozwojowym [ rozwój z przeobrażeniem]
- podziałem funkcji w społeczeństwie owadów
- zmiany w sezonie wegetatywnym[zmienność sezonowa]

REKOMBINACJA W ORGANIZMIE EUKARIOTYCZNYCH
–rekombinacje międzychromosomowa:
-Losowa segregacja chromosomów podczas spermatogenezy i oogenezy,
-losowy dobór partnerów
- losowe łączenie się gamet

– rekombinacja wewnątrzchromosomowa :
-Rekombinacja homologiczna[ główne źródło zmienności-crossing over]
- Rekombinacja transpozycyjna,
- Rekombinacja zlokalizowana

Rekombinacja homologiczna - crossing over zachodzi głównie podczas podziału mejotycznego, -wymiana regionów homologicznych pomiędzy dwiema cząsteczkami DNA,
-po zakończeniu mejozy haploidalne gamety zawierają informację pochodzącą od matczynych i ojcowskich chromosomów.

Rekombinacja transpozycyjna
- zachodzi podczas wbudowaniu transpozonów w nowe miejsca genomu,
- transpozony – ruchome elementy genomu zawierają geny kodujące transpozazę – enzym o aktywności nukleazy

Mutacje
- dziedziczna zmiana materiału genetycznego ,
- początkiem jest zmiana zapisu informacji genetycznej – tzw. permutacja
- do utrwalenia mutacji konieczna jest jedna lub dwie rundy replikacji.

Rodzaje mutacji: genowe, chromosomowa strukturalna, chromosomowa liczbowa, genomowa

Mutacje punktowe:
1. Delecje – utrata jednej lub więcej liczby par nukleotydów z danego genu
2. Insercja – (addycja) wstawienie pojedynczej lub więcej liczby par nukleotydów do danego genu
3. Substytucja – zmiana zasady w DNA
*Substytucje:
a) Tranzycja – zamiana jednej zasady purynowej na druga purynowa lub pirymidynowej na pirymidynowa
b)Transwersja - zamiana zasady purynowej na pirymidynowa lub na odwrót

Następstwa mutacji w kodujących obszarach genów :
- mutacja cicha (np. leukocytowy kodon CUC zmieniony na CUU – również kodon leukocytowy)
- mutacja „missens” (zmiany sensu)
- mutacja nonsens – zmiana kodonu kodującego aminokwas na terminacyjny (STOP)
- zmiana kodonu terminacyjnego na kodon kodujący aminokwas 9powstaje dłuższy produkt, bo germinacja nie zostaje zakończona)
- przesunięcie ramki odczytu - insercje, delecje: jeśli liczba wstawionych lub utraconych nukleotydów nie jest równa 3 lub wielokrotności 3.

Przykłady chorób uwarunkowanych mutacją punktową:
- Achondroplazja - gen FGFR3: tranzycja G A , transwersja G C : zmiana glicyny na argininę – karłowatość, choroba czynnika wzrostu
- Anemia sierpowata gen HBB: trans wersja AT, zmiana kwasu glutonowego na walinę

MUTACJE DYNAMICZNE – zwielokrotnienie liczby trójnukleotydowego motywu w sekwencji genu

Mutacje zachodzących poza obszarami kodującymi
- znacznie trudniej określić ich skutki, ale na pewno jakieś zachodzą,
- każde miejsce wiązania białka jest narażone na mutacje – może to prowadzić do zmian rodzaju lub miejsca położenia nukleotydów uczestniczących w interakcjach białko-DNA,
- potencjalnie mutacje mogą inaktywować promotory lub sekwencje regulatorowe

ABERRACJE CHROMOSOMOWE
STRUKTURALNE
LICZBOWE

Ad. STRUKTURALNE

Ad. LICZBOWE
Aneuploidzie - zwiększenie lub zmniejszenie diploidalnych liczby chromosomów o pojedyncze chromosomy
- Nondysjunkcja – nierozdzielenie się chromosomów podczas podziału mitotycznego lub mejotycznego,
- Utrata chromosomu podczas anafazy
Poliploidie – zwielokrotnienie cały haploidalny zestaw chromosomów (np. 3n, 4n itd.),
autopoliploidalne lub aloploidalne

Mozaiki chromosomowe – kiedy cześć komórek ciała jest prawidłowa, a część nie,

Uszkodzenie DNA
Mutageny – czynniki indukujące powstanie mutacji (znacznie ponad poziom mutacji spontanicznych)
Źródła endogenne – np. wolne rodniki, błędy replikacji (1:10 miliard nukleotydów)
Źródła egzogenne - czynniki fizyczne, chemiczne, biologiczne

Czynniki fizyczne:
Promieniowanie jonizujące:
- promieniowanie X
- promieniowanie alfa, betta, gamma
- promieniowanie kosmiczne
- protony i neutrony – podczas promieniotwórczego rozpadu pierwiastków
Promieniowanie niejonizujące: UVA, UVB, UVC

Czynniki chemiczne:
- analogi zasad: 5-bromonouracyl – analog tyminy 2-aminopuryna –analog adeniny
- czynniki de aminujące: np. kwas azotowy (III), dwusiarczan sodowy
- wolne rodniki tlenowe, nadtlenki np. (H2O2)
- wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne – benzopiren, benzoantracen
- pestycydy
- iperyt – gaz bojowy
- sole metali ciężkich
- związki interkalujące np. bromek etydyny

Leki:
-talidomid
- cytostatyki np., cyklofosfamid
- antybiotyki np. aktynomycyna
Związki występujące w żywności:
- mykotoksyny
- środki konserwujące np. azotyn sodowy

Czynnki biologiczne:
Wirusy:
Herpeswirusy:
Papilloma virus – wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) – nowotwór szyki macicy
Hepatitis C virus – wirus zapalenia wątroby typu C (HCV)

Rys KS z domu C

Xeroderma pigmentosum (skóra pergaminowata)
- defekt genów kodujących enzymy odpowiedzialnych za naprawę uszkodzeń DNA spowodowanych przez promieniowanie U
- objawy: nadwrażliwość na promieniowanie UV, częsty rak skóry, zaburzenia neurologiczne
---------------------------------------

CHOROBY JEDNOGENOWE

Choroby uwarunkowane genetycznie

-Choroby jednogenowe ok. 2.2% populacji

-Aberracje chromosomowe ok. 0.6 % urodzeń

-Choroby uwarunkowane wieloczynnikowo – wady wrodzone rozwojowe ok. 50% , choroby przewlekłe dorosłych ok. 50%

-Choroby mitochondrialne

Choroby jednogenowe – najczęstsza przyczyna jest mutacja punktowa,
dziedziczenie- autosomalne [dominujące/recesywne] lub sprzężone z płcią

Dziedziczenie autosomalne dominujące – cecha ujawnia się u Aa układ AA jest zazwyczaj letalny – śmiertelny.

-Aa+aa: 50% potomstwa Aa, 50% potomstwa aa

-Ryzyko przekazania choroby jest stałe i niezależne od liczby posiadanych zdrowych/ chorych dzieci.

-Większość chorób jest wynikiem mutacji de novo ( przyczyna np. późny wiek ojca)

-Nasilenie cech klinicznych zależy od stopnia penetracji zmutowanego genu oraz ekspresji genu

-Niektóre choroby mogą ujawnić się w późnym wieku.

CHOROBY DZIEDZICZONE W SPOSÓB AUTOSOMALNY DOMINUJĄCY
– rodzina hipercholesterolemia (FH), nerwiakowłókniakowatość, achondroplazja, zespół Martfana, zespół Ehlersa – Danlosa, wrodzone łamliwość kości, dystrofia miotoniczna, pląsawica Huntingtona, retinoblastoma, zespół Alagille’a, zespół Aperta, zespół Tourette’a, progeria

RODZINNA HIPERCHOLESTEROLEMIA (FH)

Mutacja genu receptora LDL brak recesywnych lub nieprawidłowe funkcjonowanie

Heterozygoty 1/500 – objawy choroby tętnic wieńcowych ujawniają się u mężczyzn ok. 40 r.ż, u kobiet 50-55 r.ż

Homozygota 1/100 00 – ciężkie zdarzenia wieńcowe tj. nagłe zgony sercowe lub zawały serca już u 1-2 letnich dzieci, miażdżyca dotyczy tętnic wieńcowych szyjnych kończyn dolnych i jamy brzusznej.

-postać homozygotyczna : b wys. St. cholesterolu całkowitego

Nerwiakowłukniakowatość

Dwa typy NF1 –choroby recklinghaunesna 1/ 3000 i NF2 1/35000

-Gen NF1 lokuje się na chromosomie 17 koduje neurofibrominę główny regulator ras w komórkach Schwanna osłonek nerwowych

-Zwana jest ponad 200 mutacji NF1 większość powstaje de Novo

-Cechy fenotypowe : włókniaki nerwiakowłókniaki, glejaki nerwu wzrokowego, niedorozwój umysłowy, padaczka , skrzywienie kręgosłupa.

ACHOONDROPLAZJA (karłowatośc, chondrodystrofia)

-najczęściej występująca postać karłowatości

-mutacja genu receptora czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR3 – fibroblast growth factor receptor 3)

-zaburzenie rozwoju szkieletu upośledzenie kostnienia śródchrzęstnego

-skrócenie kk , małe dłonie

-szpotawe kolan

-nadmierna lordoza L

-duża głowa, wypukłe czoło, zapadnięta nasada nosa

-średnia wzrostu 131 cm , kobiety 124 cm

-rozwój umysłowy prawidłowy

ZESPÓŁ MARFANA – 1/10000, gen FBN1 – gen fibryliny,
-25% przypadków choroby w wyniku mutacji de Novo,
--uszkodzenie włókien sprężystych, zaburzenie w tworzeniu łańcuchów alfa kolagenu oraz substancji podstawowej tkanki łącznej. -Wysokie osoby ,
-zapadnięta klatka piersiowa[kurza,lejkowata] ,
-wydłużone palce rąk i stóp
-, nadmierna elastyczność skóry
-smukła sylwetka, wąska, długa czaszka,
-zaburzenie oczne przemieszczenie soczewek , spłaszczenie rogówki, krótkowzroczność,
- choroby układu krążenia, uszkodzenie zastawki aorty, tętniaki aorty, rozwarstwienie aorty.

DYSTROFIA MIOTOCZNA

Typ 1 (DM1) mutacja w genie DMPK , zwiększenie liczby powtórzeń ( CTG)

-typ 2 (DM2, choroba Rickera) : mutacja w genie ZNF 9 , zwiększenie liczby powtórzeń (CCTG)

-objawy kliniczne ok 20-30 r.ż.

-postępujący zanik mm (twarzy (nie w DM2) , szyi , rąk podudzia, stóp)

-po naprężeniu mm nastepuje opóźnione ich rozluźnianie

-dodatkowo : zaćma choroby serca (arytmie, kardiomiopatie, zaburzenia mowy i połykania , zaburzenia w trawieniu, zaburzenia słuchu , bezdech

-antycypacja: - choroba wyst. W coraz młodszym wieku i z coraz cięższym przebiegiem w kolejnych pokoleniach

ZESPÓŁ EHLERSA-DANLOSA (EDS –
- nieprawidłowa biosynteza kolagenu,
-choroba dziedziczna w większości typów mutacja autosomalna
-przeprosty palców, elastyczna skóra

WRODZONA ŁAMLIWOŚĆ KOŚCI

cechy

Rehabilitacja – ćw bloczkowe w odciążeniu oraz z obciążeniem ćw ogólnorozwojowe , ćw z wykorzystaniem piłek wałków przyrządów, ćw równowagi, nauka chodu, terapia manualna, ćw. Na basenie, masaże

Retinoblastoma – nowotwór gałki ocznej 1/20 000, mikrodelecja mutacja w genie Rb , rozwija się u osób które odziedziczyły mutacje a w trakcie życia doszło do inaktywacji bądź utraty drugiego allelu genu Rb.

zjawisko ancypacji /antycypacja – choroba występuje w coraz młodszym wieku i z cięższym przebiegiem w kolejnych pokoleniach. Objawy pląsawicze ruchy, we śnie zanikają, zaburzenia mowy,

SIATKÓWCZAK – POSTAĆ DZIEDZICZNA

-mikrodelecja lub mutacja genu Rb

-rozwija się u osób które odziedziczyły mutację a w trakcie życia doszło do inaktywacji bądź utraty drugiego allelu genu Rb

CHOROBA HUNTINGTONA

-gen HD kodujący huntingtynę

-mutacja dynamiczna (cag ) prawidłowa liczbac powt. 10-35 , choroba 40-150)

-wyst. Zjawisko antycypacji.

PROGERIA (ZESPÓŁ HUTCHISONA – GILFORDA )

-mutacja w genie kodującym białko lamminę A

-przedwczesne starzenie się organizmu

Wykład 7
OGÓLNE CECHY DZIEDZICZENIA AUTOSOMALNEGO RECESYWNEEGO

- cecha [choroba] ujawnia się jedynie u homozygot recesywnych [aa]

-heterozygoty[Aa] są zdrowymi nosicielami
- prawdopodobieństwo wystąpienia choroby jest takie samo jak dla obu płci

-ze związku heterozygot {Aa} 25% potomstwo zdrowe, 50% nosiciele, 25% chore

Rodowód ilustrujący autosomalny recesywny sposób dziedziczenia…

CHOROBY DZIEDZICZONE AUTOSOMALNIE RECESYWNIE
-fenyloketonuria
-mukowiscydoza
-galaktozemia
-fruktozemia
-albinizm
-niedokrwistość sierpowato krwinkowa
-zespół Smitha-lemlego – Optiza
-xeroderma pigmentosum
-choroba Tay-Sachsa
=-choroba Fredriecha
-rdzeniowy zanik mięśni SMA

FENYLOKETONURIA PKU
-częstość występowania 1:10 000 do 1:20 000 żywych urodzeń
-brak hydroksylazy fenyloalaninowej

PKU – objawy

ALBINIZM

ALKAPTONURIA

ARTROPATIA OCHRONOTYCZNA

Terapia:

ANEMIA SIERPOWATA

MUKOWISCYDOZA

Bialko CFTR

Mutacje CFTR- jest V klas

OBJAWY KLINICZNE UKŁAD ODDECHOWY

OBJAWY KLINICZNE – układ pokarmowy

Inne objawy choroby

LECZENIE MUKOWISCYDOZY :

-BRAK LECZENIA PRZYCZYNOWEGO –TERAPIA GENOWA W FAZIE EKSPERYMENTALNEJ

-LECZENIE OBJAWOWE-
-fizjoterapia –podsatwa zapobiegania rozwojowi choroby oskrzelowo-płucnej
-farmakoterapia
-dieta

FARMAKOTERAPIA CHOROBY OSKRZELOWO-PŁUCNEJ
- mukolityki np. acetylocysteina, ambroksol, mesna, dornaza alfa

-bronchospazmolity
leki antycholinergiczne
B2 – sympatykomimetyki
-antybiotyki
-leki przeciwzapalne –glikortykosteroidy

DORNAZA ALFA(PILMOZYNE)

-rekombinowana ludzka Dnaza-enzym rozcina DNA
-lek stosowany w inhalacji , po zakwalifikowaniu chorego zgodnie z przyjętymi kryteriami:
1. Potwierdzone rozpoznanie mukowiscydozy
2.obecność choroby oskrzelowo-płucnej
3.dobra wspólpraca chorego w czasie zabiegów inhalacyjnych i fizjoterapeutycznych
4.stwierdzenie zakażenia Pseudomonas aeruginosa

-2,5 mg 1x dziennie
fizjoterapia bezpośrednio przed inhalacją, po podaniu leku nie wcześniej niż 2-3 godz.
-przed inhalacją oczyszczanie dróg oddechowych ze śluzu, aby lek mógł dotrzeć jak najdalej do drzewa oskrzelowego
-ocena skutecznośći terapii : badane spirometryczne co 3 miesiące

RDZENIOWY ZANIK MIĘŚNI –spinam muscular antrophy SMA
-1:1otyś. Urodzeń
-mutacja dotyczny:
genu odpowiedzialnego za przeżywanie neuronów ruchowych SMN
genu kodującego białko inhibitora apoptozy neuronów NAIP
-patogeneza nie jest do końca poznana

SMA objawy (3 postacie ale objawy są wspólne)
- zanik Komorek rogów przednich rdzenia
-postępujące osłabienie mięśni
-zniesione/osłabione głębokie odruchy ścięgniste-drgania pęczkowe mięśni, drżenie palców

SMA typy I –choroba Werdniga – Hoffmana

SMA typu II –choroba Dubowitza pierwsze objawy ok. 6-18 miesiac życia, dzieci siedza bez podparcia m jednak nigdy nie chodzą, przykurcze w stawach , skolioza, drżenie rąk

SMA typu III- ( najłagodniejsza postać) choroba Kugelberg-Welander : pierwsze objawy po 18 miesiącu życia , osłabienie mięśni obręczy biodrowej, utrata zdolności chodzenia.

CHOROBY UWARUNKOWANE MUTACJĄ GENU DOMINUJĄCEGO SPRZĘŻONGO Z CHROMOSOMEM X

ZESPÓŁ RETTA:

łagodzenie objawów i poprwienie jakości życia
rehabilitacja: ćwiczenia ogólnorozwojowe
terapia zajęciowa
pomoc psychologa , logopedy

NIETRZYMANIE BARWNIKA – ZESPÓŁ BLOCHA I SULZBERGA

Objawy kliniczne:
-zmiany skórne o typie hiperpigmentacji układające się w linie i wiry

-dysplazja zębów i paznokci

3-% przypadków : zaburzenia ze strony OUN (małogłowie, padaczka)
-ok. 10% chorych niepełnosprawność intelektualna

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO CHROMOSOMU X – ZESPÓŁ MARTINA –BELLA ,
- częstość występowania 1:4000 mężczyzn, 1:6000 kobiet (pełna mutacja)
gen FMR1 koduje bialko FMRP-wiąze się z RNA oraz bialkami ; prawdopodobna rola w transporcie oraz wydajnośći translacyjnej mRNA
-wysoka ekspresja genu w neuronach oraz spermatogoniach
-mutacje FMR1 nieprawidłowy rozwój OUN

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO CHROMOSOMU X
-mutacja dynamiczna (zwielokrotnienie powtórzeń CGG w genie FMR1
- prawidowa liczba powtórzeń CGG: 5-58
-allele < lub równe powtórzeń CGG przekazywane w sposób stabilny
-allele zawierające 41-58 powtórzeń CGG możliwa ekspansja do tzw permutacji (ok59-200 powtórzeń) u potomstwa
-premutacja pełna mutacja( >200 powtórzeń CGG, kilkaset do kilku tysięcy) . im wiecej powtórzęń tym gorzej.

- u 99% chorych ekspancha powtórzeń CGG jako pełna mutacja
-niepełna penetracja genu
-zjawisko antycypacji(w kolejnych pokoleniach liczb amoze się zwiększyć)
-kobiety z pełną mutacjaupośledzenie umysłowe w stopniu lekkim lub umiarkowanym
-część kobiet z permutacją brak objawów chorobach

MĘŻCZYŻNI Z PEŁNĄ MUTACJA –CECHY KLINICZNE
-noworodki : niska waga urodzeniowa, maly obwód głowy, zwiększona objętość jąder, duże małżowiny uszne, hipotonia mięśniowa
-niepełnosprawność umysłowa umiarkowanego lub znacznego stopnia IQ>30)
-zaburzenia zachowania: zaburzenia koncentracji uwagi, labilność emocjonalna, cechy autystyczne, stereotypie ruchowe
-zaburzenia mowy

wady układu kostngo: skolioz,a klp lejkowata, szerokie ręce, krótkie palce
nadmierna ruchomość w stawach

Nosiciele permutacji (59-200 powtórzeń CGG)

-częstość wyst. : 1:259 kobiet , 1:813 M

-25% nosicieli zaburzenia intelektualne: trudności w nauce oraz emocjonalne: labilność , subtelne cechy dysmorficzne.

ZESPÓŁ DRŻENIA I ATAKCJI ZWIĄZANY Z ŁAMLIWYM CHROMOSOMEM x(fxtas , fragile x-associated tremor ataxia syndrome)

-u nosicieli permutacji

-postępujące drżenie zamiarowe

-niezborność móżdżkowa – chód na szerokiej podstawie, tendencja do częstych upadków

-neuropatia obwodowa, parkinsonizm, zaburzenia układu autonomicznego (impotencja, nietrzymanie moczu)

-postępujące zaburzenia zachowania oraz funkcji poznawczych

KRZYWICA OPORNA NA WIT. D3

-zaburzenia przemiany 25 (OH) d3 do 1,25 (OH)2D3 (nieprawidłowe działanie hydroksylaz)

-mutacja genu VDR – koduje receptor dla wit D3

-nieprawidłowe wchłanianie zwrotne fosforanów, fosfaturia (>20 mmol/dl)

Objawy:

-skutki zaburzeń mineralizacji widoczne 1-2 rż : wykrzywienie kkd , kaczkowaty chód (szpotawość kolan, koślawość kd

-skrzywienia kręgosłupa, zniekształcenia klp , płaska miednica

-max wzrost osób dorosłych (135-160)

-u dziewczynek łagodniejszy obraz kliniczny

CECHY DZIEDZICZENIA RECESYWNEGO SPRZĘŻONEGO Z CHROMOSOMEM X
-chroba wystepuje częściej u mężczyzn niż u kobiet
-kobiety XAXa sa nosicielkami
prawdopodobieństwo przekazania zmutowanego genu synom i córkom kobiety nosicielki wynosi 50%

-wszystkie córki chorego M są nosicielkami zmutowanego genu


przykaldy chorób:
-dystrofia Duchenne’a i Beckera
-hemofilia A i B
- slepota na barwy
-zepsoł Lescha i Nyhana

DYSTROFIE MIESNUOWE DUCHENNE’A DMD I BECKERA BMD
-mutacje dotyczą genu dystrofiny Xp21.2
-stanowi ponad 1% chromosomu X(największy ludzki gen)
-10 form dystrofii m.in. mięśniowa, mózgowa, Komorek Purkiniego

-białko strukturalne

Mutacje genu dystrofiny
- mutacje punktowe (ok.30% przypadków DMD i BMD
-duplikacje

-delecje (najczęściej) : zmiana ramki odczytu –ciężka, letalna postać
ramka odczytu nie ulega zmianie –łagodna postać

DYSTROFIA DUCHENNE’A DMD

DYSTROFIA BESKERA BMD
- częstość wysteowoanai 1:20000 urodzęń chłopców
- łagodniejsz postać niż duchenne’a
objawy kliniczne pojawiaja się później niż wpryzpadku DMD
- zanim miesni kończyn dolnych a następnie gornych pojawia siew drugiej dekadzie życia

Terapia

Hemofilia A

- częstość występowania 1:10000- 1:20000
-niedobór lub brak czynnika VIII krzepnięcia krwi

HEMOFILIA B (CHOROBA CHRISTMASA)
- częstość występowania 1:30 000 chłopców

- brak czynnika IX krzepnięcia krwi
-nosicielki : 25-50% normy czynnika IXobjawy skazy krotocznej

Hemofilia to też niedobór lub brak czynnika krzepnięcia krwi
<1% czynnika , duże ryzyko krwawienia i ryzyko śmierci

Leczona przez podawania czynnika krzepnięcia krwi, preparaty bezpieczne, wazne by podawać regularnie

Postać lagodna czynnik VIII lub IX 5-40 %
umiarkowana 1-5% czynnik VIII lub IX
ciężka <1 % czynnik VIII lub IX

WYLEWY KRWI DO STAWÓW

Proces ten to artropatia hemofilowa

KRWAWIENIA DOMIĘŚNIOWE
-uszkodzenie naczyń kapilarnych w mieśniu- mięsień staje się sztywny, wzrost ciepłoty ciała , bol
- głębsze krwawienia domięśniowe-ucisk nerwu albo tętnicydrętwienie i mrowienie
- w rekacji obronnej mięsień napina się (skurcz mięśniowy)
-skutkiem wylewu do mięsnia jest utrata prawidłowego zakresu ruchomości

ŚLEPOTA NA BARWY
-ślepota na barwę czerwona –protanopia

-ślepota na barwę zieloną – deuteranopia ( daltonizm )
-ślepota na barwę niebieską- tritanopia ( dziedziczenie autosomalne, dotyczny zarówno mężczyzn jak i kobiet)
5-9 % mężczyzn wykazuje zaburzenia w prawidłowym widzeniu barw

ZESPÓŁ LESCHA NYHANA - -mutacja w genie HPRT1 – koduje enzym uczestniczący w metabolizmie puryn .

ABBERACJE CHROMOSOMOWE
1.strukturalne ( delecje, insercje, duplikacje, translokacje)
2.liczbowe:

aneuploidzie : bullicomia 2n-2
monosomia 2n-1 stan prawidłowy w gametach
disomia 2n stan prawidłowy w kom.somatycznych
trisomia 2n+1
tetrosomia 2n +2

euploidie –dotyczą zmiany liczby w obrębie całego garnitury chromosomu
autopoliploidie
allopoliploidie

Proces tworzenia gamet u człowieka nie jest bezbłędny

50-70% płodów z poronień sporadycznych ma nieprawidłowy kariotyp
aberracje chromosomowe występujące u zarodka de Novo lub dziedziczone

Nondysjunkcja
-nieprawidłowe rozdzielenie się pary chromosomów lub chromatyd siostrzanych
- I lub II podział mejotyczny ( w oogenezie lub spermatogenezie)
-mitoza (w podziałach zygoty) kariotypy mozaikowe

Przyczyny nondysjunkcji
- wiek organizmu
- narazone na czynniki genotoksyczne ( chemiczne np. wolne rodniki, WWA, metale ciężkie, fizyczne np.promieniowanie, UV)

Dysmorfologhia:

Syndaktylia- zrosty palców
polidaktylia- dodatkowe palce w obrębie ręki i/lub stopy
makrocefalia – poj czaszki >1950cm sześciennych
mikrocefalia- zmniejszona poj czaszki , upośledzenie umyslłowe
małogłowie – poj czaszki od 1150-1449 , upośledzenie umysłowe

Hiperteloryzm- zwiększona odległość pomiędzy narzadami parzystymi

hipoteloryzm- zmniejszona odległość pomiedzy narządami parzystymi

Mongoidalne ustawienie szpary powiekowej- zewnętrzny kącik oka powyżej wewnętrznego

Zmarszka nakątna – fałd skóry nad kącikiem wewnętrznym oka

Plamki brushfielda

Małpia bruzda- poprzeczna bruzda zgięciowa na całej powierzchni szerokości dłoni

Klinodaktylia- zakrzywione 5te palce

ZESPÓŁ DOWNA – TRISOMIA 21 CHROMOSOMU

-częstość wystepowania 1:700 żywych urodzeń
- upośledzenie umysłowe 100% osób
- wzrost dorosłych ok. 150cm
-przedwczesne starzenie się i zwiększona zapadalność na ostrą białaczkę i chorobę Alzheimera
-średnia długośc życia ok. 55 lat ( 1930 roku -9lat)
-bezpłodność mężczyzn

Cechy somatyczne : skośne ustawienie szpar powiekowych, obniżone napiecie mm…

Wady narządowe:
wady serca- ubytki przegrody międzykomorowej, kanał przedsionkowo-komorowy m przetrwały przewód tętniczy

Wady przewodu pokarmowego: zrośnięcie dwunastnicy, choroba Hirschsprunga, przetoki tchawiczo – przełykowe, przerostowe zwężenie odźwiernika, zrśnięcie odbyty i lub odbytnicy

Wady ukł. Kostnego- wrodzone zwichnięcie stawu biodrowego

Pozostałe wady : przepuklina pępkowa, wnętrostwo, zaćma, zaburzenei słuchu (niedosłuch 40-60%), niedoczynnośc tarczycy…

Ryzyko zachorować dziecka z zespołem downa wzrasta wraz z wiekiem matki

ZESPÓŁ PATAUA-TRISOMIA CHROMOSOMU 13
- częstość występowania 1:8000 – 1:10 000
- ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Patau’a wzrasta wraz z wiekiem matki
-liczne wady rozwojowe
-70% dzieci umiera w ciągu pierwszego półrocza życia, 10% przeżywa do 1 roku życia

Cechy dymorficzne:
-zniekształcenie czaszki typu microcephalia (mała czaszka), trigonocephalia (czaszka trojkątkna) lub arhinencephalia (częściowy brak mozgu o zniekształcenie nosa)
-maloocze, jednoocze, prztrwała błona źrenicza, ubytek tęczówki, zaćma, fałdy nakątne
-rozszczep wargi i podniebienia
-małżowiny uszne małe, nisko osadzone, zniekształcone

-polidaktylia od strony małego palca
- hipoplazja kciuków
-dysplazja paznokci
-syndaktylia
-małpia bruzda
-nieprawidłowy dermatoglif

- wady narzadów wewnętrznych : nerki torbielowate, wodonercze, ubytki w przegrodach serca, macisa dwurożna
nieprawidłowośći w budowie mózgu: zlączenie płatów czołowych mózgowia, brak opuszek węchowych , niedorozwój móżdżku, dzieci nie mówią i są leżące

ZESPÓŁ EDWARDSA- TROSOMIA CHROMOSOMU 18
- częstość występowania 1:5000
-wiek matki wpływa na ryzyko urodzenia dziecka zespołem Edwardsa
-wady wielonarządowe: ubytki w przegrodach serca, wady przewodu pokarmowego, nerek, niedorozwoj zewnętrznych narządów płciowych u dziewczynek , wnętrostwo

Cechy noworodka:
-niska waga urodzeniowa
- cechy dymorficzne: małogłowie, wystająca potykica, mała bródka, zniekształcone, nisko osadzone małżowiny uszne, hiperteloryzm, zmarszczka nakątna, krótka szyja, dlonie zaciśnięte w pięści, nakładanie się palcow , stopa cepowata- z wystającą kością piętową , krótki paluch , syndaktylia

TRISOMIA CHROMOSOMU 8 – bardzo rzadko występuje:
-dodatkowy chromosom 8 we wszystkich Komorkach – najczęściej letalne
- możliwe kariotypu mozaikowe
-cechy dymorficzne: wysokie czoło, mała, cofnieta żuchwa, duże odstające małżowiny uszne, duży i zadarty nos, hiperteloryzm ( duża odległość pomiędzy Galkami ocznymi)
-skrzywienei kręgosłupa, dodatkowe kręgi i żebra, rozszczep kręgów, brak rzepki

DELECJA KRÓTKICH RAMION CHROMOSOMU 5- ZEPSÓL CRI DU CHAT
- zespół kociego krzyku
-częstośc występowania 1:50 000-1:100 000
- zaburzenia budowy i funkcji krtani (mała, wąska, romboidlanego kształtu) i nagłości (wiotka , mała hipotoniczna); brak mowy
-opóźnienia rozwoju psychoruchowego
- szroko rozstawione gałki oczne
-zez zbieżny
-małe , nisko osadzone małżowiny uszne

ZESPÓL PRADER-WILLI (PWS PRADER-WILLI SYNDROME)
-częstosć występowania 1:10 000-1:15 000 żywych urodzeń
-delecja długiego ramienia chromosomu 15, pochodzenia ojcowskiego
-opóźnienie rozwoju psychoruchowego
-hipotonia mięśniowa, skrzywienie kręgosłupa
-hiperfagi aok 2rż się pojawia „neipochamowany apetyt”otyłość

ZESPÓŁ ANGELMANA – zespół „SZCZEŚLIWEJ KUKIEŁKI” happy puppet syndrome
-częśtośc występowania 1:25 000 urodzeń
-delecja dlugiego ramienia chromosomu 15, pochodzenia matczynego
-zaburzenia chodu chód kaczkowaty
-ciężkie zaburzenia mowy lub jej brak
-opóźniony rozwoj psychoruchowego

ZESPOŁY ABBERACJI CHROMOSOMÓW PŁCIOWYCH
-ZESPÓŁ TURNERA
-ZESPÓŁ KOBIETY 47 , XXX super kobiety, nadkobiety
ZESPÓŁ KLINEFELTERA
-ZESPÓŁ MĘŻCZYZNY 47, XYY, zespół nadmężczyzny

ZESPÓŁ TURNERA
-częstość występowania 1:3000 urodozonych dziewczynek
-monosomia chromosomu X(45X)(lub 46XX/45X)
-zaburzenia wzrostu- brak skoku pokwitaniowego, niski wzrost w wieku dorosłym , krepa budowa ciała, brak talii, skłonność do nadwagi

-skąpe owłosienie pachowe i łonowe
-niedorozwiniete zewnętrzne narządy płciowe
-pierwotny brak miesiączki
-pierwotna bezpłodność
-szyja sfinksa

ZEPSÓŁ KOBIETY 47, XXX
-częstość występowania 1:1000 urodzeń dziewczynek
-wzrosdt i budowa ciała jest prawidłowa
-lekkie upośledzenie umysłowe u ok.15-25% pacjentek
-wczesna menopauza
-zabirzenia miesiączkowania
- ok. 75% kobiet jest płodnych

ZEPSÓŁ KLINEFELTERA
--częstość występowania 1:1000 urodzonych chłopców
- obecność dodatkowego chromosomu X, 47XXY
- w 50% przypadków dodatkowy chromosom X pochodzi od matki , w 40% od ojca
-trudny do zdiagnozowania przed okresem dojrzewania

Fenotyp:
-wzrost powyżej 180cm
-słaby zarost na twarzy
- wydłużone konczyny dilne
-kobieca sylwetka ciała
-ginekomastia
-skąpe owłosienie pachowe i łonowe
-pierwotna bezpłodność, stopniowy zanik potencji

ZESPÓŁ MĘŻCZYZNY 47, XYY
--częstość występowania 1:1000 urodzonych chłopców
- wysoki wzrost (powyżej 190cm)
- typowo męska budowa ciała
-zaburzenia zachowania-nadmierna agresja

Cytogenetyka
-nauka i chromosomach
-badanie struktury i funkcji chromosomów
-sposoby przekazywania chromosomów w procesie mejozy i mitozy

Cytogenetyka:
1.klasyczna: uwidocznienie zmian materiału genetycznego >10 mln par zasad
2.molekularna FISH mikromacierze

MATERIAŁ DO BADAŃ CUTOGENETYCZNYCH
-można użyć każdej rosnącej tkanki
-najczęśniej limfocyty krwi obwodowej , rzadziej komorki szpiku kostnego lub fibroblasty skóry
- w diagnostyce prenatalnej do badania kariotypu pobiera się komórki płynu owodniowego lub kosmówki

Wskazania do określenia kariotypu

Zasady zapisu kariotypu
na podstawowt zapis kariotypu składa się :
-liczba określająca całkowitą ilośc chromosomów w komorce
-po przecinku wymienione chromosomy płciowe
-po przecinku ewentualny opis abberacji

46,XY
47,XX,+21
46,XX, t(2;5)(q21;q31)
45,X/46,XX/47,XXX

Skróty :
p- ramię krótkie
q- ramię długie
-del- delecja

BARWIENIE PRĄŻKOWE CHROMOSOMÓW
-metoda pozwalająca na ocene liczby i struktury chromosomów
-prążki odzwierciedlające nierównomierną kondensacje chromatyny
-analiza chromosomów w trakcie metafazy
-kolchicyna- alkaloid , zatrzymuje podziały komórkowe ale i jako lek się stosuje np.w dnie moczanowej

Rodzaje uzyskiwanych prążków
prążki G-trypsyna (proteoliza) + odczynnik Giemsy :
-wzór jasnych i ciemnych prążków
-ciemne prążki G: duża zawartość par A-T, odzwierciedlają nieaktywna genetycznie skondensowaną heterochromatynę
-prążki jasne: duża zawartość par G-C, odzwierciedlają aktywna transkrypcyjnie euchromatynę
-prążki R (reverse)-braz jest odwrotny do uzyskanego w wyniku barwienia odczynnikiem Giemsy

Prążki Q- barwienie barwnikiem który świeci

FLUORESCENCYJNA HYBRYDYZACJA IN SITU FISH – barwienie chromosomów różnymi kolorami

- wykorzystuje zjawisko fluorescencji
-stosowane sa sondy DNA znakowane fluorescencyjnie
- każdy chromosom może zostać wybarwiony innym kolorem , stosując tzw sondy malujące
-możliwa diagnostyka cytogenetyczna nie tylko w metafazie

Hybrydyzacja In situ umożliwia:
-lokalizację genów na chromosomach i tworzenie map fizycznych
-wykrywanie całym chromosomów lub fragmentow
-wykrywanie zmian strukturalnych i re aranżacji chromosomowych

Chromosom Philadelphia: występuje głownie w przewlekłych białaczkach szpikowych(95%), ostrych białaczkach limfo blastycznych (25-30% u dorosłych , ok. 5% u dzieci)

Mikromacierze:
-mikromacierz DNA – szklana lub plastikowa płytka wielości szkiełka mikroskopowego z naniesionymi w regularnych pozycjach polami zawierającymi sony (jednoniciowe cząsteczki DNA)
-innowacyjna metoda umożliwiajaca analize w jednym badaniu całego materialny genetycznego
- krotki czas oczekiwania na wynik, ale duży koszt jako metoda badań diagnostycznych

Genetyka 10.12.13

Dziedziczenie wieloczynnikowe:

-zależne od różnych genów (wiele par genów nieallelicznych – poligeny)

-cechy wynikiem oddziaływania genów (efekt kumulatywny)

-na kształtowane cechy mają wpływ czynniki niegenetyczne (środowiskowe)

Cechy uwarunkowane wieloczynnikowo:

Ilościowe:

-wyrażane liczbowo

-zmieniają się w sposób ciągły (np. rozkład Gaussa) np.:

Masa ciała

Wzrost

Kolor skóry

Ciśnienie krwi

Inteligencja IQ

Liczba erytrocytów

Jakościowe:

-cecha uwidacznia się po przekroczeniu wartości progowej

-zmienność cech nie jest ciągła (charakter skokowy) np.

Wady : rozszczep wargi, wady serca, stopa końsko-szpotawa

Choroby: cukrzyca , schizofrenia, RZS, padaczka

Barwa skóry – cecha ilościowa dziedziczenie wieloczynnikowe, Współdziałanie kilkunastu par alleli, liczba genotypów nie odpowiada liczbie fenotypów , pokolenie F1 natężenie cechy wywołuje wartości pośrednie i mało zróżnicowanie, F2 duże zróżnicowanie, Homozygota recesywna względem wszystkich 3 genów aabbcc ma biała skórę, potrójna homozygota dominująca na czarną skórę, Mulatem jest osoba która ma 3 allele recesywne i 3 allele dominujące

-cecha ilościowa, dziedziczenie wieloczynnikowe

-współdziałanie kilkunastu par alleli

-liczba genotypów nie odpowiada liczbie fenotypów (liczba fenotypów (liczba fenotypów mniejsza niż genotypów)

-w pokoleniu F1 natężenie cechy wykazuje wartości pośrednie i małą różnorodność

-w pokoleniu F2 duże zróżnicowanie fenotypów

Transgresja
– przekroczenie zakresu cechy występującej w pokoleniu rodzicielskim
- dotyczy dziedziczenia cech ilościowych uwarunkowanych przez co najmniej kilka par alleli

Przykład; barwa skóry u potomstwa mulatów wzrost i IQ wyższe lub niższe u rodziców, potomstwo bardziej lub mniej odporne na choroby zakaźne itp.

Zjawisko transgresji – przykład

Barwa skóry uwarunkowana poligenami heterozygot AaBa x AaBa = 16 kombinacji zygot

Prawdopodobieństwo urodzenie dziecka z czarną skórą wynosi 1:16

Prawdopodobieństwo urodzenie dziecka z białą rasą 1:16

Transgresja dodatnie – potomstwo o genotypie AABB

Transgresja ujemna – potomstwo o genotypie aabb

Współdziałanie poligenów

Geny kumulatywne – niewielkie efekty indywidualne, kontrolują wspólnie daną cechę

- geny aktywne – dominujące

- geny neutralne – recesywne

Dziedziczenie wieloczynnikowe ilościowe
-natężenie cechy jest proporcjonalne do liczby dominujących genów kumulatywnych

-stopień natężenia cechy jest proporcjonalny do liczby wszystkich poligenów

-duży wpływ czynników środowiskowych na ekspresję genów

Odziedziczalność- -
określa jaką część zmienności cechy zależy od wpływu genów, a jaka od środowiska

-całkowita zmienność fenotypowa (Vp) to suma zmienności uwarunkowanej genetycznie (Vg) i zmienności uwarunkowanej działaniem czynników środowiska (Ve)

Vp= VG+VE

H= Vg/Vp x 100%

Badania bliźniąt mono i dizygotycznych

Bliźniaki monozygotyczne – identycznie genetycznie

Bliźnięta dizygotycznie – proporcja wspólnych genów jak u rodzeństwa niebliźniaczego

Metoda bliźniąt- ocena stopnia odziedziczenia

-Dziedziczenie monogenowe – stosunek zgodności u bliźniąt monozygotycznych wynosi 100%

-Cechy determinowane wieloczynnikowo - zgodność bliźniąt monozygotycznych < 100% ale większa niż u bliźniąt dizygotycznych

WRODZONE WADY ROZWOJOWE :

1.ROZSZCZEP WARGI I PODNIEBIENIA

Wada – przekroczenie wartości progowej – geny kontrolujące rozwój wargi i podniebienia przewaga genów nieprawidłowych , ryzyko uszkodzenia kolejnego dziecka z wadą jest większe niż u populacji

-Czynniki genetyczne

-czynniki środowiskowe – nikotynizm, hipoksemia nadużywanie alkoholu, promieniowanie jonizujące, niedobór witamin, różyczka w trakcie ciąży, wysoka gorączka

2.WADY CEWY NERWOWEJ
-wady OUN powstają w pierwszych 4 tyg rozwoju

-bezmózgowie, przepuklina mózgowa, rozszczep czaszki i kręgosłupa, rozszczep kręgosłupa

-przyczyny leki przeciwpadaczkowe, niedobór kw. Foliowego, czynniki genetyczne

-profilaktyka : kwas foliowy

-kobiety w wieku rozrodczym – 0,4 mg / dziennie

-kobiety, które urodziły dziecko z wadą cewy nerwowej powinny przyjmować 4mg kw. Foliowego na mies. Przed planowaną ciążą oraz cały I trymestr.

3.OTYŁOŚĆ – wg WHO na świecie żyje ponad 1.6 mld ludzi o wskaźniku BMI więcej niż 25, otyłość jako problem medyczny i ekonomiczny

Przyczyny epidemii – zmiana stylu życia dostępność taniej wysoko przetworzonej i kalorycznej żywności, wyniki badań wskazują na udział defektów genetycznych

Czynniki genetyczne

- jednogenowa mutacja genu leptyny oraz receptora leptyny, mutacje genu 4 receptora melanokortyny

- otyłość jako element zespołu – np. zespół Peader-Willi

- otyłość uwarunkowana wielogenowo

Badania nad bliźniętami

- grupa badana – 25 tys. Bliźniąt i 50 tyś. Bliźniąt i 50 tyś, członków rodziny

Wyniki prawdopodobieństwo wystąpienia bliźniąt monozygotycznych wychowanych oddzielnie niż dla żyjących w takich samych warunkach rodzeństw adopcyjnych

OTYŁOŚĆ POLIGENOWA – najczęściej skutek polimorfizmów genów- niewielkie różnice w sekwencji genu występujące u ponad 2 populacji

4.CUKRZYCA KLASYFIKACJA

-Cukrzyca typu I - typ autoimmunologiczny, typ idiopatyczny

-Cukrzyca typu II
czynnik genetyczny – rodzinne występowanie, wysoka zgodność występowania u bliźniąt monozygotycznych, zwiększa częstość występowania w określonych grupach etnicznych.
Czynniki środowiskowe- styl życia i dieta, szybko narastająca epidemia choroby, różnice w zachorowalności w podobnych populacjach żyjących w różnych obszarach geograficznych.

Cukrzyca typ 2 – geny : Dziedziczenie wielogenowe – niezdolność częstośći występowania choroby z autosomalnym wzorcem mendlowskim, badania nad populacją brytyjską i francuską loci predysponujące do cukrzycy znajdująca się na chromosomach 1,2,3,8,10,20, geny insuliny, recesywne insulinowego gen transportery dla glukozy, geny glukokinazy, fosfolipazy C

Cukrzyca MODY –
-cukrzyca typu 2 u młodocianych

-dziedziczenie autosomalne dominujące

-powolny początek i przebieg , bez skłonności do ketozy

-często prowadzi do przewlekłych powikłań

-obecnie wyróżnia się 11 typów MODY

Inne typy cukrzyc – defekty genetyczne czynności komórek beta – cukrzyce monogenowe

Cukrzyca ciężarnych

5.CHOROBA ALZHAIMERA

Postępująca degeneracyjna choroba układu ośrodkowego nerwowego 50% wszystkich przypadków otępienia , po 65 roku życia 10%, po 85 roku życia 40%

hipoteza kaskady beta-amyloidu – pierwotnym wydarzeniu w patogenezie AD jest odkładanie się złogów beta amyloidu w postaci blaszek amyloidów w korze mózgowej chorego.

gen prekursora amyloidu znajduje się na chromosomie 21

postać późno objawowa – apolipotroteina E wiąże się z beta – amyloidem odkładanym w mózgu

hipoteza cholinergiczna – acetylocholinoestraza i butyrlochlinoestrazę BchE – obniżenie u osób z Alzhaimerem

ryzyko zachorowanie nie jedynie zależy od czynników genetycznych ale również od stylu życia , dieta odpowiednia tryb chodzący

w mózgach pacjentów z zaawansowaną chorobą alzheimera stwierdozno zanczy wzrost 41 – 80 %

Ryzyko zachorowania na Ad ni zależy jedynie od uwarunkowań genetycznych , ale również od stylu życia.

MITOCHONDRIUM: kształt i rozmieszczenie w pomroce zależne od
-rodzaje komorki
-stanu energetycznego

liczba mitochondriów w komórkach ssaków:
-oocyt : setki tysięcy
- hepatocyt: kilka tysięcy
- fibroblast: kilkaset
-plemnik : kilkadziesias

funkcje:
-synteza ATP(proces fosforylacji oksydacyjnej_
-cykl Krebsa
-B oksydacja kwasów tłuszczowych

Genom mitochondrialny mtdna
- przeciętnie kilkaset mitochondriów w komórce (wyjatek dojrzałe eretrocyty –brak mitochondriów)
-każde mitochondrium zawiera 2-10 kopii mtDNA( setki kopii modna w komorce-poliplazmia)
-homoplazmia-odentyczne kopie modna w komórce
-heteroplazmia – obecność dzikiego i zmutowanego mtDNA w komórce

Genom mitochondrialny
asymetria modna
nić ciężka H zawiera wiecej nukleotydów purynowych A,G
nić lekka L zawiera więcej nukleotydów pirymidynowych C,T
-większość genow zakodowana na nici H

Genom mitochondrialny:

-13 genów kodujących białka uczestniczące w procesie fosforylacji oksydacyjnej
-22 geny kodujące tRNA
-2 geny kodujące rRNA
-brak intronów
-1 obszar niekodujący – region kontrolny(tzw pętla D)-miejsca inicjacji transkrypcji obu nici
-brak białek histonowych

DZIEDZICZENIE MTDNA
-komórka jajowa zawiera ok. 100 000 cząsteczek modna
-mitochondria obecne w plemniku zawierające ok. 50 kopii modna
- po zapłodnieniu komorki jajowej modna z plemnika degeneruje (eliminacja na drodze autofagii)
-mtDNA podlega rekombinacjisekwencja wszystkich krewnych w linii matczynej jest identyczna(wyłączając przypadki mutacji i polimorfizmów oraz związanej z nimi heteroplazmiii)

Mutacje mtDNA:

-liczba mutacji mtDNA ok 10x większa niż w DNA jądrowym

-brak systemów naprawczych

-brak histonów

-obecność dużej ilości wolnych rodników

CHOROBY MITOCHONDRIALNE

-wywołane mutacjami w modna
-wywołane mutacjami w jądrowym DNA- mutacje genw kodujących białka strukturalne lub regulatorowe mitochondriów
-wywołane defektami w komunikowaniu się obu genomów

Choroby mitochondrialne- największa liczba mitochondriów w tkance mięśniowej(poprzecznie prążkowanej) i tkance nerwowej efekt mutacji : miopatie i schorzenia neurologiczne
-objawy pojawiają się gdy poziom mutacji przekroczy pewną wartośc progową
-objawy kliniczne zazwyczaj dopiero u Osów dorosłych

DIAGNOSTYKA CHORÓB MITOCHONDRIALNYCH
-analiza rodowodu
-badania modna
-biopsja mięśnia
- charakterystyczne obecności czerwonych poszarpanych włókien(ang. Ragged- red fi bers, RRF)
-analiza poziomu enzymów mitochondrialnych

+materia do bada} Ł calkowitz DNA )krew , bioptat mieđni, hodowla fibroblastw=
+badaniew kierunku obecnođci najcystsyzch mutacji odpoweidyialnzch ya chorob ) mutacje punktowe , delecje=
+negatzwnz wznik badania nuklearnego, obciążony rodowód, wyniki innych badań wskazujące na chorobę wynikająca z mutacji modnaposzukiwanie innych mutacji

CZERWONE POSZARPANE WŁÓKNA MM RRF
-wynik proliferacji mitochondriów w obrębie włókna mięśniowego , wskazują na zaburzenia łańcucha oddechowego
- badanie histochemiczne: mitochondria w postaci czerownych depozytów w przestrzeni subsarkolemarnej
- RRF rzadko występuja u pacjentów pediatrycznych akumulacja mitochondriów i niszczenie włókien mięśniowych są procesami długotrwałymi

CHOROBY WYNIKAJĄCE Z MUTACJI modna
1.DZIEDZICZNA NEUROPATIA NN WZROKOWYCH LEBERA

( ang. Leber hereditary optic neuropaty LHON)
-zanik nerwu wzrokowego utrata wzroku
-powolna , bezbolesna utrata wzroku, początkowo w jednym oku
-chorują głownie mlodzi mężczyźni (objawy 15-30r ż.)
-rokowania zależne od rodzaju mutacji
-brak skutecznej terapii

2.ENCEFALOPATIA Z KWASICĄ MLECZANOWĄ I NAPADAMI UDAROPODOBNYMI MELAS
-mutacje prowadzą do braku lub niedoborów białek łańcucha oddechowegoniedobory energetyczne w komórkach (głownie neurony i miocyty)
- w większości przypadków rozwój choroby w dzieciństwie
-brak skutecznego leczenia przyczynowego stosuje się umiarkowaną rehabilitację ogólnoustrojową
objawy:
-epizody udaropodobne przed 40r ż
- niedowidzenie połowicze lub ślepota korowa
-encefalopatia z napadmi padaczkowymi i/lub postępującym otępieniem
-kwasica mleczanowa
-miopatia obecnością w tk mm postrzępionych wloien czerwonych RRF
-nawracające migrenopodobne bóle głowy

3.ZESPÓŁ KSS KEARNSA-SAYRE’A
-objawy przed 20 rż
-głuchota obustronna
-ataksja móżdżkowa
-retinopatia barwnikowa, zaćma
-cukrzyca
-zaburzenia przewodzenia w mięśniu sercowym
-zespół nie jest dziedziczny-przyczyną mutacje modna w komórkach somatycznych

4.ZESPÓŁ MERFF epilepsja miokloniczna z czerwonymi poszarpanymi włókanmi
zespół MMC miopatia i kardiomiopatia hipertroficzna
Zespół NARP zwyrodnienie barwnikowe siatkówki z neuropatią i ataksją

Choroby mitochondrialne zwykle przebiegającą z miopatią lub/ i z neuropatią

Zastosowanie badań mtDNA
-medycyna kliniczna
-badania kryminalistyczne –ustalanie pokrewieństwa
-badania ewolucyjne, antropologiczne

Badania ewolucyjne
największa różnorodność modna w Afryce
wspolny przypadek „mitochondrialna Ewa” żyła w Afryce ok. 180 tyś. lat temu
różne warianty mt DNA poklasyfikowane na grupy o wspólnym pochodzeniu tzw. …?

Rożnice w budowie mitochondiralnego i jądrowego DNA, choroby KSS i MELAS

GENETYCZNE ASPEKTY CHOROBY NOWOTWOROWEJ

Nowotwór jest chorobą o podłożu genetycznym czyli procesem spowodowanym zaburzeniami struktury DNA. W większości przypadków jest rozrostem monoklonalnym tzn wywodzącym się z jednej komórki.

Zaburzenia proporcji mechanizmów które pobudzaja i hamują podziały= powstanie nowotworu

  1. Komórki nie dzielące się:
    -neurony
    -kardiomiocyty

  2. Komórki wolno dzielące się
    -hepatocyty, komórki trzustki , komorki nerki
    -fibroblasty, osteoblasty, komorki śródbłonka

  3. Komórki szybko się dzielące
    -k.naskorka
    -k.nablonkowe przewodu pokarmowego
    -k.szpiku, k.nabłonka plemnikotwórczego

Główne typy nowotworów złośliwych:
-rak – nowotwór zapoczątkowany w komorkach i tkankach nabłonkowych
-mięsaki Tacoma nowotwory złośliwe pochodzenia nienabłonkowego
-inne: białaczki (leukemia)-nowotwór Komorek hemopoetycznych
glejaki
czerniaki melanoma –z Komorek barwnikowych( melanocytów)

Etapy karcynogenezy:

Preinicjacja- ekspozycja na kancerogeny (przez całe życie)

Inicjacja- nagromadzenie mutacji (powstająe pod wpływem kancerogenu lub spontanicznie) prowadzactcg do transformacji) od kilku do 20-30 lat
promocja- rozwój klonu komórkowego zawierającego mutację, zaburzona ekspresja genów prowadzi do zaburzenia procesów regulujących komórki, zwiększona proliferacja, nabycie zdolności do migracji (poniżej kilku lat)
progresja- etap nieodwracalny , prowadzący do powstania nowotworu. Pojawienie się kolejnych zaburzeń molekularnych, głównie zmian w kariotypie, nabycie zdolności do przerzutowania ( od kilku miesięcy do kilku lat)

WYBRANE CECHY KOMÓREK NOWOTWOROWYCH
zdolność do nadmiernych, niekontrolowanych podziałów:
-autokrynna regulacja wzrostu
-ignorowanie systemów kontrolujących namnażanie się komórek prawidłowych
-rozregulowanie procesu proliferacji
brak zahamowania kontaktowego
inwazyjność
immortalizacja-nieśmiertelnosc komórek
brak rozróżnienia funkcjonalnego
zdolność do tworzenia przerzutów(metastaz=przerzut)

CZYNNIKI CHEMICZNE
-azbest: rak pluc, raki przewodu pokarmowego
-chrom, nikiel: rak jamy nosowej, zatok płuc
-arsen: rak skóry, wątroby i oskrzeli
-chlorek winylu: rak wątrobowo komórkowy
-benzen:białaczki
-alkohol: prawdopodobne dzialanie promocyjne (nasila rakotwórcze działanie dymu tytoniowego), rak jamy ustnej, przełyku i krtani

CZYNNIKI FIZYCZNEJ: promieniowanie jonizujące ( białaczki, rak tarczyny , rak piersi i Płus, i UV
CZYNNIKI BIOLOGICZNEJ:
-wirus brodawczaka ludzkiego – rak szyjki mac , sromu

-wirus Epsteina barr chłoniaki

-wirus opryszczki typ 8 – mięsak kaposiego

-helicobacter pylori – chłoniak żołądka

-Alfatoksyna B1 – mykotoksyna – rak wątrobowokom.

irus brodawczaka ludzkiego HPV (rak szyjki macicy, sromu, prącia)
, wirus Epsteina – Barr EBV ( Chłonia Burkitta, Chłonia linii B, Chłonia Hodnkina, rak nosogardła
wirus opryszczki typ b : mięsak Kaposiego
helicobacter pylori: Chłonia żołądka, rak żołądka
aflatoksyna B1- mykotoksyna produkowana przez Aspergillus flavus rak wątrobowo komórkowy

Leki hormonalne:
hormonoterapia zastępcza (estrogeny+ gestageny, wzrost ryzyka raka blony śluzowej macicy, raka jajnika i raka piersi
-antykoncepcja hormonalna ? czy zwiększają wzrost ryzyka zachorowania na raka piersi ? – dotychczas nie ma takich danych

Czynniki ryzyka chorób nowotworowych:
-dieta, tytoń zachowania seksualne i reprodukcyjne, infekcje, narażenia zawodowe itd.

Odporność / wrażliwośc na zapadanie na choroby nowotworowe
-zrożnicowanie genetyczne osobnicza odporność na kancerogeny

-POLIMORFIZM DOTYCZNY
genów kodujących elementy systemów uczestniczących w usuwaniu substancji genotoksycznych ok10% wszystkich genów organizmu
genów kodujących elementy systemów naprawczych (tzw. geny stabilizacyjne)

Geny:
protoonkogeny: rola fizjologiczna – pobudzanie proliferacji, hamowanie śmierci komórek

geny supresorowe działaja antagonistycznie do działania protoonkogenów
rola fizjologiczna: promowanie śmierci komórek, hamowanie proliferacji

geny stabilizacyjne

PROTOONKOGENY

-ponad 500 różnych protoonkogenów
-produkty białkowe-onkoproteiny- pobudzają wzrost komórki lub uczestniczą w transmisji sygnalu regulującego podziały komórkowe
3 GRUPY ONKOPROTEIN:
1. Białka regulatory cyklu komórkowego np. czynniki wzrostu, rec.czynników wzrostu, czynniki transkrypcyjne
2.białka uczestniczące w procesie apoptazy
3.białka pełniące inne funkcje np. białka tworzące kanały jonowe

Protoonkogeny:
-mutacja prowadzi do zwiększonej ekspresji
-zmutowany protoonkogen zwany jest ONKOGENEM
-wystarczy jeden zmutowany allel
-przykłady protoonkogenów:ras,myc,erbb2,ret

Protonkogeny transportowane/powstają z nich onkogeny
-mutacje punktowe(delecje, substytucje)
-ampifikacja genu
-translokacje
-wprowadzenie do komórki wirusowego DNA

Wirusy onkogenne
-hepatitis B i C HBV i HCV wirusy żółtaczkirak wątroby
-papilomawirusy no. Wirus brodawczaka HPV rak szyjki macicy
- wirus opryszczki
-retrowirusy

GENY SUPRESOROWE: antyonkogeny
-ok. 30 genów supresorowych
-hamują proces proliferacji komórkowej
-indukowane sa przez uszkodzenia w DNA

uszkodzenie genów supresorowych prowadzi do zaburzeń naprawy DNA czego efektem moży być choroba nowotworowa
-brak działania stabilizującego gdy obie kopie genu są zmutowane
-mutacje w jednej kopii antyinkogenu odpowiadają za predyspozycje do zachorowania na niektóre nowotwory

-gen TP53 „strażnik genomu” :czerniak i rak trzustki
-gen Rb – siatkówczak
-genu BRCA1 i BRCA2- rak piersi i jajników
-gen APC – rak jelita grubego

**SIATKÓWCZAK-postać dziedziczenia „retinoblastoma)
-częstość występowania 1:20 000
-mikrodelecja lub mutacja genu Rb
-rozwija się u osób, które odziedziczyły….

GENY STABILIZUJĄCE (GENY NAPRAWCZE)
-produkty genów uczestniczą w naprawie DNA ( w czasie replikacji genomowego DNA błąd powstaje raz na 10do 5 -10 do 6 nukleotydów, 1 runda replikacjimin. 30 tyś.błędów

- uszkodzenie genównarastanie liczby mutacjisprzyja rozwojowi choroby nowotworowej

- mutacja w jednym z genów stabilizujących sprzyja pojawieniu się mutacji w kolejnym genie stabilizującym

ABERRACJE CHROMOSOMOWE:
-aberracje chromosomowe liczbowe i strukturalne – nowotwory ukł. Krwiotwórczego , niektóre Chłoniami złośliwe i guzy lite, niektóre aberracje są wysoce swoistediagnostyka , prognostyka choroby nowotworowej np. chromosom „Filadelfia „w białaczce

Większość zespołów predyspozycji do nowotworów dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący-ryzyko przekazania genu potomstwu wynosi 50%
-w przypadku niepełnej penetracji genu część nosicieli nie zachoruje na raka, ale gen może przekazać potomstwu

Nowotwory dziedziczne
-stanowią 5-10% wszystkich wystęoujących u ludzi
- pierwsza mutacja wystapiła w oocycie lub spermatocycie jeszcze przed zapłodnieniem
-mutacja może być odziedziczona od jednego z rodziców lub może powstać de novo w komórce rozrodczej
-najczęściej powstają w wyniku mutacji genów supresorowych i genów naprawczych DNA w komórkach rozrodczych

CECHY CHORÓB NOWOTWOROWYCH O KOMPONENTACH GENETYCZNYCH:
-młody wiek zachorowań
-liczne przypadki choroby wśród krewnych
-współwystępowanie ognisk nowotworowych w narządach parzystych
-mnogie ogniska nowotworowe u jednej osoby na 2 lub więcej różnego rodzaju nowotworów

PORADNICTWO GENETYCZNE W DZIEDZICZNYCH CHOROBACH NOWOTWOROWYCH :
-badanie rodzin z zespołami wysokiej predyspozycji do wystąpienia chorób nowotworowych
-potwierdzenie bądź wykluczenie predyspozycji do wystąpienia nowotworów u członków rodziny z nowotworem dziedzicznym
-ukierunkowanie postępowania profilaktycznego i leczniczego
-udzielanie podstawowych porad o genetyce nowotworów

Tetratogeneza

Diagnostyka prenatalna – ocena prawidłowości rozwoju płodu , wykrywanie chorób genetycznych i wad wrodzonych

Techniki badań prenatalnych

- nieinwazyjne – usg badanie dopplerowskie, test PAPP-A- oznaczenie poziomu osoczowego białka ciążowego A i wolnej beta hCG pomiędzy 10-14 tyg. ciąży, test potrójny- oznaczenie poziomu AFP podjednostki beta hCG i wolnego estriolu pomiędzy 14-20 tyg. ciąży , test zintegrowany- test PAPA-A + test potrójny

- inwazyjne – biopsja kosmówki- 9 a 12 tyg. Ciąży, droga przez brzuszna lub przez szyjkowa pod kontrola USG, materiał pobrany do badań genetycznych, aminiopunkcja- pobranie płynu owodniowego zwykle 16-18 tyg. Ciąży około 16-20 ml pod kontrolą USG, kortocenteza- przez skórne nakłucie igłą pępowiny w pobliżu łożyska 5-10 ml krwi pępowinowej, od 18 tyg. Ciąży pod kontrolą USG, wskazania do wykonywania – nagle wskazania do badań kariotypu, badan biochemicznych i hematologicznych, fetoskopia- możliwa wzrokowa ocena budowy anatomicznej płodu przy użyciu fibro endoskopu, biopsja diagnostyczna skóry, wątkowy, pobranie krwi płodu, wykonanie wewnątrzmacicznej terapii płodu np. transfuzja krwi , utrata ciąży około 5%

Teratogeeya i poradnictwo genetyczne

Teratologia( Teres=potwór, logos-nauka)- nauka zajmująca się opisywaniem wad rozwojowych, mechanizmem i przyczynami ich powstawania; intensywny rozwój nauki od 1960r ( po stosowaniu Talidomidu)
=czynniki teratogenne- odpowiedzialne za powstawanie wad rozwojowych.

Promieniowanie jonizujące: powstawanie wolnych rodników uszkodzenie kwasów nukleidowych,białek,lipidów zaburzenia podziałów komórkowych, uszkodzenie zarodka:
niska waga urodzeniowa
niski wzrost
małogłowie
opóźnienie rozwoju umysłowego
wady rozwojowe narządów płciowych
zaćma

Czynniki chemiczne:
-kwas Reginowy( witamina A) w dyzych dawkach –wady serca, mózgu, twarzoczaszki
lit, ołów, rtęć-wady rozwojowe
leki np.talidomid: brak kończyn lub kończyny w postaci ogonka
alkohol
składniki dymu tytoniowego
kokaina
i wiele innych

Czynniki biologiczne:
wirusy: różyczki, ospy wietrznej, półpasiec, opryszczka,
pierwotniaki:toxoplasma gonidii

Różyczka:
-największe zagrożenie dla plodu w I trymestrze ciąży
-II trymestr: ryzyko maleje, po 20 tyg, ryzyko bliskie O
0 w 75% przypadków przebyta podczas ciąży różyczka nie ma wpływu na rozwój płodu
-uszkodzenie płodu: wady serca, opóźnienie w rozwoju, łuchota, zaćma, w skrajnych wypadkach obumarcie płodu

Toksoplazmowa: choroba pasożytnicza, zakazneie pierwotniakiem toxoplasma gonidii,
objawy: gorączka , objawy grypopodobne, powiększenie węzłów chłonnych, bole stawów
nabyta
wrodzona:drogą łożyskową
ryzyko zakażenia płodu
I trymestr 17-25%
II trymestr: 25-54%
III trymestr 60-90%

Drogi możliwe do zarażenia –toksoplazmowa nabyta:
-pokarmowa:zjedzenie surowego lub niedogotowanego mięsa zawierającego cysty 80% przypadków
-bepośrednio od chorego kota
-przez uszkodzoną skórę: dotyczy weterynarzy ub laborantów
-przez transfuzję krwi, przeszczep zakażonych narządów

TOKXOPLAZMOWA WRODZONA:
charakterystyczna triada objawów tzw. triada Sabina i Pinkertona: małogłowie i lub wodogłowie , zapalenie siatkówki oraz naczyniówki, zwapnienia śródmózgowe występuje w ok30% przypadków + opóźnienie rozwoju umysłowego
-inne objawy: hepatomegalia, splenomegalia, małopłytkowość , powiększenie węzłów chłonnych , zapalenia mięśnia sercowego, małoocze

DIAGNOSTYKA PRENATALNA:
-ocena prawidłowości rozwoju płodu ( anatomicznego, fizjologicznego)
-wykrywanie chorób genetycznych i wad wrodzonych

Techniki badań prentalanych
- nieinwazyjne: USG, badanie dopplerowskie, test podwójny, test potrojny, test zintegrowany
-inwazyjne: biopsja kosmówki, amniopunkcja, kardocentoza, fetoskopia

USG
test podwójny: oznaczenie poziomu osoczowego białka ciążowego A (PAPPA) i wolnej B hCG, pomiędzy 10 a 14 tyg ciąży
test potrojny: oznaczenie poziomu AFP, podjednostki BhCG i wolnego estriolu , pomiędzy 14 a 20tyg. Ciąży
test zintegrowany- test podwójny + test potrojny

BIOPSJA KOSMÓWKI :
-I trymestr ciazy , 9-12 tydzień
-droga przez brzuszna lub przez szyjkowa, pod kontrolą USG
-materiał pobrany do badan genetycznych

AMNIOPUNKCJA
- II trymestr ciąży, zwykle 16-18 tydzień (klasyczna amniopunkcja); wykonywana m-dzy 12-15 tyg–wczesna amnipunkcja.
- Przezskórne pobranie….

KARDOCENTEZA
- Przezskórnie nakłucie igłą pępowiny w pobliżu łożyska, pobranie 5-10 ml krwi pępowinowej
- Wykonywana od 18 tyg. ciąży pod kontrolą USG
- Wskazania do wykonania: nagłe wskazania do badań kariotypu, badań biochemicznych i hematologicznych

FETOSKOPIA
- Możliwa wzrokowa ocena budowy anatomicznej płodu przy użyciu fibroendoskopu; biopsja diagnostyczna skóry, wątroby, pobrania krwi płodu, wykonanie wewnątrzmacicznej terapii płodu np. transfuzja krwi
- Ryzyko utraty ciąży ok. 5%

PORADNICTWO GENETYCZNE
- Proces mający na celu udzielenie pomocy choremu lub/i osobom ryzyka genetycznego w zrozumieniu istoty choroby genetycznej, sposobu jej dziedziczenia, a także przekazanie informacji o istnieniu możliwości diagnostycznych i terapeutycznych choroby, również w kontekście planowania rodziny.
- Jest częścią genetyki klinicznej, która jest wyodrębnioną specjalizacją lekarską
- W poradnictwie genetycznym obowiązują ściśle określone zasady postępowania dotyczące badań genetycznych i sposobu udzielania porady genetycznej,

CELE PORADNICTWA GENETYCZNEGO
- udzielenie informacji o rozpoznanej chorobie genetycznej, jej przebiegu i istniejących możliwościach leczenia
- Zrozumienie istoty genetycznego uwarunkowania choroby oraz ocena ryzyka jej wystąpienia u określonych członków rodziny
- Właściwe zinterpretowanie ryzyka ponownego wystąpienia choroby u potomstwa
- pierwotna profilaktyka ciężkich chorób genetycznych – identyfikacja rodzin wysokiego ryzyka genetycznego
- kreowanie podstaw sprzyjających prokreacji – po wykluczeniu genetycznych przyczyn obserwowanej patologii, eliminacja obaw przed urodzeniem dziecka chorego
Poradnictwo genetyczne nie służy eugenice!

WSKAZANIA DO SKIEROWANIA DO PORADNI GENETYCZNEJ
- osoby z rozpoznaniem lub podejrzeniem chorób uwarunkowanych genetycznie
- wady rozwojowe izolowane oraz zespoły wad rozwojowych
- niepełnosprawność intelektualna
- niepowodzenia rozrodu
*brak ciąży, 2 poronienia, 1 martwy poród – wskazania do badania kariotypu
*niepłodni mężczyźni – oprócz badania kariotypu także badania molekularne, najczęściej w kierunku mutacji w genie CFTR oraz regionie AZF chromosomu Y
* pary małżeńskie przygotowywane do wspomaganego rozrodu – konsultacja genetyczna, badania kariotypu i badania molekularne
- espozycja na mutageny i teratogenny
- małżeństwa krewniacze
- wiek kobiety ciężarnej powyżej 35 r.ż

SEKWENCJA POSTĘPOWANIA
- wstępna ocena problemu, zebranie wywiady
- ocena fenotypu i objawów klinicznych
- konsultacja i analiza rodowodu
- badania diagnostyczne: specyfiką diagnostyki genetycznej jest badanie materiału genetycznego
- rozpoznanie choroby

DODATKOWE ZAGADNIENIA
- jeśli nie ma skutecznej terapii i rehabilitacji – czy mimo to badania genetyczne są ważne dla pacjenta
- badania genetyczne w patologii o poziomie małym znaczeniu (np. oligodaktylia)
- poufność badań genetycznych
- zgoda na badania genetyczne

Zaliczenie
19 stycznia, podział na 3 gr, na mailu inf, 9:30 – 11:45 9w Sali B lub F
Pytania wyświetlane, ok. 15 pyt zamk.
Podaj w jaki sposób dziedziczy się np. Albinizm, jaka jest przyczyna choroby i jakie jest ryzyko wystąpienia 2 hetero zygot, i rozbić krzyzówkie Genet, i możliwoście leczenia, i reh oraz główne objawy.
Zwrócić uwag na jednostki najczęściej wyst oraz w które są zw z fizjot i są możliwości fizjot
Efekty kształcenia-dwustronnie wydr, uzupełnic i przynieść na zal.


Wyszukiwarka