CHOROBA I ZESPÓŁ RAYNAUDA. MECHANIZM DZIAŁANIA ANTAGONISTÓW KANAŁÓW WAPNIOWYCH W LECZENIU FENOMENU RAYNAUDA

Fenomen Raynauda odnosi się do zwrotnego niedokrwienia palców, dłoni, nosa, uszu, niekiedy także języka pod wpływem napadowego kurczu tętnic (żył), wywołanego przez wiele bodźców, ale najczęściej jako wynik ekspozycji na zimno lub bodźce emocjonalne. Są to różne zaburzenia, dzielące tę samą nazwę od nazwiska francuskiego lekarza, który pierwszy w 1862 r. opisał tę chorobę.

Naukowcy amerykańscy i australijscy omawiając chorobę wskazują na pierwotny lub wtórny charakter jej objawów. Istnieje duże prawdopodobieństwo, że do lekarza zgłaszają się głównie chorzy z pierwotnym zjawiskiem Raynauda, który ma charakter idiopatyczny, czyli spontaniczny - napadowe niedokrwienie palców jest powodowane przez skurcz naczyń bez wyraźnej przyczyny, tylko na skutek oziębienia lub emocji. Wtedy jest to nazywane chorobą Raynauda. Ta postać występuje częściej u młodych kobiet u których od dłuższego czasu występuje nadmierna wrażliwość na zimno.

Wtórne zjawisko towarzyszy najczęściej chorobom tkanki łącznej przebiegając ze zwężeniem naczyń, chorobom zawodowym (np. praca z urządzeniami wibracyjnymi, związana z powtarzającymi się mikrourazami dłoni), przyjmowaniu niektórych leków (ergotamina, betablokery), przebytym urazom w okolicy obojczyka oraz innym schorzeniom (np. niedoczynność tarczycy, krioglobulinemia) oraz schorzeniom marfanopodobnym. Pod tą postacią nosi nazwę zespołu Raynauda, gdzie nie dochodzi do skurczu naczynia, a zwężeniu jego światła wskutek innych zaburzeń.

Dokładny patomechanizm fenomenu Raynauda nie jest do końca poznany, prawdopodobnie współdziała tu wiele czynników. Za najważniejsze uważa się trzy czynniki: neurogenny, interakcję między elementami morfotycznymi krwi i ścianą naczynia krwionośnego oraz odpowiedzi: zapalną i immunologiczną. W każdym razie istotą tego objawu jest zaburzenie regulacji zwrotnej procesu skurczu i rozkurczu naczyń krwionośnych, z przewagą tendencji do skurczu naczyń.

Obecnie uważa się, że występowanie obwodowej nadreaktywności naczyń krwionośnych jest wywoływane zarówno czynnikami miejscowymi (naczyniowymi, nerwowymi i wewnątrznaczyniowymi), jak również, lecz w mniejszym stopniu, zaburzeniami w obrębie centralnego układu nerwowego. Typowe dla objawu Raynauda jest występowanie napadowego skurczu naczyń krwionośnych obwodowych przejawiającego się zblednięciem palców, bardzo często z pojawiającą się kolejno sinicą palców, a następnie zaczerwienieniem w wyniku mechanizmu kompensacyjnego. Bardzo często ataki powodowane są zimnem, czasami także czynnikami emocjonalnymi.

Wykazano także, że pod wpływem zimna lub innych czynników w przebiegu objawu Raynauda dochodzi do skurczów naczyń wieńcowych serca oraz naczyń krwionośnych mózgu objawiających się bólami migrenowymi głowy.

Zaburzenia naczyniowe czynnościowe

W patogenezie objawu Raynauda istotną rolę przypisuje się nieprawidłowej czynności wydzielniczej komórek śródbłonka naczyń krwionośnych. Dochodzi do zaburzenia równowagi pomiędzy mechanizmem naczyniorozkurczowym, w związku z obniżoną produkcją prostacykliny (PGI2), a szeregiem innych związków określanych terminem EDRF (endothelium‑derived relaxing factors), spośród których największe znaczenie ma niedobór tlenku azotu (NO). Zarówno w chorobie, jak i w zespole Raynauda stwierdzono w surowicy krwi pacjentów podwyższony poziom asymetrycznej dimetyloargininy, która jest miejscowym inhibitorem NO. Dodatkową rolę pełni mechanizm naczynioskurczowy, ze względu na wzmożone uwalnianie EDCF (endothelium‑derivied contracting factors) reprezentowanych przez endotelinę 1 (ET‑1). Występuje także zwiększona agregacja płytek krwi oraz nadreaktywność receptorów adrenergicznych. Komórki układu immunologicznego (limfocyty, monocyty) ulegają adhezji do komórek śródbłonka naczyń, uwalniają cytokiny (interleukinę 1, czynnik martwicy nowotworów), aktywują śródbłonek i migrują do przestrzeni pozanaczyniowej. Na powierzchni pobudzonych lub uszkodzonych komórek śródbłonka występuje zwiększona ekspresja cząstek adhezyjnych, m.in. cząsteczki adhezji międzykomórkowej 1 (ICAM‑1), cząsteczki adhezji komórkowej naczyń 1 (VCAM‑1), E‑selektyny i czynnika von Willebranda. Odgrywają one rolę w adhezji komórek zapalnych do śródbłonka, ich migracji do przestrzeni pozanaczyniowej, agregacji płytek krwi. W wyniku tych procesów dochodzi do przyściennych zakrzepów płytkowo - leukocytarnych i zaburzeń przepływu krwi w naczyniach obwodowych. Aktywacja komórek śródbłonka związana jest z utratą antykoagulacyjnych cząsteczek powierzchniowych, takich jak trombomodulina (TM), która odpowiedzialna jest za hamowanie prokoagulacyjnych właściwości trombiny. Zwiększony poziom trombiny indukuje proliferację, czyli silne namnażanianie się i chemotaksję fibroblastów, stymuluje syntezę DNA w fibroblastach oraz aktywuje geny kodujące preproendotelinę, wspomagając w ten sposób produkcję endoteliny 1, która ma silne działanie wazokonstrykcyjne. Dodatkowo wykazuje ona aktywność pozapalną i mitogenną. Podwyższony poziom ET‑1 wykazano u chorych z pierwotnym i wtórnym objawem Raynauda. W warunkach fizjologicznych antagonistą endoteliny jest tlenek azotu. W przebiegu choroby i zespołu Raynauda komórki śródbłonka naczyń krwionośnych produkują zmniejszoną w porównaniu do osób zdrowych ilość tlenku azotu. Za syntezę NO w komórkach śródbłonka odpowiedzialne są dwie izoformy syntazy tlenku azotu (NOS) – konstytutywna lub endotelialna (eNOS) oraz indukowana (iNOS). Komórki śródbłonka nieaktywne wykazują ekspresję eNOS, natomiast w pobudzonych przeważa iNOS. Tlenek azotu hamuje wydzielanie ET‑1, co powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych. Natomiast ET‑1 przez wiązanie receptorów typu B na komórkach śródbłonka powoduje uwalnianie NO na zasadzie mechanizmu zwrotnego. Uważa się, że zaburzenie funkcjonowania pętli zwrotnej tego mechanizmu odgrywa istotną rolę w patomechanizmie zespołu Raynauda.

Jedną z istotnych cech objawu Raynauda, zarówno w chorobie Raynauda, jak również w przebiegu zespołu Raynauda, jest jego występowanie pod wpływem oziębienia. Furspan i wsp. [18] wykazali, że istotną rolę w patomechanizmie pierwotnego objawu Raynauda odgrywa zaburzone przez oziębienie przewodzenie sygnałów przez receptory białkowej kinazy tyrozynowej. Odpowiedź na leki naczynioobkurczające, takie jak agoniści receptorów α2‑adrenergicznych (serotonina, angiotensyna II), nasila się u pacjentów z pierwotnym objawem Raynauda, ale tylko po oziębieniu, i wraca do normy po zastosowaniu

inhibitorów u białkowej kinazy tyrozynowej [18].

MECHANIZM DZIAŁANIA ANTAGONISTÓW KANAŁU WAPNIOWEGO W CHOROBIE RAYNAUDA

Leki z grupy antagonistów wapnia są uniwersalne - mogą być stosowane zarówno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym – np. z beta-blokerami, diuretykami lub inhibitorami konwertazy.

LEKI BLOKUJĄCE KANAŁY WAPNIOWE

Leki te zwane też antagonistami wapnia, czy blokerami kanału wapniowego - należą do zróżnicowanej pod względem budowy grupy leków. Charakteryzuje je jednak wspólny mechanizm działania.

Mechanizm fizjologiczny na który blokery kanału wapniowego wpływają

W komórkach mięśniowych, w tym w komórkach mięśnia sercowego oraz mięśniówce tętnic - wapń jest niezbędny do silnego skurczu. Mechanizm działania leków z grupy antagoniści wapnia polega na hamowania napływu wapnia przez kanały wapniowe błon komórkowych. Dlatego zastosowanie antagonistów wapnia związane jest z odpowiednio kontolowanym dawką leku osłabieniem siły i częstości skurczu mięśnia sercowego oraz mięśniówki tętnic.

Jak działają?

Leki te hamują napływ jonów wapnia do wnętrza komórek mięśniowych ściany naczyń i komórek serca. Ponadto skutkiem hamowania napływu wapnia jest też rozszerzenie się obwodowych naczyń krwionośnych i zmniejszenie oporu płynącej krwi. W konsekwencji następuje obniżenie ciśnienia tętniczego. Skuteczność antagonistów wapnia jest oceniana bardzo wysoko w monoterapii nadciśnienia łagodnego i umiarkowanego.

Mechanizm działania.

- Wpływają na dokomórkowy napływ wapnia, a nie na wewnątrzkomórkowe działanie wapnia.

- Blokują kanały wapniowe typu L, będące dominującym typem kanałów wapniowych w mięśniu sercowym i mięśniówce gładkiej i mają w swojej strukturze kilka receptorów dla leków. Wykazano, że związanie leku z receptorem dla werapamilu lub diltiazemu wpływa także na wiązanie dihydropirydyn.

- Leki te działają od wewnętrznej strony błony komórkowej i wiążą się bardziej skutecznie z kanałami w błonach zdepolaryzowanych. Związanie z lekiem powoduje zmniejszenie częstotliwości otwarcia kanału w odpowiedzi na depolaryzację. Rezultatem tego jest znaczne zmniejszenie przezbłonowego napływu wapnia, co powoduje:

- długotrwały rozkurcz w mięśniówce gładkiej naczyń,

- zmniejszenie kurczliwości w całym mięśniu sercowym,

- zmniejszenie częstotliwości depolaryzacji w węźle zatokowym i zmniejszenie prędkości przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym.

Blokada kanałów wapniowych może być częściowo odwrócona poprzez:

- zwiększenie stężenia wapnia, jednakże wymagane poziomy wapnia nie są łatwe do osiągnięcia.

- zastosowanie leków zwiększających przezbłonowy przepływ wapnia, jak na przykład

sympatykomimetyki.

- Inne typy kanałów wapniowych (inne niż L) są mniej wrażliwe na unieczynnienie przez blokery kanałów wapniowych. W związku z tym, tkanki, w których inne typy kanałów odgrywają ważną rolę – neurony i większość gruczołów wydzielniczych – są w znacznie mniejszym stopniu dotknięte blokadą niż mięsień sercowy i mięśniówka gładka.

3 grupy antagonistów wapnia

Ze względu na budowę chemiczną oraz wpływ na układ krążenia antagoniści wapnia dzielą się na trzy grupy. Do pierwszej grupy należą pochodne benzotiazepin (diltiazem). Druga grupa to pochodne fenyloalkyloamin (verapamil). Do grupy trzeciej należą pochodne dihydropirydyny. Wpływ poszczególnych grup antagonistów wapnia na układ krążenia jest zróżnicowany.

Do leków o wysokiej efektywności oraz wybiórczym działaniu wobec naczyń zalicza się amlodypinę, felodypinę, nisoldypinę.